Молекулярно-генетические основы и стратегия анализа моногенных и мультифакториальных неврологических заболеваний в России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, доктор биологических наук Сломинский, Петр Андреевич

• Сломинский, Петр Андреевич
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сломинский, Петр Андреевич

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Моногенные наследственные заболевания нервной системы: спектр 13 мутаций и этиопатогенез

2.1.1. Динамические мутации при наследственных 13 нейродегенеративных заболеваниях

2.1.1.1. Молекулярные механизмы динамических 14 мутаций

2.1.1.2. От экспансии - к фенотипу. Молекулярный 25 патогенез болезней экспансии.

2.1.1.3. Миотоническая дистрофия типа 1 как заболевание 32 с неограниченной экспансией простых повторов.

2.1.1.4. Заболевания с ограниченной экспансией 38 кодирующих повторов: хорея Гентингтона и спиномозжечковая атаксия типа

2.1.2. Точковые и микроделеционные мутации в патогенезе 43 заболеваний нервной системы

2.1.2.1. Дистонические синдромы: ДОФА-зависимая и 43 ДОФА-независимамя торсионная дистония

2.1.2.2. Болезнь Вильсона-Коновалова 52 (гепатолентикулярная дегенерация)

2.1.3. Макроделеции\дупликации как причина развития 56 наследственных нейродегенеративных заболеваний на примере болезни Паркинсона

2.2. От моногенной патологии к мультифакториальным заболеваниям: 70 болезнь двигательного нейрона

2.2.1. Клиническая картина болезни двигательного нейрона

2.2.2. Современные представления об этиопатогенезе болезни 73 двигательного нейрона

2.2.3. Моногенные формы болезни двигательного нейрона 73 склероза

2.2.4. Мутации в гене супероксидисмутазы 1 (SOD1) как основная 77 генетическая причина болезни двигального нейрона

2.2.5. Изменение структуры цитоскелета как причина 92 развития БДН

2.2.6. Системы детоксикации в патогенезе БДН

2.2.7. Эксайтотоксичность и патогенез БДН 102 2.3. Заключение. Проблема гетерогенности мутаций при наследственных нейродегенеративных заболеваниях.

3. Материалы и методы

3.1. Общая характеристика проанализированных групп больных

3.2. Молекулярно-генетические методы исследования

3.2.1. Выделение ДНК из клеток крови человека

3.2.2. Методика проведения ПЦР

3.2.3. Введение радиоактивной метки в праймеры для ПЦР 112 амплификации

3.2.4. Электрофорез в полиакриламидном геле 112 3.2.4.1. Исходные растворы для проведения электрофореза

3.2.4.2. Проведение денатурирующего электрофореза в 121 ПААГ

3.2.4.3. Проведение не денатурирующего электрофореза в 122 ПААГ.

3.2.5. Анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма 123 (SSCP анализ).

3.2.6. Денатурирующий градиентный гель электроофрез (DGGE 123 анализ)

3.2.7. Определение нуклеотидной последовательности ДНК

3.2.8. Определение размера экспансии у больных миотонической 124 дистрофией.

3.2.9. Анализ CTG связывающихся белков методом задержки в 125 геле

3.2.10. Рестрикционный анализ мутации D90A в гене SOD

3.2.11. Анализ полиморфизма генов глутатион-Б-трансфераз Ml, и 127 Т1 иР

3.2.12. Анализ полиморфизма гена тяжелой цепи нейрофиламентов

3.2.13. Анализ гаплотипов по полиморфным маркерам, тесно 128 сцепленным с геном SOD1.

3.2.14. Анализ делеций и дупликаций экзонов гена паркина

3.2.15. Определение мутации H1069Q в гене АТР7В при 131 болезни Вильсона-Коновалова

3.3. Статистическая обработка результатов

4. Результаты и обсуждение

4.1 Молекулярная генетика моногенных неврологических болезней

4.1.1. Молекулярно-генетический анализ торзионной дистонии

4.1.2. Миотоническая дистрофия как пример динамической 141 мутации

4.1.3 Полиглутаминовые болезни.

4.1.4. Гепатолентикулярная дегенерация

4.1.5. Аутосомно-рецессивная ювенильная болезнь Паркинсона 159 и спорадический паркинсонизм

4.2. Болезнь двигательного нейрона: от моногенной патологии к мультифакториальным заболеваниям.

5. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические основы и стратегия анализа моногенных и мультифакториальных неврологических заболеваний в России»

Последние годы на рубеже двух столетий ознаменованы стремительным прогрессом в области молекулярной генетики человека. Это связано, прежде всего, с работами по расшифровке генома человека, проведенными в рамках международных и национальных программ «Геном человека». Первый (черновой) вариант первичной структуры генома человека (в котором была приведена информация о первичной структуре 90% генома) был опубликован в 2001 г. (Lander et al, 2001, Venter et al, 2001), и стало очевидно, что многие представления об особенностях организации генома являются неверными. Так, даже это черновое секвенирование генома человека резко снизило оценку числа генов в геноме - с восьмидесяти - ста тысяч (Киселев JLJI, 2000, Fields et al, 1994, Liang et al, 2000) до чуть более чем 30000 генов. Дальнейшее развитие работ по секвенированию генома (с публикацией, как считается, окончательного варианта его последовательности) позволило уточнить первичную структуру ряда участков ДНК, но не решило окончательно вопрос о числе белок-кодирующих генов в геноме человека. Сопоставление различных баз данных по первичной структуре ДНК и экспрессирующихся последовательностей генома человека (таких как UCSC, RefSeq, Ensembl) говорит о том, что число белок-кодирующих генов составляет около 30000. Так, в базе данных RefSeq (4 версия) приведена информация о 27000 транскриптах, а в базе данных Ensembl - о 29800 транскриптах. Около 10% транскриптов представлено только в одной из баз данных. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что примерно у половины всех описанных транскриптов в настоящее время не известна функция.

Определение первичной последовательности генома человека послужило основой для развития как структурной геномики (в рамках которой исследуется собственно первичная структура генома), так и новых областей геномики - таких как функциональная геномика, посвященная всем аспектам работы генома - в первую очередь анализу транскриптома (изучение спектра мРНК в разных типах клеток) и протеома (исследование белкового набора в разных тканях). В последнее время все более активно развиваются исследования метаболома - набора клеточных метаболитов. Совместный анализ транскриптома, протеома и метаболома в разных типах тканей и клеток в процессе онтогенеза в норме и при различных заболеваниях - ключевая задача сегодняшнего этапа развития геномики человека.

Структурную и функциональную геномику можно рассматривать как аналог нормальной анатомии и нормальной физиологии в классической медицине. И так же как в медицине нормальная анатомия является основой для изучения патологической анатомии, так и структурная геномика является основой для патологической анатомии генома - изучения роли в патологии человека различных изменений в структуре генома.

В первую очередь патологическая анатомия генома позволила идентифицировать и охарактеризовать гены моногенных наследственных заболеваний. Результатом этих работ стало не только получение громадной по объему информации о вызывающих менделирующие заболевания мутациях, но и разработка новых эффективных технологий типирования ДНК, создание и хранение информационных баз данных, способов обработки больших массивов результатов.

Дальнейшее развитие работ по изучению патологической анатомии генома связано с поиском и анализом генетических факторов, играющих роль в определении сложных и количественных признаков - в том числе с поиском генов предрасположенности к мультифакториальным (многофакторным) заболеваниям. К числу таких заболеваний относятся все наиболее частые заболевания - такие как болезни сердечно-сосудистой системы, астма, сахарный диабет, многие неврологические и нейропсихиатрические заболевания. Таким образом, именно анализ частых заболеваний позволит революционизировать медицину в целом, переведя ее на молекулярный уровень. При этом предлагаемые в рамках молекулярной медицины методы лечения и профилактики частых заболеваний будут максимально учитывать особенности генетической организации каждого конретного человека.

Очевидно, что для решения поставленной задачи необходимо будет объединить получаемые при анализе структурных особенностей генома данные с данными функциональной геномики (анализ влияния тех или изменений структуры генома на экспрессию генов и структуру их белковых продуктов), сравнительной геномики (сопоставление структуры гомологичных генов у различных видов животных), этнической геномики (анализ отличий в структуре ДНК у представителей разных этнических групп), фармакогеномики (изучение роли особенностей организации генома в метаболизме различных ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов).

Разработка столь многочисленных проблем привела к существенному расширению областей интереса молекулярно-генетической науки, а также к распространению ее подходов и методов, как на смежные, так и достаточно отдаленные научные направления. К числу таких направлений в первую очередь относится медицинская генетика и взаимопроникновение этих двух областей науки привело к созданию нового направления исследований - медицинской геномики,

Медицинская геномика занимается определением генных дефектов при наследственных и других болезнях, изучением экспрессии мутантных генов и разработкой новых методов диагностики, лечения и профилактики. В рамках работ по медицинской геномике удалось разработать методы пресимптоматической, пренатальной и преимплантационной диагностики ряда наследственных заболеваний, начать работы по разработке методов генной терапии наследственных и приобретенных заболеваний, заложить основы профилактической геномно- ориентированной медицины.

Особый интерес представляет изучение молекулярногенетических основ наследственных и мультифакториальных неврологических и нейропсихиатрических заболеваний. Это связано с тем, что изучение этой группы болезней позволяет выявить и охарактеризовать новые экспрессирующиеся в нервной системе гены, что существенно расширит генетическую базу, закладывающую основы изучения молекулярных принципов функционирования нервной системы. Так, именно при изучении неврологических заболеваний был обнаружен новый, неизвестный ранее тип мутаций - динамические мутации.

В рамках медицинской геномики неврологических болезней в настоящее время исследования ведутся по двум основным направлениям - анализу моногенных неврологических заболеваний (картирование и клонирование их генов, анализ спектра мутаций, молекулярных механизмов формирования фенотипа) и разработке подходов к анализу так называемых сложных заболеваний, имеющих мультифакториальную природу - то есть зависящих как от генетических факторов, так и от факторов внешней среды (таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз). Их изучение является новым этапом в молекулярной генетике человека, который позволит разработать методы диагностики, лечения и профилактики, учитывающие генетические факторы риска, для группы наиболее распространенных болезней - таких инсульт, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца.

Цель и задачи исследования.

Основной целью работы было исследование молекулярно-генетических основ развития ряда моногенных неврологических болезней (миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена, ДОФА-зависимая и ДОФА-независимая торзионная дистония, болезнь Вильсона-Коновалова, спиномозжечковая атаксия типа 1) и мультифакториальных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона) и разработка методов молекулярной диагностики и оценки генетических факторов риска возникновения и тяжести течения болезней.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: провести поиск характерных для российской популяции точковых и делеционных мутаций, вызывающих моногенные неврологические заболевания (ДОФА-зависимая и ДОФА-независимая торсионная дистония, болезнь Вильсона-Коновалова) и моногенные формы мультифакториальных заболеваний (ювенильная форма болезни Паркинсона), и разработать методы молекулярной диагностики наиболее распространенных из них;

- разработать методы диагностики динамических мутаций при заболеваниях с экспансией триплетных повторов типа CTG (миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена) и CAG (спиномозжечковая атаксия, хорея Гентингтона) и провести анализ связи между степенью экспансии и клиническим течением заболевания;

- изучить вклад ряда генетических систем (гены супероксидисмутаз, тяжелой цепи нейрофиламентов, глутатион S-трансфераз) в определение генетического риска развития бокового амиотрофического склероза и характера клинического течения заболевания;

- оценить вклад делеционных мутаций в гене паркина PARK2 в развитие спорадической формы болезни Паркинсона

Научная новизна и практическая значимость исследования.

