Клинико-генетический и биохимический анализ болезни Паркинсона: механизмы предрасположенности, экспериментальные модели, подхлды к терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Багаева, Гульбахар Ходжаевна

• Багаева, Гульбахар Ходжаевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Багаева, Гульбахар Ходжаевна

Список аббревиатур

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения о болезни Паркиисона

1.2. Генетика болезни Паркинсона.

1.2.1. Результаты близнецовых и популяционно-эпидемиологических исследований.

1.2.2. Моногенные формы болезни Паркинсона

1.2.3. Взаимосвязь генов болезни Паркинсона с нарушениями процессинга нейроналъных белков.

1.3. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона.

1.4. Экспериментальные модели болезни Паркинсона.

1.5. Принципы лечения болезни Паркинсона и проблема нейропротекции.

1.5.1. Современные возможности и ограничения лекарственной терапии болезни Паркинсона.

1.5.2. Разработка новых нейропротекторов и антиоксидантов при болезни Паркинсона.

Глава 2. Объем и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных и семей

2.2. Характеристика молекулярно-генетических методов исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Анализ мутации 02019Б в гене ЫШК2.

2.2.3. Анализ структурных перестроек в гене РЯШ(паркин).

2.2.4. Количественный анализ гена БМСА (а-сгшуклеип).

2.2.5. Мутационный анализ гена GBA (глюкоцереброзидаза).

2.2.6. Исследование однонуклеотидных полиморфизмов в генах-кандидатах с использованием

АРЕХ-технологии.

2.3. Моделирование экспериментального паркинсонизма на быстростареющих мышах

Senescence-Accelerated Mice, SAM).

2.3.1. Индукция экспериментального паркинсонизма.

2.3.2. Оценка эффектов, индуцированных МРТР.

2.4. Клинико-биохимические исследования

2.4.1. Выделение митохондриальной фракции тромбоцитов крови

2.4.2. Определение активности МАО-В 2.4.3. Определение активности Cu/Zn-СОД в эритроцитах

2.4.4. Определение концентрации гемоглобина

2.4.5. Определение белка по методу Лоури.

2.4.6. Fe2+-индуцированная хемилюминесценция суммарной фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности, выделенных из сыворотки крови пациентов и здоровых доноров.

2.4.7. Статистические методы исследования

Глава 3. Клинико-генетический анализ болезни Паркинсона

3.1. Анализ наследуемых мутаций в генах первичного паркинсонизма

3.1.1. Мутационный скрининг гена PRKN.

3.1.2. Анализ мажорной мутации в гене LRRK

3.1.3. Анализ мультипликаций гена SNCA

3.1.4. Анализ мажорных мутаций в гене GBA.

3.2. Оценка роли полиморфизмов генов, отвечающих за процессы нейротрансмиссии, в формировании генетической предрасположенности к болезни Паркинсона

Глава 4. Новые подходы к моделированию паркинсонизма в эксперименте и возможности антиоксидантной терапии

4.1. Морфологические, физиологические и биохимические особенности мышей линии SAMP

4.1.1. Морфологическая и физиологическая характеристика мышей линий SAMP1 8-месячного возраста

4.1.2. Особенности биохимических, процессов у мышей линии SAMP

4.2. Нейродегенеративные изменения, индуцированные введением нейротоксина МРТР быстростареющим мышам

4.2.1. Биохимические изменения в мозге мышей, индуцированные введением МРТР

4.2.2. Физиологические изменения и соответствие их описанным симптомам паркинсонизма у мышей линии SAMP1 на фоне введения МРТР

4.3. Влияние карнозина на физиологические и биохимические проявления паркинсонизма, вызванного введением МРТР мышам линии SAM.

4.3.1. Влияние карнозина на физиологические характеристики животных

4.3.2. Влияние карнозина на биохимические характеристики животных

Глава 5. Оценка эффективности антиоксидантной терапии болезни

Паркинсона

5.1. Результат применения карнозина при болезни

Паркинсона.

5.1.1. Исходное состояние окислительного статуса у больных болезнью Паркинсона

5.1.2. Динамика клинических показателей на фоне проводимого лечения

5.1.3. Оценка окислительного статуса

5.2. Результат применения мексиданта при болезни

Паркинсона.

5.2.1. Динамика клинических показателей на фоне проводимого лечения

5.2.2. Оценка окислительного статуса

Глава 6. Обсуждение результатов.

6.1. Молекулярно-генетические механизмы предрасположенности к болезни Паркинсона.

6.2. Патобиохимические особенности болезни Паркинсона в эксперименте и клинике. Новые подходы к антиоксидантной терапии

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический и биохимический анализ болезни Паркинсона: механизмы предрасположенности, экспериментальные модели, подхлды к терапии»

Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу наиболее тяжелых и распространенных нейродегенеративных заболеваний человека, характеризуется хроническим прогрессирующим течением, нарушением функции базальыых ганглиев и тяжелой инвалидизацией больных.

Данное заболевание встречается во всех популяциях мира [99]. Согласно данным ВОЗ, в мире общее число больных БП составляет около 3,7 млн., а ежегодно регистрируется свыше 300 тыс. новых случаев болезни. Лечение больных БП до настоящего времени носит симптоматический характер. Терапия с использованием препаратов леводопы хотя и дает выраженный эффект, но не предотвращает, а, возможно, даже усугубляет процесс нейродегенерации [9; 21; 111; 155; 170].

Заболевание является результатом гибели пигментированных нейронов черной субстанции ствола головного мозга. На протяжении многих лет обсуждалось несколько гипотез, касающихся причин гибели этих клеток: рассматривались генетическая предрасположенность к развитию БП, гипотеза окислительного стресса, гипотеза митохондриальной дисфункции и действие экзогенных нейротоксинов [23]. По современным представлениям, в патогенезе нейродегенерации при БП могут иметь значение все вышеуказанные механизмы, что дает возможность рассматривать БП как мультифакториальное страдание, которое проявляется в результате взаимодействия генетических и средовых факторов [23; 179; 296].

С генетической точки зрения БП является гетерогенной. Семейные формы БП составляют около 5—10% случаев заболевания, остальные случаи являются спорадическими [179; 211]. На молекулярном уровне моногенные формы БП представляют собой генетически опосредованную патологию ряда митохондриальных белков, компонентов убиквитин-протеасомного комплекса либо белков, изменение конформации которых приводит к необратимым изменениям в клетке с формированием нерастворимых включений, что инициирует реакции окислительного стресса и апоптоза [20; 23; 260]. Роль генетики в этом процессе заключается либо в наследственных дефектах белкового гомеостаза, либо в формировании неблагоприятного метаболического фона, определяющего высокий риск нейродегенерации в определенных средовых условиях. Таким образом, мутационный анализ генов наследственных форм паркинсонизма, а также установление основных генов предрасположенности при спорадических формах заболевания представляет собой двуединую задачу, позволяющую оценить удельный вес геномных факторов в развитии БП [95; 260].

Из средовых факторов риска нейродегенерации одним из основных является окислительный стресс, характеризующийся нарушением внутриклеточного баланса между образованием активных форм кислорода (АФК) и состоянием тканевой аптиоксидантной защиты. АФК повреждают белки, ДНК, липидные компоненты клеточных мембран, тем самым нарушая функции и целостность клеток. Повышенный уровень АФК рассматривается как один из факторов развития многих нейродегенеративных заболеваний, в том числе БП, а также процесса старения [20; 35].

Одним из основных источников активных метаболитов кислорода является митохондриальное окислительное фосфорнлирование, в связи с чем нарушения функций митохондрий рассматриваются в настоящее время как источник АФК и как один из общих механизмов дегенерации нейронов. Выраженные повреждения митохондрий в клетках мозга неизбежно приводят к клиническим проявлениям в виде тех или иных неврологических нарушений [83; 133]. В настоящее время установлено, что в митохондриях нейронов черной субстанции, скелетных мышц и клеток периферической крови больных БП наблюдается стойкий дефицит комплекса I дыхательной цепи [281; 306]. Поэтому актуальной задачей исследования является изучение роли окислительного стресса в механизмах повреждения митохондрий как одного из важнейших патогенетических звеньев нейродегенерации при БП. Особый интерес представляет анализ возможности обеспечения сохранности структуры и функции митохондрий с помощью природных и синтетических антиоксидантов.

В настоящее время разработаны экспериментальные модели, которые позволяют направленно повреждать структурные и энзиматические системы митохондрий с целью инициации патогенетических процессов, воспроизводящих клиническую картину, характерную для определенного заболевания. Подтверждение важной роли свободнорадикального повреждения нейронов в патогенезе БП получено при исследовании уникальной экспериментальной модели паркинсонизма у быстростареющих мышей линии SAMP I (Senescence Accelerated Mice — клон Prone (SAMP). Эта модель отличается от существующих моделей БП для мелких лабораторных животных ускоренной динамикой развития возрастных изменений и четко выраженной симптоматикой в ответ на введение токсина МРТР (Ъ1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) [280]. Таким образом, мыши линии SAMP представляют собой генетически устойчивую линию животных, ускоренное старение которых объясняется выраженным дисбалансом между образованием и нейтрализацией свободных радикалов и, как следствие — множественными окислительными повреждениями биологических макромолекул в их тканях. Систематическое введение нейротоксина МРТР (Ъ1-метил-4-фенил-1,2,3,6тетрагидропирпдина) вызывает у быстро стареющих мышей SAMP симптоматику, демонстрирующую определенное сходство с таковой при БП. Можно предположить, что комбинация возрастных факторов и дефектов системы антиоксидантной защиты с нарушениями обмена веществ в мозге, вызываемыми МРТР, может привести к более выраженным нейродегенеративным изменениям, что позволит использовать эту модель для более тонкого исследования патогенетических механизмов паркинсонизма [3].

