Взаимосвязь генов-кандидатов 6 хромосомы с развитием и течением инфаркта миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мартынова, Елена Андреевна

• Мартынова, Елена Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мартынова, Елена Андреевна

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................7

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................13

1.1. Актуальность проблемы ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.....................................................................................................13

1.2. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда...............................................................15

1.3. Научные стратегии изучения наследственной предрасположенности к развитию инфаркта миокарда...................................................20

1.4. Полногеномные ассоциативные исследования по идентификации «сигнальных генов», ассоциированных с развитием инфаркта миокарда..........................................................................26

1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы шестой хромосомы, ассоциированные с развитием инфаркта миокарда........................31

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................39

2.1. Характеристика группы больных инфарктом миокарда и группы контроля........................................................................................39

2.2. Сравнение исследуемой группы и группы контроля по факторам риска ишемической болезни сердца..................................................45

2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования.................49

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования.........................50

2.5. Методы статистического анализа...............................................53

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................56

3.1. Частоты генотипов исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов...................................................................55

3.2. Риск развития инфаркта миокарда у носителей различных генотипов однонуклеотидных полиморфизмов к619203 и га 499818................60

3.3. Анализ взаимосвязи гомозиготного генотипа СС однонуклеотидного полиморфизма гз619203 с факторами риска ишемической болезни

сердца..............................................................................65

3.4. Взаимосвязь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с характеристиками инфаркта миокарда.......................................75

3.5. Взаимосвязь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с течением инфаркта миокарда в стационарном периоде..................82

3.6. Клинические случаи.............................................................96

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................................ИЗ

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................118

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................120

ПРИЛОЖЕНИЯ...........................................................................................................146

Список сокращений, принятых в диссертации:

АД - артериальное давление, АК - аортальный клапан, AJIT - аланинаминотрансфераза, АО - аорта,

ACT - аспартатаминотрансфераза,

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время,

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов,

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения,

ВСС - внезапная сердечная смерть,

ДИ - доверительный интервал,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ЕОК - Европейское общество кардиологов,

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ - индекс массы тела,

КАГ - коронароангиография,

КДР - конечно-диастолический размер,

КСР - конечно-систолический размер,

КФК - креатинфосфокиназа,

ЛП - левое предсердие,

ЛГТВП - липопротеиды высокой плотности,

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности,

ЛТа - лимфотоксин альфа,

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы,

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства,

НБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса,

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм,

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения,

ОР - относительный риск,

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии, ОСН - острая сердечная недостаточность, ОХ - общий холестерин, ОШ - отношение шансов,

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса,

ГТБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РАМН - Российская Академия Медицинских Наук,

РНК - рибонуклеиновая кислота,

СА - сонные артерии,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания,

СФО - Сибирский Федеральный Округ,

США - Соединенные Штаты Америки,

ТГ - триглицериды,

ТИМ - толщина интима-медиа,

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка,

ТЛТ - тромболитическая терапия,

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки,

ФВ - фракция выброса,

ф. кл. - функциональный класс,

ФЖ - фибрилляция желудочков,

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа,

ФР — фактор риска,

ХСН - хроническая сердечная недостаточность,

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство,

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика,

ЧСС - частота сердечных сокращений,

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат,

ЭКГ - электрокардиограмма, ЭхоКГ - эхокардиография,

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe, GWAS - Genome-Wide Association Study (лолногеномное ассоциативное исследование),

CARDIoGRAM - coronary artery disease genom-wide replication and meta-analysis,

GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events,

NYHA - New York Heart Association,

SCORE - Systemic COronary Risk Evaluation,

SDS - sodium dodecyl sulfate (додецилсульфат натрия),

TIMI - Thrombolisis In Myocardial Infarction.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь генов-кандидатов 6 хромосомы с развитием и течением инфаркта миокарда»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В последние годы в большинстве экономически развитых стран, в том числе и в Российской Федерации, имеются существенные успехи по снижению смертности от ишемической болезни сердца. Основными причинами данной положительной тенденции являются широкое внедрение в практику инвазивных вмешательств, проведение ранней реваскуляризации и агрессивной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии. Однако заболеваемость ИБС остается на неизменно высоком уровне [6, 132, 147]. Огромное социально-экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний обуславливает пристальное внимание к мероприятиям по первичной профилактике этих заболеваний [25, 43].

Улучшение мер первичной профилактики невозможно без внедрения широкого спектра административных и организационных мер со стороны государства. Определение целевой группы для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения задачи по снижению заболеваемости ИБС. Именно поэтому важным направлением работ в этой области является разработка новых возможностей в стратификации риска развития заболевания. Одним из перспективных направлений научных изысканий является поиск генетических предикторов заболевания. Существенным преимуществом использования генотипа человека, как фактора риска, является его неизменность в течение жизни. Именно поэтому изучение генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний определено как одно из приоритетных направлений современных научных исследований в Российской Федерации [55].

Генетика ишемической болезни сердца изучается очень давно, однако поиск генетического субстрата оставался безуспешным. В основном это было связано с тем, что для анализа отбирались гены-кандидаты, имеющие известное значение в патогенезе заболевания (процессы тромбообразования, атеросклероза,

регулирования воспалительных реакций и др.)[3, 11, 15, 16, 31, 33, 35, 44, 48, 50, 67, 73, 83, 110, 123, 162, 165, 170, 209].