В российской популяции впервые исследованы молекулярно-генетические основы развития ряда моногенных неврологических болезней (миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена, ДОФА-зависимая и ДОФА-независимая торзионная дистония, болезнь Вильсона-Коновалова, спиномозжечковая атаксия типа 1) и мультифакториальных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона), что позволило разработать методы молекулярной диагностики и оценки генетических факторов риска возникновения и тяжести течения болезней. Анализ мутаций в гене ГТФ циклогидролазы I у больных ДОФА-зависимой торзионной дистонией показывает высокую генетическую микрогетерогенность этой болезни в российской популяции. Обнаружено шесть ранее не описанных мутаций, косегрегирующих с развитием заболевания. При ДОФА-зависимой торзионной дистонии основной причиной болезни является трехнуклеотидная делеция в гене торзина А - она выявлена у 100% обследованных больных из "популяции евреев-ашкеназов и у 66% больных славянского происхождения. Наиболее частой причиной болезни Вильсона-Коновалова в российской популяции является мутация Hisl069Gln и в этой связи разработан метод быстрого типирования данной мутации. Экспансия триплетного повтора CTG в гене миотонин протеин киназы выявлена у 60 из 63 больных с клиническим диагнозом миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена. Предложен метод молекулярной диагностики экспансии триплетных повторов в гене миотонин протеин киназы, который может быть использован для дифференциальной диагностики миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена и клинически близких форм миодистрофий. Изучена экспансия триплетного повтора CAG при спиномозжечковой атаксии типа 1 и болезни Гентингтона. Показана корреляция между числом (CAG)n повторов в генах атаксина 1 и гентингтина и возрастом первых клинических проявлений заболеваний. Для изучения генетических основ болезни Паркинсона разработан полуколичественный ПНР метод анализа делеций и дупликаций отдельных экзонов или групп экзонов в гене паркина PARK2 в гомозиготном и гетерозиготном состоянии. С помощью этого метода проведен анализ спектра делеционных мутаций в гене паркина у больных с ювенильной аутосомно-рецессивной формой и идиопатической формой болезни Паркинсона. У больных спорадической формой болезни двигательного нейрона проведен анализ ряда кандидатных генов заболевания. При этом в кодирующей области гена медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы SOD1 у 5,7% обследованных больных выявлены миссенс мутации G12R и D90A . Обнаружено, что S/L полиморфизм гена тяжелой цепи нейрофиламентов (NEFH) определяет риск развития болезни двигательного нейрона в русской популяции. Генотип SS гена NEFH у больных БАС также ассоциирован с более тяжелым клиническим течением заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Показана высокая генетическая микрогетерогенность ДОФА-зависимой торзионной дистонией в российской популяции. Обнаружено, что при ДОФА-независимой торзионной дистонии основной причиной заболевания является тринуклеотидная делеция GAG в гене торзина А.

2. Наиболее частой причиной болезни Вильсона-Коновалова в российской популяции является мутация Hisl069Gln. Соотношение генотипов по этой мутации различается при разных клинических формах заболевания и гомозиготность по мутации Hisl069Gln не встречается у детей с брюшной формой болезни.

3. Предложен метод молекулярной диагностики экспансии триплетных повторов в гене миотонин протеин киназы и показано, что увеличение размера блока триплетных повтора CTG в гене миотонин протеин киназы является причиной развития заболевания у большинства больных с клиническим диагнозом миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена, выявленных в России.

4. Экспансия триплетного повтора CAG при спиномозжечковой атаксии типа 1 и болезни Гентингтона обнаруживает корреляцию между числом (CAG)n повторов в генах атаксина 1 и гентингтина и возрастом первых клинических проявлений заболеваний.

5. Проанализирован спектр делеционных мутаций в гене паркина у больных с ювенильной аутосомно-рецессивной формой и идиопатической формой болезни Паркинсона в российской популяции.

При спорадической форме болезни Паркинсона выявлены не описанные ранее случаи делеции последнего 12 экзона гена паркина в гетерозиготном состоянии.

6. Впервые показано, что развитие бокового амиотрофического склероза может наблюдаться у гетерозиготного носителя мутации D90A в составе «скандинавского гаплотипа» гена SOD1. Обнаружено, что S/L полиморфизм гена тяжелой цепи нейрофиламентов (NEFH) определяет риск развития бокового амиотрофического склероза и характер клинического течения заболевания в русской популяции.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Сломинский, Петр Андреевич

5. ВЫВОДЫ

1. Исследованы молекулярно-генетические основы развития ряда моногенных неврологических болезней (миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена, ДОФА-зависимая и ДОФА-независимая торзионная дистония, болезнь Вильсона-Коновалова, спиномозжечковая атаксия типа 1) и мультифакториальных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона), что позволило разработать методы молекулярной диагностики и оценки генетических факторов риска возникновения и тяжести течения болезней.

2. Анализ мутаций в гене ГТФ циклогидролазы I у больных ДОФА-зависимой торзионной дистонией показывает высокую генетическую микрогетерогенность этой болезни в российской популяции. Обнаружено шесть ранее не описанных мутаций, косегрегирующих с развитием заболевания - миссенс мутации Cysl41Trp, Serl76Thr, Metl02Lys, Thr94Lys, мутации сплайсинга IVS45+3A>T и IVS4+4INS(G). При ДОФА-зависимой торзионной дистонии основной причиной заболевания является трехнуклеотидная делеция в гене торзина А -она выявлена у 100% обследованных больных из популяции евреев-ашкеназов и у 66% больных славянского происхождения.

3. Наиболее частой причиной болезни Вильсона-Коновалова в российской популяции является мутация His 1069Gln и в этой связи разработан метод быстрого типирования данной мутации. Она встречается с равной частотой у взрослых больных с неврологической формой заболевания и у детей с брюшной формой. Однако соотношение генотипов по этой мутации сильно различается при данных клинических формах заболевания и гомозиготность по мутации Hisl069Gln не встречается у детей с брюшной формой болезни.

4. Экспансия триплетного повтора CTG в гене миотонин протеин киназы выявлена у 80 из 89 больных с клиническим диагнозом миотоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена. Предложен метод молекулярной диагностики экспансии триплетных повторов в гене миотонин протеин киназы, который может быть использован для дифференциальной диагностики миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена и клинически близких форм миодистрофий.

5. Изучена экспансия триплетного повтора CAG при спиномозжечковой атаксии типа 1 и болезни Гентингтона. Показана корреляция между числом (CAG)n повторов в генах SCA1 и гентингтина и возрастом первых клинических проявлений заболеваний.

6. Для изучения генетических основ болезни Паркинсона разработан основанный на полуколичественной ПЦР метод анализа делеций и дупликаций отдельных экзонов или групп экзонов в гене паркина PARK2 в гомозиготном и гетерозиготном состоянии. С помощью этого метода проведен анализ спектра делеционных мутаций в гене паркина у больных с ювенильной аутосомно-рецессивной формой и идиопатической формой болезни Паркинсона. При спорадической форме болезни Паркинсона выявлены не описанные ранее случаи делеции последнего 12 экзона гена паркина в гетерозиготном состоянии.

7. У больных спорадической формой бокового амиотрофического склероза (БДН) проведен анализ ряда кандидатных генов заболевания. При этом в кодирующей области гена медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы SOD у 4 % обследованных больных выявлены миссенс мутации G12R и D90A. Впервые показано, что развитие бокового амиотрофического склероза может наблюдаться у гетерозиготного носителя мутации D90A в составе «скандинавского гаплотипа» гена SOD1. Обнаружено, что S/L полиморфизм гена тяжелой цепи нейрофиламентов (NEFH) определяет риск развития бокового амиотрофического склероза в русской популяции - относительный риск развития БДН у гомозигот по S аллелю составляет 4,2. Генотип SS по гену NEFH у больных БДН также ассоциирован с более тяжелым клиническим течением заболевания. Изучение полиморфных вариантов генов марганец зависимой супероксиддисмутазы (SOD2) показало отсутствие их ассоциации с развитием бокового амиотрофического склероза у больных из России. Показано влияние делеционного полиморфизма гена GSTM 1 на риск развития БДН, а полиморфизма Не 105Val в гене GSTP1 на формирование клинической картины заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сломинский, Петр Андреевич, 2006 год

1. Андерсен П.М. Генетика бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2001. № 3, 5463.

2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление М.: Наука. 1975. 327 с.

3. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия.-М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1996. 470 с.

4. Баранов B.C., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предикативную медицину). С-Пб.: Интермедика. 2000. 272 с.

5. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. М.: Итоги науки и техники. Серия БИОФИЗИКА, 1991 - 29с.

6. Геномика медицине (под редакцией В.И. Иванова и J1.J1. Киселева) М., ИКЦ «Академкнига», 2005 г.-289 с.

7. Горбунова В.Н, Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. «Молекулярная неврология» С-П, «Интермедика», 2002 г. 362 с.

8. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999, 99, 60-64.

9. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и оксидантный стресс. Автореф. докт. дисс. -М, 2001.

10. Иванова-Смоленская И. А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1996,1, 29-33.

11. Иванова-Смоленская И.А. , Мароква Е.Д., Иллариошкин С.Н. Моногенные болезни центральной нервной системы. В кн.наследственные болезни нервной системы» ( под ред. Ю.А.Вельтищева, П.А. Темина) М. Медицина, 1998.

12. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2000. 36, (9): 1-5.

13. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов как нового механизма мутации при хорее Гентингтона: теоретические и прикладные аспекты. Генетика, 1996, 31, 1478-1489.

14. Киселев JI.JI. Геном человека и биология XXI века Вестник РАН. 2000,70, 412-424.

15. Клюшников С. А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М. 1998

16. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. Соросовский образовательный журнал. 1999,1, 8-12.17. . Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков Успехи биологической химии. М.: Наука. 1991, 32,146-172.

17. Хондкариан О.А., Бунина T.JL, Завалишин И.А. Боковой амиотро-фический склероз М. 1978. 228 с.

18. Abou-Sleiman,P.M., Healy,D.G., Quinn,N., et al. The role of pathogenic DJ-1 mutations in Parkinson's disease. Ann.Neurol., 2003, 54, 283-286.

19. Albin RL. Selective neurodegeneration in Huntington's disease. Ann Neurol 1995, 38, 835-836.

20. Al-Chalabi A, Andersen PM, Chioza В et al. Receissive amyotrophic lateral sclerosis with the D90A SOD1 mutation shares a common founder,evidence for a linked protective factor. Hum Mol Genet 1998, 13, 2045-2050.

21. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1999, 8, 157-164.

22. Al-Chalabi A, Miller CJ. Neurofilaments and neurological disease. BioEssays 2003, 24, 346-355.

23. Aimer G, Vukosavic S, Romero N et al. Inducible nitric oxide synthase up- regulation in transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1999, 72, 2415-2425.

24. Ambrosone C.B., Freudencheim J.L., Graham S., et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. J. Am. Med. Assoc. 1996, 276,1494-1512.

25. Amiel J, Trochet JJ., Clement-Ziza M., Munnich A. and Lyonnet S. Polyalanine expansions in human. Hum. Mol. Genet., 2004, 13, 235-243.

26. Andersen P.M., Sims K.B et al. Sixteen novel mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene in amiotrophic lateral sclerosis, a decade of discoveries, defects and disputes ALS and other motor neuron disorders. 2003, 4, 62-73.

27. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain1996, 119, 1153-1172.

28. Andersen PM, Nilsson P, Keranen M-L et al. Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn-superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain1997, 10, 1723-1737.

