Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда

Шестерня, Павел Анатольевич

Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Шестерня, Павел Анатольевич

Шестерня, Павел Анатольевич
кандидат наук
2014

Специальность ВАК РФ14.01.05

Количество страниц 238

Шестерня, Павел Анатольевич. Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда: дис. кандидат наук: 14.01.05 - Кардиология. Красноярск. 2014. 238 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Шестерня, Павел Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Профилактика ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда - приоритетная задача здравоохранения

1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца ^ g

1.3. Патогенетический подход в изучении генетики ишемической

23

болезни сердца и инфаркта миокарда

1.4. Идентификации «горячих точек» генома, ассоциированных с развитием инфаркта миокарда (данные полногеномных 30 ассоциативных исследований)

1.5. Перспективы клинического использования геномной информации ^

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика участников исследования

2.1.1. Характеристика больных инфарктом миокарда

2.1.2. Характеристика лиц, умерших от инфаркта миокарда вне

62

стационара (подгруппа БСМЭ)

2.1.3. Характеристика участников контрольной группы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические, инструментальные и лабораторные и методы

70

исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования л

2.3. Характеристика ближайшего и отдаленного периодов

78

наблюдения больных инфарктом миокарда

2.3.1. Течение и исходы инфаркта миокарда в госпитальном периоде

2.3.2. Отдаленные исходы больных инфарктом миокарда

85

93

99

2.4. Методы статистической обработки данных £3

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ ассоциаций генотипов исследуемых ОНП с инфарктом миокарда

3.2. Изучение вклада генотипов риска изучаемых ОНП в развитие инфаркта миокарда (логистическая регрессионная модель)

3.3. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста

3.4. Ассоциация генотипов риска изучаемых ОНП с электрокардиографической и клинической характеристикой больных \ ду инфарктом миокарда

3.5. Взаимосвязь исследуемых ОНП с тяжестью коронарного атеросклероза по данным ангиографиии

3.6. Взаимосвязь генетических предикторов с течением и исходами инфаркта миокарда в госпитальном периоде

3.7. Взаимосвязь исследуемых ОНП с отдаленными исходами инфаркта миокарда (данные проспективного наблюдения)

3.6. Клинические случаи Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

114

127

131

Список сокращений:

АВ-узел - атрио-вентрикулярный узел,

АД - артериальное давление,

АКШ - аорто-коронарное шунтирование,

AJIT - аланинаминотрансфераза,

АО - аорта,

ACT - аспартатаминотрансфераза,

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время,

БСМЭ - бюро судебно-медицинской экспертизы,

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов,

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения,

ГП - гликопротеин,

ДИ - доверительный интервал,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ - индекс массы тела,

ЗМЖВ - задняя межжелудочковая ветвь,

3CJDK - задняя стенка левого желудочка,

КА - коронарные артерии,

КАГ - коронарная ангиография,

КГБУЗ - краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения,

КДР - конечно-диастолический размер,

КСР - конечно-систолический размер,

КФК - креатинфосфокиназа,

ЛИ - летальный исход,

ЛКА - левая коронарная артерия,

ЛП - левое предсердие,

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности,

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности,

МБУЗ - муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения,

МЖП - межжелудочковая перегородка,

ММП - матриксная металлопротеиназа,

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы,

НПГ - ножка пучка Гиса,

НС - нестабильная стенокардия,

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм,

ОКС - острый коронарный синдром,

ОР - относительный риск,

ОРИСКОН - Оценка РИСКа Основных Неинфекционных заболеваний,

ОСН - острая сердечная недостаточность,

ОТ - окружность талии,

ОШ - отношение шансов,

ПЖ - правый желудочек,

ПКА - правая коронарная артерия,

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РАМН - Российская Академия Медицинских Наук,

РНК - рибонуклеиновая кислота,

СД - сахарный диабет,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания,

СФО - Сибирский федеральный округ,

США - Соединенные Штаты Америки,

ТГ - триглицериды,

ТИМ - толщина интима-медиа,

ФВ - фракция выброса,

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа,

ФР - фактор риска,

ХНИЗ - хронические неинфекционные заболевания,

ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ЧД - частота дыхания,

4KB - чрескожное коронарное вмешательство, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЭДТА - этилендиаминтетраацетат, ЭКГ - электрокардиография, ЭхоКГ - эхокардиография,

ANRIL - некодирующая регуляторная рибонуклеиновая кислота (нкРНК), ARJC - Atherosclerosis Risk In Communities, CDKN2A / 2B - гены циклин-зависимых киназ 2А и 2В типов, HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe, GWAS - Genome-Wide Association Study,

CARDIoGRAM - Coronary ARtery Disease Genom-wide Replication And Metaanalysis,

GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events, MIGEN - Myocardial Infarction GENetic Consortium,

MONICA - Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease,

NYHA - New York Heart Association,

SCORE - Systemic COronary Risk Evaluation,

SYNTAX - SYNergy between PCI with TAXus and cardiac surgery,

TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из главных проблем современной медицины. В структуре смертности от ССЗ в большинстве развитых стран первое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), составляя в России более половины случаев (55,9% по данным 2011 года). Это значительно превышает данный показатель в Европе и США, где ССЗ являются причиной каждой третьей смерти [5, 56, 105, 187, 217]. Несмотря на постепенное снижение в России смертности от ССЗ в течение нескольких последних лет: с абсолютного максимума - 927,5 на 100 тысяч населения в 2003 году до 752,7 на 100 тысяч населения в 2011 году, она остается основной составляющей значительного экономического ущерба от ССЗ в нашей стране [57, 74, 100].

Основными причинами данной положительной тенденции являются широкое внедрение в практику инвазивных вмешательств, проведение ранней реваскуляризации и агрессивной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии, т.е. всего комплекса мер по вторичной профилактике [18, 41]. Однако заболеваемость остается на неизменно высоком уровне, более того - в течение последней декады происходит неуклонное увеличение количества больных ССЗ: первичная заболеваемость ССЗ в 2011 году на тысячу населения составила 26,6 в сравнении с 17,1 в 2000 году [100, 103].

Необходимость активной работы по усилению профилактики ССЗ остается чрезвычайно актуальной. В Указе Президента Российской Федерации В. В. Путина № 598 от 17.05.2012 года «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения» содержится поручение к 2018 году снизить смертность от ССЗ в России до 649,4 случаев на 100 тысяч населения [54]. Приоритет программ по первичной кардиоваскулярной профилактике в этом направлении не вызывает сомнений. Необходимость профилактических мероприятий поддержана экспертами на уровне Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), международных профессиональных объединений и Российского кардиологического общества [40, 77, 114, 188].

Первичная профилактика ИБС базируется на популяционном подходе и стратегии высокого риска. Наиболее быстрый эффект (через 3-4 года) можно ожидать от этой стратегии, поскольку стратегия высокого риска направлена на выявление при диспансеризации и профилактических осмотрах лиц с высоким риском развития заболевания. Определение целевой группы высокого риска в настоящее время основывается на концепции факторов риска (ФР). В основе этой концепции - современные представления о возможностях и направлениях профилактики не только ИБС, но и широкой группы социально-значимых хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) [18, 19, 84]. При этом определение целевой группы населения для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения поставленной задачи по снижению заболеваемости и смертности населения от ССЗ.

Абсолютно необходимым звеном в индивидуализации профилактических и терапевтических мероприятий является использование данных молекулярно-генетических исследований, а также геномики и эпигеномики ССЗ, фактически стирающих грань между фундаментальными и прикладными исследованиями [72, 93, 205, 219, 325]. Именно поэтому изучение генетических аспектов ССЗ определено как одно из приоритетных направлений научных исследований в Российской Федерации [72, 93].

На протяжении многих лет исследователями отмечалась роль отягощенного семейного анамнеза в развитии ИБС и предлагалось использование этой информации в стратификации риска [15, 135, 242, 260]. Однако поиск генетических основ реализации отягощенной наследственности длительное время оставался безуспешным. Изучение генов-кандидатов, ответственных за синтез белков, вовлеченных в патогенез заболевания (участвующих в регуляции гемостаза, липидного обмена, воспалительных реакций, функции эндотелия и их ассоциаций) не стали ключом к открытию генетического субстрата ИБС [122, 177, 209, 320].

Определенный переворот в генетике ИБС произошел с секвенированием 3 биллионной пары человеческого генома и созданием каталога однонуклеотидных

полиморфизмов (ОНП) человека. Благодаря развитию технологии генотипирования, стали доступны полногеномные ассоциативные исследования (Genome-Wide Association Study - GWAS), основанные на широкомасштабном сканировании генома. Исследования GWAS не требовали изучения больных внутри семей, более того - работали с гораздо лучшей статистической достоверностью на больших выборках «случай-контроль», не связанных между собой больных. Исследования GWAS не опирались на apriory известное, поэтому они могли привести идентификации новых генов, без каких либо предварительных на то биологических оснований [152, 211,314].

В 2007 году, независимо друг от друга, впервые были опубликованы результаты трех GWAS в европейской популяции, в которых на 9 хромосоме был идентифицирован локус 9р21.3, связанный с риском развития ИМ [115, 119, 208]. В течение последующих шести лет были открыты более десятка ОНП, ассоциированных с развитием ИМ. Однако большинство из них не входят в структуру генов, кодирующих какие либо известные на сегодняшний день белки, и механизмы, лежащие в основе реализации их эффекта, остаются неизвестными [247, 255, 262, 287]. Согласно современной стратеги научного поиска, основанной на агностике и отсутствии четко сформулированной гипотезы, основными задачами для клиницистов являются:

1) изучение перспектив использования геномной информации для прогнозирования риска развития заболевания, его течения и исходов,

2) оценка взаимосвязи с функциональным состоянием органов и систем, выяснение причинно-следственных отношений с фенотипическими проявлениями.

Общемировые данные свидетельствуют о перспективе использования геномной информации в стратификации как риска развития, так и прогнозирования исходов ИМ. Вместе с тем, в большинстве работ, проведенных в рамках крупных регистров или клинических исследований, неоднородность группы наблюдения в значительной степени нивелировала полученные данные. Лишь в небольшом количестве исследований генетические детерминанты исходов

заболевания использовались при строго регламентированном разделении больных по степени тяжести, виду оказанной в стационаре лечебной помощи [218, 249, 266]. Ограниченное количество информации имеется в отношении возможности использования генетических предикторов ИМ у лиц молодого возраста [227]. В этом случае можно предполагать большую роль именно генетических, а не средовых факторов, при взаимодействии с которыми реализуется развитие заболевания.

В России есть единичные опубликованные работы, посвященные изучению генетических предикторов, ассоциированных с развитием ИМ по данным GWAS [9, 73]. При этом в Российской популяции отсутствуют данные о взаимосвязи ОНП, ассоциированных с ИМ по данным GWAS, с клинической характеристикой больных, выраженностью коронарного атеросклероза по данным ангиографии. Не проводились исследования у больных ИМ молодого возраста. Неизвестна также ассоциация генетических маркеров с ближайшими и отдаленными исходами больных ИМ.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 (6q22), rs499818 (6р24.1), rs4804611 (19р13), rsl7465637 (lq41), rsl376251 (12pl3), rs2549513 (16q23.1), rsl0757278 и rsl333049 (9p21.3) с риском развития, течением и исходами инфаркта миокарда для оптимизации мер первичной и вторичной профилактики этого заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить ассоциации полиморфных вариантов rs619203, rs499818, rs4804611, rsl7465637, rsl376251, rs2549513, rsl0757278 и rsl333049 с риском развития инфаркта миокарда.