Переворот в изучении генетики ИБС и инфаркта миокарда произвели данные полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), выявивших участки генома, ассоциированные с развитием ИМ, но не известным до настоящего времени механизмом реализации их эффекта. В течение 6 лет, прошедших после публикации результатов первых GWAS, были открыты несколько десятков однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в разных хромосомах, ассоциированных с развитием ИБС и ИМ [141, 160, 193]. Взаимосвязь с развитием ИМ, согласно полногеномным ассоциативным исследованиям, выявлена и для двух ОНТТ различных локусов 6 хромосомы [104, 136, 149, 153]:

• rs619203, расположенный на длинном плече хромосомы 6 (локус 6q22), входит в состав гена, кодирующего синтез белка - рецептора гирозинкиназы (ROSI);

• rs499818, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (локус 6р24.1); не входит в структуру ни одного изученного гена.

В настоящее время в России почти не изучена ассоциация вышеописанных ОНП с развитием ИМ, имеются лишь единичные публикации на эту тему [23, 52, 56], а взаимосвязь ОНП с характеристиками и течением ИМ, факторами риска ИБС ранее не изучалась. В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучить взаимосвязь ОНП rs619203 (6q22) и rs499818 (6р24.1) с риском развития, характеристиками инфаркта миокарда и течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить ассоциации генотипов однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 (6q22) и rs499818 (6р24.1) с риском развития инфаркта миокарда.

2. Провести тендерный анализ ассоциаций генотипов однонуклеотидных полиморфизмов гз619203 (6q22) и гя499818 (6р24.1) с риском развития инфаркта миокарда.

3. Изучить взаимосвязь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.

4. Проанализировать взаимосвязь изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с характеристиками инфаркта миокарда и течением в госпитальном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных на 6 хромосоме, \s499818 и гб619203, с характеристиками ИМ и особенностями течения в госпитальном периоде. Установлена ассоциация аллеля А ОНП г$499818 с осложненным течением инфаркта миокарда (развитием острой сердечной недостаточности, рецидивом инфаркта миокарда, летальным исходом) в госпитальном периоде. Проведен анализ взаимосвязи ОНП гб499818 и гБб19203 с факторами риска ИБС, включая отягощенную наследственность по ИБС. Выявлено, что ОНП Г5619203 является самостоятельным, наряду с традиционными факторами риска ИБС предиктором возникновения инфаркта миокарда, как у лиц с отягощенным семейным анамнезом ИБС, так и у лиц без семейного анамнеза ИБС. Впервые проведен тендерный анализ ассоциаций ОНП, расположенных на хромосоме 6 {1-8499818 и гб619203). В результате исследования выявлено, что гяб19203, как генетический предиктор инфаркта миокарда, не имел тендерных различий и ассоциирован с развитием инфаркта миокарда, как у мужчин, так и у женщин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Определено, что гомозиготный генотип СС гз619203 является предиктором развития ИМ и может быть использован как у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС, так и у лиц без семейного анамнеза ИБС.

Установлено, что аллель А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип Ав) ОНП гз499818 взаимосвязан с осложненным течением ИМ (развитием ОСЫ, рецидивом ИМ, летальностью) в стационаре. Полученные данные могут быть использованы в прогнозировании развития ИМ и тяжести его течения в госпитальном периоде.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма гб619203 (6q22) является предиктором риска развития инфаркта миокарда и при тендерном анализе ассоциирован с развитием ИМ как у мужчин, так и у женщин.

2. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма гз619203 ^22) может быть использован в качестве предиктора ИМ как у лиц с отягощенной наследственностью, так и у лиц, не имеющих семейного анамнеза ИБС.

3. Носительство аллеля А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип Ав) однонуклеотидного полиморфизма гз499818 (6р24.1) ассоциировано с осложненным течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде (развитием острой сердечной недостаточности,, рецидивом инфаркта миокарда и летальным исходом).

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции, посвященной 75-летию почетного кардиолога России профессора Шульмана В.А. (г.Красноярск, 29-30 сентября 2011г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (г.Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г.Барнаул, 14-15 мая 2012г.), I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г.Самара, 1-2 июня 2012г.),

Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г.Барнаул, 7-8 июня 2012г.), Российском конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (г.Москва, 2-4 октября 2012г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г.Санкт-Петербург, 12-14 ноября

2012 г.), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта

2013 г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013г.), Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г.Москва, 3-4 апреля 2013г.), Европейский конгресс по профилактической кардиологии «ЕигоРЯеуеп^ 2013» (г.Рим, 18-20 апреля 2013г.), II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (г.Баку, 20-21 апреля 2013г.), 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г.Иркутск, 22-24 апреля 2013г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г.Тюмень, 2224 мая 2013г.).

ВНЕДРЕНИЕ. Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно-консультативного отделения с дневным стационаром городского кардиологического центра МБУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С.Берзона» г. Красноярска.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них - 11 в центральной печати, 7 - в местной печати, 4 - в международной печати, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 14 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по

теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 86 отечественных и 134 зарубежных источников.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время ведущее место среди причин смертности населения в России, как и в большинстве развитых стран, занимает сердечно-сосудистая патология и по прогнозам будет сохранять первое место в ближайшие десятилетия [146, 164]. Начиная с 1975 года доля умерших от этой патологии прочно занимает первое место в структуре общей смертности населения в нашей стране.