29. Andersen PM. Amyotrophic Lateral Sclerosis and CuZn-Superoxide Dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Umea University, Umea, Sweden 1997.

30. Andreassen O.A., Ferrante R.J., Klivenyi P., et al. Partial deficiency of manganese superoxide dismutase excacerbates a transgenic mouse model in a myotrophic lateral sclerosis.Ann. Neurol. 2000, 4, 447-455.

31. Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease. Nat Genet 1993, 4, 398-403.

32. Aronin, N., Chase, K., Young, C, et al. CAG expansion affects the expression of mutant Huntingtin in the Huntington's disease brain. Neuron, 1995, 15, 1193-1201.

33. Ashizawa Т., Epstein H.F. Ethnic distribution of myotonic dystrophy gene. Lancet, 1991, 338, 642-643.

34. Ashley CJr, Wilkinson KD, Reines D et al, FMR1 protein, Conserved RNP family domains and selective RNA binding. Science, 1993, 262, 563-68

35. ATP7B gene mutation database, http://www.medicalgenetics. med.ualberta.ca/wilson/index.php.

36. Augood SJ, Martin DM, Ozelius LJ, et al. Distribution of the mRNAs encoding torsinA and torsinB in the normal adult human brain. Ann Neurol 1999, 46, 761-769.

37. Augood SJ, Penney JB Jr, Friberg IK, et al. Expression of the early-onset torsion dystonia gene (DYT1) in human brain. Ann Neurol 1998,43, 669-73.

38. Bandmann O., Vaughan J.R., Holmans P., et al. Detailed genotyping demonstrates association between the slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 (NAT2) and familial Parkinson's disease. Mov Disord. 2000, 15, 30-35.

39. Baranova H., Bothorishvilli R, Canis M., Albuisson E. et.al. Glutatione S-transferase Ml gene polimorphism and susceptibility to endometriosis in a French population. Mol. Hum. Reprod. 1997. 3 9, 775-780.

40. Barcelo J.M., Mahadevan M.S., Tsilfidis C, et. al. Intergenerational stability of the myotonic dystrophy protomutation. Hum. Mol. Genet., 1993, 2,705.709.

41. Beal MF, F errante R J, В rowne S E, M atthe ws R T, К о wall N W, В ro wn RHJr. Increased 3-nitrotyrosine nitration in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis . Ann Neurol 1997,42, 644-654.

42. Beckman JS, Larson M, Smith CE, Koppenol WH. ALS, SOD and peroxynitrite. Nature 1993, 364, 584.

43. Bendotti C, Tortarolo M, Suchak SK, et al. Transgenic SODl G93A mice develop reduced GLT-1 in spinal cord without alterations in cerebrospinal fluid glutamate levels. J Neurochem 2001, 79,737-746.

44. Bhatlacharyya,S. and Lahue.RS. Saccharomyces cerevisiae Srs2 DNA helicase selectively blocks expansions of trinucleotide repeats. Mol. Cell. Biol., 2004,24,7324-7330.

45. Bialecka M, Hui S, Klodowska-Duda G, et al. Analysis of LRRK 2 G 2019 S and 12020 T mutations in Parkinson's disease. Neurosci Lett 2005, 390,1-3.

46. Bogdanov MB, Ramos LE, Xu Z, Beal MF. Elevated hydroxyl radical generation in vivo in animal model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurichem 1998, 71,1321-1324.

47. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science, 2003, 299, 256-259.

48. Bonifati,V., Rohe,C.F., Breedveld,G.J., et al. Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, and phenotypes. Neurology, 2005, 65, 87-95.

49. Bonne-Tamir B, Farrer LA, Frydman M, et al. Evidence for linkage between Wilson disease and esterase D in three kindreds: detection of linkage for an autosomal recessive disorder by the family study method. Genet Epidemiol 1986, 3, 201-209.

50. Boucher CA, King SK, Carey N, et al. A novel homeodomain-encoding gene is associated with a large CpG island interrupted by the myotonicdystrophy unstable (CTG)n repeat. Hum Mol Genet, 1995, 4, 1919-1925

51. Bowcock AM, Farrer LA, Hebert JM, et al. A contiguous linkage map of chromosome 13q with 39 distinct loci separated on average by 5.1 centimorgans. Genomics 1991, 11,517-529.

52. Bowling AC, Barkowski EE, McKenna-Yasek D et al. Superoxide dismutase concentration and activity in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995, 64, 2366-2369.

53. Bowling AC, Schulz JB, Brown RH, Beal MF. Superoxide dismutase activity, oxidative damage, and mitochondrial energy metabolism in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 1993, 61, 2322-2325.

54. Brassat D, Camuzat A, Vidailhet M, et al. Frequency of the DYT1 mutation in primary torsion dystonia without family history. Arch Neurol 2000,57. 333-335.

55. Bressman SB, de Leon D, Brin MF, et al. Idiopathic dystonia among Ashkenazi Jews, evidence for autosomal-dominant inheritance. Ann Neurol 1989, 26,612-20.

56. Bressman S B, S abatti С, Raymond D, et al. The D YT1 phenotype and guidelines for diagnostic testing. Neurology 2000, 54,1746-52.

57. Britton JW, Uitti RJ, Ahlskog JE, et al. Hereditary late-onset chorea without significant dementia, genetic evidence for substantial phenotypic variation in Huntington's disease. Neurology 1995, 45, 443-447.

58. Brown.L.Y. and Brown.SA. Alanine tracts, the expanding story of human illness and trinucleotide repeats. Trends Genet. 2004, 20, 51-58.

59. Browne SE, Bowling AC, Baik MJ, et al. Metabolic dysfunction in familial, but not sporadic, amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1998, 1,281.287.

60. Bruijn LI, Houseweart MK, Kato S, et al. Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD-1 mutant independent from wild type SOD-1. Science 1998, 281,1851-1854.

61. Buj-Bello A, Laugel V, Messaddeq N, Zahreddine H, Laporte J, Pellissier JF, Mandel JL The lipid phosphatase myotubularinis essential for skeletal muscle maintenance but not for myogenesis in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99,15060-15065.

62. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Gene, 1993, V. 5:327-337

63. Burke RE, Brin MF, Fahn S, Bressman SB, Moskowitz C. Analysi of the clinical course of non-Jewish, autosomal dominant torsion dystonia. Mov Disord 1986, 1, 163-78.

64. Burright EN, Clark HB, Servadio A, et al. SCA1 transgenic mice, a model for neurodegeneration caused by an expanded CAG trinucleotide repeat. Cell 1995, 82, 937-948.

65. Callahan J.L., Andres KJ., Za Han VA. and Freudenreich C.H. Mutations in yeast replication proteins that increase CAG/CTG expansions also increase repeat fragility. Mol Cell. Biol. 2003, 23, 7849-7860.

66. Capano C.P., Pernas-Alonso R, Porzio U. Neurofilament homeostasis and motoneurone degeneration. BioEssays. 2001, 23, 24-33.

67. Carmine,A., Buervenich,S., Gaiter,D., et al. NURR1 promoterpolymorphisms: Parkinson's disease, schizophrenia, and personality traits. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet., 2003, 120, 51 -57.

68. Cascorbi I., Drakoulis N., Brockmoller J., et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity. Am J Hum Genet. 1995, 57,581-592.

69. Chance PF, Rabin BA, Ryan SG et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amuotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998, 3, 633-640.

70. Charcot J.M, Joffroy A. Deux cas atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et des faisceaux antero-lateraux de la moele epinere. Arch Physiol Norm Path. 1869, 2 , 744-760.

71. Charlet BN, Savkur RS, Singh G, et al. Loss of the muscle-specific chloride channel in type 1 myotonic dystrophy due to misregulated alternative splicing. Mol Cell., 2002, 10,45-53

72. Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, et al. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 2004,74,1128-35.

73. Chinta,S.J., Andersen,J.K. Dopaminergic neurons. Int.J.Biochem.Cell Biol., 2005,37, 942-946.

74. Chung, M. Y., Ranum, L.P., Duvick, L. A., et al. Evidence for amechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type 1. Nat. Genet., 5, 1993, 254-258.

75. Clark,L.N., Afridi,S., Mejia-Santana,H., et al. Analysis of an early-onset Parkinson's disease cohort for DJ-1 mutations. Mov Disord., 2004,19, 796-800.

76. Cleary J.D. and Pearson C.E. The contribution of cis-elements to disease-associated repeat instability, clinical and experimental evidence. Cytogenet. Genome Res., 2003, 100, 25-55.

77. Cleveland DW. From Charcot to SOD1, mechnisms of selective motorneuron death in ALS. Neuron 1999, 24, 515-520.

78. Cossee, M., Schmitt, M., Campuzano, V., et al. Evolution of the Friedreich's ataxia trinucleotide repeat expansion, founder effect and premutations. Proc Natl Acad. Sci. USA, 1997, 94, 7452-7457.

79. Cox DW Molecular advances in Wilson disease. Prog Liver Dis, 1996, 14, 245-64.

80. Crow JP, Ye YZ, Strong M, Kirk M, Barnes S, Beckman JS. Superoxide dismutase catalyzes nitration of tyrosines by peroxynitrite in the rod and head domains of neurofilament-L. J Neurochem. 1997b, 69, 1945-1953.

81. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Chen С et al. Limited corticospinal tract involvement in amyotrophic lateral sclerosis subjects with the A4V mutation in the Cu/Zn superoxide dismutase gene. Ann Neurol 1998, 6, 703710.

82. Curtis D, Durkie M, Balac (Morris) P, et al. A study of Wilson disease mutations in Britain. Hum Mutat, 1999, 14, 304-11

83. Daly A.K., Cholerton S., Armstrong M., Idle J.R. Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of disease susceptibility. Environ Health Perspect. 1994. 102, 55-61.

84. Damian MS, Koch MC, Bachmann G et al. Monotonic Dystrophy Magnetic-Resonance-Imaging and Clinical-Genetic Correlations. Nervenarzt 1995, 66,438-444.

85. Davies J. D., Yamagata H., Shelbourne P., et al. Comparison of the myotonic dystrophy associated CTG repeat in European and Japanese populations. J. Med. Genet., 1992, 29, 766-769.

86. Deboulle K, Verkerk AJMH, Reyniers E et al. A point mutation in the FMR-1 gene associated with fragile X mental retardation. Nature Genet, 1993, 3,31-35

87. Deguti MM, Genschel J, Cancado EL, Barbosa ER, Bochow B, Mucenic M, Porta G, Lochs H, Carrilho FJ, Schmidt HH. Wilson disease: novel mutations in the ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian patients. Hum Mutat. 2004 Apr;23(4):398.

88. Deka R., Majumder P.P., Shriver M.D., et al. Distribution of evolution of CTG repeats in the myotonin protein kinase gene in human populations. Genome Res., 1996,6, 142-154.

89. Deng H, Le W, Guo Y, Hunter CB, et al. Genetic and clinical identification of Parkinson's disease patients with LRRK2 G2019S mutation. Ann Neurol 2005, 57, 933-934.

90. Deng H-X, Hentati A, Tainer JA, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and structural defects of CuZn-superoxide dismutase. Science 1993, 261, 1047-1051.

91. Deng,H., Jankovic,J., Guo,Y., et al Small interfering RNA targeting the PINK1 induces apoptosis in dopaminergic cells SH-SY5Y. Biochem.Biophys.Res.Commun., 2005, 337, 1133-1138.

92. Dere,R., Napierala,M., Ranum,L.P. and Wells,R.D. Hairpin structure-forming propensity of the (CCTG:CAGG) tetranucleotide repeats contributes to the genetic instability associated with myotonicdystrophy type 2. Biol. Chem., 2004, 279,41715-41726.