2. Провести тендерный анализ ассоциации генотипов однонуклеотидных полиморфизмов rs619203, rs499818, rs4804611, rsl7465637, rsl376251, rs2549513, rsl0757278 и rs!333049 с риском развития инфаркта миокарда.

3. Выделить из исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов генетические маркеры развития инфаркта миокарда у лиц молодого возраста.

4. Изучить ассоциации исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.

5. Определить наличие взаимосвязи изучаемых генетических маркеров с ангиографической характеристикой коронарного атеросклероза.

6. Проанализировать взаимосвязь генотипов изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с электрокардиографической и клинической характеристикой больных инфарктом миокарда.

7. Проверить наличие взаимосвязи между изучаемыми однонуклеотидными полиморфизмами и исходами инфаркта миокарда в госпитальный и отдаленный период.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в Российской Федерации проведено комплексное изучение взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с развитием ИМ по данным полногеномных исследований, с характеристиками ИМ, течением и исходами заболевания. Определены генотипы риска, использование которых возможно в стратификации риска развития ИМ с целью первичной профилактики, в том числе, у лиц молодого возраста.

Установлена ассоциация гомозиготного генотипа СС го1333049 локуса 9р21.3 и аллеля С гз619203 локуса 6q22 с тяжестью коронарного атеросклероза. Закономерным проявлением, этого была взаимосвязь генотипов риска гб1333049 и гб619203 со степенью тяжести больных и неблагоприятными исходами в стационаре.

Проведен анализ ассоциаций генетических предикторов ИМ с отдаленными исходами заболевания по данным проспективного наблюдения. Абсолютной новизной исследования является дифференцированный подход в использовании генетических маркеров для прогнозирования отдаленных исходов

ИМ у больных, получивших в стационаре различные виды лечения. Выделена группа больных ИМ (консервативной стратегии), у которых результаты генотипирования rs 1333049 локуса 9р21.3 могут быть использованы для определения риска повторного острого коронарного синдрома и необходимости интервенционного коронарного вмешательства в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определено, что гомозиготный генотип СС rs619203 локуса 6q22 и гомозиготные генотипы СС rsl333049 и GG rsl0757278 локуса 9р21.3 являются предикторами развития ИМ, вне зависимости от тендерных различий. Поскольку оба однонуклеотидных полиморфизма локуса 9р21.3 входят в нашей популяции в один блок сцепления, допустимо использовать генотипирование одного из них, продемонстрировавшего независимое прогностическое значение - rsl333049. При этом наличие в генотипе аллеля риска С rsl333049 является независимым предиктором ИМ у мужчин молодого возраста (моложе 45 лет). Полученные данные могут быть использованы для выделения группы высокого риска развития ИМ и определения комплекса мер первичной профилактики.

Установлено, что в госпитальном периоде гомозиготный генотип СС rs619203 является прогностическим маркером летального исхода больных ИМ, а гомозиготный генотип СС rsl333049 ассоциирован со степенью тяжести больных ИМ с подъемом сегмента ST, определенной по шкале риска GRACE. Гомозиготный генотип СС rsl333049 и наличие в генотипе аллеля С rs619203 ассоциированы с более тяжелым атеросклеротическим поражением коронарных артерий у мужчин.

В отдаленном периоде заболевания (в течение двух лет после перенесенного ИМ) гомозиготный генотип СС rs619203 увеличивает риск повторного ИМ и летального исхода. Наличие в генотипе аллеля С rsl333049 является прогностически неблагоприятным маркером повторного острого коронарного синдрома. При этом наиболее эффективно использование данного

генетического маркера в группе больных ИМ, не подвергавшихся интервенционному коронарному вмешательству в стационаре. Имеющаяся информация может быть применена для оптимизации мер по вторичной профилактики у больных ИМ, выписанных из стационара. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма гб619203 (6q22) является маркером высокого риска развития инфаркта миокарда вне зависимости от тендерных различий.

2. Полиморфные варианты га7 0757278 и гб1333049 (9р21.3) ассоциированы с риском развития инфаркта миокарда и в нашей популяции входят в один блок сцепления, что делает возможным использовать в качестве прогностического маркера генотипирование одного из них - га 1333049.

3. Носительство аллеля риска С га 1333049 является независимым предиктором развития ИМ у мужчин в возрасте моложе 45 лет.

4. Гомозиготный генотип СС гб1333049 и аллель С гб619203 являются маркерами тяжести атеросклероза коронарных артерий у мужчин.

5. Гомозиготный генотип СС геб 19203 является маркером летального исхода в стационаре и ассоциирован с более высоким риском развития повторного инфаркта миокарда и летального исхода в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда.

6. Носительство аллеля С га 1333049 может использоваться для прогноза повторного острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства в течение двух лет после инфаркта миокарда у больных, не подвергавшихся интервенционной реваскуляризации в стационаре.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции (г. Красноярск, 29-30 сентября 2011 г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (г.

Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012 г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 14-15 мая 2012 г.), I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г. Самара, 1-2 июня 2012 г.), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г. Барнаул, 7-8 июня 2012 г.), Российском конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (г. Москва, 2-4 октября 2012 г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г. Санкт-Петербург, 12-14 ноября 2012 г.), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта 2013 г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013 г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г. Москва, 3-4 апреля 2013 г.), Европейском конгрессе по профилактической кардиологии «ЕигоРЯЕУЕТЧТ 2013» (г. Рим, 18-20 апреля 2013 г.), II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (г. Баку, 20-21 апреля 2013 г.), 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Иркутск, 22-24 апреля 2013 г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 22-24 мая 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (г. Санкт-Петербург, 24-27 сентября 2013 г.), V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука российской практике» (г. Барнаул, 10-11 октября 2013 г.), XV Краевой кардиологической конференции (г. Красноярск, 24-25 октября 2013 г.), VI Всероссийском форуме «Неотложная кардиология - 2013» (г. Москва, 28-29 ноября 2013 г.).

ВНЕДРЕНИЕ.

Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно-консультативного отделения и кардиологических отделений городского кардиологического центра МБУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С.Берзона», кардиологических отделений КГБУЗ «Краевая клиническая больница», кардиологического отделения ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в педагогическом процессе у студентов и врачей на кафедре внутренних болезней №1, кафедре кардиологии и функциональной диагностики и кафедре терапии Института последипломного образования КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них - 20 в центральной печати, 5 - в местной печати, 4 - в международной печати, в том числе 15 статей в журналах, рецензируемых ВАК.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, 43 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы содержит 112 отечественных и 213 зарубежных источников.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Профилактика ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда - приоритетная задача здравоохранения

В течение последнего полувека сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из главных проблем современной медицины. Согласно прогнозу экспертов, при сохранении существующих тенденций распространенность ССЗ в течении ближайших двух десятилетий по различным нозологиям будет увеличиваться на 10 - 25% [217, 241]. По данным официальной статистики в России в течение последней декады происходит неуклонное увеличение количества больных ССЗ: первичная заболеваемость ССЗ в 2011 году на тысячу населения составила 26,6 в сравнении с 17,1 в 2000 году [100]. Распространенность ИБС среди всего населения России по данным 2011 года составляет 13,5±0,1% [103]. Огромное социально-экономическое бремя ССЗ обусловлено не только прямыми затратами на здравоохранение, но и, в гораздо большей степени, ущербом, связанным с преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте. Высокая смертность является основной составляющей значительного экономического ущерба от ССЗ, который в 2008-2009 гг. превысил 1 триллион рублей и составил 3% от валового внутреннего продукта страны [57].

В структуре смертности от ССЗ в большинстве развитых стран первое место прочно удерживает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Однако, удельный вес ИБС в структуре смертности различен, составляя в России более половины случаев (55,9% по данным 2011 года), что значительно превышает этот показатель в США и Европе, где ССЗ являются причиной каждой третьей смерти [5, 56, 105, 187,217].

Несмотря на постепенное снижение смертности от ССЗ в России в течение нескольких последних лет: с абсолютного максимума - 927,5 на 100 тысяч населения в 2003 году до 752,7 на 100 тысяч населения в 2011 году, летальность больных ИМ, остается на стабильно высоком уровне [74, 100]. Организация сети

региональных сосудистых центров и широкое внедрение высокотехнологичной специализированной помощи больным ИМ позволяют решать эту проблему лишь частично, поскольку порядка 2/3 летальных исходов ИМ происходит еще на догоспитальном этапе [25, 60, 111]. Необходимость профилактических мер ярко подтверждается и количеством повторных ИМ, составляющих более 10% от числа всех госпитализаций по поводу ИМ, что в 4,5 раза превышает этот уровень в странах Западной Европы [83].

Необходимость дальнейшей активной работы по усилению профилактики ИБС остается чрезвычайно актуальной. В Указе Президента Российской Федерации В. В. Путина № 598 от 17.05.2012 года «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения» содержится поручение к 2018 году снизить смертность от ССЗ в России до 649,4 случаев на 100 тысяч населения [54].

Приоритет программ по первичной кардиоваскулярной профилактике не вызывает сомнений. Необходимость профилактических мероприятий поддержана экспертами на уровне Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), международных профессиональных объединений и Российского кардиологического общества [40, 77, 114, 188]. Однако решение поставленных задач невозможно без широкомасштабных мер государственной поддержки, включающих создание соответствующей нормативно-правовой базы, ведение активной просветительской работы в средствах массовой информации и социальных сетях, финансовое обеспечение и др. Утверждение в 2013 году Правительством РФ «Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года» является фундаментом для практического здравоохранения завтрашнего дня. На государственном уровне профилактическое направление признано ключевым в медицине, которая должна стать медициной трех «П»: предсказательной, превентивной и персонализированной [93].

Концепция факторов риска (ФР), лежащая в основе современных представлений о возможностях и направлениях профилактики не только ИБС, но

и широкой группы социально-значимых хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), является общепризнанной [18, 19, 84]. Современная парадигма профилактической медицины, ориентированная не только на раннее выявление заболеваний, но и на оценку степени риска их развития, должна позволить управлять этим риском. А определение целевой группы населения для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения поставленной задачи по снижению заболеваемости и смертности населения от ССЗ. При этом абсолютно необходимым звеном в индивидуализации профилактических и терапевтических мероприятий является изучение молекулярно-генетических основ, геномики и эпигеномики ССЗ, фактически стирающих грань между фундаментальными и прикладными исследованиями [72, 93,205,219, 325].

1.2. Факторы риска ишемической болезни сердца

В многочисленных эпидемиологических исследованиях, получены доказательства успешного снижения заболеваемости ИБС при целенаправленном профилактическом воздействии на ФР [18, 19, 34, 41, 84, 179]. Однако применяющийся комплекс профилактических мер не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики, что обусловлено, в том числе, и сложностью оценки степени риска ИБС [40, 77, 99]. У значительной части пациентов ИБС дебютирует развитием ИМ, с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [39, 60, 112]. Таким образом, первичная профилактика и поиск прогностических маркеров ИМ и ИБС остается чрезвычайно актуальной.

В 2002 году ВОЗ были выделены семь основных ФР, имеющих наибольший вклад в социальный и экономический ущерб общества: гиперхолестеринемия, курение, артериальная гипертония, ожирение, низкая физическая активность, чрезмерное употребление алкоголя, низкое потребление

овощей и фруктов [322]. Позже в крупном международном исследовании INTERHEART были выделены девять ФР, определяющих 90% риска ССЗ: дислипидемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, депрессия), гиподинамия, злоупотребление алкоголем, низкое потребление овощей и фруктов [180].