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений существование ряда конститутивных генетических и биохимических факторов, определяющих предрасположенность конкретного индивида к развитию БП; однако вопросы соотношения этих факторов, их популяциониой специфичности, а также целенаправленной профилактики основанной на выделение группы риска, до настоящего времени разработаны в недостаточной степени.

Изложенные выше данные явились основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы: клинико-экспериментальный анализ ряда молекулярпо-генетическнх и биохимических факторов развития БП, а также разработка на этой основе новых подходов к терапии данного заболевания.

В соответствии с настоящей целью были поставлены следующие задачи:

1. Мутационный скрининг и изучение роли ряда основных генов, связанных с развитием наследственно-семейного паркинсонизма, в формировании генетической предрасположенности к спорадической БП:

• ген PRKN (паркин), локус PARK2 на хромосоме 6q25.2-27;

• ген LRRK2 (дардарин), локус PARK8 па хромосоме 12р11.2;

• ген SNCA (а-синуклеин), локус PARK 1 на хромосоме 4q21;

• ген GBA (глюкоцереброзидаза) в локусе lq21.

2. Анализ клинико-генетических корреляций в случаях с идентифицированными мутациями в кандидатных генах паркинсонизма.

3. Изучение ассоциаций спорадической БП с полиморфными вариантами генов нейротрансмитгеров центральной нервной системы (ЦНС).

4. Моделирование паркинсонизма в эксперименте с помощью нейротоксина МРТР на линии быстро стареющих мышей SAMP, изучение у них вызванных биохимических нарушений, затрагивающих важнейшие ферментные системы в митохондриальной фракции мозга.

5. Проведение сравнительного анализа параметров перекисного окисления липидов и антиоксидантных систем в клетках крови (моноаминооксидаза В, Cu/Zn-супероксиддисмута, карбонильные группы белков, окисляемость липопротеиновых структур) у больных БП в сопоставлении с аналогичными характеристиками у животных с экспериментальным паркинсонизмом -быстро стареющих мышей линии SAMP.

6. Изучение роли окислительного стресса в механизмах повреждения мозга при паркинсонизме и обеспечение его сохранности с помощью природных (карнозин) и синтетических (мексидант) антиоксидантов на модели МРТР-индуцированного паркинсонизма у быстро стареющих мышей линии SAMP, а также в сочетании с антипаркпнсопическими препаратами у пациентов с БП.

Научная новизна. Впервые изучена роль генов наследственно-семейных форм первичного паркинсонизма (PRKN, LRRK2, SNCA, GBA) в развитии спорадической БГ1 у российских больных - представителей преимущественно славянских этнических групп. Установлено, что наследуемые мутации в генах паркинсонизма выявляются более чем в 10% всех случаев спорадической БП, в том числе гетерозиготные экзонные перестройки гена PRKN — у 6,5% больных, а мажорные мутации в генах LRRK2 и GBA - суммарно у 5% больных. Показан более ранний возраст манифестации БП у носителей мутаций в гене PRKN, а также аддитивное действие комбинации различных мутаций в отношении тяжести заболевания. Впервые выявлена ассоциация спорадической БП с полиморфными аллелями генов ряда пейротрансмиттерных систем ЦНС — HTR2A (серотониновый рецептор 2А), РОМС (проопиомеланокортин) и WFS1 (везикулярный пептид вольфрамин). В работе проведено комплексное клинико-биохимическое и экспериментальное исследование состояния окислительного статуса и антиоксидантной защиты при БП и МРТР-индуцированном паркинсонизме, показана однонаправленность основных патобиохимических звеньев нейродегенеративного процесса в клинике и эксперименте на модели быстростареющих мышей линии SAMP (угнетение активности СОД, повышение уровня липидных гидроперекисей, значительное снижение суммарной активности эндогенной антиоксидантной защиты).

Практическая значимость. Выявление с высокой частотой мутаций в генах PRKN, LRRK2 и GBA у пациентов со спорадической БП принципиально меняет подходы к медико-генетическому консультированию и оценке риска болезни у членов отягощенных семей. В работе предложены и апробированы на практике методы экономного мутационного скрининга генов паркинсонизма (АРЕХ-технология, анализ дозы гена методом ПЦР в реальном времени при гетерозиготных экзонных перестройках). По результатам проведенных исследований в клинике и эксперименте уточнены характеристики окислительного стресса при паркинсонизме и обоснована целесообразность применения ряда новых антиоксидантов в патогенетической терапии БП. Проведено сравнительное изучение эффективности антиокендантной терапии карнозином при МРТР-индуцированном паркинсонизме, а также карнозином и мексидантом (в сочетании с антииаркинсоническими препаратами) у больных БП.

Положения, выносимые на защиту:

1. Важным фактором развития спорадической БП являются наследуемые мутации в генах, связанных с менделирующими формами первичного паркинсонизма: в российской (преимущественно славянской) выборке пациентов со спорадической формой БП гетерозиготные мутации генов PRKN, LRRK2 и GBA выявляются более чем в 10% случаев болезни.

2. При анализе клипико-генетических корреляций установлено, что носительство мутации в генах PRKN (паркин) и GBA (глюкоцереброзидаза) ассоциировано с более ранним дебютом клинической симптоматики, а сочетание мутаций (двойная гетерозиготность) в различных генах паркинсонизма характеризуется аддитивным эффектом в отношении тяжести течения заболевания. Мажорная мутация G2019S в гене LRRK2 обусловливает широкий полиморфизм возраста дебюта и фспотипических проявлений паркинсонизма. Высокая частота носительства данной мажорной мутации у пациентов с БП обусловлена как «эффектом основателя», так и повторными мутационными событиями de novo.

3. В исследованной популяции установлена ассоциация спорадической БП с полиморфизмами в генах HTR2A (ссротонпновый рецептор 2А), РОМС проопиомеланокортин) и WFS1 (везикулярный пептид вольфрамип), что подтверждает патогенетическую взаимосвязь данного заболевания с активностью нейропептидной и серотонинергической трансмиттерных систем головного мозга.

4. С биохимической точки зрения БП (идпопатический паркинсонизм) и экспериментальный МРТР-нндуцированный паркинсонизм у быстростареющих мышей линии SAMP1 характеризуются однонаправленными изменениями, свидетельствующими об истощении системы антиоксидантной защиты и усилении свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов. С учетом возникающих при этом у мышей линии SAMP1 двигательных и поведенческих нарушений можно заключить, что животные с генетически ускоренным старением мозга являются наиболее адекватной моделью для изучения механизмов пейродегенеративного повреждения вещества мозга в эксперименте.

5. Окислительный стресс и его патофизиологические проявления на уровне ткани мозга быстростареющих животных с экспериментальным паркинсонизмом предотвращаются курсовым введением природного антиоксидапта карнозина (протекция в отношении угнетения двигательной активности и МРТР-индуцированной мышечной ригидности, предотвращение подавления активности МАО-B и активации СОД, защита белков от окислительной модификации). У больных БП назначение карнозина сопровождается существенным усилением позитивной динамики клинических симптомов (по сравнению с группой базисной терапии), уменьшением окислительного повреждения липопротеинов крови на фоне повышения уровня эндогенной антиоксидантной защиты и сохранения активности Cu/Zn-СОД.

6. Включение в терапевтическую схему у пациентов с БП синтетического антиоксиданта мексиданта способствует нейтрализации роста липидных гидроперекисей в липопротеинах крови и повышению уровня эндогенной антиоксидантной защиты; особенно отчетлив эффект мексиданта в отношении снижения частоты выявляемых побочных эффектов леводопа-терапии. Результаты проведенных исследований являются основанием для использования природных и синтетических антиоксидантов различных классов (карнозин, мексидант) в комплексном лечении паркинсонизма.

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь и поддержку при выполнении различных фрагментов диссертационного исследования: коллективу сотрудников нейрогенетического отделения Научного центра неврологии РАМН (зав. - проф. И.А. Иванова-Смоленская), в особенности научным сотрудникам ДНК-лаборатории отделения - кандидатам мед. наук Н.И.Миклиной и ILIO. Абрамычевой; сотрудникам лаборатории клинической и экспериментальной иейрохимии (зав. - проф. A.A. Болдырев) Научного центра неврологии РАМН, в особенности ведущему научному сотруднику, доктору биол. наук С.Л.Стволинскому; сотрудникам лаборатории молекулярной генетики наследственных заболеваний (зав. - д.б.н. П.А.Сломинский) Отдела молекулярных основ генетики человека (зав. — проф., лауреат Государственной премии РФ С.А.Лимборская) Института молекулярной генетики РАН; сотрудникам Института молекулярной и клеточной биологии Тартуского университета (Эстония).