93. Di Fonzo A, Rohe CF, Ferreira J, et al. A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson's disease. Lancet 2005, 365, 412-415.

94. DiFiglia M. Excitotoxic injury of the neostriatum, a model for Huntington's disease. Trends Neurosci 1990, 13, 286-289.

95. DiRienzo A., Peterson A.C., Garza J.C., et. al. Mutational processes of simple-sequence repeat loci in human populations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1994, 91, 3166-3170.

96. Duarte J, M endoza A, G arcia M Т. E pidemiology о f p rimary d ystonia. Rev Neurol 1999, 29,884-6.

97. Dubourg O, Durr A, Cancel G, et al. Analysis of the SCA1 CAG repeat in a large number of families with dominant ataxia, clinical and molecular correlations. Ann Neurol 1995, 37, 176-180.

98. Elbaz,A., Grigoletto,F., Baldereschi,M., et a. Familial aggregation of -Parkinson's disease: a population-based case-control study in Europe. EUROPARKINSON Study Group. Neurology, 1999, 52,1876-1882.

99. Epidemiological Study of Dystonia in Europe (ESDE) Collaborative Group. A prevalence study of primary dystonia in eight European countries. J Neurol 2000,247, 787-92.

100. Estevez AG, Crow JP, Sampson JB et al. Induction of nitiric-oxide dependent apoptosis in motor-neurons by zinc-deficient superoxide dismutase. Science 1999,286, 2498-2500.

101. Facchinetti F, Sasaki M, Cutting FB et al. Lack of involvement of neuronal nitric oxide synthase in the pathogenesis of a transgenic moise model of familial amyotrophic lateral sclerosis, Neuroscience 1999, 90, 1483-1492.

102. Fahn S, Bressman SB, Marsden CD. Classification of dystonias. In, Fahn S, Marsden CD, DeLong MN, editors. Distonia 3, Adv Neurol 1998, 75, 1-11. Philadelphia, Lippincott.

103. Fahn S. Paroxysmal myoclonic dystonia with vocalisations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987, 50, 117-118.

104. Fallon L, Moreau F, Croft BG et al. Parkin and CASK/LIN-2 associate via a PDZ-mediated interaction and are co-localized in lipid rafts and postsynaptic densities in brain. J Biol Chem, 2002, 277, 486-491

105. Fardaei M, Rogers MT, Thorpe HM et al. Three proteins, MBNL, MBLL and MBXL, co-localize in vivo with nuclear foci of expanded-repeat transcripts in DM1 and DM2 cells. Hum Mol Genet., 2002, 11,805-814

106. Feigin A. Advances in Huntington's disease, implications for experimental therapeutics. CurrOpin Neurol 1998, 11, 357-362.

107. Ferrante RJ, Browne SE, Shinobu LA et al. Evidence of increased oxidative damage in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 1997, 69, 2064-2074.

108. Fields C, Adams MD, White O, Venter JC. Predicting the Total Number of Human Genes Reply. Nature Genetics 1994, 8, 114.

109. Figlewicz DA, Rouleau GA, Krizys A and Julien JP. Polimorphism in the multi-phosphorylation domain of the human neurofilament heavy-subunit-encoding gene.Gene, 1993, 132,297-300.

110. Folstein SE Huntington disease a disorder of families. The John Hopkins Univ. Press, Baltimore, 1989

111. Forno,L.S. Neuropathology of Parkinson's disease. J.Neuropathol. Exp. Neurol., 1996, 55, 259-272.

112. Foroud T, Uniacke SK, Liu L, et al. Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later onset Parkinson disease. Neurology, 2003, 60, 796801.

113. Freudenreich C.H., Kantrow S.M. and Zakian V.A. Expansion and length-dependent fragility of CTG repeats in yeast. Science, 1998, 279, 853-856.

114. Fry M. and Loeb L.A. The fragile X syndrome d(CGG)nnucleotide repeats form a stable tetrahelical structure. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1994, 91,4950-4954.

115. Frydman M, Bonne-Tamir B, Farrer LA, et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus. Proc Natl Acad Sci U S A 1985, 82, 1819-1821.

116. Fu Y-H, Pizzuti A, Fenwick RGJ, et al. An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic muscular dystrophy. Science, 1992, 255, 1256-1258

117. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, et al. A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12pl 1.2-ql3.1. Ann Neurol 2002, 51, 296-301.

118. Furukawa Y, Graf WD, Wong H, et al. Dopa-responsible simulating spastic paraplegia due to tyrosine hydroxylase (TH) gene mutations. Neurology 2001,56,260-3.

119. Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, et al Genetic complexity and Parkinson's disease. Science 1997, 277, 388-389.

120. Gerace L. TorsinA and torsion dystonia. Unraveling the architecture of the nuclear envelope. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101, 8839-8840.

121. Giasson,B.I. Mitochondrial injury: a hot spot for parkinsonism and Parkinson's disease? Sci.Aging Knowledge.Environ., 2004, e42.

122. Gilks WP, Abou-Sleiman PM, Gandhi S, et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson's disease. Lancet 2005, 365(9457), 415-416.

123. Goldman A., Ramsay M., Jenkins T. New founder haplotypes at the myotonic dystrophy locus in Southern Africa. Am. J. Hum. Genet., 1995, V. 56, P. 1373-1378.

124. Goldwurm S, Di Fonzo A, Simons EJ, et al. The G6055A (G2019S) mutation in LRRK2 is frequent in both early and late onset Parkinson's disease and originates from a common ancestor. J Med Genet 2005, 42(11), e65.

125. Gomes-Pereira,M., Fortune.M.T., Ingram,L., McAbneyJP. and Monckton.D.G. Pms2 is a genetic enhancer of trinucleotide (CAG.CTG) repeatsomatic mosaicism, implications for the mechanism of triplet repeat expansion. Hum. Mol. Genet., 2004, 13, 1815-1825.

126. Goodchild,R.E., Dauer,W.T. Mislocalization to the nuclear envelope, An effect of the dystonia-causing torsinA mutation. Proc Natl Acad Sci USA, 2004 101,847-852.

127. Goodchild,R.E., Roseman,J., Arias,J., Dauer,W.T. Investigating the effect of the DYT1 dystonia mutation on torsinA function. Movement Disorders, 2004, 19, S82.

128. Gordenin D.A., Kunkel T.A. and Resnick M.A. Repeat expansion—all in a flap? Nature Genet., 1997, 16,116-118.

129. Gordon N. Dopa-responsive dystonia, a widening spectrum. Dev. Med. Child Neural., 1996, V. 38, P. 554-559.

130. Gosal D, Ross OA, Wiley J, et al. Clinical traits of LRRK2-associated Parkinson's disease in Ireland: a link between familial and idiopathic PD. Parkinsonism Relat Disord 2005, 11, :349-352.

131. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. Science, 1998, 281, 1309-1312.

132. Gubbay S.S., Kahana E., Zilber N. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. A study of its presentation and prognosis J Neurol. 1985. 232,295-300.

133. Gunter C, Paradee W, Crawford DC, et al. Re-examination of factors associated with expansion of CGG repeats using a single nucleotide polymorphism in FMR1. Hum. Mol. Genet., 1998, 7, 1935-1946.

134. Gurney M.E., Pu H., Chiu A.Y., et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation. Science, 1994, 26, 1172-1175.

135. Gutekunst, C.A., Li, S.-H., Yi, H., et al. Nuclear and neutrophil aggregates in Huntington's disease, relationship to neuropathology. J. Neurosci., 1999, 19,2522-2534.

136. Hadano S, Hand CK, Osuga H et al. A gene encoding a putative GTPaseregulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2. Nat Genet 2001, 29,166-173.

137. Hahn-Barma V, Deweer B, Durr A, et al. Are cognitive changes the first symptoms of Huntington's disease? A study of gene carriers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998, 64, 172-177.

138. Hamshere MG, Harley H, Harper P, Brook JD, Brookfield JF Myotonic dystrophy, the correlation of (CTG) repeat length in leucocytes with age at onset is significant only for patients with small expansions. J Med Genet., 1999, 36,59-61

139. Hamshere MG, Newman EE, Alwazzan M, Athwal BS, Brook JD Transcriptional abnormality in myotonic dystrophy affects DMPK but not neighboring genes. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94, 7394-7399

140. Hand CK, Khoris J, Salachas F et al. A novel locus for familial amyotrophic lateral sclerosis, on chromosome 18q. Am J Hum Genet 2001, 70, 1-5.

141. Harley HG, Brook JD, Rundle SA, et al. Expansion of An Unstable Dna Region and Phenotypic Variation in Myotonic-Dystrophy. Nature 1992, 355,545-546

142. Harley HG, Rundle SA, Reardon W, et al. Unstable Dna-Sequence in Myotonic-Dystrophy. Lancet 1992, 339, 1125-1128

143. Harley, H.G., Brook, ID., Floyd, J., et al. Detection of linkage disequilibrium between the myotonic dystrophy locus and a new polymorphic DNA marker. Am. J. Hum. Genet., 1991, 49, 68-75.

144. Harper P.S. Myotonic dystrophy, 2d ed. WB Saunders, London and Philadelphia, 1989.

145. Harper P.S., Harley S.M., Reardon W., et. al. Anticipation of myotonic dystrophy, new light on an old problem. Am. J. Hum. Genet., 1992, 51, 10-16.

146. Hatano,Y., Li,Y., Sato,K., et al. Novel PINK1 mutations in early-onset parkinsonism. Ann.Neurol., 56, 2004,424-427.

147. Havekamp L.J., Appel V., Appel S.H. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population Brain 1995. 118, 707-719.

148. Hayashi K. PCR-SSCP, a method for detection of mutations. Genet. Anal. Tech. Appl., 1993, 9, 73-79.

149. Hedrich K, Marder K, Harris J, et al. Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson's disease for parkin mutations. Neurology, 2002, 58, 1239-1246.

150. Hein D.W., Doll M.A., Rustan T.D., et al. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases. Carcinogenesis, 1993, 14, 675-678.

151. Hentati A, Bejaoui K, Pericak-Vance MA et al. Linkage of recessive familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 2q33-q35. Nat Genet 1994, 7, 425-428.

152. Hentati A, Pericak-Vance MA, Ahmad A et al. Linkage of a common locus for recessive amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet 1997, 61, A279.

153. Hering,R., Petrovic,S., Mietz,E.M., et al. Extended mutation analysis and association studies of Nurrl (NR4A2) in Parkinson disease. Neurology, 2004, 62, 1231-1232.

154. Hernandez D, Paisan RC, Crawley A, et al. The dardarin G 2019 S mutation is a common cause of Parkinson's disease but not other neurodegenerative diseases. Neurosci Lett 2005, 389, 137-139.

155. Hewett J, Gonzalez-Agosti C, Slater D, Ziefer P, Li S, Bergeron D, et al. Mutant torsin A, responsible for early-onset torsion dystonia, forms membrane inclusions in cultured neural cells. Hum Mol Genet 2000, 9, 1403-13.

156. Hillel AD, Miller RM, Yorkston K, McDonald E, Norris FH. Amyotrophic lateral sclerosis severity scale. Neuroepidemiology, 1989, 8, 14250.

157. Hinton VJ, Brown WT, Wisniewski K, Rudell RD Analysis ofneocortex in three males with the fragile X syndrome Am. J. Med. Genet, 1991,41,289-294.

158. Houwen RH, Juyn J, Hoogenraad TU, et al. H714Q mutation in Wilson disease is associated with late, neurological presentation. J Med Gene, 1995, 32, 480-482.