В настоящее время в арсенале практикующего врача имеются различные способы оценки суммарного риска развития ССЗ. Для решения вопроса о необходимости проведения и определения комплекса мер первичной профилактики разработаны модели риска, в частности Фремингемская шкала риска (Framingham risk score), SCORE, QRISK, FINRISK и другие, учитывающие различные, так называемые, традиционные ФР [132, 170, 186, 265]. Отсутствие единого алгоритма обусловлено невозможностью прямого и повсеместного экстраполирования результатов оценки риска, полученных в одной популяции, поскольку необходим учет многообразия региональных, диетических, этнических и других особенностей. Так, при проверке Фремингемской шкалы, разработанной в США, в европейской популяции было выявлено существенное завышение риска смерти и суммарного риска смертельных и несмертельных коронарных событий [272]. В течение последнего десятилетия официально валидизированным в Европе и России является калькулятор SCORE, при этом имеющий две версии - для стран с различным уровнем ССЗ [40, 188].

Наряду с изучением традиционных ФР, активно ведутся поиски новых маркеров для уточнения оценки риска развития ИБС [17, 135, 176]. Авторами калькулятора риска Reynolds, наряду с традиционно используемыми ФР, впервые предложено дополнительно использовать уровень С-реактивного белка, который в настоящее время рассматривается как предиктор ИБС и острого коронарного синдрома (ОКС) [173, 178]. В шкале ASSIGN предложено учитывать количество выкуриваемых сигарет, низкий социальный уровень и семейный анамнез. В индексе ASSIGN впервые был использован социальный статус человека, которым

авторы предприняли попытку объяснить существующие социальные различия у больных ССЗ [323]. В какой то степени продолжением поиска новых ФР было включение уровня образования [104].

В последние годы в качестве ФР выделены и результаты некоторых диагностических методик обследования. Так, толщина интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий расценивается как доклинический маркер атеросклероза. Этот предиктор использовался в крупных исследованиях, в которых была отмечена умеренная ступенчатая ассоциация между ТИМ сонных артерий и наличием коронарного атеросклероза, а также риском последующих сердечно-сосудистых событий [24, 270]. Выявление латентного некоронарного атеросклероза, наряду с определением медиаторов воспаления, предложено и для прогнозирования течения заболевания после перенесенного ОКС [14]. В качестве маркера высокого риска сосудистых катастроф могут выступать результаты пробы с физической нагрузкой. В когортном исследовании бессимптомных пациентов в течение 20-летнего периода наблюдения продемонстрирована независимая предикторная роль пробы с физической нагрузкой. На основании полученных данных было рекомендовано использование результата пробы с физической нагрузкой в оценке риска по Фремингемской шкале у лиц, имеющих уровень риска менее 20% [185].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шестерня, Павел Анатольевич, 2014 год

Список литературы

1. Агапкина, Ю. В. Полиморфные маркеры генов-кандидатов и генетическая предрасположенность к неблагоприятному исходу у больных, перенесших острый коронарный синдром : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.03 / Агапкина Юлия Валентиновна. - М., 2010. - 121 с.

2. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 2. -С. 56-62.

3. Анализ мультилокусных генотипов, гаплотипов и оценка параметров неравновесия по сцеплению по полиморфным вариантам генов-кандидатов многофакторных заболеваний в сибирских популяциях / В. П. Пузырев, А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина [и др.] // Мед. генетика. - 2011. - № 2. - С. 36-48.

4. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и 9 у пациентов с ишемической болезнью сердца / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков [и др.] // Терапевт, арх. - 2010. - № 1. - С. 31-34.

5. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 5. - С. 6-11.

6. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена MTHFR с коронарным атеросклерозом / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, Т. В. Габидулина [и др.] // Генетика. - 2012. - № 10.-С. 1207-1220.

7. Андреенко, Е. Ю. Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Андреенко Елена Юрьевна. -М.,2010.- 111 с.

8. Ассоциативный анализ некоторых однонуклеотидных полиморфных маркеров сахарного диабета второго типа с инфарктом миокарда / П. С. Орлов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2011. - № 5. - С. 19-24.

9. Ассоциация генетических маркеров со сниженной сократительной функцией сердца у больных острым коронарным синдромом [Электронный ресурс] / Н. Г. Ложкина, В. Н. Максимов, И. В. Куликов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 3. - Режим доступа : http://ngmu.ш/cozo/mos/article/text_full.php?id= 1024.

10. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте / Е. Н. Данковцева, Д. А. Затейщиков, Д. А. Чудакова [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 12.-С. 17-24.

11. Ассоциация полиморфизма Рго1981еи гена ОРх-1 с риском развития рестеноза после коронарного стентирования / Ю. А. Шувалова, А. И. Каминный,

A. Н. Мешков [и др.] // Кардиол. вестн. - 2010. -№ 2. - С. 11-15.

12. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена 1ТОВЗ с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда / Д. А. Чудакова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] // Генетика. - 2004. - № 10. - С. 1402-1405.

13. Баранов, В. С. Геном человека, «недостающая наследственность» и генетический паспорт / В. С. Баранов // Мед. генетика. - 2011. - № 9. - С. 3-9.

14. Барбараш, О. Л. Выявление латентного некоронарного атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом. Есть ли смысл ? / О. Л. Барбараш, В.

B. Кашталап // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2012. - № 1,-С. 12-16.

15. Батюшин, М. М. Оптимизация прогнозирования распространенных сердечно-сосудистых заболеваний : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Батюшин Михаил Михайлович. - Ростов н/Д., 2006. - 296 с.

16. Боева, О. И. Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца :

дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Боева Ольга Игоревна. - Ставрополь, 2008. -342 с.

17. Бойцов, С. А. Клинические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / С. А. Бойцов // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. -2009.-№4.-С. 41-48.

18. Бойцов, С. А. Механизмы снижения смертности от ишемической болезни сердца в разных странах мира / С. А. Бойцов // Профилактическая медицина. -2013,-№5.-С. 9-19.

19. Бойцов, С. А. От профилактической кардиологии к профилактике неинфекционных заболеваний в России / С. А. Бойцов, Р. Г. Оганов // Рос. кардиол. журн. - 2013. -№ 4. - С. 6-13.

20. Брагина, Е. Ю. Влияние численности контрольной выборки на значимость ассоциаций генетических маркеров с развитием мультифакториальных заболеваний / Е. Ю. Брагина, С. В. Буйкин // Якутский мед. журн.-2009,-№2.-С. 142-144.

21. Бровкин, А. Н. Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация генов-кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.03 / Бровкин Алексей Николаевич. -М.,2010.- 118 с.

22. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей : пер. с англ. / А. Бююль, П. Цефель. - М. : ДиаСофт, 2005. - 608 с.

23. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца / А. JI. Комаров, О. О. Шахматова, Д. В. Ребриков [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - № 14. - С. 409—425.

24. Гайсенок, О. В. Толщина интима-медиа - предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечнососудистых событий / О. В. Гайсенок, С. Ю. Марцевич // Клиницист. - 2011. - № 4. - С. 7-9.

25. Гарганеева, А. А. Программа ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда»: 25-летнее эпидемиологическое изучение инфаркта миокарда в среднеурбанизированном городе Западной Сибири / А. А. Гарганеева, С. А. Округин, Ю. И. Зяблов // Сиб. мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 44^8.

26. Генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных после коронарного синдрома / В. Б. Закирова, А. Н. Бровкин, 3. М. Галеева [и др.] // Кардиология. - 2008. - № 11. - С. 14-18.

27. Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания у больных ишемической болезнью сердца высокого риска по данным 2-летнего наблюдения / Д. А. Затейщиков, О. С. Чумакова, А. А. Затейщикова [и др.] // Кардиология. - 2004. - № 12. - С. 16-22.

28. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России / С. Н. Пчелина, О. В. Сироткина, А. М. Шейдина [и др.] // Кардиология. - 2007. - № 7. -С. 29-34.

29. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, Л. А. Никитина [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 7. - С. 10-14.

30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М. : Практика, 1998.-459 с.

31. Голубева, А. А. Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ИБС у русских мужчин молодого и среднего возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Голубева Александра Андреевна. - М., 2008. - 98 с.

32. Девришбекова, 3. М. Генетически обусловленные факторы риска развития инфаркта миокарда / 3. М. Девришбекова, Д. Н. Иванченко, Л. И. Кательницкая // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. - № 2. -С. 9-12.

33. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 6. Прил. 2. - 22 с.

34. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2013 г. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. -Режим доступа : http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85761/17/9789240690868_rus.pdf.

35. Дорофеева, Н. П. Полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов первого типа ангиотензина 2 у больных ишемической болезнью сердца / Н. П. Дорофеева // Вестн. Волгоградского гос. мед. ун-та. - 2005. - Прил. 4. - С. 15-17.

36. Евдокимова, М. А. Вклад генетических факторов и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Евдокимова Марина Андреевна. - М., 2010.- 126 с.

37. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп Сибирского региона / А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина, В. В. Маркова [и др.] // Мед. генетика. — 2010 . — №5. — С. 24-34.

38. Изучение ассоциации полиморфного маркера G(^155)A гена FGB с ишемической болезнью сердца / Д. А. Чудакова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] // Генетика. - 2004. -№ 10. - С. 1406-1409.

39. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза / М. С. Сафарова, М. В. Ежов, В. П. Лупанов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 5. - С. 86-90.

40. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 6, Прил. 2.-64 с.

41. Кардиоваскулярная терапия в действии / Р. Г. Оганов, Н. Ф. Герасименко, Г. В. Погосова [и др.] // Кардиология. - 2011. - № 1. - С. 47^19.

42. Коненков, В. И. Полиморфизм гена TNF А и неравновесное сцепление TNF А и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирских европеоидов / В. И. Коненков, О. В. Голованова // Иммунология. - 2008. - № 1. -С. 6-10.

43. Косянкова, Т. В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т. В. Косянкова, К. В. Пузырев // Бюл. СО РАМН. - 2003. - № 1. - С. 6-11.

44. Маздорова, Е. В. Связь атеросклеротического поражения стенки сонных артерий с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Маздорова Екатерина Викторовна. - Новосибирск, 2010.- 145 с.

45. Максимов, В. Н. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской популяции Западной Сибири : дис. ...д-ра. мед. наук : 14.00.06 / Максимов Владимир Николаевич. - Новосибирск, 2007. - 198 с.

46. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, И. А. Мелентьев [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2009. - № 4. - С. 68-72.

47. Молекулярные и генетические механизмы атеросклероза и ишемической болезни сердца / О. А. Беркович, Е. А. Баженова, Е. В. Волкова [и др.] // Мед. академ. журн. - 2007. - № 3. - С. 50-58.

48. Морошкина, Н. В. Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Морошкина Надежда Викторовна. - СПб., 2008.- 115 с.

49. Мустафина, О. Е Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов : дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.15, 03.00.04 / Мустафина Ольга Евгеньевна. - 2004, Уфа. - 536 с.

50. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6. Прил. 1. - 146 с.

51. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема 8Т на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006.-№ 8. Прил. 1.-32 с.

52. Новый метод анализа риска развития ишемической болезни сердца с использованием геномных и компьютерных технологий / Ю. И. Журавлев, Г. И. Назаренко, В. В. Рязанов [и др.] // Кардиология. - 2011. - № 2. - С. 19-25.

53. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / Р. Г. Оганов, С. А. Шальнова, А. М. Калинина [и др.] // Кардиология. - 2008. - № 5. - С. 85-89.

54. О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения : Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 598 [Электронный ресурс] // Президент России. - Режим доступа : Ьйр://президент.рф/ас18/15234.