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Багаева, Гульбахар Ходжаевна

Выводы

При спорадической болезни Паркинсона в российской (преимущественно славянской) выборке пациентов наследуемые мутации в генах, связанных с менделирующими формами перни много паркинсонизма, выявляются более чем в 10% случаев. В их числе: гетерозиготные экзонные перестройки гена PRKN - 6,5% больных, мажорные мутации в генах LRRK2 и GBA -соответственно 1,1% и 3,9% больных.

Носительство мутаций в генах PRKN (паркин) и GBA (глюкоцереброзидаза) ассоциировано с более ранним дебютом клинической симптоматики паркинсонизма и достоверно чаще встречается в подгруппе пациентов молодого возраста. В работе впервые у больных со спорадической формой болезни Паркинсона выявлено сочетание мутаций в различных генах паркинсонизма (двойная гетерозиготность), что характеризуется аддитивным эффектом в отношении тяжести течения заболевания.

Доминантная мутация G2019S в гене LRRK2 обусловливает широкий полиморфизм клинических проявлений с точки зрения вариабельности возраста дебюта и особенностей фенотипа паркинсонизма. Высокая частота носительства данной мажорной мутации у пациентов с болезнью Паркинсона обусловлена как «эффектом основателя», так и повторными мутационными событиями de novo, что подтверждается анализом гаплотипов в критической области хромосомы 12ql2.2 (локус PARK8).

При спорадической болезни Паркинсона в исследованной популяции впервые выявлена ассоциация заболевания с полиморфизмами в генах HTR2A (серотониновый рецептор 2А), РОМС (проопиомеланокортин) и WFS1 (везикулярный пептид вольфрамип). Это подтверждает патогенетическую взаимосвязь болезни Паркинсона с активностью ряда нейротрансмиттерных систем головного мозга (в частности, нейропептндной и серотонинергической).

Установлено, что у быстростареющих мышей SAMP1 после введения МРТР имеют место выраженные нейрохимические нарушения, сопровождающиеся развитием окислительного стресса в мозге: повышением уровня преобразованных липидных гидроперекисей и скорости окисления мембранных липидов, одновременным истощением системы антиоксидантной защиты, усилением окислительной модификации белков. Нарушение поведенческих реакций в результате воздействия МРТР свидетельствует о возникновении повреждений в области черной субстанции и в связанной с ней дофаминергической системе мозга.

Окислительный стресс и его патофизиологические проявления в ткани мозга быстростареющих животных с экспериментальным паркинсонизмом предотвращается курсовым введением природного антиоксиданта карнозина, препятствующего угнетению двигательной активности животных и развитию МРТР-индуцированной мышечной ригидности. Нейропротекториый эффект карнозина позволяет компенсировать дефицит антиоксидантной защиты мозга в результате подавления активности МАО-B и/или активации СОД, а также защищать белки от окислительной модификации.

7. Назначение при болезни Паркипсопа природного нейропептида карнозина показало существенное усиление позитивной динамики симптомов по сравнению с группой базисной терапии. Прием карнозина сопровождался улучшением общей двигательной активности, уменьшением тяжести гипокинезии, ригидности и тремора, а также улучшением теста «повседневная активность». Карнозин уменьшал окислительные повреждения липопротеинов крови на фоне повышения уровня эндогенной антиоксидантной защиты и сохранения активности Си/2п-СОД. Выявленная корреляция между активацией СОД и позитивной динамикой неврологической симптоматики указывает, что данный фермент является одной нз точек приложения действия карнозина.

8. Показано, что при болезни Паркинсона клинически оправданным является включение в терапевтическую схему синтетического антиоксиданта мексиданта. Данный препарат продемонстрировал способность нейтрализовать рост липидных гидроперекисей и повышать уровень антиоксидантной защиты. Наиболее четким оказался эффект мексиданта в отношении снижения частоты выявляемых побочных эффектов леводопа-терапии.

9. Проведенное клинико-генетико-биохимическое и экспериментальное исследование раскрывает новые аспекты взаимодействия генетики и среды, а также роли окислительного стресса в патогенезе болезни Паркинсона. Результаты проведенных клинических исследований являются основанием для использования природных и синтетических антиоксидантов различных классов в комплексном лечении паркинсонизма.

Практические рекомендации

1. В силу генетической гетерогенности болезни Паркинсона часть спорадических случаев заболевания обусловлена носительством наследуемых мутаций в генах РЮШ, Ы№К2, СБА. Выявление мутаций у таких пациентов даже при отсутствии семейного анамнеза требует осуществления всего комплекса мероприятий медико-генетического консультирования, направленного на обследование клинически здоровых родственников их группы риска, профилактику повторных случаев заболевания в отягощенной семье с помощью пренатальной ДНК-диагностики и т.д.

2. При проведении комплексного лечения пациентов с болезнью Паркинсона в терапевтическую схему, помимо базисных противоиаркинсонических средств, целесообразно дополнительно включать препараты с антиоксидантным нейропротекторным действием (карнозин, мексидант), что может способствовать повышению эффективности лечения и снижению числа побочных эффектов проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Багаева, Гульбахар Ходжаевна, 2009 год

1. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ. 1998.

2. Болдырев A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. М.: Изд-во Московского Университета «Диалог». — 1999.

3. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журн. -2001. -№ 4. С.21-28.

4. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Усп. Физиол. Наук. 2003. - №3 - С.21-34.

5. Болдырев A.A., Юнева М.О., Сорокина Е.В. и др. Антиоксидантиые системы в тканях мышей линии SAM (Senescence Accelerated Mice), характеризующейся ускоренным процессом старения // Биохимия. 2001. - Т.66. - С. 1430-1437.

6. Витрещак Т.В., Полещук В.В., Михайлов C.JI. и др. Лазерная фотомодификация крови при болезни Паркинсона // Вопросы биол. мед. фарм. химии. 2003. - №2. - С.33-38.

7. Волошина О. Н., Москвитина Т. А. Способ определения моноаминоксидазнон активности тромбоцитов // Лабораторное дело. —№5. — 1985. — С. 289—291.

8. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Механизм действия и особенности клинического применения мексидола в психиатрии и неврологии // В сб.: IX Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». М., - 2002. -С. 19-27.

9. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркипсона и синдром паркинсонизма. М: «МЕДпресс-Информ», 1999.

10. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.: Медицина, 1981.

11. Дроздов А. 3., Анохина И. П. Активность тирозингидроксилазы pi моноаминоксидазы в тромбоцитах человека при алкоголизме // Вопросы мед. химии. 1990. -№1. - С.54-57.

12. Дубинина Е.Е., Гавровская С.В., Кузьмич Е.В. и др. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентопа // Биохимия. 2002. - Т.67. - С.413-421.

13. Дюмаев K.M. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1995.

14. Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Семейные случаи ювенильного паркинсонизма // Неврол. журн. — 2001. № 4. - С. 13—18.

15. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. - №8. - С.66-72.

16. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание-М, 2000.

17. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н. Семейные случаи болезни Паркинсона (клинико-генетический анализ) // Мед. генетика. 2002. - №5. - С.234-237.

18. Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении больных первичным паркинсонизмом молодого возраста // Неврол. журн. — 2002. — №2. С.38-41.

19. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Тимербаева С.Л. и др. Мирапекс в лечении различных форм первичного паркинсонизма // Лечение нервных болезней. 2002. - №2. - С.33-35.

20. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2003.

21. Иллариошкин С.Н. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. — 2004. — №4. — С. 14-21.

22. Иллариошкин С.Н. Паркинсонизм с ранним началом // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. - №3. - С. 14-20.

23. Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Паркинсона // В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н. Иллариошкина, H.H. Яхно). М., 2008 С.8-17.

24. Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. Современная концепция постоянной дофаминергической стимуляции. // В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н. Иллариошкина, H.H. Яхно).1. М. 2008 С.154—159.

25. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона // Неврол. журн. — 2002. №5. — С.47-52.

26. Катунина Е.А. Возможности антиоксидантной терапии у больных болезнью Паркинсона // Экспср. и клип, фармакол. — 2005. — №5. — С. 16-18.

27. Катунина Е.А., Малыхина Е.А., Кузнецов Н.В. и др. Антиоксиданты в комплексной терапии болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - №9. - С.22-28.

28. Куклей М.Л., Стволинский С.Л., Шаврацкий В.Х., Шатрова Ю.В. Перекисное окисление липидов в мозге крыс при ишемии // Нейрохимия. — 1995. — №2. — С.28-35.

29. Курелла Е.Г., Мальцева В.В., Сеславина Л.С., Стволинский С.Л. Стимулирующее действие карнозипа на гемопоэтические стволовые клетки // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1991. № 7. — С.52—53.

30. Левин О.С. Развитие моторных флуктуации у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. —№1. -№10-16.

31. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврол. журн. 2005. - №5. - С.41-49.

32. Лукьянова Л.Д., Сторожева З.И. О корригирующем действии энерготропных средств на развитие паркинсонического синдрома // Атмосфера. Нервные болезни. 2008. - №3. - С.27-30.

33. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н. Особенности окислительного фосфорнлирования в митохондриях мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1991. — №7. — С.49-51.

34. Минеева М., Стволинский С. Влияние гистидинсодержащих дппептидов на тирозингидроксилазу мозга // Бюл. эксп. биол. мед. 1996. - Т. 121. -С.420-422.