В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе и США показателей распространенности и смертности от ИБС. Несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы (с 927,5 в 2003 году до 752,7 на 100 тысяч человек в 2011 году), ее уровень значительно превышает показатели в США и Европе, где в настоящее время каждая третья смерть происходит по причине сердечно-сосудистых заболеваний [130, 147]. При этом абсолютным лидером в Российской федерации среди ССЗ является ИБС, удельный вес которой в структуре смертности от ССЗ составляет более половины [42, 43, 84].

Огромное социально-экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний обусловлено не только прямыми затратами на здравоохранение, но и, в гораздо большей степени, ущербом, связанным с преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте. Высокая смертность от ССЗ обуславливает значительный экономический ущерб, который в 2008-2009 гг. превысил 1 триллион рублей и составил 3% от валового внутреннего продукта страны [43].

В структуре смертности от ССЗ первое место занимает инфаркт миокарда (ИМ). В целом, в последние годы в Российской Федерации выявлена тенденция по снижению смертности от ССЗ, однако значимых сдвигов по снижению смертности от инфаркта миокарда в настоящее время не наблюдается [68].

Вопрос снижения смертности россиян от сердечно-сосудистых заболеваний остается чрезвычайно актуальным и является одной из социально значимых проблем. Об этом говорится в Указе Президента Российской Федерации В. В. Путина № 598 от 17.05.2012 года «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения», в котором содержится поручение снизить смертность от ССЗ до 649,4 случая на 100 тыс. населения к 2018 году [41].

Несмотря на некоторые успехи по снижению смертности от ИБС, в первую очередь, за счет широкого внедрения в- практику инвазивных вмешательств, проведения ранней реваскуляризации и агрессивной антитромбоцитарной терапии, заболеваемость ИБС остается практически на прежнем уровне [42, 132, 147]. По данным Федеральной службы государственной статистики, заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями в России на протяжении последнего десятилетия постоянно увеличивается, на протяжении последних пяти лет находится на уровне 26,1-26,6 на тыс/чел [20]. В связи с чем эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Европейского общества кардиологов, Российского общества кардиологов говорят о необходимости повысить приоритетность программ ' по первичной кардиоваскулярной профилактике [25, 88, 131, 132].

1.2. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и

инфаркта миокарда

Улучшение первичной профилактики основывается как на внедрении широкого спектра административных и организационных мер со стороны государства, так и разработку новых возможностей в стратификации риска. Определение целевой группы для проведения первичной профилактики является важным условием для решения задачи по снижению заболеваемости. Одной из важнейших причин высокой заболеваемости является несвоевременное выявление факторов риска и их неадекватная коррекция. В многочисленных-эпидемиологических исследованиях, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, получены доказательства того, что путем целенаправленного лечебного и профилактического вмешательства, в первую очередь в отношении ФР, можно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и предупредить преждевременную смертность населения. Ведется активная борьба с факторами риска: отказ от курения, создание пирамиды питания, пирамиды движения, уменьшение употребления алкоголя. Проведен ряд исследований, в которых показана эффективность первичной медикаментозной профилактики и снижение смертности у лиц без клинических проявлений сердечно-сосудистых' заболеваемость (WOSCOPE, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA, MEGA study) [218].

Однако комплекс профилактических мер, наглядно продемонстрировавший свою эффективность по снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики. Во многом, это обусловлено сложностью оценки степени риска ССЗ.[25, 81]. У значительной части пациентов ИБС дебютирует развитием ИМ, с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [24, 45]. Таким образом, проблема профилактики и поиск прогностических маркеров ИМ остается крайне актуальной.

В 2002 году ВОЗ были выделены шесть основных факторов риска ИМ [221]. Позже в крупном международном исследовании INTERHEART были выделены 9 определяющих факторов, ответственных за 90% риска развития ИМ: • дислипидемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, депрессия), гиподинамия, злоупотребление алкоголем, низкое потребление овощей и фруктов [121].

Для оценки суммарного риска развития ССЗ разработаны множество различных моделей. В настоящее время для решения вопроса о начале первичной профилактики ССЗ используется оценка традиционных факторов риска согласно показателям различных моделей риска [97, 129, 177, 182.]. Наряду с изучением традиционных факторов риска, активно ведутся поиски новых маркеров для ' оценки вероятности развития ИБС [98, 99, 119]. Например, авторы калькулятора риска Reynolds впервые, наряду с традиционно используемыми ФР, стали дополнительно использовать уровень С-реактивного белка, который в настоящее время рассматривается как предиктор атеросклероза и острых коронарных событий, и в 2003 г. Американской кардиологической ассоциацией (American Heart Association) были рекомендованы правила применения СРБ для оценки риска ССЗ [116, 120]. Согласно шкале ASSTGN к важным факторам риска относятся такие традиционные факторы, как количество выкуриваемых сигарет, а также низкий социальный уровень и семейный анамнез, но не ожирение. Новым в ' шкале ASSIGN было включение оценки индекса социального статуса, который может объяснять социальные различия при ССЗ [220]. В последние годы найден ряд новых ФР, в том числе такой показатель, как толщина интима-медиа сонных артерий. ТИМ CA считается маркером раннего атеросклероза. Этот показатель использовался в крупных популяционных исследованиях. В ряде исследований отмечалась умеренная, ступенчатая ассоциация между толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и наличием коронарного атеросклероза, а также риском будущих сердечно-сосудистых событий [13, 180]. Одними из новых

факторов риска, по мнению авторов, является уровень образования [40], отклонения от нормы результатов электрокардиографических исследований с физической нагрузкой [95]. Когортное исследование бессимптомных пациентов с наблюдением в течение более 20 лет показало, что пробы с физической нагрузкой имели значимое прогностическое значение, дополнительное к оценке риска по Фремингемской шкале, в отношении риска сердечно - сосудистой смерти у больных в категориях с риском событий, связанных с ИБС, менее 20% в течение 10 лет (при классификации по Фремингемской шкале) [127].