55. Общепринятые алгоритмы для оценки факторов риска ИБС и генетические полиморфизмы / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, С. А. Пающик [и др.] // Сердце. - 2009. - № 2. - С. 104-107.

56. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

57. Оганов, Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, А. В. Концевая, А. М. Калинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 4. - С. 4-9.

58. Орлова, Н. В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Орлова Наталья Васильевна. - М.,

2008.-234 с.

59. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной МЭ-синтетазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева [и др.] // Клин, медицина. - 2008. - № 4. - С. 32-35.

60. Особенности течения инфаркта миокарда в молодом и среднем возрасте / В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников, В. В. Яковлев [и др.] // Клин, медицина. -

2009,-№2.-С. 21-24.

61. Патологическая анатомия. Национальное руководство / под ред. М. А. Пальцева, Л. В. Кактурского, О. В. Зайратьянца. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. -1264 с.

62. Пардо, П. Г. Метаболические и молекулярно-генетические маркеры антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.04 / Пардо Пералес Георгина. - СПб., 2009. - 148 с.

63. Полиморфизм -627США гена интерлейкина 10: анализ ассоциаций с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О. Е. Мустафина, Я. Р. Тимашева, Г. X. Тулякова [и др.] //Мед. генетика. - 2010. - № 5. - С. 12-17.

64. Полиморфизм Ь55М и (^1921^ в гене параоксаназы 1 у больных ишемической болезнью сердца разного пола и возраста / Г. Д. Пардо Пералес, А. Н. Войтович, М. А. Богданова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1. -С. 97-102.

65. Полиморфизм гена аполипопротеина Е АРОЕ в популяциях России и сопредельных стран / С. А. Боринская, Н. Р. Кальина, Е. Д. Санина [и др.] // Генетика. - 2007. - № 10. - С. 1434-1440.

66. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М, А. Липин [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - № 4. - С. 71-73.

67. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиальной МО-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым

инфарктом миокарда / А. Н. Пархоменко, С. Н. Кожухов, Я. М. Лутай [и др.] // Украинский мед. вестн. - 2008. - № 4. - С. 20-23.

68. Полиморфизмы генов eNOS и GPx-1 ассоциированы с риском развития рестеноза после стентирования коронарных артерий непокрытыми стентами / Ю. А. Шувалова, А. И. Каминный, А. Н. Мешков [и др.] // Междунар. журн. интервенционной кардиоангиологии. - 2011. - № 25. - С. 47-53.

69. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования и их роль в развитии инфаркта миокарда / А. Л. Гончар, И. Б. Моссэ, А. А. Иванов [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4. - С. 466^169.

70. Полиморфные маркеры G(-174)C гена IL6 и G(-1082)A гена ILIO и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром / К. А. Благодатских, М. А. Евдокимова, Ю. В. Агапкина [и др.] // Мед. генетика. - 2011. - № 4. - С. 3-8.

71. Полиморфные маркеры G2667C, G3014A, С3872Т, A5237G гена CRP и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца / К. А. Благодатских, А. Г. Никитин, А. А. Пушков [и др.] // Мед. генетика. - 2011. -№24.-С. 3-8.

72. Постановление президиума о развитии научных исследований и научной инфраструктуры в рамках задач платформы «Сердечно-сосудистые заболевания» //Вестн. РАМН. -2012. -№ 5.-С. 14-15.

73. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 5. -С. 24-29.

74. Провоторов, В. М. Долговременные тренды и предикторы течения и исхода острого коронарного синдрома / В. М. Провоторов, И. И. Шевченко // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 5. - С. 40^15.

75. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2006. - № 2. - С. 42^9.

76. Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся по поводу острого коронарного синдрома / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2006. - № 3. - С. 41-48.

77. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации // Рос. кардиол. журн. - 2012. -№6. Прил. 1.-39 с. '

78. Профиль метилирования ДНК в области атеросклеротических бляшек человека / М. С. Назаренко, В. П. Пузырев, И. Н. Лебедев [и др.] // Молекулярная биология. -2011.-№4. -С. 610-616.

79. Пузырев, В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний между прошлым и будущим / В. П. Пузырев // Мед. генетика. - 2003. - № 12. - С. 498508.

80. Пузырев, В. П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, О. А. Макеева // Мед. генетика. -2009.-№3,-С. 31-38.

81. Пузырев, В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестник РАМН. - 2011. - № 9. -С. 17-27.

82. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Т. В. Павлова, В. П. Поляков, Д. В. Дупляков [и др.] // Кардиология. - 2009. - № 4. - С. 9-13.

83. «Регистр острого инфаркта миокарда» как информационная популяционная система оценки эпидемиологической ситуации и медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда / А. А. Гарганеева, С. А. Округин, Е. В. Ефимова [и др.] // Сердце. - 2013. -№ 1. - С. 37-41.

84. Российская экспертная система ОРИСКОН - Оценка РИСКа Основных Неинфекционных заболеваний / С. А. Шальнова, А. М. Калинина, А. Д. Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 4. - С. 51-55.

85. Сайгитов, Р. М. Острый коронарный синдром: клинико-генетические аспекты прогнозирования и профилактики : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Сайгитов Руслан Темирсултанович. - М., 2007. - 285 с.

86. Селезнева, Н. Д. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями / Н. Д. Селезнева, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2003. - № 8. - С. 60-67.

87. Смирнова, Н. В. Особенности развития ишемической болезни сердца, полиморфизм генов системы гемостаза у женщин, перенесших инфаркт миокарда в репродуктивном возрасте : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Смирнова Надежда Владиславовна. - СПб., 2006. - 182 с.

88. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор // Анализ генома : пер. с англ. / под ред. К. Дейвиса. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

89. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ИБС / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, В. М. Янус [и др.] // Сердце. - 2009. - № 1. - С. 38^13.

90. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М. В. Зыков, О. JI. Барбараш, Д. С. Зыкова [и др.] //Рос. кардиол. журн. -2012. -№ 1. - С. 11-16.

91. Статус метилирования гена CDNK2A (Р16 INK4A и Р14 ARF) в тканях сонных артерий у больных атеросклерозом / М. С. Назаренко, А. В Марков, В.П. Пузырев [и др.] // Мед. генетика. - 2012. - № 2. - С. 34-37.

92. Статус метилирования генов клеточной пролиферации при атеросклерозе / М. С. Назаренко, А. В. Марков, И. Н. Лебедев [и др.] // Атеросклероз. - 2013. -№ 1.-С. 5-13.

93. Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/health/79/0.

94. Структура гаплотипов локуса метилентетрагидрофолатредуктазы: популяционная специфичность и ассоциация с атеросклерозом коронарных артерий / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, В. П. Пузырев [и др.] // Мед. генетика. - 2009. - № 1. - С. 39^6.

95. Структурный полиморфизм гена параоксоназы как фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет / С. Н. Пчелина, С. В. Кудинов, О. А. Беркович [и др.] // Мед. академ. журн. - 2003. - № 2. - С. 58-64.

96. Суслова, Е. Ю. Клинико-генетические особенности различных вариантов течения атеросклероза : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Суслова Екатерина Юрьевна. - Воронеж, 2007. - 115 с.

97. Сухинина, Т. С. Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Сухинина Татьяна Сергеевна. - М., 2011. - 96 с.

98. Тулякова, Г. X. Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Тулякова Гульнара Хамитовна. - Уфа, 2007. - 205 с.

99. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста / А. Г. Осипов, С. Б. Силкина, Е. А. Правдина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 11. Спец. вып. - С. 4142.

100. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population

101. Хромова, Н. В. Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Хромова Наталья Вячеславовна. - СПб., 2006. - 129 с.

102. Чумакова, О. С. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом / О. С. Чумакова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. - № 6. - С. 43-55.

103. Шальнова, С. А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Терапевт, арх. - 2011. - № 1. - С. 712.

104. Шальнова, С. А. Оценка и управление риском сердечно-сосудистых заболеваний для населения России / С. А. Шальнова, Р. Г. Оганов, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 4-11.

105. Шальнова, С. А. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 6. - С. 5-10.

106. Шахтшнейдер, Е. В. Связь полиморфизма гена аполипопротеина Е с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в популяциях г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шории : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Шахтшнейдер Елена Владимировна. - Новосибирск, 2004. - 156 с.

107. Шляхто Е. В. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, О. М. Моисеева // Вестн. РАМН. - 2004. - № 10. - С. 50-53.

108. Щеглова, Е. В Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Щеглова Елена Витальевна. - Владикавказ, 2008. - 146 с.

109. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) / М. И. Воевода, В. А. Стеапнов, А. Г. Ромащенко [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 63-72.

110. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С. А. Берне, Е. А. Шмидт, Е. С. Киприна [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2009. - Вып. 1. - С. 34.

111. Яковлев, В. В. Факторы риска развития повторного инфаркта миокарда у мужчин молодого и среднего возраста / В. В. Яковлев, В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников // Терапевт, арх. - 2010. - № 9. - С. 13-17.

112. Яковлева, А. С. Особенности острого инфаркта миокарда и госпитальные исходы у молодых больных / А. С. Яковлева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, S2. - С. 368-368.

113. 1000 Genomes. A deep catalog of human genetic variation [Electronic resource]. - URL : http://www.1000genomes.org.

114. 2008-2013 Action plan for the global strategy for prevention and control of noncommunicable diseases [Electronic resource]. - WHO, 2009. - 42 p. - URL : http://www.who.int/nmh/publications/9789241597418/en/.

115. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 1488-1491.

116. A common variant at 9p21 is associated with sudden and arrhythmic cardiac death / C. Newton-Cheh, N. R. Cook, M. VanDenburgh [et al.] // Circulation. - 2009. -Vol. 120.-P. 2062-2068.

117. A common variant at chromosome 9p21.3 is associated with age of onset of coronary artery disease but not subsequent mortality / K. L. Ellis, A. P. Pilbrow, С. M. Frampton [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 3. - P. 286-293.

118. A common variant in chromosome 9p21 associated with coronary artery disease in Asian Indians / A. Maitra, D. Dash, S. John [et al.] // J. Genet. - 2010. - Vol. 88.-P. 113-118.

119. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 316.-P. 1491-1493.

120. A genetic risk score based on direct associations with coronary heart disease improves coronary heart disease risk prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), but not in the Rotterdam and Framingham Offspring, Studies / A. Brautbar , L. A. Pompeii, A. Dehghan [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 223, № 2.-P. 421-426.

121. A genetic variant on chromosome 9p21 and incidence heart failure in the ARIC study / K. Yamagishi, A. R. Folsom, W. D. Rosamond [et al.] // Eur. Heart J. - 2009. -Vol. 30.-P. 1222-1228.

122. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Coronary Artery Disease (C4D) Genetic Consortium // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43. - P. 339-344.

123. A genome-wide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: the British Heart Foundation (BHF) family heart study / N. J. Samani, P. Burton, M. Mangino [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. - P. 1011-1020.

124. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses / S. Ripatti , E. Tikkanen , M. Orho-Melander [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 9750, № 376. - P. 1393-1400.

125. A new score for risk stratification of patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention / T. Palmerini, P. Genereux, A. Caixeta [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. - 2012. - Vol. 5, № 11. - P. 1108-1116.

126. A new tool for the risk stratification of patients with complex coronary artery disease: the Clinical SYNTAX Score / S. Garg, G. Sarno, H. M. Garcia-Garcia [et al.] // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 3. - P. 317-326.

127. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease / M. M. Luke, J. P. Kane, D. M. Liu [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 9. - P. 2030-2036.

128. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome. Estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry / K. A. Eagle, M. J. Lim, O. H. Dabbous [et al.] // JAMA. - Vol. 291, № 22. - P. 2727-2733.

129. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE genetics study / I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. -P. 1132-1141.

130. Advances in genetics show the need for extending screening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia / M. M. Motazacker, J. Pirruccello, R. Huijgen [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 1360-1366.

131. Anderson, J. L. The 9p21 locus and coronary artery disease: initiator, promoter or precipitator? / J. L. Anderson, B. D. Home // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56, № 6. - P. 487^489.

132. Anderson, K. M. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study / K. M. Anderson, W. P. Castelli, D. Levy // JAMA. - 1987. - Vol. 257.-P. 2176-2180.

133. An Italian association study and meta-analysis with previous GWAS confirm WNT4, CDKN2BAS and FN1 as the first identified susceptibility loci for endometriosis / L. Pagliardini, D. Gentilini, P. Vigano [et al.] // J. Med. Gent. - 2013. - Vol. 50, № 1. -P. 43-46.

134. Assmann, G. Calculating global risk: the key to intervention / G. Assmann // Eur. Heart J. Suppl. - 2005. - Vol. 7, Suppl. F. - P. F9-F14.

135. Assmann, G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. - 2002. - Vol. 105.-P. 310-315.

136. Association between 9p21.3 genetic variants and mortality risk in a prospective cohort of patients with type 2 diabetes (ZODIAC-15) [Electronic resource] / G. W. Landman, J. V. Vliet-Ostapchuk, N. Kleefstra [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. -Vol. 11. - URL : http://www.cardiab.c0m/c0ntent/l 1/1/138.

137. Association between 9p21.3 genomic markers and coronary artery disease in East Asians: a meta-analysis involving 9813 cases and 10710 controls / J. Guo, W. Li, Z. Wu [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 337-343.

138. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in woman / N. P. Paynter, D. I. Chasman, G. Pare [et al.] // JAMA. - 2010. -Vol. 303, №7.-P. 631-637.

139. Association between Paraoxonase-1 gene Promoter T (-107) C polymorphism and coronary artery disease / M. Najafi, L. Hosseini Gohari, M. Firoozrai [et al.] // Iranian J. Publ. Health. - 2008. - Vol. 37, № 1. - P. 108-113.

140. Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden. A collaborative meta-analysis / K. Chan, R. S. Patel, P. Newcombe [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, №> 4. - P. 957-970.

141. Association between the paraoxonase-1 192Q>R allelic variant and coronary endothelial dysfunction in patients with early coronary artery disease / S. Lavi, J. P. McConnell, R. Lavi [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 158-164.

142. Association of arterial stiffness with single nucleotide polymorphisms rs 1333049 and metabolic risk factors [Electronic resource] / S. Phababpha, U. Kukongviriyapan, P. Pakdeechote [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol. 12, № 93. - URL : http://www.cardiab.eom/content/12/l/93.

143. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease / C. Ciftci, S. Melil, Y. Cebi [et al.] // Lipids Health Disease. - 2008. - Vol. 7, № 5. - P. 16.

144. Association of gene variants with incident myocardial infarction in the cardiovascular health study / D. Shiffman, E. S. O'Meara, L. Bare [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, № l.-P. 173-179.

145. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multiethnic cohorts: the PAGE study / N. Franceschini, C. Carty, P. Buzkova [et al.] // Cire. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 661-672.

146. Association of SNP rsl7465637 on chromosome lq41 and rs599839 on lpl3.3 with myocardial infarction in an American caucasian population / A. Z. Wang, B. Zhang, G. Q. Shen [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 75, № 4. - P. 475^182.

147. Association of the 9p21.3 locus with risk of first-ever myocardial infarction in Pakistanis: case-control study in South Asia and updated meta-analysis of Europeans / D. Saleheen, M. Alexander, A. Rasheed [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2009. - Vol. 30. - P. 1467-1473.

148. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with risk of coronary artery disease and myocardial infarction in middle-aged men / T. Kunnas, E. Ilveskoski, T. Niskakangas [et al.] // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 605-609.

149. Atherosclerosis. The path from genomics to therapeutics / D. T. Miller, P. M. Ridker, P. Libby [et al.] // JACC. - 2007. - Vol. 49. - P. 1589-1599.

150. Aynacioglu, A. S. The human paraoxonase Gln-Arg 192 (Q/R) polymorphism in Turkish patients with coronary heart disease / A. S. Aynacioglu, Y. Kepekci // Int. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 74. - P. 33-37.

151. Balcerzyk, A. Protective effect of R allele of PON1 gene on the coronary artery disease in the presence of specific genetic background / A. Balcerzyk, I. Zak, J. Krauze // J. Disease Markers. - 2008. - Vol. 24, № 2. - P. 81-88.

152. Baudhuin, L. M. Genetics of coronary artery disease: focus on genome-wide association studies / L. M. Baudhuin // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 221-234.

153.Beckie, T. M. The association between variants on chromosome 9p21 and inflammatory biomarkers in ethnically diverse women with coronary heart disease: a pilot study / T. M. Beckie, J. W. Beckstead, M. W. Groer // Biol. Res. Nurs. - 2011. -Vol. 13.-P. 306-319.

154. Cadgene. Coronary artery disease gene database [Electronic resource]. - URL : http://www.bioguo.org/CADgene/browseGene.php?GeneID=6098.

155. Cambien, F. Genetics of cardiovascular diseases from single mutations to the whole genome / F. Cambien, L. Tiret // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 15. - P. 1714-1724.

156. Capozza, P. Coronary artery disease: two sides of the same coin / P. Capozza, G. Todiere // Heart Metab. - 2013. - Vol. 58. - P. 31-34.

157. CARDIoGRAM Consortium. Genome-wide association study for coronary artery calcification with follow-up in myocardial infarction / C. J. O'Donell, M. Kavousi, A.V. Smith [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - P. 2855-2864.

158. Cardiovascular disease risk prediction with or without knowledge of genetic variation at chromosome 9p21.3 / N. P. Paynter, D. I. Chasman, J. E. Buring [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, № 2. - P. 65-72.

159. Characteristics and long-term outcomes of percutaneous revascularization of unprotected left main coronary artery stenosis in the United States: a report from the National Cardiovascular Data Registry, 2004 to 2008 / J. M. Brennan, D. Dai, M. R. Patel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 648-654.

160. Chromosome 9p21.3 coronary heart disease locus genotype and prospective risk of CHD in healthy middle-aged men / P. J. Talmud , J. A. Cooper , J. Palmen [et al.] // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54, №3. - P. 467-474.

161. Chromosome 9p21 in ischemic stroke: population structure and meta-analysis / C. D. Anderson, A. Biffi, N. S. Rost [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 11231131.

162. Chromosome 9p21 variant predicts mortality after coronary artery bypass graft surgery / J. D. Muehlschlegel, K. Y. Liu, T. E. Perry [et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 122 (Suppl.l). - P. S60-S65.

163. Chromosome 9p21.3 is associated with early-onset coronary heart disease in the Irish population / W. Meng, A. E. Huqhes, C. C. Patterson [et al.] // Dis. Markers. -2008. - Vol. 25, № 2. - P. 81-85.

164. Chromosome 9p21.3 polymorphism is associated with myocardial infarction but not with clinical outcome in Han Chinese / W. H. Peng, L. Lu, Q. Zhang [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 8. - P. 917-922.

165. Chromosome 9p21.3 polymorphisms in Chinese Han population is associated with angiographic coronary plaque progression in non-diabetic but in type 2 diabetic patients [Electronic resource] / W. Wang, W. Peng, X. Zhang [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2010. - Vol. 9, № 3. - URL : http://www.cardiab.com/content/pdf/1475-2840-9-33.pdf

166. Chromosome 9p21.3 single nucleotide polymorphisms are not associated with recurrent myocardial infarction in patient with established coronary artery disease / S. S. Virani, A. Brautbar, V. V. Lee [et al.] // Circ. J. - 2012. - Vol. 76, № 4. - P. 950-956.

167. Common genetic variants on chromosome 9p21 predict perioperative myocardial injury after coronary artery bypass surgery / K. Liu, J. D. Muehlschlegel, T.E. Perry [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2010. - Vol. 139, №2. - P. 483-488.

168. Common variant on chromosome 9p21 predict severity of coronary artery disease / K. Chan, A. Motterle, R.C. Laxton [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 57.-P. 1497-1498.

169. Comparison between the NERS (New Risk Stratification) score and the SYNTAX (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery) score in outcome prediction for unprotected left main stenting / S. L. Chen, J. P. Chen, G. Mintz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. - 2010. - №3. - P. 632641.

170. Conventional and novel cardiovascular risk factors in young Finns and their associations with structural and functional vascular changes of subclinical atherosclerosis. The cardiovascular risk in young finns study by Juho Raiko [Electronic resource] / University of Turku. - Turun yliopisto University of Turku, 2011. - URL : http://www.doria.fl/bitstream/handle/l 0024/7208 l/AnnalesD981Raiko.pdf?sequence=4.

171. Coronary artery calcification and family history of premature coronary heart disease: sibling history is more strongly associated than parental history / K. Nasir, E. D. Michos, J. A. Rumberger [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2150-2156.

172. Coronary risk stratification, discrimination and reclassification improvement based on quantification of subclinical coronary atherosclerosis / R. Erbel, S. Mohlenkamp, S. Moebus [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56, № 17. - P. 1397-1406.

173. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds risk score for men / P. M. Ridker, N. P. Paynter, N. Rifai [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. - P. 2243-2251.

174. Crossman, D. C. SNP's and coronary angiography: can vascular biology be done from angiograms? / D. C. Crossman // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 29772979.

175. Dawber, T. R. Epidemiological approaches to heart disease: the framingham study / T. R. Dawber, G. F. Meadors, F. E. Moore // Am. J. Public. Health. — 1951. — Vol. 41, №3.-P. 279-286.

176. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 136-141.

177. Design of the coronary artery disease genome-wide replication and metaanalysis (CARDIoGRAM) study a genome-wide association meta-analysis involving more than 22 000 cases and 60 000 controls / M. Preuss, I. R. Konig, J. R. Thompson [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 5. - P. 475^83.

178. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds risk score / P. M. Ridker, J. E. Buring, N. Rifai [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 6. - P. 611-619.

179. Dying too young: addressing premature mortality and ill health due to noncommunicable disease and injuries in Russian Federation [Electronic resource] / World bank. - 2005. - URL : http://siteresources.worldbank.org/INTECA/Resources/DTY-Final.pdf.

180. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 937-952.

181. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi [et al.] // Indian. J. Med. Res. - 2006. - Vol. 124. - P. 683-688.

182. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review / J. P. Casas, G. L. Cavalleri, L. Bautista [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 164, № 10. - P. 921-935.

183. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease / M. G. Colombo, U. Paradossi, M. G. Andreassi [et al.] // Clin. Chem. -2003.-Vol. 49.-P. 389-395.

184. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Metaanalysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E. Humphries [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1359-1365.

185. Enhanced risk assessment in asymptomatic individuals with exercise testing and Framingham risk scores / S. Mora, R. F. Redberg, A. R. Sharrett [et al.] // Circulation.-2005.-Vol. 112.-P. 1566-1572.

186. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyorala, A. P. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart. J. -2003. - Vol. 24. - P. 987-1003.

187. European cardiovascular disease statistic, 2012 edition [Electronic resource] / M. Nichols, N. Townsend, P. Scarborough et al. - URL : http://www.escardio.org/about/Documents/EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf.

188. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The fifth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / J. Perk, G. D. Backer, H. Gohlke [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1635-1701.