35. Нейродегенеративные болезни и старение (под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Яхно, С.И.Гавриловой). М.: А.А.А., 2001.

36. Нодель М.Р. Яхно Н.Н. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии // Неврол. журн. — 2007. — №2. — С.26-33.

37. Практикум по биохимии. МГУ, 1989.

38. Сорокина Е.В., Бастрикова Н.А., Стволинский C.JI., Федорова Т.Н. Эффекты карнозина и селегилина при паркинсонизме, вызванном введением МРТР мышам линии SAM (Senescence Accelerated Mice) // Нейрохимия. 2003. - T.20. - C.133-138.

39. Стволинский C.JI., Доброта Д. Противоишемическая активность карнозина // Биохимия. -2000. Вып.7. - С.998-1005.

40. Стволинский С. Л., Федорова Т. Н., Юпева М. О., Болдырев А. А. Защита Cu/Zn СОД карнозином при нарушениях окислительного метаболизма в мозге in vivo II Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. -№2. - С. 151-154.

41. Шалабодов А.Д., Гусева Н.В. Основы мембранного транспорта. Тюмень: Изд-во Тюменского государственного университета. — 2001.

42. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // В кн: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.: МЕДпресс-информ, 2002. -С.87-124.

43. Федорова Н.В. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008 -С.162-170.

44. Федорова Н.В., Левин О.С., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Препарат леводопы нового поколения — сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 2006. — №9. — С.39-46.

45. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Консилиум. 2001. - №5. - С.237-242.

46. Федорова Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических препаратов

47. Журн. эксп. клин. фарм. 2003. - Т.66. - № 3. - С.56-58.

48. Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга // Биохимия. — 1999. — № 1. — С.94-98.

49. Федорова Т.Н., Маклецова М.Г., Куликов А.В., Степанова М.С., Болдырев А.А. Карнозин защищает от окислительного стресса, вызванного пренатальной гипоксией. // Докл. Акад. Наук. 2006. - №1. - С. 1-4.

50. Хипкис А. Карнозин и карбонильные группы белка: возможная взаимосвязь // Биохимия. 2000. - Т.65. - С.907-916.

51. Шалабодов А.Д., Гусева Н.В. Основы мембранного транспорта. — Т.: Изд-во ТГУ, 2001.- 165 с.

52. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин, фармокол. и терапия. — 1994. — №3—4. — С.92—97.

53. Abbas N., Liicking С.В., Ricard S. et al. A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe // Hum. Mol. Genet. 1999. - V.8. - P.567-574.

54. Abraham S., Soundararajan C.C., Vivekanandhan S., Behari M. Erythrocyte antioxidant enzymes in Parkinson's disease // Indian J. Med. Res. — 2005. — V.121. — P.lll-115.

55. Ahlskog J.E., Muenter M.D. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature // Mov. Dis. 2001. - V.16. -P.448-458.

56. Akbostanci M.C., Kocaturk P.A., Tan F.U., Kavas G.O. Erythrocyte superoxide dismutase activity differs in clinical subgroups of Parkinson's disease patients // Acta Neurol. Belg. 2001. - V. 101. - P. 180-183.

57. Arawaka S., Wada M., Goto S. et al. The role of G-protein-coupled receptor kinase 5 in pathogenesis of sporadic Parkinson's disease // J. Neurosci. 2006. - V.26. -P.9227-9238.

58. Baba M., Nakajo S., Tu P.H. et al. Aggregation of a-synuclein in Lewy bodies of sporadic Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies // Am. J. Pathol. 1998. — V.152. — P.879-884.

59. Bastrikova N.A., Sorokina E.V., Kazey V.l. et al. MPTP induced changes in Senescence Accelerated Mice // Collection dedicated to prof. Dr. Dusan Vucelic. — Beograd. 2003. - P. 159-171.

60. Beal M.F. Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases // Ann. Neurol. 1995. - V.38. - P.357-366.

61. Bender A., Koch W., Elstner M. et al. Creatine supplementation in Parkinson disease: a placebo-controlled randomized pilot trial // Neurology. 2006. - V.67. -P.1262-1264.

62. Bender A., Krishnan K.J., Morris C.M. et al. High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease // Nat. Genet.2006. -V.38. -P.515-517.

63. Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P. et al. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease // Brain. 2005. - V.128. -P.3000-3011.

64. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O. et al. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations // J. Neurol. Sei. 1973. - V.20. - P.415-455.

65. Betarbet R., Sherer T.B., McKenzie G. et al. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease // Nat. Neurosci. 2000. - V.3. - P.1301-1306.

66. Boutler E., Gelbart T., Scott C.R. Hematologically important mutations: Gaucher disease // Blood Cells Mol. Dis. 2005. - V.35. - P.355-364.

67. Boldyrev A.A. Carnosine and oxidative stress in cells and tissues. NY: NovaPubl.2007.

68. Boldyrev A.A., Fedorova T.N., Stvolinsky S.L., Borras C., Sastre J., Vina J. Chemical intervention in senescence-accelerated mice metabolism for modeling neurodegenerative diseases: an overview.// (Nomura Y., Ed.) Elsevier, 2004. - P.191109.115.

69. Bonifati V., Fabrizio E., Vanacore N. et al. Familial Parkinson's disease: a clinical genetic analysis // Can. J. Neurol. Sei. 1995. - V.133. - P. 164-172.

70. Borisenko G.G., KaganV.E., Hsia C.J., SchorN.F. Interaction between 6-hydroxydopamine and transferrin: «Let my iron go» // Biochemistry. 2000. - V.39. — P.3392-3400.

71. Bostantjopoulou S., Kyriazis G., Katsarou Z. et al. Superoxide dismutase activity in early and advanced Parkinson's disease // Funct. Neurol. — 1997. — V.12. P.63-68.

72. Braak H., Del Tredici K., Rüb U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease//Neurobiol. Aging. -2003. -V.24. -P.197-211.

73. Brooks D.J., Sagar H.J. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. - V.74. -P.1071—1079.

74. Brotchie J.M., Lee J., Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease // J. Neural Transm. 2005. - V.l 12. - P.359-391.

75. Burn D.J., Mark M.H., Playfold E.D. et al. Parkinson's disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography // Neurology. 1992. - Vol. 42. - P. 1894-1900.

76. Buss H., Chan T.P., Sluis K.B. et al. Protein carbonyl measurement by a sensitive ELISA method // Free Radic. Biol. Med. 1997. - V.23. - P.361-366.

77. Carrel R.W., Lomas D.A. Conformational disease // Lancet. 1997. - V.350. -P.134-138.

78. Chan P., Jiang X., Forno L.S. et al. Absence of mutations in the coding region of the alpha-synuclein gene in pathologically proven Parkinson's disease // Neurology. -1998. V.50. - P. 1136-1137.

79. Chartier-Harlin M.C., Kachergus J., Roumier C. et al. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson's disease // Lancet. 2004. - V.364. -P.l 167-1169.

80. Checkoway H., Franklin G.M., Costa-Mallen P. et al. A genetic polymorphism of MAO-B modifies the association of cigarette smoking and Parkinson's disease // Neurology. 1998. - V.50. - P.1458-1461.

81. Chinnery P.F., Howell N., Andrews R.M., Turnbull D.M. Clinical mitochondrial genetics // J. Med. Genet. 1999. - V.36. - P.425-436.

82. Choi S.Y., Kwon H.Y., Kwon O.B., Kang J.H. Hydrogen peroxide-mediated Cu,Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocarnosine and anserine // Biochim Biophys Acta. 1999. - V.1472. - P.651-657.

83. Clark L.N., Ross B.M., Wang Y. et al. Mutations in the glucocerebrosidase gene are associated with early-onset Parkinson disease // Neurology. 2007. - V.69. -P. 1270-1277.

84. Cookson M.R., Hardy J., Lewis P.A. Genetic neuropathology of Parkinson's disease // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2008. - V. 1. - P.217-231.

85. D'Amato R.J., Zweig R.M., Whitehouse P.J. et al. Aminergic systems in Alzheimer's disease and Parkinson's disease // Ann. Neurol. 1987. - V.22. - P.229-236.

86. Dauer W, Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models // Neuron. — 2003. V.l 1. - P.889-909.

87. Davis G.D., Ballard P., Tetrad J.W. and Irwin I. Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis // Science. 1983. - V.219. - P.979-980.

88. Davis G.D., Williams A.C., Markey S.P. et al. Chronic Parkinsonism secondary tointra venous injection of meperidine analogues // Psych. Res. 1979. - V.l. - P.249-254.

89. Dawson E., Abecasis G.R., Bumpstead S. et al. A first-generation linkage disequilibrium map of human chromosome 22 // Nature. 2002. - V.418. - P.544-548.

90. Dawson T.M. New animal models for Parkinson's disease // Cell. 2000. - V.101. -P.l 15-118.

91. Dawson T.M. Parkin and defective ubiquitination in Parkinson's disease // J. Neural Transm. 2006. - V.70 (Suppl.). - P.209-213.

92. De Michele G., Filla A., Marconi R. et al. A genetic study of Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 1995. - V.45. - P.21-25.

93. De Michele G., Filla A., Volpe G. et al. Environmental and genetic risk factors in Parkinson's disease: case-control in southern Italy // Mov. Disord. 1996. - V.l 1. -P. 17-23.