159. Huang Y., Cheung L, Rowe D., Halliday G. Genetic contributions to Parkinson disease. Brain Res. Reviews, 2004,46,44-70

160. Hung R.J., Boffetta P., Brennan P, et al. GST, NAT, SULT1A1, CYP1B1 genetic polymorphisms, interactions with environmental exposures and bladder cancer risk in a high-risk population. Int J Cancer. 2004,110, 598-604.

161. Hwu WL, Chiou YW, Lai SY Lee YM. Dopa-responsible dystonia is induced by a dominant-negative mechanism. Ann Neurol 2000,48, 609-13.

162. Ichinose H, Inagaki H, Suzuki T, Ohye T, Nagatsu T. Molecular mechanisms of hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation, Segawa's disease. Brain Dev 2000, 22 Suppl 1, S107-108.

163. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene Nat Genet 1994, 8, 236-242.

164. Ilber N, Korczyn AD, Kahana E, Fried K, Alter M. Inheritance of Iiopathic torsion dystonia among Jews. J Med Genet 1984, 21, 13-20.

165. Imbert G., Kretz C, Johnson K, et. al. Origin of the expansion mutation in myotonic dystrophy. Nat. Genet, 1993,4, 72-76.

166. Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome, molecular, clinical, and neuroimaging correlates. Am. J. Hum. Genet. 2003, 72, 869-878.

167. Jakupciak.J.P. and Wells,R.D. Genetic instabilities of triplet repeat sequences by recombination. IUBMB Life, 2000, 50, 355-359.

168. Jankovic,J, Chen,S, Le,W.D. The role of Nurrl in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease. Prog.Neurobiol, 2005, 77, 128

169. Jansen G, Bachner D, Coerwinkel M, et al. Structural organization and developmental expression pattern of the mouse WD-repeat gene DMR-N9 immediately upstream of the myotonic dystrophy locus. Hum Mol Genet, 1995, 4, 843-852

170. Jansen G, Groenen PJTA, Bachner D, et al. Abnormal myotonic dystrophy protein kinase levels produce only mild myopathy in mice. Nat Genet, 1996, 13,316-324

171. Jiang,C., Wan,X., He,Y., et al. Age-dependent dopaminergic dysfunction inNurrl knockout mice. Exp.Neurol., 2005, 191, 154-162.

172. Jin P., Alisch R.S., Warren S.T. RNA and microRNAs in fragile X mental retardation Nature Cell Biol, 2004, 6, 1048-1053.

173. Johnston JF, Dalton MJ, Gurney ME et al. Formation of high molecular weight complexes of mutant Cu, Zn superoxide dismutase in a mouse model for familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97, 1257112576.

174. Julien J-P. Amyotrophic lateral sclerosis, unfolding the toxicity of the misfolded. Cell 2001,104, 581-591.

175. Kahle PJ, Leimer U, Haass С Does failure of parkin-mediated ubiquitination cause juvenile parkinsonism? Trends Biochem Sci, 2000, 25, 524-527

176. Kahns S, Kalai M, Jakobsen LD, et al. Caspase-1 and caspase-8 cleave and inactivate cellular parkin. J Biol Chem, 2003, 278, 23376-23380.

177. Kamm C, Castelon-Konkiewitz E, Naumann M, et al. GAG deletion in the DYT1 gene in early limb-onset idiopathic torsion dystonia in Germany. Mov1. Disord 1999, 14, 681-683.

178. Kanaar.R., HoeijmakersJ.H. and van GenUJ.C. Molecular mechanisms of DNA double strand break repair. Trends Cell Biol, 1998, 8, 483-489.

179. Kanadia RN, Johnstone KA, Mankodi A, et al. A muscleblind knockout model for myotonic dystrophy. Science, 2003, 302, 1978-1980

180. Kang,S., Jaworski.A., Ohshima,K. and Wells.R.D. Expansion and deletion of CTG repeats from human disease genes are determined by the direction of replication in E. coli. Nature Genet., 1995, 10, 213-218.

181. Kann M, Jacobs H, Mohrmann K, et al. Role of parkin mutations in 111 community-based patients with early-onset parkinsonism. Ann Neurol, 2002, 51, 621-625.

182. Kay DM, Kramer P, Higgins D, et al. Escaping Parkinson's disease: a neurologically healthy octogenarian with the LRRK2 G2019S mutation. Mov Disord 2005, 20,1077-1078.

183. Kay DM, Zabetian CP, Factor SA, et al. Parkinson's disease and LRRK2: Frequency of a common mutation in U.S. movement disorder clinics. Mov Disord 2005 (epub ahead of print).

184. Kennedy, L. and Shelbourne, P.F. Dramatic mutation instability in HD mouse striatum, does polyglutamine load contribute to cell-specific vulnerability in Huntington's disease? Hum. Mol. Genet., 2000, 9, 2539-2544.

185. Kirkwood SC, Siemers E, Stout JC, et al. Longitudinal cognitive and motor changes among presymptomatic Huntington disease gene carriers. Arch Neurol 1999, 56, 563-568.

186. Klein C, Brin MF, de Leon D, et al. De novo mutations (GAG deletion) in the DYT1 gene in two non-Jewish patients with early-onset dystonia. Hum Mol Genet 1998, 7, 1133-1136.

187. Klein С, Pramstaller PP, Kis B, et al. Parkin deletions in a family with adult-onset, tremor-dominant parkinsonism: expanding the phenotype. Ann Neurol, 2000, 48,65-71.

188. Klesert TR, Cho DH, Clark JI, et al. Mice deficient in Six5 develop cataracts, implications for myotonic dystrophy. Nat Genet., 2000 25, 105-109

189. Klesert TR, Otten AD, Bird TD, Tapscott SJ Trinucleotide repeat expansion at the myotonic dystrophy locus reduces expression of DMAHP. Nat Genet., 1997, 16,402-406

190. Knight SJL, Flannrey AV, Hirst MC et al. Trinucleotides repeat amplification and hypermethylation of a CpG island in FRAXE mental retardation. Cell, 1993, 74, 127-34

191. Knight SJL, Lutz Y, Rouyer N et al. The FMR-1 gene i s с ytoplasmic, most abundant in neurons and appears normal in carriers of a fragile X permutation. Nature Genet, 1993,4, 335-40

192. Kontakos,N., Stokes,J. Monograph series on aging-related diseases: XII. Parkinson's disease-recent developments and new directions. Chronic.Dis.Can., 1999,20,58-76.

193. Koob MD, Moseley ML, Schut LJ, et al. An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nat Genet., 1999, 21, 379-384

194. Korr D, Toschi L, Donner P, et al. LRRK1 protein kinase activity is stimulated upon binding of GTP to its Roc domain. Cell Signal 2005 (Epub ahead of print)

195. Kotvun, I.V. and McMurray, C.T. Trinucleotide expansion in haploid germ cells by gap repair. Nat. Genet.,2001, 27,407-411.

196. Krahe R, Ashizawa T, Abbruzzese C, et al. Effect of myotonic dystrophy trinucleotide repeat expansion on dystrophy patients. Hum Mol Genet., 1995, 7, 307-312

197. Kramer P L, d e L eon D, О zelius L, e t a 1. D ystonia g ene in Ashkenazi

198. Jewish population i s .ocated оn сhromosome 9q32-34. Ann Neurol 1990, 27, 114-120.

199. Kramer PL, Heiman GA, Gasser T, et al The DYT1 gene on 9q34 is responsible for most cases of early limb-onset idiopathic torsion dystonia in non-Jews. Am J Hum Genet 1994, 55,468-75

200. Kramer.P.R., Pearson.C.E and Sinden.R.R. Stability of triplet repeats of myotonic dystrophy and fragile X loci in human mutaior mismatch repair cell lines. Hum. Genet, 1996, 98, 151-157.

201. Krasilnikov AS, Panyutin I.Q., Samadashiuiry G.M., et al . Mechanisms of triplex-caused polymerisation arrest. Nucleic Acids Res.,1997, 25, 13391346.

202. Krasilnikova M.M. and Mirkin S.M. Replication stalling at Friedreich's a taxia (GAA)n r epeats i n v ivo. M ol. С ell. В iol., 2 004, 2 4, 22862295.

203. Kremer B, Almqvist E, Theilmann J, et al. Sex-dependent mechanisms for expansions and contractions of the CAG repeat on affected Huntington disease chromosomes. Am J Hum Genet 1995, 57, 343-350.

204. Kremer B, Squitieri F, Telenius H, et al. Molecular analysis of late onset Huntington's disease. J Med Genet 1993, 30, 991-995.

205. Kremer, R, Pritchard, M., Lynch, M., et al. DNA instability at the fragile X maps to a trinucleotide repeat sequence p(CCG)n. Science, 1991, 252, 17111714.

206. Kristensen M., Melgaard B. Motor neuron disease. Prognosis and epidemiology Acta Neurol Scand. 1977. 56,299-308.

207. Kruman II, Pedersen WA, Springer JE, et al. ALS-linked Cu/Zn-SOD mutation increases vulnerability of motor neurons to excitotoxicity by a mechanism involving increased oxidative stress and perturbed calcium homeostasis. Exp Neurol 1999, 160, 28-39.

208. Kuermmerle, S., Gutekunst, C.A., Klein, A.M., et al. Huntingtonaggregates may not predict neuronal death in Huntington's disease. Ann. Neurol., 1999, 46, 842-849.

209. Kunst C.B. Complex Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Am. J. Hum. Genet. 2004. 75, 933-947.

210. Kunst, C.B. and Warren, S.T. Cryptic and polar variation of the fragile X repeat could result in predisposing normal alleles. Cell, 1994, 77, 853-861.

211. Kustedjo К, Bracey MH, Cravatt BF. Torsin A and its torsion dystonia-associated mutant forms are lumenal glycoproteins that exhibit distinct subcellular localizations. J Biol Chem 2000, 275,27933-9.

212. La Spada, A.R., Wilson, E.M., Lubahn, D.B., Harding, A.E. and Fischbeck, K.H. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar atrophy. Nature, 1991, 352, 77-79.

213. Lalioti, M., Scott, H.S. and Antonarakis, S.E. Altered spacing of promoter elements due to the dodecamer repeat expansion contributes to reduced expression of the cystatin В gene in EPM1. Hum. Mol. Genet., 1999, 8, 1791-1798.

214. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001, 409, 860-921.

215. Lavedan C, Hofmannradvanyi H, Shelbourne P et al. Myotonic-Dystrophy Size-Dependent and Sex-Dependent Dynamics of Ctg Meiotic Instability, and Somatic Mosaicism. Am. J. Hum. Genet. 1993, 52 , 875-883.

216. Lawrence R. Craig Venter discusses life after the Human Genome Project. Interviewed by Rebecca Lawrence. Drug Discov Today, 2001, 6, 10-12.

217. Lebovitz R.M., Zhang H., Vogel H., et al. Neurodegeneration, myocardial unjury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996. 93, 9782-9787.

218. Lebre AS, Durr A, Jedynak P, et al DYT1 mutation in French families with idiopathic torsion dystonia. Brain 1999, 122, 41-45.

219. Lenzmeier B.A. and Freudenreich C.H. Trinucleotide repeat instability, ahairpin curve at the crossroads of replication, recombination, and repair. Cytogenet. Genome Res., 2003, 100, 7-24.

220. Lesage S, Ibanez P, Lohmann E, et al. G2019S LRRK2 mutation in French and North African families with Parkinson's disease. Ann Neurol 2005, 58, 784-787.