189. European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE) / S. A. Nashef, F. Roques, P. Michel [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1999. - Vol. 16. -P. 9-13.

190. Evaluating the added predictive ability of a new marker: From area under the ROC curve to reclassification and beyond [Electronic resource] / M. J. Pencina, R. B. D'Agostino Sr, R. B. D'Agostino Jr [et al.] // Statist. Med. - 2007. - URL : http://www.epibiostat.ucsf.edu/courses/RoadmapK12/SIGS/Pencina.pdf

191. Evaluation of population impact of candidate polymorphisms for coronary heart disease in the framingham heart study offspring cohort / Y. Yan, Y. Hu, K. E. North [et al.] // BMC Proceedings. - 2009. - Vol. 3, Suppl. 7. - P. SI 18.

192. Exploration of a hypothesized independent association of a common 9p21.3 gene variant and ischemic stroke in patients with and without angiographic coronary artery disease / S. R. Plant, G. P. Samsa, S. H. Shah [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2011. -Vol. 31, №2.-P. 117-122.

193. Extensive association analysis between polymorphisms of PON gene cluster with coronary heart disease in Chinese Han population / X. Wang, Z. Fan, J. Huang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 328-334.

194. Factors associated with paraoxonase genotypes and activity in a diverse, young, healthy population: the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study / B. Thyagarajan, D. R. Jacobs, J. J. Carr [et al.] // Clin. Chem. -2008. - Vol. 54, № 4. - P. 738-746.

195. Familial aggregation of left main coronary artery disease and future risk of coronary events in asymptomatic siblings of affected patients / M. Fischer, B. Mayer, A. Baessler [et al.] // Eur. Heart J. -2007. Vol. 28. - P. 2432-2437.

196. Four SNPS on Chromosome 9p21 Confer Risk to Premature, Familial CAD and MI in an American Caucasian Population (GeneQuest) / K. G. Abdullah, L. Li, G. Q. Shen [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 72, №5. - P. 654-657.

197. Four SNPs on chromosome 9p21 in a South Korean population implicate a genetic locus that confers high cross-race risk for development of coronary artery disease / G. Q. Shen, L. Li, S. Rao [et al.] // Ateroscl. Thromb. Vase. Biol. - 2008. -Vol. 28.-P. 360-365.

198. Framingham heart study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes / M. G. Larson, L. D. Atwood, E. J. Benjamin [et al.] // BMC Med. Genet. - 2007. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. S5.

199. Functional analyses of coronary artery disease associated variation on chromosome 9p21 in vascular smooth muscle cells / A. Motterle, X. Pu, H. Wood [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2012. - Vol. 21, № 18. - P. 4021^1029.

200. Functional genomics of the paraoxonase (PON1) polymorphisms: effects on pesticide sensitivity, cardiovascular disease, and drug metabolism / L. G. Costa, T. B. Cole, G. P. Jarvik [et al.] //Ann. Rev. Med. - 2003. - Vol. 54. - P. 371-392.

201. Functional SYNTAX score for risk assessment in multivessel coronary artery disease / C. Nam, F. Mangiacapra, R. Entjes [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. -Vol. 58, № 12.-P. 1211-1218.

202. Gene dosage of the common variant 9p21 predicts severity of coronary artery disease / S. Dandona, A. F. R. Stewart, L. Chen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. -Vol. 56.-P. 479^186.

203. Genetic factors associated with non-fatal myocardial infarction and hospitalized unstable angina - a Marshfield clinic case-cohort study / D. S. Cross, D. Hoefner, E. Hytopoulos [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55, № 10 A. - P. E1216.

204. Genetic factors for ischemic and hemorrhagic stroke in Japanese individuals / Y. Yamada, N. Metoki, H. Yoshida [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 8. - P. 2211-2218.

205. Genetic testing for early detection of individuals at risk of coronary heart disease and monitoring response to therapy: challenges and promises / H. R. Superko , R. Roberts , A. Agatston [et al.] //Curr. Atheroscler. Rep. - 2011. - Vol. 13, №5. - P. 396-404.

206. Genetics of coronary artery disease: genome-wide association studies and beyond / B. P. Prins, V. Lagou, F. W. Asselbergs [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. -Vol. 225, № l.-P. 1-10.

207. Genetics of hypertension and cardiovascular disease and their interconnected pathways: lessons from large studies [Electronic resource] / A. T. Kraja, S. C. Hunt, D. C. Rao [et al.]. - URL : https://dsgweb.wustl.edu/OSMP/chrl3-l/OSM_chrl3-l.pdf.

208. Genome-wide association analysis of coronary artery disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 443^153.

209. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S. Kathiresan, B. F. Voight, S. Purcell [et al.] // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 334-341.

210. Genome-wide association study identifies loci associated with melanoma risk / D. T. Bishop, F. Demenais, M.M. lies [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 920925.

211. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / H. Schunkert, I. R. Konig, S. Kathiresan [et al.] // Nature. -2007. - Vol. 447. - P. 661-678.

212. Genome-wide association study of coronary artery disease in the Japanese / F. Takeuchi, M. Yokota, K. Yamamoto [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20, № 3.-P. 333-340.

213. Genomic risk variants at lpl3.3, lq41, and 3q22.3 are associated with subsequent cardiovascular outcomes in healthy controls and in established coronary artery disease / K. L. Ellis, C. M. Frampton, A. P. Pilbrow [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 636-646.

214. Gensini, G. G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease / G. G. Gensini // Am. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 51, № 3. - P. 606.

215. Global Registry of Acute Coronary Events [Electronic resource] // GRACE ACS risk calculator - URL : http://www.gracescore.org/WebSite/WebVersion.aspx.

216. Hardy-Weinberg equilibrium calculator including analysis for ascertainment bias [Electronic resource] // OEGE - online encyclopedia for genetic epidemiology studies. - URL : http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml.

217. Heart disease and stroke statistics 2013 update: a report from the American Heart Association /A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger [et al.] // Circulation. - 2013. -Vol. 127.-P. e6-e245.

218. Higher incidence of death in multi-vessel coronary artery disease patients associated with polymorphisms in chromosome 9p21.3 [Electronic resource] / L. Gioli-

Pereira, P. C. Santos, N. E. Ferreira [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12, № 61. - URL : http://www.biomedcentral.com/1471-2261/12/61.

219. Hoggatt, J. Personalized medicine—trends in molecular diagnostics: exponential growth expected in the next ten years / J. Hoggatt // Mol. Diagn. Ther. -2011.-Vol. 15, № l.-P. 53-55.

220. Holdt, L. M. Recent studies of the human chromosome 9p21 locus, which is associated with atherosclerosis in human population / L. M. Holdt, D. Teupser // Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 196-206.

221. Horton, J. D. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism / J. D. Horton, J. C. Cohen, H. H. Hobbs // Trends Biochem. Sci. - 2007. - Vol. 32. - P. 7177.

222. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction / D. Shiffman, S. C. Ellis, C. M. Rowland [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. -P. 596-605.

223. Identification of rare forms of autosomal dominant heritability of myocardial infarction / B. Mayer, M. Fischer, J. Erdmann [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Suppl. II.-P. 290.

224. Impact of adding a single allele in the 9p21 locus to traditional risk factors on reclassification of coronary heart disease risk and implications for lipid-modifying therapy in the Atherosclerosis Risk in Communities Study / A. Brautbar , C. M. Ballantyne , K. Lawson [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol. 2. - P. 279285.

225. Impact of Gensini score for coronary angiographic severity on outcomes of out-of-hospital cardiac arrest due to acute myocardial infarction patients / N. Kokubu, M. Hase, J. Nishida [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 14. - El 786.

226. Improved prediction of cardiovascular disease based on a panel of single nucleotide polymorphisms identified through genome-wide association studies / R. W. Davies , S. Dandona , A. F. Stewart [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 5, №3. - P. 468-474.

227. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction / D. Adrissino, C. Berzuini, P. A. Merlini [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 4. - P. 426^34.

228. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes / C. Fatini, S. Francesco, E. Sticchi [et al.] // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147, №3.-P. 516-521.

229. Interferon-y activates expression of pl5 and pl6 regardless of 9p21.3 coronary artery disease risk genotype / N. A. M. Almonstashiri, M. Fan, B. L. M. Cheng [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 2. - P. 143-147.

230. Intermountain Heart Collaborative Study Group. Associations with myocardial infarction of six polymorphisms selected from a three-stage genome-wide association study / B. D. Home, J. F. Carlquist, J. B. Muhlestein [et al.] // Am. Heart. J. - 2007. -Vol. 154, №5.-P. 969-975.

231. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and meta-analysis of association studies / J. P. Casas, J. Cooper, G. J. Miller [et al.] // Ann. Hum. Genetics. - 2006. - Vol. 70. - P. 145-169.

232. Jeck, W. R. Review: a meta-analysis of GWAS and age-associated diseases / W. R. Jeck, A. P. Siebold, N. E.Sharpless // Aging Cell. - 2012. - Vol.11, № 5. - P. 727-731.

233. Lack of association of chromosome 9p21.3 genotype with cardiovascular structure and function in person with stable coronary artery disease: the Heart and Soul study / R. Farzaneh-Far, B. Na, N. B. Schiller [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 205.-P. 492^196.

234. Lack of association of two common polymorphisms on 9p21 with risk of coronary heart disease and myocardial infarction; results from prospective cohort study / A. Dehghan, M. Van Hoek, E. J. G. Sijbrands [et al.] // BMC Medicine. - 2008'. - Vol. 6, № 30. - P. 30-36.

235. Lai, E. Application of SNP technologies in medicine: lessons learned and future challenges / E. Lai // Genome Res. - 2001. - Vol. 11. - P. 927-929.

236. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease / P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg [et al.] // Nature Genetics. - 2012. -Vol. 45, № l.-P. 25-33.

237. Letonja, M. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Coucasian women / M. Letonja // Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, № 6. - P. 618-622.

238. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease - a Mendelian Randomisation study / P. Linsel-Nitschke, A. Gotz, J. Erdmann [et al.] // PLoS One. -2008.-Vol.3.-P. e2986.

239. Linsel-Nitschke, P. Chromosome 9p21 and coronary risk - the mystery continues / P. Linsel-Nitschke, H. Schunkert // Atherosclerosis - 2011. - Vol. 214, № 2. -P. 257-258.

240. Looking back at genomic medicine in 2011 [Electronic resource] / C. Auffray, T. Caulfield, M. J. Khoury [et al.] // Genome Medicine. - 2012. - Vol. 4, № 9. - URL : http ://w ww .biomedcentral. com/content/pdf/gm3 08.pdf.

241. Mathers, C. D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C. D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - P. e442.

242. Mayer, B. Genetics and heritability of coronary artery disease and myocardial infarction / B. Mayer, J. Erdmann, H. Schunkert // Clin. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 96. -P. 1-7.

243. Meta-analysis identifies robust association between SNP rs 17465637 in MIA3 on chromosome lq41 and coonary artery disease / X. Li, Y. Huang, D. Wang [et al.] // Atherosclerosis.-2013.-Vol. 231, №1.-P. 136-140.

244. Muhlestein, J. B. The 9p21.3 genetic region and coronary heart disease: where do we go from here? / J. B. Muhlestein, J. L. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011.— Vol. 58, №4.-P. 435^437.

245. Mukesh, R. J. Current research status, databases and application of single nucleotide polymorphism / R. J. Mukesh // Pakistan J. Biological Sci. - 2010. - Vol. 13. -P. 657-663.