94. Deng Y., Newman B., Dunne M.P. et al. Case-only study of interactions between genetic polymorphisms of GSTM1, PI, T1 and Z1 and smoking in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 2004. - V.366. - P.326-331.

95. Deng H., Le W., Guo Y. et al. Genetic and clinical identification of Parkinson's disease patients with LRRK2 G2019S mutation // Ann. Neurol. 2005. - Vol. 57. -P. 933-934.

96. De Rijk M.C., Brcteler M.M., Graveland G.A. et al. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: the Rotterdam study // Neurology. 1995. - V.45. -P.2143-2146.

97. Deuschl G., Krack P. Tremors: differential diagnosis, neurophysiology, and pharmacology // In: Parkinson Disease & Movement Disorders (eds. Jankovic J.J., Tolosa E.). Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. -P.419-452.

98. Di Fonzo A., Rohe C.F., Ferreira J. et al. A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson's disease // Lancet. — 2005. — V.365. — P.412-415.

99. Di Fonzo A., Tassorelli C., De Mari M. et al. Comprehensive analysis of the LRRK2gene in sixty families with Parkinson's disease // Eur. J. Hum. Genet. 2006. - V.14. — P.322-331.

100. Djuric G., Kostic V.S., Illarioshkin S.N. et al. Klinicko-geneticka analiza Parkinsonove bolesti // XII kongres neurologa Srbije i Cme Gore sa medunarodnim ucesce: Zbornik sazetaka. Novi Sad. - 2004. - P.45-46.

101. Dolotov O.V., Seredenina T.S., Levitskaya N.G. et al. The heptapeptide SEMAX stimulates BDNF expression in different areas of the rat brain in vivo // Dokl. Biol. Sei. 2003. - V.391. - P.292—295.

102. Double K.L., Maywald M., Schmittel M. et al. In vitro studies of ferritin iron release and neurotoxicity // J. Neurochem. 1998. V.70. - P.2492-2499.

103. Duvoisin R.C., Eldridge R., Williams S., Nutt J. and Calne D. Twin study of Parkinson's disease // Neurology. 1981 - V.31. - P.77-80.

104. Eblan N.J., Nguyen J., Ziegler S.G. et al. Glucocerebrosidase mutations are also found in subjects with early-onset parkinsonism from Venezuela // Mov. Disord. -2006. V.21. -P.282-283.

105. Ekstrand M.I., Terzioglu M., Galter D. et al. Progressive parkinsonism in mice with respiratory-chain-deficient dopamine neurons // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2007. -V.104. - P.1325-1330.

106. Elbaz A., Levecque C., Clavel J. et al. CYP2D6 polymorphism, pesticide exposure, and Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2004. - V.55. - P.430-434.

107. Eldridge R., Ince S.E. The low concordancc rate for Parkinson's Disease in Twins // Neurology. 1984. - V.34. - P. 1354-1356.

108. Fahn S, and the Parkinson Study Group. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson's disease? // J. Neurol. 2005. - V.252 (Suppl.4). - IV37-IV42.

109. Farrer M., Kachergus J., Fomo L. et al. Comparison of kindreds with familial parkinsonism and a-synuclein genomic multiplications // Ann. Neurol. 2004. -V.55.-P. 174-179.

110. Farrer M., Stone J., Mata I.F. et al. LRRK2 mutations in Parkinson disease // Neurology. 2005. - Vol. 65. - P. 738-740.

111. Faner M., Wavrant-De Vrieze F., Crook R. et al. Low frequency of alpha synuclein mutations in familial Parkinson's disease // Ann. Neurol. — 1998. — V.43. — P.394-397.

112. Fariss M.W., Chan C.B., Patel M. et al. Role of mitochondria in toxic oxidative stress // Mol. Interv. 2005. - V.5. - P.94-111.

113. Feany M.B., Bender W.W. A Drosophila model of Parkinson's disease // Nature. -2000. V.404. - P.394-398.

114. Fernagut P.O., Hutson S.B., Fleming S.M. et al. Behavioral and histopathological consequences of paraquat intoxication in mice: effect of alpha-synuclein over-expression// Synapse. 2007. - V.61. - P.991-1001.

115. Fonck C., Baudry M. Toxic effects of MPP(+) and MPTP in PC 12 cells independent of reactive oxygen species formation // Brain Res. 2001. - V.905. - P.199-206.

116. Foroud T. LRRK2: both a cause and a risk factor for Parkinson's disease? // Neurology. 2005. - V.65. - P.664-665.

117. Galloway M.P., Suchowski C.S., Keegan M.J., Hjorth S. Local infusion of the sclcctive 5HT-lb agonist CP-93,129 facilitates striatal dopamine release in vivo // Synapse. 1993. - V.15. -P.90-92.

118. Gaig C., Ezquerra M., Marti M.J. et al. Screening for the LRRK2 G2019S and codon-1441 mutations in a pathological series of parkinsonian syndromes and frontotemporal lobar degeneration // J. Neurol. Sci. 2008. - V.270. - P.94-98.

119. Gallant S., Kukley M., Stvolinsky S. et al. Effect of carnosine on rats under experimental brain ischemia // Tohoku J. Exp. Med. 2000. - V. 191. - P. 85-99.

120. Gao H.M., Jiang J., Wilson B. et al. Microglial activation-mediated delayed and progressive degeneration of rat nigral dopaminergic neurons: relevance to Parkinson's disease // J. Neurochem. -2002. -V.81. P. 1285-1297.

121. Gilks W.P., Abou-Sleiman P.M., Gandhi S. et al. A common LRRK2 mutation inidiopathic Parkinson's disease // Lancet. 2005. - V.365. - P.415-416.

122. Glinka Y., Gassen M., Youdim M.B.H. Mechanism of 6-hydroxydopamine neurotoxicity // J. Neural Transm. 1997. - V.50 (Suppl.). - P.55-66.

123. Golbe L.I. Young-onset Parkinson's disease: a clinical review // Neurology. 1991. -V.41. - P.168-173.

124. Golbe L.I. Alpha-synuclein and Parkinson's disease // Mov. Disord. 1999. - V.14. -P. 6-9.

125. Goldwurm S., Di Fonzo A., Simons E.J. et al. The G6055A (G2019S) mutation in LRRK2 is frequent in both early and late onset Parkinson's disease and originates from a common ancestor // J. Med. Genet. 2005. - Y.42. - e65.

126. Gorell J.M., Johnson C.C., Rybisky D.A. et al. The risk of Parkinson's disease with exposure to pesticides, farming, well water, and lural living // Neurology. 1998. -Y.50. — P.1346-1350.

127. Grunblatt E., Mandel S., Youdim M.B.H. MPTP and 6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration as models for Parkinson's disease: neuroprotective strategies // J. Neurol. 2000. V.247 (Suppl.). - P.95-102.

128. Halliwell B. Reactive oxygen species and central nervous system // In: Packer L., Prilipko L., Christen Y. Free radicals in the brain. 1992. P.21-24.

129. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford, 1999.

130. Halliwell B. Antioxidant defence mechanisms: from the beginning to the end (of the beginning) // Free Radic Res. 1999. - V.31. - P.261-272.

131. Hedrich K., Djarmati A., Schafer N. et al. DJ-1 (PARK7) mutations are less frequent than Parkin (PARK2) mutations in early-onset Parkinson disease // Neurology.2004. V.62. - P.389-394.

132. Henry B., Duty S., Fox S.H. et al. Increased striatal pre-proenkephalin B expression is associated with dyskinesia in Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2003. - V.183. -P.458-468.

133. Hernandez D.G., Paisan-Ruiz C., Mclncrney-Leo A. ct al. Clinical and positron emission tomography of Parkinson's disease caused by LRRK2 II Ann. Neurol.2005. V.57. - P.453^456.

134. Higgins J.J., Lombardi R.Q., Pucilowska J. ct al. A variant in the HS1-BP3 gene is associated with familial essential tremor // Neurology. 2005. - V.64. - P.417-421.

135. Higgins J.J., Lombardi R.Q., Pucilowska J. et al. HS1-BP3 gene variant is common in familial essential tremor // Mov. Dis. 2006. - V.21. - P.306-309.

136. Hilker R., Klein C., Hedrich K. et al. The striatal dopaminergic deficit is dependent on the number of mutant alleles in a family with mutations in the parkin gene: evidence for enzymatic function in humans // Neurosci. Lett. 2002. — V.323. -P.50-54.

137. Hipkiss A., Brownson K. Carnosine reacts with protein carbonyl group: possible role for the anti-aging peptide? // Biogerontology. 2000. - V. 1. - P.217-223.

138. Hofer A., Berg D., Asmus F. et al. The role of a-synuclein gene multiplications in early-nset Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies // J. Neural. Transm. -2005. V.112. -P. 1249-1254.

139. Hoglinger G.U., Feger J., Prigent A. et al. Chronic systemic complex I inhibition induces a hypokinetic multisystem degeneration in rats // J. Neurochem. — 2003. — V.84.-P.491-502.

140. Hope A.D., Myhre R., Kachergus J. et al. Alpha-synuclein missense and multiplication mutations in autosomal dominant Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 2004. - V.367. - P.97-100.