В настоящее время доказано, что риск сердечно-сосудистых событий значительно возрастает у тех людей, чей родственник умирает от внезапной сердечной смерти в возрасте до 35 лет. В первую очередь это касается младших родственников первой степени родства, для них риск развития ССЗ наиболее высок [192]. А в известном исследовании ШТЕКНЕАЯТ семейный анамнез был выделен в качестве независимого фактора риска развития ИМ. При этом его предикторная роль не зависела от возраста, пола, этнических, географических, социально-экономических и традиционных факторов риска [121].

Логичным продолжением этой работы было более детальное изучение вклада наследственности [174]. Авторами впервые была проведена попытка оценить генетический «вклад» каждого из родителей. Риск развития ИМ обратно пропорционален возрасту родителей, в котором у них возник ИМ, и возрастает при наличии этого заболевания у обоих родителей. Данные представлены в таблице 1.

в исследовании ИЧТЕБШЕАЫТ

Наличие ИМ в анамнезе Относительный риск (ОР) Доверительный интервал (ДИ) 95%

У одного из родителей в возрасте старше 50 лет 1,67 1,55-1,81

У одного из родителей в возрасте моложе 50 лет 2,36 1,89-2,95 •

У обоих родителей в возрасте старше 50 лет • 2,90 2,30-3,66

У обоих родителей: у одного в возрасте моложе 50 лет и у одного старше 50 лет 3,26 1,72-6,18

У обоих родителей в возрасте моложе 50 лет 6,56 1,39-30,95

Отягощенный семейный анамнез - один из факторов риска ССЗ. Европейские и Российские рекомендаций уже сейчас гласят об обязательном учете этой информации при определении мероприятий по профилактике ИМ [25, 131].

На сегодняшний день роль генетических факторов и отягощенной семейной наследственности в развитии ИБС и ИМ очевидна и не оставляет сомнений. Изучение генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний определено как одно из приоритетных направлений научных исследований в Российской Федерации [55].

В настоящее время актуальным вопросом является поиск новых генетических факторов риска развития ССЗ, особенно у молодых (мужчины <55 лет и женщины < 65 лет) людей без классических маркеров сердечнососудистого риска, которые могут более надежно предсказывать будущее ССЗ и выбор индивидуального подхода к лечению. Лучший способ поиска новых нетрадиционных маркеров ССЗ - это лучшее понимание генетических комбинаций [168].

Следует отметить, что генотипические характеристики пациента имеют ряд преимуществ по сравнению с другими показателями: они не изменяются в течение жизни и являются немодифицируемыми факторами риска в отличие от других, таких как курение, ожирение, гиперхолестеринемия, повышенное АД. Многочисленные эпидемиологические исследования доказывают, что генетическая предрасположенность имеет место для всех заболеваний, и, несомненно, для ИБС, в том числе и для ИМ [193].

1.3. Научные стратегии изучения наследственной предрасположенности к

развитию инфаркта миокарда

ИМ - генетически гетерогенное заболевание, в большинстве случаев характеризуется мультифакториальным типом наследования. Это означает, что в его этиологию вовлечено большое количество генов, которые действуют совместно с факторами внешней среды.

Однако, в отличие от семейной гиперхолестеринемии, наследуемой по' аутосомно-доминантному типу, убедительных данных для использования генетической информации при стратификации риска развития ИМ в общей популяции пока недостаточно [96, 189].

В связи с этим были разработаны новые научные стратегии. Изначально, на первой ступени проводились полногогеномные исследования сибсов. Изучение сибсов методологически основывалось на том, что сибсы, наряду со сходным фенотипом, с большой вероятностью будут иметь в своем генотипе определенные гены, ответственные за развитие болезни. Эта вероятность должна была составлять не менее 50%. В некоторых исследованиях действительно были найдены хромосомные локусы, ответственные за развитие ИБС и ИМ, однако точная идентификация основных мутаций была затруднительна [92]. Крайне редко ИМ наследуется по аутосомно-доминантному типу [150]. В семьях, где наследование происходит по Менделевскому типу, сцепленный анализ был более успешен в определении мутаций, в частности семейной гиперхолестеринемии [15, 189]. Проведение сцепленного анализа в семьях с ИБС ограничивалось высокой частотой заболевания в целом в популяции. Большое количество «фенокопий» определенно могли быть вызваны не одним единственным геном, а гораздо большим числом причин.

Позднее считалось, что анализ генов-кандидатов - один из подходов к изучению наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям [5, 17, 30, 65, 183, 186, 213].

Одной из стратегий поиска генетических факторов риска развития мультифакторных заболеваний, является анализ аллельных вариантов генов, которые могли бы вносить вклад в развитие заболевания. Результаты проведенных исследований указывают на необходимость анализа генетической предрасположенности к развитию ИМ в каждой отдельной популяции, поскольку до настоящего времени не удавалось выявить универсальные генетические факторы риска развития ИМ [14].