246. Multilocus genetic risk scores for coronary heart disease prediction / A. Ganna , P. K. Magnusson , N. L. Pedersen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2013. -Vol. 33, №9,-P. 2267-2272.

247. Musunuru, K. Genetics of Coronary Artery Disease / K. Musunuru, S. Kathiresan // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2010. - Vol. 11. - P. 5.1-5.18.

248. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Willer, S. Sanna, A. U. Jackson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. -Vol. 40.-P. 161-169.

249. No association of chromosome 9p21.3 variation with clinical and angiographic outcomes after placement of drug-eluting stents / P. Hoppmann, A. Erl, S. Turk [et al.] // Cardiovasc. Intervention. - 2009. - Vol. 2, № 11. - P. 1149-1155.

250. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease: an elusive link! / M. Marzilli, B. Merz, W. E. Boden [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, № 11.-P. 951-956.

251. Olsen, M. H. Assessment of cardiovascular risk - the impact and future of non-traditional cardiovascular risk markers / M. H. Olsen // Europ. Cardiology. - 2010. -Vol. 6, №2.-P. 10-13.

252. Outcomes in patients with de novo left main disease treated with either percutaneous coronary intervention using paclitaxel-eluting stents or coronary artery bypass graft treatment in the Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX) trial / M. C. Morice, P. W. Serruys, A. P. Kappetein [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2645-2653.

253. Outcomes of interest in evidence-based evaluations of genetic tests / J. R. Botkin, S. M. Teutsch, C. I. Kaye [et al.] // Genet. Med. - 2010. - Vol. 12, № 4. - P. 228-335.

254. Ouwehand, W. H. The discovery of genes implicated in myocardial infarction / W. H. Ouwehand // J. Thromb. Haemostasis. - 2009. - Vol. 7 (Suppl. 1). - P. 305-307.

255. Palomaki, G. E. Association between 9p21 genomic markers and heart disease: a meta-analysis / G. E. Palomaki, S. Melillo, L. A. Bradley // JAMA. - 2010. - Vol. 303, №7.-P. 648-656.

256. Paraoxonase (PON1) and the risk for coronary heart disease and myocardial infarction in a general population of Dutch women / T. V. Himbergen, Y. V. D. Schouw, H. Voorbij [et al.] // Atherosclerosis - 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 408-414.

257. Paraoxonase 1 gene Q192R polymorphism affects stroke and myocardial infarction risk / L. Baum, H. K. Ng, K. S. Woo [et al.] // Clinic. Biochem. - 2006. -Vol. 39, №3.-P. 191-195.

258. Paraoxonase gene cluster variations associated with coronary heart disease in Chinese Han women / S. Su, J. Chen, J. Huang [et al.] // Chinese Med. J. - 2005. - Vol. 114, № 14.-P. 1167-1174.

259. Paraoxonase-1 (PON1) activity, but not PON1Q192R phenotype, is a predictor of coronary artery disease in a middle-aged Serbian population / J. Kotur-Stevuljevic, S. Spasic, A. Stefanovic [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44. - P. 12061213.

260. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: a prospective study of parents and offspring / D. M. Lloyd-Jones, B. H. Nam, R. B. D'Agostino [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 2204-2211.

261. Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study / C. K. Chow, S. Islam, L. Bautista [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2011.-Vol. 57.-P. 619-627.

262. Patel, R. S. Genetic determinants of coronary heart disease: new discoveries and insights from genome-wide association study / R. S. Patel, S. Ye // Heart. - 2011. -Vol. 97, № 18.-P. 1463-1473.

263. Patients with coronary artery disease impact on endothelial function and its correction by exercise training in promoter and exon 7 polymorphism of endothelial nitric oxide synthase / S. Erbs, A. Linke, G. Schuler [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. el2.

264. Pepine, C. Rethinking stable ischemic heart disease: is this beginning of a new era? / C. Pepine, P. S. Douglas // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, № 11. - P. 957-959.

265. Performance of the QRISK cardiovascular risk prediction algorithm in an independent UK sample of patients from general practice: a validation study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // Heart. - 2008. - Vol. 94. - P. 34-39.

266. Polymorphism of 9p21.3 locus is associated with high-risk patients with myocardial infarction / A. Szpakowicz, W. Pepinski, E. Waszkiewicz [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12, № 61. - P. e72333.

267. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. -P.1240-1249.

268. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. -P.1240-1249.

269. Polymorphisms in the paraoxonase and endothelial nitric oxide synthase genes and the risk of early-onset myocardial infarction / B. Morray, I. Goldenberg, A. J. Moss [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, № 8. - P. 1100-1105.

270. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis / M. W. Lorenz, H. S. Markus, M. L. Bots [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 459-467.

271. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the atherosclerosis risk in communities study / A. C. Morrison, L. A. Bare, L. E. Chambless [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 166, № 1. - P. 28-35.

272. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study / P. Brindle, J. Emberson, F. Lampe [et al.] // BMJ. - 2003. -Vol. 327.-P. 1267-1270.

273. Ramjane, K. The use of risk score for stratification of acute coronary syndrome patients / K. Ramjane, L. Han, C. Jing // Br. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 16. - P. 265-267.

274. Relationship of paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and functional activity with systemic oxidative stress and cardiovascular risk / T. Bhattacharyya, S. J. Nicholls, E. J. Topol [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 299, № 11. - P. 1265-1276.

275. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association Council on epidemiology and prevention, the stroke council, and the functional genomics and translational biology Interdisciplinary working group / D. K. Arnett, A. E. Baird, R. A. Barkley [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2878-2901.

276. Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease / H. Schunkert, A. Götz, P. Braund [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 1675-1684.

277. Replication of the association between a chromosome 9p21 polymorphism and coronary artery disease in Japanese and Korean populations / K. Hinohara, T. Nakajima, M. Takahashi [et al.] // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53. - P. 357-359.

278. Replication study of 10 genetic polymorphisms associated with coronary heart disease in a specific high-risk population with familial hypercholesterolemia / J. B. Van der Net, D. M. Oosterveer, J. Vermissen [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2195-2201.

279. Resequencing and clinical association of the 9p21.3 region: a comprehensive investigation in the Framingham Heart Study / A. D. Jonson, S. J. Hwang, A. Voorman [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127. - P. 799-810.

280. Revisiting Rose: strategies for reducing coronary heart disease / D. G. Manuel, J. Lim, P. Tanuseputro [et al.] // BMJ. - 2006. - Vol. 332. - P. 659-662.

281. Risk loci for coronary artery calcification replicated at 9p21 and 6q24 in the Heinz Nixdorf Recall Study [Electronic resource] / S. Pechivanis, T. W. Muhleisen, S. Mohlenkamp [et al.] // BMC Medical Genetics. - 2013. - Vol. 14, № 23. - URL : http://download.springer.com/static/pdf/411/art%253A10.1186%252F1471-2350-14-23 .pdf?auth66= 1383291627_1520e04892a372597985c7fb 11 cb92d7&ext=.pdf.

282. Risk of cardiovascular disease in family members of young sudden cardiac death victims / M. F. Ranthe, B. G. Winkel, E. W. Andersen [et al.] // Eur. Heart J. -2013.-Vol. 34, №7.-P. 503-511.

283. Risk score for risk stratification in acute coronary syndromes: useful but simpler is not necessarily better / A. T. Yan, R. T. Yan, M. Tan [et al.] // Eur. Heart J. -2007. - Vol. 28. - P. 1072-1078.

284. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease in the 21st century / R. Roberts, A. F. Stewart // Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35, № 9. - P. 536-540.

285. Roberts, R. Genetics of premature myocardial infarction / R. Roberts // Curr. Atheroscler. Rep. - 2008. -Vol. 10, №3,- P. 186-193.

286. ROS1 Asp2213Asn polymorphism is not associated with coronary artery disease in a Greek case-control study / E. V. Theodoraki, T. Nikopensius, J. Suhorutsenko [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 12. - P. 14711473.

287. Schunkert, H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N. J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. 918925.

288. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients / J. S. Berger, C. O. Jordan, D. Lloyd-Jones [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 11691177.

289. Sen-Banerjee, S. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction / S. Sen-Banerjee, X. Siles, H. Campos // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20, №9.-P. 2120-2126.

290. Sex differential genetic effect of chromosome 9p21 on subclinical atherosclerosis / H. F. Lin, P. C. Tsai, R. T. Lin [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 11.-P. 1-6.

291. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease / M. Cattaruzza, T. J. Guzik, W. Slodowski [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 841-847.

292. Shen, J. Application of computational algorithm tools to identify functional SNPs in cytokine genes / J. Shen, P. L. Deinniger, H. Zhao // Cytokine. - 2006. - Vol. 35.-P. 62-66.

293. Single nucleotide polymorphism on chromosome 9p21 and endothelial progenitor cells in a general population cohort / S. Ye, J. Willeit, Q. Xiao [et al.] // Atherosclerosis. - Vol. 208, № 2. - P. 451-455.

294. Six sequence variants on chromosome 9p21.3 are associated with a positive family history of myocardial infarction: a multicenter registry / T. Scheffold, S. Kullmann, A. Huge [et al.] // BMC Cardiovascular Disorders. - 2011. - Vol. 11, Iss. 1. -P. 9.

295. SNP status at 9p21.3 does not predict post-operative mortality in patient undergoing CABG / Z. Lill, B. Home, J. Carlquist [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2012.-Vol. 59, № 13. - E1416.

296. SNPedia [Electronic resource]. - URL : http://www.snpedia.com/index.php/.

297. Stat3 plays an important role in oncogenic Ros- and insulinlike growth factor I receptor-induced anchorage-independent growth / C. S. Zong, L. Zeng, Y. Jiang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 28065-28072.

298. Suh, Y. SNP discovery in association genetic variation with human disease phenotypes / Y. Suh, J. Vijg // Mutat. J. - 2005. -Vol. 573. - P. 41-53.

299. Susceptibility locus for clinical and subclinical coronary artery disease at chromosome 9p21 in the multiethnic ADVANCE study / T. L. Assimes, J. W. Knowles, A. Basu [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 2320-2328.

300. Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p / H. M. Broadbent, J. F. Peden, S. Lorkowski [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 806-814.

301. Syntax score [Electronic resource]. - URL : http://www.syntaxscore.com.

302. Targeted deletion of the 9p21 non-coding coronary artery disease risk interval in mice / A. Visel, Y. Zhu, D. May [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464. - P. 409-412.

303. TCT-369: Prognosis after primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction is predicted by extent and complexity of coronary artery disease by the SYNTAX score / A. J. Brown, L. M. McCormick, P. R. Gajendragadkar [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58. - B100.

304. The 9p21 susceptibility locus for coronary artery disease and severity of coronary atherosclerosis [Electronic resource] / S. N. Chen, C. M. Ballantyne, A. M. Jr. Gotto [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2009. - Vol. 9, № 3. - URL : http ://www.biomedcentral .com/1471 -2261 /9/3.

305. The association of the PON1 Q192R polymorphism with coronary heart disease: findings from the British Women's Heart and Health cohort study and a metaanalysis / D. A. Lawlor, I. N. M. Day, T. R. Gaunt [et al.] // BMC Genetics. - 2004. -Vol. 5, № 17.-P. 1-12.

306. The chromosome 9p21 risk locus is associated with angiographic and progression of coronary artery disease / R. S. Patel, S. Su, I. J. Neeland [et al.] // Eur. Heart J.-2010.-Vol. 31.-P. 3017-3023.