141. Hosokawa M. Grading scole system; a method of evaluation of the degree of senescence in Senescence-Accelerated Mouse (SAM) // The SAM model of Senescence / Ed. by Takeda T. Amsterdam: Elsevier Science, 1994. — P.23-28.

142. Hruska K.S., Goker-Aplan O., Sidransky E. Gaucher disease and synucleinopathies // J. Biomed. Biotech. 2006. - ID 78549. - P. 1-6.

143. Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: a clinicopathologic study see comments. //Neurology. 1992 (a). - V.42. - P. 1142-1146.

144. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathologic study of 100 cases see comments. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992 (b) - V.55. - P. 181-184.

145. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. et al. Lack of a-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson's disease // J. Neurol. 2000: - V.247. - P.968-969.

146. Illarioshkin S.N., Periquet M., Rawal N. et al. Mutation analysis of the parkin gene in Russian families with autosomal recessive juvenile parkinsonism // Mov. Disord. — 2003. V.18.-P.914-919.

147. Jaakson K., Zernant J., Kulm M. et al. Genotyping microarray (gene chip) for the ABCR (ABCA4) gene // Hum. Mütat. 2003. - V.22. - P.395-403.

148. Jeanneteau F., Funalot B., Jancovic J. et al. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor // PNAS. 2006. — V.103. —P.10753—10758.

149. Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease // Mov Disord. 1998. - V.13 (Suppl. 1). -P.24-34.

150. Jenner P. Pathophysiology and biochemistry of dyskinesia: clues for the development of non-dopaminergic treatments // J. Neurol. 2000. - V.247 (Suppl.2). - II43-II50.

151. Jenner P. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia // Nat. Rev. (Neuroscience). 2008. - V.9. - P.665-670.

152. Johnson J., Hague S.M., Hanson M. et al. SNCA multiplication is not a common cause of Parkinson disease or dementia with Lewy bodies // Neurology. — 2004. — V.63. P.554—556.

153. Juncos J.L., Engber T.M., Raisman R. et al. Continuous and intermittent levodopa differentially affect basal ganglia function // Ann. Neurol. 1989. - V.25. -P.473-478.

154. Kachergus J., Mata I.F., Hulihan M. et al. Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant parkinsonism: evidence of a common founder across European populations // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V.76. - P.672-680.

155. Kakizuka A. Protein precipitation: a common etiology in neurodegenerative disorders? // TIG. 1998. - V. 14. - P.396-402.

156. Katzman R., Galasko D., Saitoh T. et al. Genetic evidence that the Lewy bodies variant is indeed a phenotypic variant of Alzheimer disease // Brain. Cong. 1995.1. V.28. -P.259-265.

157. Kaur D., Andersen J. Does cellular iron dysregulation play a causative role in Parkinson's disease? // Ageing Res. Rev. 2004. - V.3. - P.327-343.

158. Keeney P.M., Xie J., Capaldi R.A., Bennett J.P. Parkinson's disease brain mitochondrial complex I has oxidatively damaged subunits and is functionally impaired and misassembled // J. Neurosci. 2006. - V.26. - P.5256-5264.

159. Khanim F., Kirk J., Latif F., Barrett T.G. WFS1/wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases // Hum. Mutat. 2001. - V.17. - P.357-367.

160. Kitada T., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism // Nature. 1998. - V.392. - P.605-608.

161. Koziorowski D., Jasztal J. Factors which can play important role in pathogenesis of Parkinson disease // Neurol. Neurochir. Pol. 1999. - V.33. - P.907-921.

162. Khan N.L., Graham E., Critchley P. et al. Parkin disease: a phenotypic study of a large series of cases // Brain. 2003. - V.126. - P. 1279-1292.

163. Kitada T., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal reccssive juvenile parkinsonism // Nature. 1998 - V.392. - P.605-608.

164. Klein C., Grunewald A., Hedrich K. Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, and phenotypes // Neurology. 2006. - V.66. -P.l 129-1130.

165. Koller W.C. How accurately can Parkinson's disease be diagnosed // Neurology. — 1992.-V.42.-P.6-16.

166. Koller W.C., Tse W. Unmet medical needs in Parkinson's disease // Neurology. -2004. V.62 (Suppl 1): S1-8.

167. Kosaka K., Iseki E. Dementia with Lewy bodies // Curr. Opin. Neurol. 1996. - V.9. -P. 971-975.

168. Kostrezewa R.M., Jacobowitz D.M. Pharmacological actions of 6-hydroxydopamine // Pharmacol. Rev. 1974. - V.26. - P. 199-288.

169. Krüger R., Kuhn W., Müller T. et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson's disease//Nat. Genet. 1998. -V. 18. - P. 106-108.

170. Krüger R., Vieira-Saecker A.M.M., Kuhn W. et al. Increased susceptibility to200sporadic Parkinson's disease by a certain combined a-synuclein/apolipoprotein E genotype // Ann. Neurol. 1999. - V.45. - P.611-617.

171. Kurg A., Tonisson N., Georgiou I. et al. Arrayed primer extension: solid-phase four-color DNA resequencing and mutation detection technology // Genet. Test. 2000. -V.4. -P.l-7.

172. Kuroda Y., Mitsui T., Kunishige M. et al. Parkin enhances mitochondrial biogenesis in proliferating cells // Hum. Mol. Genet. 2006. - V.15. - V.883-895.

173. Lautier C., Goldwurm S., Dürr A. et al. Mutations in the GIGYF2 (TNRC15) gene at the PARK11 locus in familial Parkinson disease // Am. J. Hum. Genet. 2008. -V.82. - P.822-833.

174. Le W., Xu P., Jankovic J. et al. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease // Nature Genet. 2003. - V.33. - P.85-89.

175. Lee F.J.S., Liu F. Genetic factors involved in the pathogenesis of Parkinson/s disease // Brain Res. Rev. 2008. - V.58. - P.354-364.

176. Leroy E., Boyer R., Auburger G. et al. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease //Nature. 1998.-V.395.-P.451-452.

177. Lcsage S., Dürr A., Tazir M. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in North African Arabs // New Engl. J. Med. 2006. - V.354. - P.422-423.

178. LeWitte P.A., Taylor D.C. Protection against Parkinson's disease progression: clinical experience // Neurotherapeutics. 2008. - V.5. - P.210-225.

179. Liang C.L., Wang T.T., Luby-Phelps K., German D.C. Mitochondria mass is low in mouse substantia nigra dopamine neurons: implications for Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2007. V.203. - P.370-380.

180. Lincoln S., Wiley J., Lynch T. et al. Parkin-proven disease: common founders but divergent phenotypes // Neurology. 2003. - V.60. - P. 1605-1610.

181. Liu B. Modulation of microglial pro-inflammatory and neurotoxic activity for thetreatment of Parkinson's disease // Aaps J. 2006. - V.8. - E606-621.

182. Lohmann E., Periquet M., Bonifati V. et al. How much phenotypic variation can be attributed to parkin genotype? // Ann. Neurol. 2003. - V.54. - P.176-185.

183. Lotharius J., DuganL.L., O'Malley K.L. Distinct mechanisms underlie neurotoxin-mediated cell death in cultured dopaminergic neurons // J. Neurosci. 1999. - V. 19. -P.1284-1293.

184. Lowe J., Mayer R.J. Ubiquitin, ccll stress and diseases of the nervous system // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1990. - V. 16. - P.281-291.

185. Lücking C.B., Dürr A., Bonifati V. et al. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene // New Engl. J. Med. — 2000. — V.342. — P.1560-1567.

186. Lwin A., Orvisky E., Goker-Alpan O. et al. Glucocerebrosidase mutations in subjects with parkinsonism // Mol. Genet. Metab. 2004. - V.81. - P.70-73.

187. Magyar K., Szende B. Deprenyl, a selective MAO-B inhibitor, with apoptotic and anti-apoptotic properties // Neurotoxicology. 2004. - V.25. - P.233-242.

188. Maraganore D.M., Andrade M., Elbaz A. et al. Collaborative analysis of a-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease // JAMA. 2006. - V.296. - P.661-670.

189. Marder K., Tang M.X., Mejia H. et al. Risk of Parkinson's disease among first-degree relatives: A community-based study // Neurology. 1996 - V.47. - P. 155-160.

190. Maron E., Nikopensius T., Koks S. et al. Association study of 90 candidate gene polymorphisms in panic disorder // Psychiatr. Genet. 2005. - V.15. - P.17-24.

191. Marras C., Klein C., Lang A.E. et al. LRRK2 and Parkin mutations in a family with parkinsonism. Lack of genotype-phenotype correlation // Neurobiol. Aging. — 2008. — Jul 19 Epub ahead of print.

192. Marsden C.D. Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994. - V.57. -P.672-681.

193. Marx F.P., Holzmann C., Strauss K.M. et al. Identification and functional characterization of a novel R621C mutation in the synphilin-1 gene in Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. 2003. - V.12. - P.1223-1231.

194. Masliah E., Rockenstein E., Veinbergs I. et al. Dopaminergic loss and inclusion body formation in a-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders // Science. 2000. - V.287. - P. 1265-1269.

195. Mata I.F., Lockhart P.J., Fairer M.J. Parkin genetics: one model for Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. 2004. - V.13. - P. 127-133.