221. Lesage S, Leutenegger AL, Ibanez P, et al. LRRK2 haplotype analyses in European and North African families with Parkinson disease: a common founder for the G2019S mutation dating from the 13th century. Am J Hum Genet 2005, 77, 330-332.

222. Leube B, Kessler KR, Ferbert A, et al. Phenotypic variability of the DYT1 mutation in German dystonia patients. Acta Neurol Scand 1999, 99, 248-251.

223. Leung JC, Klein C, Friedman J, et al. Novel mutation in the TOR1A (DYT1) gene in atypical early onset dystonia and polymorphisms in dystonia and early onset parkinsonism. Neurogenetics 2001, 3, 133-43.

224. Levecque,C., Destee,A., Mouroux,V., et al. Assessment of Nurrl nucleotide variations in familial Parkinson's disease. Neurosci.Lett., 2004, 366, 135-138.

225. Li XJ, Li SH, Sharp AH, et al. A huntingtin-associated protein enriched in brain with implications for pathology. Nature 1995, 378 , 398-402.

226. Li Y., Copin J.C., Reola L.F., Calagui В., et al. Reduced mitochondrial manganese- superoxide dismutase activity exacerbates glutamate toxicity in cultured mouse cortical neurons. Brain Res,, 1998, 814, 164-170.

227. Liang F, Holt I, Pertea G, et al. Gene index analysis of the human genome estimates approximately 120,000 genes. Nat Genet 2000, 25, 239-240.

228. Lincz L.F., Kerridge I., Scorgie F.E., et al. Xenobiotic gene polymorphisms and susceptibility to multiple myeloma. H aematologica. 2004, 89, 628-629.

229. Liquori С, Ricker К, Moseley ML, et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science, 2001,293, 864-867

230. Liquori CL, Ikeda Y, Weatherspoon M, et al. Myotonic dystrophy type 2, human founder haplotype and evolutionary conservation of the repeat tract. Am J Hum Genet, 2003, 73, 849-862

231. Liu XQ, Zhang YF, Liu TT, et al. Correlation of ATP7B genotype with phenotype in Chinese patients with Wilson disease. World J Gastroenterol 2004, 10, 590-593

232. Liu Y. Zhang H., Veeraraghavan J. et al. Saccharomyces cerevisiae flap eudonuclease 1 uses flap equilibration to maintain triplet repeat slability. Mol. Cell. Biol., 2004, 24,4049-4064.

233. Lu CS, Simons EJ, Wu-Chou YH, et al. The LRRK2 I2012T, G2019S, and I2020T mutations are rare in Taiwanese patients with sporadic Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2005, 11, 521-522.

234. Lu X, Timchenko NA, Timchenko LT Cardiac elav type RNA-binding protein (ETR-3) binds to RNA CUG repeats expanded in myotonic dystrophy. Hum Mol Genet, 1999, 8, 53-60

235. Lucking CB, Durr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. French Parkinson's Disease Genetics Study Group. N Engl J Med, 2000, 342, 1560-1567.

236. MacDonald, M.E., Novelletto, A., Lin, G, et al. The Huntington's disease candidate region exhibits many different haplotypes. Nat. Genet., 1992, 1,99-103.

237. Maeda T, Kurashihi K, Matsinaga M, Inoue K, Inoue M. On intra-familial diversities of a familial amyotrophic lateral sclerosis with a point mutation of CuZn-SOD (Asn86Ser). No-To-Shinkei 1997, 49 , 847-851.

238. Mahadevan M.S., Shriver, M.S., Foitzik MA, et al. Characterization and polymerase chain reaction (PCR)detection of an Alu deletion polymorphism in total linkage disequilibrium with myotonic dystrophy. Genomics, 1993, 15,446.448.

239. Maier-Dobersberger T, Ferenci P, Polli C, et al. Detection of the Hisl069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction Ann Intern Med, 1997, V. 127:21-6

240. Majoor-Krakauer D., Willems P.J., Hofman A. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis. Clin. Genet. 2003, 63, 83-111.

241. Manetto V., Sternberger N.H., Perry G., et al. Phosphorylation of neurofilaments is altered in amyotrophic lateral sclerosis. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1988,47,642-653.

242. Mankodi A, Logigian E, Callahan L, et al. Myotonic dystrophy in transgenic mice expressing an expanded CUG repeat. Science, 2000, 289, 1769-1773.

243. Mankodi A, Takahashi MP, Jiang H, et al. Expanded CUG repeats trigger aberrant splicing of C1C-1 chloride channel pre-mRNA and hyperexcitability of skeletal muscle in myotonic dystrophy. Mol Cell, 2002, 10, 35-44

244. Mankodi A, Urbinati CR, Yuan QP, et al Muscleblind localizes to nuclear foci of aberrant RNA in myotonic dystrophy types 1 and 2. Hum Mol Genet., 2001, 10,2165-2170

245. MarcadierJ.L .and Pearson,C.E. Fidelity of primate cell repair of a double-strand break within a (CTG).(CAG) tract. Effect of slipped DNA structures. J. Biol. Chem., 2003, 278,33848-33856.

246. Marin I, Ferrus A Comparative genomics of the RBR family, including the Parkinson's disease-related gene Parkin and the genes of the Ariadne subfamily. Mol Biol Evol, 2002, 19, 2039-2050

247. Marin I, Lucas JI, Gradilla A, Ferrus A. Parkin and relatives: the RBR family of ubiquitin ligases Physiol. Genomics 2004. 17, 253-263,

248. Marx FP, Holzmann C, Strauss KM, et al. Identification and functional characterization of a novel R621C mutation in the synphilin-1 gene in Parkinson's disease. Hum Mol Genet, 2003, 12,1223-1231.

249. Mata IF, Kachergus JM, Taylor JP, et al. Lrrk2 pathogenic substitutions in Parkinson's disease. Neurogenetics 2005; 1-7.

250. Matilla T, Volpini V, Genis D, et al. Presymptomatic analysis of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) via the expansion of the SCA1 С AG-repeat in a large pedigree displaying anticipation and parental male bias. Hum Mol Genet 1993, 2, 2123-2128.

251. Matsuura T, Yamagata T, Burgess DL, et al. Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Nat Genet., 2000, 26,191-194

252. Matsuura T, Fang JP, Lin X, et al. Somatic and germline instability of the ATTCT repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Am. J. Hum. Genet, 2004, 74,1216-1224.

253. Matsuyama Z, Kawakami H, Maruyama H, et al. Molecular features of the CAG repeats of spinocerebellar ataxia 6 (SCA6). Hum Mol Genet 1997, 6, 1283-1287.

254. Melacini P, Villanova C, Menegazzo E et al. Correlation between cardiac involvement and CTG trinucleotide repeat length in myotonic dystrophy. J Am Coll Cardiol 1995,25(1),239-245.

255. Miller RG, Mitxhell JD, Moore DH Riluzole for amyotropic lateral sclerosis (ALS)\motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst. Rev. 2000, 2, CD001447

256. Mitas M. Trinucleotide repeats associated with human disease. Nucleic Acids Res, 1997, 25,2245-2254.

257. Mitsumoto A, Nakagawa Y. DJ-1 is an indicator for endogenous reactive oxygen species elicited by endotoxin. Free Radic Res, 2001, 35:885-893.

258. Modrich,P. and Lahue.R. Mismatch repair in replication fidelity,genetic recombination, and cancer biology. Annu. Rev. Siochem.,1996, 65, 101133.

259. Mohmood S., Shermani AF, Khan F, Khan RH, Azfer MA DNA trinucleotide repeat expansion in neuropsychiatric patients. Med. Sci. Monit., 2003, 9, 237-245.

260. Momose Y., M. Murata, K. Kobayashi, et al. Association studies of multiple candidate genes for Parkinson's disease using single nucleotide polymorphisms, Ann. Neurol. 2002, 51, 133- 136.

261. Moore,D.J., Zhang,L., Troncoso,J., et al. Association of DJ-1 and parkin mediated by pathogenic DJ-1 mutations and oxidative stress. Hum.Mol.Genet., 2005,14,71-84.

262. Moreira MC, Klur S, Watanabe M, et al. Senataxin, the ortholog of a yeast RNA helicase, is mutant in ataxia-ocular apraxia 2. Nat Genet 2004, 36, 225-227.

263. Nagakubo D, Taira T, Kitaura H, et al. DJ-1, a novel oncogene which transforms mouse NIH3T3 cells in cooperation with ras. Biochem Biophys Res Commun, 1997, 231, 509-513.

264. Naismith,T.V., Heuser,J.E., Breakefleld,X.O., Hanson,P.I. TorsinA in the nuclear envelope. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101, 7612-7617.

265. Nance MA Huntington disease another chapter rewritten. Am. J. Hum. Genet., 1996, 59, 16-18.

266. Nemeth AH, Bochukova E, Dunne E, et al. Autosomal recessive cerebellar ataxia with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 2000, 67, 1320-13266.

267. Nemeth AH, Bochukova E, Dunne E, et al. Autosomal recessive cerebellar ataxia with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 2000, 67, 1320-6.

268. Nenguke Т., Aladjem M.I., Gusella J.F., Wexler N.S. and Araheim N. Candidate DNA replication initiation regions at humantrinucleotide repeat disease loci. Human Mol. Genet., 2003, 12, 1021-1028.

269. Neuwald,A.F., Aravind,L., Spouge,J.L., Koonin,E.V. AAA(+), A class of chaperone-like ATPases associated with the assembly, operation, and disassembly of protein complexes. Genome Research, 1999 9,27-43.

270. Nichol R., Edamura, K., Leonard R. and Pearson CE. Role of replication and CpG methylation in fragile X syndrome CGG deletions in primate cells. Am. J. Hum. Genet., 2005, 76, 302-311.

271. Nicholl D.J., Bennett P., Vanacore N., Fabbrini G.et al. A study of five candidate genes in Parkinson's disease and related neurodegenerative disorders. European Study Group on Atypical Parkinsonism. Neurology 1999. 53 , 14151421.

272. Nichols WC, Pankratz N, Uniacke SK, et al. Linkage stratification and mutation analysis at the parkin locus identifies mutation positive, Parkinson disease families. J Med Genet, 2002, 39,489^492.

273. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, et al. A mutation in the vesicle trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet 2004, 75, 822-31.

274. Noor R., Mittal S., Iqbal J. Supperoxide dismutase applications and relevance to human diseases . Med. Sci. Monit. 2002, 8, 210-215.

275. Novelli G, Gennarelli M, Zelano G, etal. Failure in detecting mRNA transcripts from the mutated allele in myotonic dystrophy muscle. Biochem Mol Biol Int, 1993, 29,291-297

276. Novelli С. E., M ahadevan M. S., В arcelo J. M., e t. a 1. H igh r esolution genetic analysis suggests one predisposing haplotype for the origin of the myotonic dystrophy mutation. Hum. Molec. Genet., 1994, 3, 45-51.

277. Nussbaum R.L., M.H. Polymeropoulos, Genetics of Parkinson's disease, Hum. Mol. Genet. 1997, 6, 1687- 1691.

278. Nygaard T.G. Dopa-responsive dystonia. Curr. Opin. Neurol., 1995, V. 8,1. Р.310-313.

279. Nygaard T.G., Marsden CD., Duvoisin R.C. Dopa-responsive dystonia. Adv. Neurol., 1988, 50, P. 377-384.

280. Nygaard TG, Marsden CD, Fahn S. Dopa-responsive dystonia, long-term treatment response and prognosis. Neurology 1991,41, 174-81.

281. Nygaard TG, Trugman JM, de Yebenes JG, Fahn S. Dopa-responsive dystonia, the spectrum of clinical manifestations in a large North American family. Neurology 1990,40, 66-9.