Однако активный поиск молекулярных механизмов, объясняющих наследственную предрасположенность к ишемической болезни сердца и ИМ, длительное время оставался безуспешным [165]. Работы, связанные с генетикой ИМ, выполнялись в основном в рамках ассоциативных исследований, в которых для анализа, как правило, отбирались гены - кандидаты, ответственные за синтез известных белков, вовлеченных в патогенез атеросклероза, участвующих в регуляции гемостаза, воспалительных реакций и других процессах патогенеза [2, 4, 10, 19, 22, 36, 39, 47, 49, 60, 61, 63, 76, 79, 106, 107, 126, 143, 152, 154, 169, 179, 186].

Многочисленные молекулярно-генетические исследования,

опубликованные во многих странах мира, были посвящены изучению полиморфизмов в функционально значимых генах, принимающих участие в процессах, связанных с патогенезом ИБС: обмене липидов [1, 31, 34, 38, 46, 54, 64, 72, 77, 85, 94, 163, 175, 209], развитии атеросклероза [21, 29, 37, 57, 58, 59, 60, 72, 75, 108], тромбообразовапии [53, 82], эндотелиальной функции [28, 44, 50, 51, 62, 69, 86, 102, 122, 148, 161, 199, 207, 212], регуляции ренин-ангиотензиновой системы [17, 34], воспалительных реакций [26, 27, 78, 80], гемостаза [7, 8, 9, 66, 70]. Такие исследования изучают генетическую ассоциацию с участием данного гена при данной болезни.

Например, данные некоторых генетических исследований свидетельствуют о том, что полиморфизм генов, кодирующих экспрессию цитокинов (таких как фактор некроза опухоли альфа - ФНОа) и интерлейкин, ассоциирован с риском

развития ИМ [4]. При ИМ повреждение миокарда может сопровождаться ответной воспалительной реакцией и локальным увеличением синтеза ФНОа. Гены фактора некроза опухоли альфа и лимфотоксина альфа (JITa) расположены в пределах главного комплекса гистосовместимости III класса на хромосоме 6 в области 6р21.3. Показано, что полиморфизм G308A промоторного участка гена ФНОа ассоциирован с повышенной экспрессией гена in vitro. В гене ЛТА идентифицирован полиморфизм A252G в 1-м интропе. Известно, что сочетание определенных полиморфизмов аллелей в генах ФНОа и ЛТА приводит к повышению продукции ФНОа [27].

Многочисленные исследования показывают, что полиморфизмы гена PON 1 (основной антиоксидантный фермент ЛПВП, который защищает сами ЛПВП от окисления) является независимым генетическим фактором риска ишемической болезни сердца [109, 133, 134, 137, 140, 171, 172, 173, 185, 205, 210]. Ген PONI расположен на длинном плече хромосомы 7 (7q21-q22) и принадлежит к кластеру,. содержащему, кроме него, еще два гена того же семейства: PON2 и PON3. Установлено, что низкая активность фермента PONI является независимым фактором риска ИБС [181]. Исследования влияния генотипа PONI на риск развития ИБС и инфаркта миокарда среди женщин Нидерландов показывают, что у женщин среднего возраста параоксоназная деятельность была связана с повышенным риском развития ИМ, и его риск увеличивался у курильщиков. Выявлено, что ни генетические варианты PONI, ни деятельность PONI не влияет на заболеваемость ИБС в целом, однако повышение активности параоксоназы было связано с высоким риском инфаркта миокарда [169, 198]. В 2005 году при-исследовании китайской популяции достоверно выявили связь генотипов PONI с риском развития ССЗ, в частности гомозиготный генотип RR достоверно чаще встречался у больных ИМ в группе курильщиков и мужчин младше 60 лет [133, 170]. Доказано, что гомозиготный генотип QQ имеет наибольший протективный эффект от возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, а наличие аллеля R значительно связано с риском возникновения ишемической болезни сердца [101,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартынова, Елена Андреевна, 2013 год

Список литературы

1. HindIII-полиморфизм гена липопротеинлипазы и риск развития инфаркта миокарда / Е. И. Шагисултанова, О. Е. Мустафина, И. А. Туктарова [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2001. - № 3. - С. 18-22.

2. PIA1/A2 полиморфизм гена рецепторов тромбоцитов Ilb/IIIa и агрегационная активность тромбоцитов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / О. А. Беркович, Е. А. Баженова, О. В. Сироткина [и др.] // Мед. академический журн. - 2002. - № 3. - С. 42-48.

3. VNTR-полиморфизм интрона 4 гена эндотелиальной синтетазы оксида азота и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда в якутской популяции / Л. В. Григорьева, С. А. Федорова, О. Е. Мустафина [и др.] // Медицинская генетика. -2006. - № 11. - С. 40-44.

4. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 5662.

5. Анализ мультилокусных генотипов, гаплотипов и оценка параметров неравновесия по сцеплению по полиморфным вариантам генов-кандидатов многофакторных заболеваний в сибирских популяциях / В. П. Пузырев, А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина [и др.] // Медицинская генетика. — 2011 . — № 2 . — С. 36^18.

6. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - №5. - С. 6-11.

7. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена MTHFR с коронарным атеросклерозом / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, Т. В. Габидулипа [и др.] // Генетика. - 2012 - № 10. - С. 1207-1220.

8. Андрееико, Е. Ю. Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Андреенко Елена Юрьевна. -М., 2010.- 111 с.

9. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте / Е. Н. Данковцева, Д. А. Затейщиков, Д. А. Чудакова [и др.] // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - С. 17-24.

10. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена ITGB3 с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда / Д. А. Чудакова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] //Генетика. -2004. -№ 10.-С. 1402-1405.

11. Байтасова, Н. Б. Гены аполипопротеинов у больных ишемической болезнью сердца / Н. Б. Байтасова, А. Ж. Рысмендиев, С. Г. Шуратова // Клиническая медицин. -2001. -№ 12.-С. 19-21.

12. Бойцов, С. А. Клинические и новые факторы риска сердечнососудистых заболеваний / С. А. Бойцов // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2009. - № 4. - С. 41^18.

13. Гайсенок, О. В. Толщина интима-медиа - предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечнососудистых событий / О. В. Гайсенок, С. Ю. Марцевич // Клиницист. - 2011. -№4. - С. 7-9.

14. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России / С. Н. Пчелина, О. В. Сироткина, А. М. Шейдина [и др.] // Кардиология. - 2007. - № 7. -С. 29-34.

15. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, Л. А. Никитина [и др.] // Кардиология. - 2005. - № 7. - С. 10-14.

16. Генетический полиморфизм при ишемической болезни сердца / А. А. Зайкина, Г. А. Савинецкая, Д. В. Герок [и др.] // Кардиология. - 2008. -№ 1. - С. 62-65.

17. Девришбекова, 3. М. Генетически обусловленные факторы риска развития инфаркта миокарда / 3. М. Девришбекова, Д. II. Иванченко, Л. И. Кательницкая // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. - № 2. -С. 9-12.

18. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 6. Прил. 2. - 22 с.

19. Дорофеева, Н. П. Полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов первого типа ангиотензина 2 у больных ишемической болезнью сердца / Н. П. Дорофеева // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. -2005. - Прил. 4. - С. 15-17.

20. Здравоохранение: Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. - Режим доступа http://www.gks.ru/wps/wcmyconnect/rosstat та1п/го551а1/ги/81а1!5ЙС5/рори1а1юп/Ьеа11;Ь саге/#

21. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп Сибирского региона / А. Н. Кучер, И. П. Бабушкина, В. В. Маркова [и др.] // Медицинская генетика. — 2010 . — №5. — С. 24-34.

22. Изучение ассоциации полиморфного маркера С(-455)А гена ГвВ с ишемической болезнью сердца / Д. А. Чудакова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] //Генетика. -2004. -№ 10. - С. 1406-1409.

23. Изучение в Российской популяции ассоциации инфаркта миокарда с ОНП, связанными с этим заболеванием по результатам полногеномных

исследований / М. И. Воевода, В. Н. Максимов, И. В. Куликов [и др.] // Тезисы международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2010. - С.72-73.

24. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза / М. С. Сафарова, М. В. Ежов, В. П. Лупанов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. — № 5. - С. 86-90.

25. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №6, Прил. 2. - 64 с.

26. Коненков, В. И. Полиморфизм гена Т№А и неравновесное сцепление ТМ7 А и НЬА-генов II класса (1ЖВ1, ОС)А1 и БС)В1) в популяции сибирских европеоидов / В. И. Коненков, О. В. Голованова // Иммунология. -2008. - № 1. — С. 6-10.

27. Корытина, Г. Ф. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов. (ТИТРА, ЬТА, 1ЫВ и 1Е-1ЯМ) у больных муковисцидозом и хроническими бронхолегочными заболеваниями / Г. Ф. Корытина, Л. И. Бабенкова // Медицинская генетика. - 2004. - № 7. - С. 333-339.

28. Косянкова, Т. В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т. В. Косянкова, К. В. Пузырев // Бюллетень СО РАМН. - 2003. - № 1.-С. 6-11.

29. Маздорова, Е. В. Связь атеросклеротического поражения стенки сонных артерий с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Маздорова Екатерина Викторовна. - Новосибирск, 2010. - 145 с.

30. Максимов, В. II. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской

популяции Западной Сибири : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Максимов Владимир Николаевич. - Новосибирск, 2007. - 198 с.

31. Малыгина, Н. А. НтёШ ДНК-полиморфизм гена липопротеинлипазы у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова // Терапевт, арх. - 2002. -№ 2. - С. 64-66.

32. Малютина, С. К. Новосибирск - центр международных популяционных исследований сердечно-сосудистых заболеваний [Электронный ресурс] / С. К. Малютина // Наука в Сибири. - 2010. - №7. - С. 9. - Режим доступа : http://www-sbras.nsc.ги/НВС/аг!1с1е.рЬ1т1?шс1=534&1с1=18.

33. Множественные молекулярно-генетические дефекты у женщины со смешанной формой гиперлипопротеидемии и ранней ишемической болезнью сердца / П. П. Малышев, Д. В. Стамбольский, А. II. Мешков [и др.] // Терапевт, арх.-2003.-№ 10.-С. 71-74.

34. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, И. А. Мелентьев [и др.] // Рос. кардиол. журн. -2009.-№4.-С. 68-72.

35. Молекулярно-генетическое исследование эссенциальной гипертензии и ишемической болезни сердца: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов / О. Е. Мустафина, Т. Р. Насибуллин, И. А. Туктарова [и др.] // Медицинская генетика. - 2004. - № 6. - С. 269-274.