196. Mata I.F., Ross O.A., Kachergus J. et al. LRRK2 mutations are a common cause of Parkinson's disease in Spain // Eur. J. Neurol. 2006. - V.13. - P.391-394.

197. Mata I.F., Samii A., Schneer S.Y. et al. Glucocerebrosidase gene mutations: A risk factor for Lewy body disorders // Arch. Neurol. 2008. - V.65. - P.379-382.

198. Matsumine H., Saito M., Shimoda-Matsubayashi S. et al. Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25.2—27 // Am. J. Hum. Genet. 1997 - V.60. - P.588-596.

199. McCann S J., McManus M.E., Johnson A.G. et al. The serotonin transporter gene and Parkinson's disease // Eur. Neurol. 2000. - V.44. - P. 108-111.

200. McNaught K.S., Perl D.P., Brownell A.L., Olanow C.W. Systemic exposure to proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2004. - V.56. - P. 149-162.

201. Menegon A., Board P.G., Blackburn A.C. et al. Parkinson's disease, pesticides, and glutathione transferase polymorphisms // Lancet. 1998. - V. 352 (9137). -P. 1344-1346.

202. Meredith G.E., Sonsalla P., Chesselet M.P. Animal models of Parkinson's disease progression // Acta Neuropathol. 2008. - V.l 15. - P.385-398.

203. Messina D., Annesi G., Serra P. Association of the 5-HT6 receptor gene polymorphism C267T with Parkinson's disease // Neurology. 2002. - V.58. -P.828-829.

204. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucl. Acids Res. 1988. - V.16. - P.1215.

205. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase // Biochemistry. — 1972. — V.247.-P.3170-3175.

206. Mizuno Y., Hattori N., Kubo S. et al. Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson's disease // Phil. Trans. R. Soc. B. 2008. - V.363. - P.2215-2227.

207. Moore D.J., West A.B., Dawson V.L., Dawson T.M. Molecular pathophysiology of Parkinson's disease // Annu. Rev. Neurosci. 2005. - V.28. - P.57-87.

208. Morrison K.E. Parkin mutations and early onset parkinsonism // Brain. 2003. -V.126. - P.1250-1251.

209. Naoi M, Maruyama W. Cell death of dopamine neurons in aging and Parkinson's disease. // Mech Ageing Dev. 1999. - V. 111. - P. 175-188.

210. Narabayashi H., Yokoshi M., Iizuka R., Nagatsu T. Juvenile parkinsonism // In: Vinken P.J., Bruyn G.W., Klawans H.L. (eds.) Handbook of clinical neurology, vol. 49. Amsterdam: Elsevier Science Publishers. 1986. - P. 153-165.

211. Neystat M., Lynch T., Przedborski S. et al. a-Synuclein expression in substantia nigra and cortex in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1999. - V.14. -P.417-422.

212. Ng N.K., Lee H.S., Wong P.T. Regulation of striatal dopamine release through 5-HT1 and 5-HT2 receptors // J. Neurosci. Res. 1999. - V.55. - P.600-607.

213. Nichols W.C., Pankratz N., Hernandez D. et al. Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial Parkinson's disease // Lancet. 2005. - V.365. — P.410—412.

214. Nishioka K., Hayashi S., Farrer MJ. et al. Clinical heterogeneity of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2006. - V.59. - P.298-309.

215. Ogawa N., Mori A. Parkinson's disease, dopamine and free radicals // In: Oxidative stress and aging (ed. by R.G. Cutler). NY, 1995. P.303-309.

216. Okubadejo N.U. An analysis of genetic studies of Parkinson's disease in Africa // Parkinsonism Relat. Disord. 2008. - V.14. - P. 177-182.

217. Olanow W.C., McNaught K.S., Bjorklund L. et al. Proteasomal inhibition induces degeneration of dopaminergic neurons with inclusion bodies in the substantia nigra pars compacta of rats // Neurology. 2002. - V.58 (Suppl.7). - A374.

218. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson's disease // Annu. Rev. Med. 2004. - V.55. - P.41-60.

219. Olanow C.W. Early rasagiline treatment slows UPDRS decline in the ADAGIO delayed start trial. Presented at the 133rd Annual Meeting of the American Neurological Asociation. Sept. 23, 2008.

220. Orr-Urtreger A. Shifrin C., Rozovski U. et al. The LRRK2 G2019S mutation in Ashkenazi Jews with Parkinson disease: is there a gender effect? // Neurology. — 2007. V.69. - P. 1595-1602.

221. Ozelius L.J., Senthil G., Saunders-Pullman R. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in Ashkenazi Jews // New Engl. J. Med. 2006. - V.354. -P.424-425.

222. Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W. et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linkcd Parkinson's disease // Neuron. 2004. - V.44. -P.595-600.

223. Paisan-Ruiz C., Lang A.E., Kawarai T. et al. LRRK2 gene in Parkinson disease: mutation analysis and case control association study // Neurology. — 2005. — V.65. — P.696-700.

224. Papa S.M., Desimone R., Fiorani M., Olfield E.H. Internal globus pallidus discharge is nearly suppressed during levodopa-induced dyskinesias // Ann. Neurol. — 1999. — V.46. C.732-738.

225. Park J.W., Choi C.H., Kim M.S., Chung M.H. Oxidative status in senescence-accelerated mice // J. Gerontol. 1996. - V.51. - B337-B345.

226. Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease // New Engl. J. Med. 1993. - V.328. - P. 176183.

227. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs. levodopa on Parkinson disease progression // JAMA. 2002. -V.287.-P. 1653-1661.

228. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study//Arch. Neurol. -2002. -V.59. P.1937-1943.

229. Pastor P., Munoz E., Ezquerra M. et al. Analysis of the coding and the 5'-flanking regions of the alpha-synuclein gene in patients with Parkinson's disease // Mov. Disord. 2001. - V.l 6. - P. 1115-1119.205

230. Paymi H., Larsen K., Bernard S., Nutt J. Increased risk of Parkinson's disease in parents and siblings of patients see comments. // Ann. Neur. 1994. - V.36. -P. 659-666.

231. Periquet M., Fugla T., Myllykangas L. et al. Aggregated a-synuclein mediates dopaminergic neurotoxicity in vivo II J. Neurosci. — 2007. — V.27. — P.3338—3346.

232. Polymeropoulos M.H., Higgins J.J., Golbe L.I. et al. A gene for Parkinson's disease maps to 4q21-q23 // Science. 1996. - V.274. - P. 1197-1199.

233. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E. et al. Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease // Science. — 1997. — V.276. — P.2045—2047.

234. Poskanzer D.C. and Schwab R.S. Studies in the epidemiology of Parkinson's disease predicting its disappearance as a major clinical entity by 1980 // Trans. Am. Neurol. Assoc. 1961. - V.86. - P.234—245.

235. Prilipko L. The possible role of lipid peroxidation in the pathophysiology of mental disorders // Free radicals in the brain aging, neurological and mental disorders, 1992. — P.146—153.

236. Przedborski S., Levivier M., Jiang H. et al. Reactive oxygen and nitrogen species: weapons of neuronal destruction in models in Parkinson's disease // Antioxid. Redox. Signal. 2005. - V.7. - P.685-693.

237. Qin L., Wu X., Block M.L. et al. Systemic LPL causes chronic neuroinflammation and progressive neurodegeneration // Glia. 2007. - V.55. - P.453-462.

238. Raha S., Robinson B.H. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and aging // Trends Biochem. Sci. 2000. - V.25. - P.502-508.

239. Ramirez A., Heimbach A., Grundemann J. et al. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase // Nature Genet. 2006. - V.38. - P. 1184-1191.

240. Rascol O. Rasagiline in the pharmacotherapy of Parkinson's disease a review // Expert Opin. Pharmacother. - 2005. - V.6. - P.2061-2075.

241. Rubinsztein D.C. The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration //Nature. 2006. - V.443. - P.780-786.

242. Rubinsztein D., Hanlon C., Irving R. et al. ApoE genotypes in multiple sclerosis, Parkinson's disease, schwannomas and late-onset Alzheimer's disease// Mol. Cell Probes. 1994. - Vol.8. -P.515-519.

243. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual, 2nd ed. (3 vol.). New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989.

244. Saner A., Thoenen H. Model experiments on the molecular mechanism of action of 6-hydroxydopamine // Mol. Pharmacol. 1971. - V.7. - P.147-154.

245. Sato C., Morgan A., Lang A.E. et al. Analysis of the glucocerebrosidase gene in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2005. - V.20. - P.367-370.

246. Saunders A., Hulette C., Welsh-Bohmer K. et al. Specificity, sensitivity, and predictive value of apolipoprotein-E genotyping for sporadic Alzheimer's disease// Lancet. 1996. - Vol.348. - P.90-93.

247. Savitt J.M., Dawson V.L., Dawson T.M. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine // J. Clin. Invest. 2006. - V.l 16. - P. 1744-1754.

248. Sawle G.V., Playfold E.D., Bum D.J. et al. Separating Parkinson's disease from normality. Discriminant function analysis of flurodopa F 18 positron emission tomography data // Arch. Neurol. 1994. - V.51. - P.237-243.

249. Schapira A.H. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease // Adv. Neurol. 1993. - V.60. -P.288-291.

250. Schapira A.H. Nuclear and mitochondrial gcnetics in Parkinson's disease // J. Med. Genet. 1995. - V.32. - P.411-414.