282. Nygaard TG. Dopa-responsive dystonia. Delineation of the clinical syndrome and clues to pathogenesis. Adv Neurol 1993, 60, 577-85.

283. Ohshima K. and Wells R.D. Hairpin formation during DNA synthesis primer realignment in vitro in triplet repeat sequences from human hereditary disease genes. J. Biol. Chem., 1997, 272, 16798-16806.

284. Okada M, Matsumoto K, Niki T, et al. DJ-1, a target protein for an endocrine disrupter, participates in the fertilization in mice. Biol Pharm Bui,. 2002, 25, 853-856.

285. Okada T, Shiono Y, Hayashi H, Satoh H, Sawada T, Suzuki A, Takeda Y, Yano M, Michitaka K, Onji M, Mabuchi H. Mutational analysis of ATP7B and genotype-phenotype correlation in Japanese with Wilson's disease. Hum Mutat. 2000, 15, 454-462.

286. Oliveira SA, Scott WK, Martin ER, et al. Parkin mutations and susceptibility alleles in late-onset Parkinson's disease. Ann Neurol, 2003, 53, 624-629.

287. Ordway, J.M., Tallaksen-Greene, S., Gutekunst, C.-A., et al. Ectopically expressed CAG repeats cause intranuclear inclusions and a progressive late onset neurological phenotype in the mouse. Cell, 1997, 91, 753—763.

288. Orr C.F., D.B. Rowe, G.M. Halliday, An inflammatory review of Parkinson's disease, Prog. Neurobiol. 2002, 68, 325-340.

289. Orr HT, Chung MY, Banfi S, et al. Expansion of an unstable trinucleotide

290. CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1993, 4, 221-226.

291. Otten AD, Tapscott SJ Triplet repeat expansion in myotonic dystrophy alters the adjacent chromatin structure. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92,5465-5469

292. Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, et al. Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989, 2, 1427-1434.

293. Ozelius LJ, Hewett JW, Kramer PL, et al. Fine localization of the torsion dystonia gene (DYT1) on human chromosome 9q34, YAC map and linkage disequilibrium. Genome Res 1997a, 7,483-94.

294. Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, et al. The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nat Genet 1997, 17, 40-48.

295. Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, et al. The gene (DYT1) for early-onset torsion dystonia encodes a novel protein related to the Clp protease/heat shock family. Adv Neurol 1998, 78, 93-105.

296. Ozelius LJ, Kramer PL, de Leon D, et al. Strong allelic association, between the torsion dystonia gene (DYT1) and loci on chromosome 9q34 in Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet 1992, 50, 619-28.

297. Paisan-Ruiz C, Jain S, Evans EW, et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron 2004,44, 595600.

298. Paiva.A.M. and Sheardy,R.D. Influence of sequence context and length on the structure and stability of triplet repeat DNA oligomers. Biochemistry, 43, 2004, 14218-14227.

299. Parboosingh J.S., Rouleau G.A., Meninger V., et al. Absence of mutations in the Mn superoxide dismutase or catalase genes in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuromusc. Disord. 1995,1, 7-10.

300. Pardo C.A., Xu Z., Borchelt D.R., et al. Superoxide dismutase is an abundant component in cell bodies, dendrites, and axons of motor neurons and in a subset of other neurons. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 954-958.

301. Parsian А., В. Racette, Z.H. Zhang, etal. Mutation, sequence analysis, and association studies of alpha-synuclein in Parkinson's disease, Neurology, 1998, 1757-1759.

302. Paulson HL. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies, polyglutamine diseases join the (mis)fold. Am J Hum Genet 1999, 64, 339345.

303. Pearson.C.E., Tam,M., Wang,Y.H., et al. Slipped-strand DNAs formed by long (CAG).(CTG) repeats, slipped-out repeats and slip-out junctions. Nucleic Acids Res., 2002, 30,4534-4547.

304. Pellelier R., Krasilnikova M.M., Samadashwily G.M., et al. Replication and expansion of trinucleotide repeats in yeast. Moi. Cell. Biol, 2003, 23, 13491357.

305. Penney JB, Young A.Huntington disease. In: "Parkinson disease and movement disorders", Baltimore, W@W, 1998, 341-365.

306. Persichetti F, Trettel F, Huanny CC et al. Mutant huntingtin forms in vivo с omplexes w ith distinct с ontext-dependent conformations о f t he polyglutamine segment Neurobiol. Dis. 1999, 6,364-375.

307. Perutz MF, Johnson T, Suzuki M, Finch JT Glutamat repeats as polar zippers, their possible role in inherited neurological diseasec Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,5355-5388.

308. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet 1993,5,338-343.

309. Petrukhin K, Lutsenko S, Chernov I, et al. Characterization of the Wilson disease gene encoding a P-type copper transporting ATPase: genomic organization, alternative splicing, and structure/function predictions. Hum Mol Genet 1994,3, 1647-1656.

310. Pieretti, M, Zhang, F.P., Fu, Y.-H., et al. Absence of expression of FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell, 1991, 66, 817-822.

311. Plaitakis A, Constantakis E, Smith J. The neurotoxic amino acids glutamate and aspartate are altered in spinal cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1988,24,446-449.

312. Polymeropoulos M.H., C. Lavedan, E. Leroy, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease, Science 276(1997) 2045-2047.

313. Polymeropoulos M.H., J.J. Higgins, L.I. Golbe, et al. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21 q23, Science, 1996, 274,, 11971199

314. Potaman V.N, Oussatcheva E.A, Lyubchenko Y.L, et al. Length-dependent structure formation in Friedreich ataxia (GAA)n.(TTC)n repeats at neutral pH. Nucleic Acids Res, 2004, 32,1224-1231.

315. Radunovic A, Leigh PN. CuZn superoxide dismutase gene mutations in ALS. Correlation between genotype and clinical features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996, 61, 565-572.

316. Ranum LPW, Day JW Dominantly inherited, non-coding microsatellite expansion disorders. Curr Opin Genet Dev., 2002, 12, 266-271.

317. Reaume AG, Elliott JL, Hoffmann EK et al. Motor neurons in CuZn-superoxide-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury. Nat Genet 1996, 13,43-47.

318. Reddy S, Smith DB, Rich MM, et al. Mice lacking the myotonic dystrophy protein kinase develop a late onset progressive myopathy. Nat Genet, 1996, 13,325-335

319. Ren Y, Zhao J, Feng J Parkin binds to a/p tubulin and increases their ubiquitination and degradation. J Neurosci, 2003, 23: 3316-3324

320. Restituito, S, Thompson, R.M, Eliet, J, et al. The polyglutamine expansion in spinocerebellar ataxia type 6 causes a (3 subunit-specific enhanced activation of P/Q-type calcium channels in Xenopus oocytes. J. Neurosci, 2000, 20, 6394-6403.

321. Richard,G, Cyncynatus.C. and Dujon.B. Contractions and expansions of CAG.CTG trinucleotide repeats occur during ectopic gene conversion in yeast, by a MUS81 -independent mechanism. Mol. Biol., 2003 326, 769-782.

322. Richards, R.I., Holman, K.,Friend, K., et al. Evidence of founder chromosomes in fragile X syndrome. Nat. Genet., 1992, 1, 257-260.

323. Risch N, de Leon D, Ozelius L, et al. Genetic analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi'Jews and their recent descent from a small founder population Nat Genet 1995, 9, 152-9.

324. Robberecht W, Aguirre T, Bosch LVD, et al. D90A heterozygosity in the SOD1 gene is associated with familial and apparantly sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1996, 47, 1336-1339.

325. Robberrecht W., Sapp P., Viaene M.K., et al. CuZn-superoxide dismutase activity in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995, 62,384-387.

326. Roizin L. The relevance of the structural co-factor (chemogenic lesion) in adverse and toxic reactions of neuropsychotropic agents. Prog Neuropsychopharmacol 1979, 3, 245-257.

327. Rosati G., Pinna L., Granieri E. et al. Studies on eoidemiological, clinical and ethiological aspects of ALS disease in Sardinia. Southern Italy Acta Neurol Scand. 1977. 8,210-215.

328. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in CuZn superopxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993,362, 59-62.

329. Rosenberg RN. Autosomal dominant cerebellar phenotypes, the genotype has settled the issue. Neurology 1995, 45, 1-5.

330. Rothstein JD, Martin LJ, KunclRW. Decreased g lutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. E Engl J Med 1992,326, 1464-1468.

331. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990, 28,15-25.

332. Rubinsztein D.S., Leggo J., Amos W., et. al. Myotonic dystrophy CTG repeats and the associated insertion/deletion polymorphism in human and primate populations. Hum. Molec. Genet., 1994, 3, 2031-2035.

333. Sakamoto N., Chastain P.D., Parniewski P., et al. Sticky DNA, self-association properties of long GAA.TTC repeats in R.R.Y triplex structures from Friedreich's ataxia. Mol. Cell, 1999, 3,465-475.

334. Sakamoto, N., Ohshima, K., Montermini, L., et al. Sticky DNA, a self-associated complex formed at long GAA.TTC repeats in intron 1 of the frataxin gene, inhibits transcription. J. Biol. Chem., 2001,276,27171-27177.

335. Sakata E Parkin binds the RpnlO subunit of 26S proteasomes through its ubiquitin-like domain. EMBO Rep 2003,4, 301-306

336. Samadashwily G.M., Raca G. and Mirkin S.M. Trinucleotide repeats affect DNA replication in vivo. Nature Genet., 1997,17,298-304.

337. Savouraet C, Brisson F., Essers I., et al CTG repeat instability and size variation timing in DNA repair-deficient mice EMBO J., 2003, 22, 2264-2273.

338. Savouraet C, Gaicia-Cordier.C, Megret J. MSH2-dependent germinal CTG repeat expansions are produced continuously in spematogonia from DM1 transgenic mice. Moi. Cell. Biol., 2004, 24, 629-637.

339. Schweitzer J.K. and Livingston J.W. Expansion of CAG repeat tracts are frequent in a yeast mutant defective in Okazaki fragment maturation. Hum. Mol. Genet, 1998, 7, 69-74.

340. Seidegard J., Pero R.W., Markowits M.M. et al. Isozyme of glutatione S-transferase (class Mu) as a marker of the susceptibility to lung cancer, a follow up study. Carcinogenesis. 1999, 11,33-36.

341. Sergeant N, Sablonniere B, Schraen-Maschke S, et al. Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1. Hum Mol Genet., 2001, 10, 2143-2155

342. Shah AB, Chernov I, Zhang HT et al. Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet, 1997, 61,317-328

343. Shaw P. Molecular and cellular pathways of neurodegeneration in motor neurone disease J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005, 76, 1046-1057.

344. Shaw PJ, Ince PG, Falkous G, Mantle D. Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. Ann Neurol. 38, 691-695.

345. Shim H., Harris Z.L. Genetic defects in Cooper metabolism, J. Nutr. 2003, 133,1527-1531.

346. Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi Т., et al. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in human manganese superoxide dismutase gene. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 226, 561565.

347. Shriver M.D., Jin L., Chakraborty R., et. al. VNTR allele frequency distributions under the stepwise mutation model, a computer simulation approach. Genetics, 1993, 134, 983-993.

348. Siddique T, Figlewicz DA, Pericak-Vance MA, Haines JL. Linkage of a gene causing familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 21 and evidence of genetic-locus heterogeneity. New Eng J Med 1991, 324, 1381-1384.

349. Siddique T, Hong ST, Brooks BR et al. X-linked Dominant locus for late-onset familial amyotrophic lateral sclerosis. Am Soc Hum Genet Meeting 1998, Oct, Abstr 1785.