307. The contribution of a 9p21.3 variant, a KIF6 variant, and C-reactive protein to predicting risk of myocardial infarction in a prospective study [Electronic resource] / D. Shiffman , E. S. O'Meara , C. M. Rowland [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2011. -Vol. 11, № 10. - URL : http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2261-ll-10.pdf

308. The relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T-786 C) and coronary artery disease in the Turkish population / B. Tangurek, N. Ozer, N. Sayar [et al.] // Heart Vessels. - 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 285-290.

309. The relationship between polymorphisms on chromosome 9p21 and age of onset of coronary heart disease in black and white woman / T.M. Beckie, M. W. Groer, J. W. Beckstead // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. - Vol. 15, № 6. - P. 435^142.

310. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, K. P. Magnusson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 217-224.

311. The SYNTAX score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease / G. Sianos, M.A. Morel, A. P. Kappetein [et al.] // Eurolntervention. -2005.-Vol. l.-P. 219-227.

312. The T(-786)C endothelial nitric oxide synthase genotype predicts cardiovascular mortality in high-risk patients / G. P. Rossi, G. Maiolino, M. Zanchetta [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 1166-1174.

313. Tobin, M. D. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study / M. D. Tobin, P. S. Braund, P. R. Burton // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 459—467.

314. Topol, E. J. The genetics of heart attack / E. J. Topol // Heart. - 2006. - Vol. 92.-P. 855-861.

315. Twenty-two-year trend in incidence of myocardial infarction, coronary heart disease mortality and case fatality in 4 US communities, 1987-2008 / W. D. Rosamond, L. E. Chambless, G. Heiss Chen [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 18481857.

316. Type 2 diabetes and polymorphisms on chromosome 9p21.3: a meta-analysis / D. Cugino, F. Gianfagna, I. Santimone [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2012. -Vol. 22, № 8.-P. 619-625.

317. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and lq41 with myocardial infarction in a Japanese population / Y. Hiura, Y. Fukushima, M. Yuno [et al.] // Circ. J. - 2008. - Vol. 72. - P. 1213-1217.

318. Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility / M. Wrensch, R. B. Jenkins, J. S. Chang [et al.] // Nat. Genet. -2009.-Vol. 41.-P. 905-908.

319. Variations of specific non-candidate genes and risk of myocardial infarction: a replication study / W. Koch, P. Hoppmann, A. Schomig [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. -Vol. 147, № l.-P. 38—41.

320. Vassalli, G. Molecular genetics of myocardial infarction: many genes, more question than answers / G. Vassalli, B. R. Winkelmann // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25.-P. 451-453.

321. Ware, J. S. Next generation sequencing for clinical diagnostics and personalised medicine: implications for the next generation cardiologist / J. S. Ware, A. M. Roberts, S. A. Cook // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P. 276-281.

322. World Health Organization. The world health report 2002 - reducing risk, promoting healthy life [Электронный ресурс] / WHO. - Geneve, 2002. - Режим доступа : http://www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf.

323. Woodward, M. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) / M. Woodward, P. Brindle, H. Tunstall-Pedoe // Heart. - 2007. - Vol. 93. -P. 172-176.

324. Xiao, Q. The genetics of epigenetics: is there a link with cardiovascular disease / Q. Xiao, S. Ye // Heart. - 2011. - Vol.97. - P. 96-97.

325. Zimmer, R. L. The impact of genomic on public health practice: the case for change / R. L. Zimmer, M. J. Khoury // Public Health Genomics. - 2012. - Vol. 15, № 3-4.-P. 118-124.

ПРИЛОЖЕНИЕ №1 BonpocHHK_ROSE

Вопросник Rose - это опросник для диагностики стенокардии напряжения, широко использующийся в эпидемиологических исследованиях, массовом профилактическом обследовании населения. Помогает не упустить важнейшие вопросы, которые необходимо задать больному стенокардией. Больной может отрицательно ответить на вопросы стандартного опросника, а затем дать врачу сведения, которые позволяют поставить диагноз стенокардии. Вопросник Rose включает в себя следующие вопросы:

1. Испытывали Вы когда-нибудь боль, давление, или тяжесть в грудной клетке? Да 1; нет — 2 (если «нет», то остановиться здесь, если «да», то продолжать опрос).

2. Вы думаете, это вызывалось нагрузкой? да 1, нет — 2 (если «нет», то перейти к вопросу 12).

3. Возникают ли эти ощущения, когда Вы идете в гору, поднимаетесь по лестнице или когда спешите? да — 1; нет — 2, никогда не хожу в гору и не спешу — 3.

4. Возникают ли они, когда Вы идете обычным шагом по ровному месту? Да — 1, нет — 2.

5. Возникают ли они, когда Вы выполняете тяжелую работу руками? Да — 1, нет — 2, никогда не выполняю тяжелой работы руками — 3.

6. Возникают ли они, когда нагрузка выполняется в холодную или ветреную погоду? Да — 1, нет — 2, никогда не выполняю нагрузки в холодную или ветреную погоду — 3.

7. Что Вы предпринимаете, когда появляются симптомы? Останавливаюсь — 1, замедляю шаг — 2, продолжаю идти — 3.

8. Что происходит с ними, если. Вы останавливаетесь? Исчезают — 1, не исчезают — 2.

9. Как быстро исчезают? В пределах 10 мин — 1, более чем за 10 мин — 2.

10.Пожалуйста, укажите, где Вы обычно ощущаете боль? Верхняя часть грудины

— 1, средняя часть грудины — 2, нижняя часть грудины — 3, левая передняя половина грудной клетки — 4.

11 .Иррадиирует ли боль? Нет — 1, в левую руку — 2, в правую руку — 3, в обе руки — 4, в шею — 5, в руки и шею — 6, в спину — 7, в живот — 8.

12.Бывают ли у Вас боли в грудной клетке в покое? Нет — 1, когда возбужден или рассержен — 2, когда озабочен или обеспокоен, нахожусь в состоянии нервного напряжения — 3, в связи с приемом пищи — 4, без особой причины

— 5, ночью — 6, сочетания — 7.

13.Как часто бывала у Вас боль в течение зимы (ноябрь — март)? Никогда — 1, редко — 2, несколько раз в месяц — 3, несколько раз в неделю — 4, ежедневно

— 5.

14.Как часто бывала у Вас боль в течение лета (июнь — сентябрь)? Никогда — 1, редко — 2, несколько раз в месяц — 3, несколько раз в неделю — 4, ежедневно

— 5.

15.Как давно наблюдаются у Вас симптомы? Менее 2 лет — 1,2 — 5 лет — 2, более 5 лет — 3.

16.Бывала ли у Вас когда-нибудь сильная боль, охватывающая грудную клетку, продолжительностью полчаса или дольше? Да — 1, нет — 2.

17.Принимали ли Вы когда-нибудь лекарства в связи со следующими состояниями:

— высокое артериальное давлении

— заболевание сердца

— сердечные гликозиды

— нитроглицерин

— другие препараты

— высокий уровень липидов крови

— седативные или транквилизаторы

— другие медикаменты в каждой строке проставить: да — 1, нет — 2.

18.Оценка болевого синдрома врачом. Нет боли — 1, типичная стенокардия — 2, боль, подозрительная на стенокардию, — 3, подозрение на перенесенный инфаркт миокарда — 4, боли в грудной клетке иного генеза — 5. Ответы пронумерованы, чтобы облегчить оценку результатов и статистическую обработку полученных данных в целом по группе обследованных. Врач оценивает болевой синдром после изучения ответов на вопросы других пунктов. Ниже приведены критерии оценки 5 вариантов ответа на вопросы. Вариант 1 — нет боли.

Вариант 2 — типичная стенокардия: вопросы 2 — да, 3 — да, возможно 4 — да, 7 — останавливаюсь или замедляю шаг, 8 — исчезают, 9 — в пределах 10 мин. Вариант 3 — боль, подозрительная на стенокардию: а) вопросы 1 — да, 2 — нет, 12 — ответы 2 — 7; б) вопросы 2 — нет, 5 — да, если вопросы 3 и 4 — нет; в) вопросы 2, 3 и 4 — да, 7 — продолжаю идти, 8 — не исчезают, 9 — более 10 мин. Вариант 4 — подозрение на перенесенный инфаркт миокарда: вопрос 16 — да, если другие признаки определенно не указывают на другие причины боли. Вариант 5 — боли в грудной клетке иного генеза: а) другие варианты ответов на вопросы; б) другие варианты ответа, указывающие четкие признаки других заболеваний (например, язвенная болезнь желудка, желчнокаменная болезнь, остеохондроз позвоночника) после дальнейшего расспроса.

ПРИЛОЖЕНИЕ №2 Риск летального исхода в стационаре (индекс GRACE)

Калькулятор определения риска GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) был разработан по данным крупного регистра с проспективным наблюдением более чем 22 тысяч больных ОКС. В последующем индекс GRACE прошел многократную проверку в различных когортах и является общепризнанным инструментом для прогнозирования госпитальной летальности, а также летальности и повторного ИМ в течение 6 месяцев у больных с различными вариантами ОКС: ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией. Стратификация риска по шкале GRACE основана на клинических характеристиках (возраст, частота сердечных сокращений, систолическое артериальное давление, степень сердечной недостаточности по классификации Killip, наличие остановка сердца на момент поступления пациента), оценке изменений на ЭКГ и биохимических маркеров (кардиоспецифические ферменты, уровень креатинина сыворотки). Вклад каждой переменной, использующейся в индексе GRACE, в итоговую степень риска определен следующим образом: более старший возраст (0111=1,7 на 10 лет), класс по Killip (0ш=2,0 на класс), систолическое АД (ОШ=1,4 для снижения на 20 мм.рт.ст.), отклонение сегмента ST (ОШ=2,4), остановка сердца во время пребывания в стационаре (ОШ=4,3), уровень креатинина сыворотки (ОШ=1,2 для повышения на 1 мг/дл), положительные первичные кардиоспецифические биомаркеры (0111=1,6) и ЧСС (ОШ=1,3 для увеличения на 30 ударов в минуту).

Подсчет баллов по шкале GRACE возможно выполнить либо вручную (таблица 40), либо автоматически на сайте http://www.gracescore.org Если подсчет баллов по шкале GRACE выполняется вручную, бальная оценка для каждого конкретно взятого признака проводится согласно данным таблицы, после чего полученные баллы суммируются.

Таблица 40

Алгоритм подсчета индекса GRACE при поступлении

Критерий Значение Баллы

Возраст (лет) <30 0

30-39 8

40-49 25

50-59 41

60-69 58

70-79 75

80-89 91

>90 100

Частота сердечных сокращений при поступлении (ударов/минуту) <50 0

50-69 3

70-89 9

90-109 15

110-149 24

150-199 38

>200 46

Систолическое артериальное давление при поступлении (мм.рт.ст.) <80 58

80-99 53

100-119 43

120-139 34

140-159 24

160-199 10

>200 0

Уровень креатинина сыворотки (мкмоль/л) 0-35,3 1

35-70 4

71-105 7

106-140 10

141-176 13

177-353 21

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Оглавление диссертации кандидат наук Шестерня, Павел Анатольевич

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Взаимосвязь генов-кандидатов 6 хромосомы с развитием и течением инфаркта миокарда2013 год, кандидат наук Мартынова, Елена Андреевна

Взаимосвязь полиморфизмов RS1333049 и RS10757278 c развитием инфаркта миокарда у лиц молодого возраста2015 год, кандидат наук Демкина, Анна Игоревна

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда»

Похожие диссертационные работы по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Клинико-генетические предикторы инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией2015 год, кандидат наук Никулин, Дмитрий Александрович

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА2016 год, кандидат наук Солодун Мария Валерьевна

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шестерня, Павел Анатольевич, 2014 год