251. Schapira A.H.V. Progress in neuroprotection in Parkinson's disease // Eur. J. Neurol.- 2008. V. 15 (Suppl. 1). - C.5-13.

252. Schiesling C., Kieper N., Seidel K., Krüger R. Review: familial Parkinson's disease — genetics, clinical phenotype and neuropathology in relation to the common sporadic form of the disease //Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2008. - V.34. -P.255-271.

253. Schneider J., Gearing M., Robbins R. et al. Apolipoprotein E genotype in diverse neurodegenerative disorders// Ann. Neurol. 1995. - Vol.38. - P. 131-135.

254. Schulz J.B., Dichgans J. Molecular pathogenesis of movement disorders: are protein aggregates a common link in neuronal degeneration? // Cur. Opin. Neurol. 1999. -V.12.-P.433-439.

255. Schulz J.B., Lindenau J., Seyfried J., Dichgans J. Glutathione, oxidative stress and neurodcgeneration // Eur. J. Biochem. 2000. - V.267. - P.4904-4911.

256. Sedelis M., Schwarting R.K., Huston J.P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease // Behav. Brain Res. 2001. - V.125. - P. 109125.

257. Shadrina M.I., Dolotov O.V., Grivennikov I.A. et al. Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog // Neurosci. Lett. -2001. V.308. - P. 115-118.

258. Shadrina M.I., Semenova E.V., Slominsky P.A. et al. Effective quantitative real-time polymerase chain reaction analysis of the parkin gene (.PARK2) exon 1-12 dosage // BMC Medical Genetics. 2007. - V.8. - P.6.

259. Sherer T.B., Kim J.H., Betarbet R., Greenamyre J.T. Subcutaneous rotenone exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and alpha-synuclein aggregation // Exp. Neurol. 2003. - V.179. - P.9-16.

260. Shults C., Oakcs D., Kieburtz K. et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline // Arch. Neurol. 2002. - V.59.- P.1541—1550.

261. Shults C., Flint Beal M., Song D., Fontaine D. Pilot trial of high dosages of coenzyme Q10 in patients with Parkinson's disease // Exp. Neurol. 2004. - V.188. -P.491-494.

262. Sidransky E. Gaucher disease: complexity of a "simple" disorder // Mol. Genet. Metab. 2004. - V.83. - P.6-15.

263. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J. et al. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. 2003. - V.302. - P.841.

264. Spillantini M.G., Crowther R.A., Jakes R. et al. Alpha-synuclcin in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. - V.95. - P.6469-6473.

265. Snow B., Booth F., Lockhart M. et al. Phase II study of the mitochondrial antioxidant MitoQ for Parkinson's disease // In: Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Chicago. - 2008. - A483.

266. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson's disease // Neurology. 2004. - V.62. - P.23-27.

267. Storch A., Jost W.H., Vieregge P. et al. Randomized, double-blind placebo-controlled trial on symptomatic effects of coenzyme Q10 in Parkinson disease // Arch. Neurol. — 2007. V.64. - P.938-944.

268. Strauss K.M., Martins L.M., Plun-Favreau H. et al. Loss of function mutations in the gene encoding Omi/HtrA2 in Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. 2005. -V.14.-P.2099-2111.

269. Strittmatter W., Roses A. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease// Annu. Rev. Neurosci. 1996. - Vol.19. -P.53-77.

270. Stvolinsky S., Sorokina E., Fedorova T. et al. Effect of MPTP on Senescence Accelerated Mice // Annual Reports on SAM (Japan). 2001. - V. 17. - P. 103-104.

271. Swerdlow R.H., Parks J.K., Miller S.W. et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson's disease // Ann. Neurol. 1996. - V.40. -P.663-671.

272. Takahashi H., Ohama E., Suzuki S. et al. Familial juvenile parkinsonism: clinical and pathologic study in a family // Neurology. 1994. - V.44. - P.437-441.

273. Takeda T., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence Accelerated Mice. A novel murine model of aging // The SAM Model of Senescence (ed. by T.Takeda). Amsterdam: Excerpta Medica, 1994. P. 15-23.

274. Takeda K., Inoue K., Tanizawa Y. et al. WFS1 (Wolfram syndrome 1) gene product: predominant subcellular localization to endoplasmic reticulum in cultured cells and neuronal expression in rat brain // Hum. Mol. Genet. 2001. - V.10. - P.477^184.

275. Tanaka Y., Engelender S., Igarashi S. et al. Inducible expression of mutant a-synuclein decreases proteasome activity and increases sensitivity to mitochondria-dependent apoptosis // Hum. Mol. Genet. 2001. - V.10. - P.919-926.

276. Tassin J., Dürr A., Bonnet A.M. et al. Levodopa-responsive dystonia. GTP cyclohydrolase I or parkin mutations? // Brain. 2000. - V.123. - P. 1112-1121.

277. Tayebi N., Walker J., Stubblefleld B. et al. Gaucher disease with parkinsonian manifestations: does glucocerebrosidase deficiency contribute to a vulnerability to parkinsonism? // Mol. Genet. Metab. 2003. - V.79. - P.104-109.

278. The SAM Model of Senescence (ed. T.Takeda). Amsterdam: Excerpta Medica. -1994.

279. Thomas B., Beal M.F. Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. 2007. - V.16. -R183-R194.

280. Tipton K.F., Singer T.P. Advances in our understanding of mechanisms ofneurotoxicity of MPTP and related compounds // J. Neurochem. 1993. - V.61. 2101. P. 1191—1206.

281. Thiruchelvam M., McCormack A., Richfield E.K. et al. Age-related irreversible progressive nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity in the paraquat and maneb model of the Parkinson's disease phenotype // Eur. J. Neurosci. 2003. -V.18. -P.589-600.

282. Toñ M., Piclsticker L., Ross O.A. et al. Glucocerebrosidase gene mutations and Parkinson disease in the Norwegian population // Neurology. 2006. - V.66. -P.415^117.

283. Turrens J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species // J. Physiol. 2003. - V.522. - P.335-344.

284. Veldman B., Wijn A., Knoers N. et al. Genetic and environmental risk factors in Parkinson's disease // Clin. Neurol. Neurosurg. 1998. - V. 100. - P. 15-26.

285. Vila M., Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson's disease // Nat. Med. 2004. - V.10 (Suppl.). - S58-S62.

286. Wang G., M. van der Walt J., Mayhew G. et al. Variation in the miRNA-433 Binding Site of FGF20 Confers Risk for Parkinson Disease by Overexpression of a-Synuclcin // Am. J. Hum. Genet. 2008. - V.82. - P.283-289.

287. Welch W.J., Gambetti P. Chaperoning brain diseases // Nature. 1998. - V.392. -P.23-24.

288. Veldman B.A., Wijn A.M., Knoers N. et al. Genetic and environmental risk factors in Parkinson's disease // Clin. Neurol. Neurosurg. 1998. - V.100. - P.15-26.

289. Weber C.A., Ernst M.E. Antioxidants, supplements, and Parkinson's disease // Ann. Pharmacother. 2006. - V.40. - P.935-938.

290. Wenham P., Price W., Blandell G. Apolipoprotein E genotyping by one-stage PCR // Lancet. 1991.-Vol. 337.-P. 1158-1159.

291. West A., Periquet M., Lincoln S. et al. Complex relationship between parkinmutations and Parkinson disease // Am. J. Med. Genet. 2002. - V.114. - P.584211

292. West A.B., Moore D.J., Choi C. et al. Parkinson's disease-associated mutations in LRRK2 link enhanced GTP-binding and kinase activities to neuronal toxicity // Hum. Mol. Genet. 2007. - V.16. - P.223-232.

293. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J. et al. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study // Ann. Neurol. 2003. -V.54. -P.93-101.

294. Wooten G.F., Currie L.J., Bennett J.P. et al. Maternal inheritance in Parkinson's disease // Ann Neurol. 1997. - V.41. - P.265-268.

295. Wszolek Z.K., Pfeiffer R.F., Tsuboi Y. et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology // Neurology. — 2004. — V.62. — P.1619-1622.

296. Xu P.-Y., Liang R., Jankovic J. et al. Association of homozygous 7048G7049 variant in the intron six of Nurrl gene with Parkinson's disease // Neurology. 2002. - V.58.1. P.881-884.

297. Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S., Jakala P. Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment // J. Neurosci. 2004. - V.24. - P.l 1165-11170.

298. Young AJ, Johnson S, Steffens DC, Doraiswamy PM. Coenzyme Q10: a review of its promise as a neuroprotectant // CNS Spectr. — 2007. — V.12. — P.62—68.

299. Zabetian C.P., Samii A., Mosley A.D. et al. A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations // Neurology. — 2005. — V.65. — P.741-744.

300. Zareparsi S., Kaye J., Camicioli R. et al. Modulation of the age at onset of Parkinson's disease by apolipoprotein E genotypes // Ann. Neurol. — 1997. — V.42. — P. 655-658.

301. Zarranz J.J., Alegre J., Gomez-Esteban J.C. et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia // Ann. Neurol. — 2004. — V.55.1. P.164-173.

302. Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology // Neuron. 2004. - V.44. -P.601-607.