350. Singleton A.B, M. Farrer, J. Johnson, et al. Alpha-Synuclein Locus triplication causes Parkinson's disease, Science 302 , 2003, 841-842.

351. Skinner PJ, Koshy ВТ, Cummings CJ, et al. SCA-1 with an expanded glutamine tract alters nuclear matrix-associated structures. Nature 1997, 389, 971-974.

352. Spalloni A, Albo F, Ferrari F, et al. Cu/Zn-superoxide dismutase (GLY93ALA) mutation alters AMPA receptor subunit expression and function and potentiates kainate-mediated toxicity in motor neurons in culture. Neurobiol Dis 2004, 15,340-350.

353. Spillantini M.G., R.A. Crowther, R. Jakes, et al. Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, Neurosci. Lett. 251,1998, 205-208.

354. Spiro C. Pelletier R , Rolfsmeier M.L. et al. Inhibition of FEN-1 processing by DNA secondaiy structure at trinucleotide repeats. Mol. Cell, 1999,4, 1079-1085.

355. Spurdle AB., Webb PM., Purdie DM. et al. Polymorphisms at the glutathione S-transferase GSTM1, GSTT1 and GSTP1 loci, risk of ovarian cancer by histological subtype. Carcinogenesis. 2001, 22,67-72.

356. Steinberger D, Weber Y, Korinthenberg R, et al. High penetrance and pronounced variation in expressivity of GCH1 mutations in five families with Dopa-responsive dystonia. Ann Neurol 1998,43, 634-9.

357. Steinberger D, Weber Y, Korinthenberg R, et al. High penetrance and pronounced variation in expressivity of GCH1 mutations in five families with dopa-responsive dystonia. Ann Neurol 1998, 43, 634-639.

358. Stevanin G, Herman A, Durr A, et al. Are (CTG)n expansions at the SCA8 locus rare polymorphisms? Nat Genet 2000, 24, 213.

359. Stroombergen M.C., Waring R.H. Determination of glutathione S-transferase mu and theta polymorphisms in neurological disease. Hum Exp Toxicol. 1999. 183,141-145.

360. Taira,T, Saito,Y., Niki,T. et al. DJ-1 has a role in antioxidative stress to prevent cell death. EMBO Reports, 2004,5,213-218

361. Takahashi S, Miyamoto A, Oki J, Okuno A. CTG trinucleotide repeat length and clinical expression in a family with myotonic dystrophy. Brain Dev 1996, 18, 127-130.

362. Tam,M, Erin Montgomery,S, Kekis,M, et al. Slipped (CTG).(CAG) repeats of the myotonic dystrophy locus, surface probing with anti-DNA antibodies. J. Mol. Biol, 2003, 332, 585-600.

363. Tan EK, Shen H, Tan LC, et al. The G2019S LRRK2 mutation is uncommon in an Asian cohort of Parkinson's disease patients. Neurosci Lett 2005, 384, 327-329.

364. Tan LC, Tanner CM, Chen R, et al. Marked variation in clinical presentation and age of onset in a family with a heterozygous parkin mutation. Mov Disord, 2003, 18, 758-763.

365. Tan,E.K, Chung,H, Chandran,V.R, et al. Nurrl mutational screen in Parkinson's disease. Mov Disord, 2004, 19, 1503-1505.

366. Tan,E.K, Chung,H, Zhao,Y, et al. Genetic analysis of Nurrl haplotypes in Parkinson's disease. Neurosci.Lett, 2003, 347, 139-142.

367. Tanaka, F, Doyu, M, Ito, Y, et al. Founder.effect in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Hum. Mol. Genet, 1996, 5, 1253-1257.

368. Taneja KL, McCurrach M, Schalling M, et al. Foci of trinucleotide repeat transcripts in nuclei of myotonic dystrophy cells and tissues. J Cell Biol, 1995, 128, 995-1002

369. Tapscott SJ Deconstructing myotonic dystrophy. Science, 2000, 289, 1701-1702

370. Telenius H, Kremer HP, Theilmann J, et al. Molecular analysis of juvenile Huntington disease, the major influence on (CAG)n repeat length is the sex of the affected parent. Hum Mol Genet 1993, 2, 1535-1540.

371. Telenius, H., Kremer, В., Goldberg, Y.P., et al. Somatic and gonadal mosaicism of the Huntington disease gene CAG repeat in brain and sperm. Nat. Genet., 1994, 6,409-414.

372. Tetrahydrobiopterin home page, http,//www.bh4.org/biomdbl.html

373. The ALS/FALS Database Website, http,//www.alsod.org/.

374. The Huntington's Disease Collaborative Research Group A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 1993, 72, 971-983.

375. Thornton CA, Griggs RC, Moxley RT Myotonic dystrophy with no trinucleotide repeat expansion. Ann Neurol., 1994, 35,269-272

376. Thornton CA, Wymer JP, Simmons Z, McClain C, Moxley RT Expansion of the myotonic dystrophy CTG repeat reduces expression of the flanking DMAHP gene. Nat Genet., 1997, 16,407-409

377. Timchenko LT, Miller JW, Timchenko NA, et al. Identification of a (CUG)n triplet repeat RNA-binding protein and its expression in myotonic dystrophy. Nucleic Acids Res., 1996, 24,4407-4414.

378. Timchenko LT, Timchenko NA, Caskey CT, Roberts R. Novel proteins with binding specificity for DNA CTG repeats and RNA CUG repeats, implications for myotonic dystrophy. Hum Mol Genet., 1996, 5,115-1121

379. Tishkoff SA., Goldman A., Calafell F., et. al. A dlobal haplotype analysis of the myotonic dystrophy locus, implications for the evolution of modern humans and for the origin of myotonic dystrophy mutations. Am. J. Hum. Genet., 1998,62, 1389-1402.

380. Toda Т., Y. Momose, M. Murata, et al. Toward identification ofsusceptibility genes for sporadic Parkinson's disease, J. Neurol. 250 (Suppl. 3) (2003) 11140-44

381. Tomblyn M., Kasarskis E.J., Xu Y., et al. Distribution of MnSOD polymorphisms in sporadic ALS patients. J. Mol. Neurosci., 1998, 1, 65-66.

382. Trottier, Y., Lutz, Y., Stevanin, G., et al. Polyglutamine expansion as a pathological epitope in Huntington's disease and four dominant cerebellar ataxias. Nature, 1995, 378,403-406.

383. Tsai YC, Fishman PS, Thakor NV, Oyler GA Parkin facilitates the elimination of expanded polyglutamine proteins and leads to preservation of proteasome function. J Biol Chem, 2003, 278, 22044-22055

384. Valdes A.M., Slatkin N.B., Freimer N.B. Allele frequencies at microsatellite loci, the stepwise mutation model revisited. Genetics, 1993, 133, 737-749.

385. Valente EM, Warner TT, Jarman PR, et al. The role of DYT1 in primary torsion dystonia in Europe. Brain 1998, 121, 2335-2339.

386. Valente,E.M., Abou-Sleiman,P.M., Caputo,V., et al Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science, 2004, 304, 1158-1160.

387. Van Landeghem G.F., Tabatabaie P., Beckman L., et al. Mn-SOD Signal

388. Sequence Polymorphism Associated with Sporadic Motor Neuron Disease. Europ. J. Neurol., 1999, 6, 639-644.

389. Verheij С, Bakker CE, de Graaff E et al. Characterization and localization of the FMR- 1 gene product associated with fragile X syndrome. Nature, 1993, 363, 722-24

390. Vetcher A.A. and Wells R.D. Sticky DNA formation in vivo alters the plasmid dimer/monomer ratio. J. Biol. Chem., 2004, 279, 6434-6443.

391. Viguera E., Canceill JJ. and EhrlichS.D. Replication slippage involves DNA polymerase pausing and dissociation. EMBO J., 2001, 20, 25872595.

392. Wagenfeld A, Gromoll J, Cooper TG. Molecular cloning and expression of rat contraception associated protein 1 (CAP1), a protein putatively involved in fertilization. Biochem Biophys Res Commun 1998, 251, 545-549.

393. Wang W. and Bambara.R.A. Human bloom protein stimulates flap endonuclease 1 activity by resolving DNA secondary structure. J. Biol. Chem., 2005, 280, 5391-5399.

394. Warner T.T., A.H. Schapira The role of the alpha-synuclein gene mutation in patients with sporadic Parkinson's disease in the United Kingdom, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 65, 378-379.

395. Warren.S.T. Polyalanine expansion in synpolydactyly might result from unequal crossing-over of HOXD13. Science, 1997, 275,408409.

396. Wells RD, Dere R, Hebert ML, Napierala M, Son LS. Advances in mechanisms of genetic instability related to hereditary neurological diseases. Nucleic Acids Res. 2005, 33, 12, 3785-98.

397. West A, Periquet M, Lincoln S, et al. Complex relationship between parkin mutations and Parkinson disease. Am J Med Genet, 2002, 114:584-591

398. West AB, Moore DJ, Biskup S, et al. From The Cover: Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102, 16842-16847.

399. Wiedau-Pazos M, Goto JJ, Rabizadeh S, et al. Altered reactivity of superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 1996, 271,515-518.

400. Wong P.C., Pardo C.A., Borchelt D.R., et al. An adverse property of a familial ALS-linked SODl mutation causes motor neuron disease characterized by vacuolar degeneration of mitochondria. Neuron. 1995, 14, 1105-1116.

401. Xu S., Wang Y., Roe B. et al. Characterisation of the human class Mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion. J. Biol. Chem. 1998, 273,3517-3527.

402. Xu,J., Zhong,N., Wang,H., et al. The Parkinson's disease-associated DJ-1 protein is a transcriptional co-activator that protects against neuronal apoptosis. Hum.Mol.Genet., 2005, 14,1231-1241.

403. Yamagata H., Miki Т., Nakagawa M., et. al. Expansion of unstable DNA region in Japanese myotonic dystrophy patients. Lancet, 1992, 339, 692-693.

404. Yamamoto, A., Lucas, J. J. and Hen, R. Reversal of neuropathology and motor dysfunction in a conditional model of Huntington's disease. Cell, 2000,101,57-66.

405. Yanagisawa, H., Fujii, K., Nagafuchi, S., et al. A unique origin and multistep process for the generation of expanded DRPLA triplet repeats. Hum. Mol. Genet., 1996, 5, 373-379.

406. Yang Y, Hentati A, Deng HX et al. The gene encoding alsin, a protein with three guanine- nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 2001, 29, 160-165.

407. Zarranz J.J., J. Alegre, J.C. Gomez-Esteban, et al. The new mutation,

408. Е46К, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia, Ann. Neurol. 2004, 55, 164-173.

409. Zerylnick C, Torroni A., Sherman S.L., et. al. Normal variation at the myotonic d ystrophy 1 ocus i n g lobal human p opulations. A m. J. H um. Genet., 1995, 56, 123-130.

410. Zetterstrom R.H., L. Solomin, L. Jansson, et al. Dopamine neuron agenesis in Nurrl-deficient mice, Science 276 (1997) 248-250.

411. Zilber N, Korczyn AD, Kahana E, et al. Inheritance of idiopathic torsion dystonia among Jews. J Med Genet 1984, 21, 13-20.

412. Zimprich A, Biskup S, Leitner P, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism w ith p leomorphic p athology. N euron 2 004; 44, 601-607.

413. Zimprich,A., Asmus,F., Leitner,P., et al. Point mutations in exon 1. of the NR4A2 gene are not a major cause of familial Parkinson's disease. Neurogenetics., 2003, 4, 219-220.