36. Молекулярные и генетические механизмы атеросклероза и ишемической болезни сердца / О. А. Беркович, Е. А. Баженова, Е. В. Волкова [и др.] // Мед. академический журн. - 2007. - № 3. - С. 50-58.

37. Морошкина, Н. В. Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Морошкина Надежда Викторовна. - СПб., 2008.- 115 с.

38. Мустафина, О. Е Анализ предрасположенности к сердечнососудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов : дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.15, 03.00.04 / Мустафина Ольга Евгеньевна. - 2004, Уфа. - 536 с.

39. Никитин, А. Г. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.03 / Никитин Алексей Георгиевич. - М., 2008. - 107 с.

40. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / Р. Г. Оганов, С. А. Шальнова, А. М. Калинина [и др.] // Кардиология. - 2008. - №5. - С. 85-89.

41. О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения : Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 598 [Электронный ресурс]. - Режим доступа : Ьйр://президент.рф/ас18/15234.

42. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

43. Оганов, Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, А. В. Концевая, А. М. Калинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. — № 4. - С. 4-9.

44. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной ЫО-синтетазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева [и др.] // Клиническая медицина. - 2008. - № 4. - С. 32-35.

45. Особенности течения инфаркта миокарда в молодом и среднем возрасте / В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников, В. В. Яковлев [и др.] // Клиническая медицина. - 2009. - № 2. - С. 21-24.

46. Полиморфизм Ь55М и С)192К. в гене параоксаназы 1 у больных ишемической болезнью сердца разного пола и возраста / Г. Д. Пардо Пералес, А.

Н. Войтович, М. А. Богданова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1. -С. 97-102.

47. Полиморфизм гена аполипопротеина Е АРОЕ в популяциях России и сопредельных стран / С. А. Боринская, Н. Р. Кальина, Е. Д. Санина [и др.] // Генетика. - 2007. - № 10. - С. 1434-1440.

48. Полиморфизм генов >Ю-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. -№ 11.-С. 28-32.

49. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. II. Фетисова, А. С. Добролюбов, М, А. Липин [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - № 4. - С. 71-73.

50. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы оксида азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией / О. Е. Мустафина, Е. И. Шагисултанова, Т. Р. Насибуллин [и др.] // Генетика. - 2001. -№5.-С. 668-674.

51. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиальной МО-синтазы: связь с эффективностью ромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда / А. Н. Пархоменко, С. Н. Кожухов, Я. М. Лутай [и др.] // Украинский мед. вестник. - 2008. - №4. - С. 20-23.

52. Полиморфизмы, ассоциированные с инфарктом миокарда, в полногеномных исследованиях. Проверка на сибирской популяции / М. И. Воевода, В. Н. Максимов, И. В. Куликов [и др.] // Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков. - Ростов н/Д., 2010. - С. 38-39.

53. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования и их роль в развитии инфаркта миокарда / А. Л. Гончар, И. Б. Моссэ, А. А. Иванов [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4. - С. 466-469.

54. Порощай, Е. Н. Изучение ассоциации С516Т полиморфизма гена аполипопротеина-В с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин-кыргызов с дислипидемией : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Порощай Елена Николаевна. - Бишкек, 2006. - 89 с.

55. Постановление президиума РАМН. Развитие научных исследований и научной инфраструктуры в рамках задач платформы «Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник РАМН. - 2012. - №5. - С. 14-15.

56. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - №5. - С. 24-29.

57. Профиль метелирования локуса ШК4В_АЯЕ_Г1ЧК4А при атеросклерозе / М. С. Назаренко, А. В. Марков, И. Н. Лебедев [и др.] // Генетика. -2013.-№6.-С. 783-787.

58. Профиль метилирования ДНК в области атеросклеротических бляшек человека / М. С. Назаренко, В. П. Пузырев, И. Н. Лебедев [и др.] // Молекулярная биология.-2011.-№4. _с. 610-616.

59. Профиль метилирования ДНК в тканях сосудистого русла при атеросклерозе / М. С. Назаренко, А. В. Марков, И. Н. Лебедев [и др.] // Молекулярная биология. - 2013. - № 3. - С. 1-7.

60. Пузырев, В. П. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, Р. С. Карпов // Генетика. - 2002. - № 3. - С. 383-392.

61. Пузырев, В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний между прошлым и будущим / В. П. Пузырев // Медицинская генетика. — 2003. — № 12 . — С. 498-508.

62. Пузырев, В. П. Гены еинтропий и сердечно-сосудистый континуум / В. П. Пузырев, О. А. Макеева, М. В. Голубенко // Вестник ВОГиС. - 2006. - № 3. -С. 479-491.

63. Пузырев, В. П. Кандидатные гены сердечно-сосудистых заболеваний / В. П. Пузырев, К. В. Пузырев // Сиб. мед. журн. — 1998. — № 1/2 . — С. 75-81.

64. Пузырев, В. П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, О. А. Макеева // Медицинская генетика. — 2009 . — № 3 . — С. 31-38.

65. Пузырев, В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2011 . — №9. — С. 17-27.

66. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Т. В. Павлова, В. П. Поляков, Д. В. Дупляков [и др.] // Кардиология. - 2009. - № 4. - С. 9-13.

67. Селезнева, Н. Д. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями / Н. Д. Селезнева, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2003. - № 8. - С. 60-67.

68. Семенова, В. Г. Первые результаты программы по снижению сердечно-сосудистой смертности: пилотные регионы на фоне России [Электронный ресурс] / В. Г. Семенова, Г. Н. Евдокушкина // Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». - Режим доступа : http://vestnik.mednet.ru/content/view/257/27/.

69. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечно-сосудистая патология / Т. В. Косянкова, К. В. Пузырев, И. А. Ковалев [и др.] // Медицинская генетика. - 2003. - № 2. - С. 73-77.

70. Смирнова, Н. В. Особенности развития ишемической болезни сердца, полиморфизм генов системы гемостаза у женщин, перенесших инфаркт миокарда в репродуктивном возрасте : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Смирнова Надежда Владиславовна. - СПб., 2006. - 182 с.

71. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор // Анализ генома : пер. с англ. / под ред. К. Дейвиса. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

72. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ИБС / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, В. М. Янус [и др.] // Сердце. - 2009. - № 1. - С. 38-43.

73. Спиридонова, М. Г. О роли полиморфных вариантов гена 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНЕЯ) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев // Клиническая медицина. - 2001. - № 2. - С. 10-16.

74. Статус метилирования гена СОЖ2А (Р16 ШК4А и Р14 АКР) в тканях сонных артерий у больных атеросклерозом / М. С. Назаренко, А. В Марков, В.П. Пузырев [и др.] // Медицинская генетика . —-2012 . — № 2 . — С. 34-37.

75. Статус метилирования генов клеточной пролиферации при атеросклерозе / М. С. Назаренко, А. В. Марков, И. Н. Лебедев [и др.] // Атеросклероз. -2013. -№ 1. - С. 5-13.

76. Степанов, В. А. Анализ ассоциаций полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с коронарным атеросклерозом, уровнем липидов и давлением крови / В. А. Степанов, В. П. Пузырев, Р. С. Карпов // Сиб. мед. журн. — 1998 . — № 3/4 . — С. 20-25.

77. Структурный полиморфизм гена параоксоназы как фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет / С. Н. Пчелина, С. В. Кудинов, О. А. Беркович [и др.] // Мед. академический журн. - 2003. - № 2. - С. 58-64.

78. Сухинина, Т. С. Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Сухинина Татьяна Сергеевна. - М., 2011. - 96 с.

79. Трифонова, Е. А. Структура гаплотипов локуса метилентетрагидрофолатредуктазы: популяционная специфичность с атеросклерозом коронарных артерий / Е.'А. Трифонова, М. Г. Спиридонова // Медицинская генетика. - 2009. - № 1. - С. 39-47.

80. Тулякова, Г. X. Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Тулякова Гульнара Хамитовна. - Уфа, 2007. - 205 с.

81. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста / А. Г. Осипов, С. Б. Силкина, Е. А. Правдина [и др.] . //. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 11.- Спец. вып. - С. 4142.

82. Хромова, Н. В. Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Хромова Наталья Вячеславовна. - СПб., 2006. - 129 с.

83. Чумакова, О. С. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом / О. С. Чумакова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. -№ 6. - С. 43-55.

84. Шальнова, С. А. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 6. - С. 5-10.

85. Шахтшнейдер, Е. В. Связь полиморфизма гена аполипопротеина Е с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в популяциях г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шории : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Шахтшнейдер Елена Владимировна. - Новосибирск, 2004. - 156 с.

86. Щеглова, Е. В Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Щеглова Елена Витальевна. - Владикавказ, 2008. - 146 с.

87. 1000 Gemomes. A deep catalog of human genetic variation [Электронный ресурс].- Режим доступа : http://w\vw. 1 Q00ii.eriomes.or»

88. 2008-2013 Action plan for the global strategy for prevention and control of noncommunicable diseases [Электронный ресурс]. - WHO, 2009. - 42 p. - Режим доступа : http://www.who.int/nmh/publications/9789241597418/en/.

89. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 1488-1491.

90. A common variant in chromosome 9p21 associated with coronary artery disease in Asian Indians / A. Maitra, D. Dash, S. John [et al.] // J. Genet - 2010. - Vol. 88. - P. 113-118.

91. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial. infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 316.-P. 1491-1493.

92. A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study / N. J. Samani, P. Burton, M. Mangino [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77. - P. 1011-1020.

93. A novel method providing exact SNP IDs from sequences / H. W. Chang, Y. H. Cheng, Т. C. Chen [et al.] // Int. J. Comput. Sci. - 2007. - Vol. 34. - P. 17-22.

94. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease / M. M. Luke, J. P. Kane, D. M. Liu [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 9. - P. 2030-2036.

95. ACC/AHA guidelines for exercise testing: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on

Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing) // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. -Vol. 30.-P. 260-311.

96. Advances in genetics show the need for extending screening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia / M. M. Motazacker, J. Pirruccello, R. Huijgen [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 1360-1366.

97. Anderson, K. M. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study / K. M. Anderson, W. P. Castelli, D. Levy // JAMA. - 1987. - Vol. 257.-P. 2176-2180.

98. Assmann, G. Calculating global risk: the key to intervention / G. Assmann // Eur. Heart J. Suppl. - Vol. 7, Suppl. F. - P. 9-14.

99. Assmann, G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. - 2002. -Vol. 105.-P. 310-315.

100. Association between Paraoxonase-1 Gene Promoter T (-107) C Polymorphism and Coronary Artery Disease / M. Najafi, L. Ilosseini Gohari, M. Firoozrai [et al.] // Iranian J. Publ. Health. - 2008. - Vol. 37, № 1. - P. 108-113.

101. Association between the paraoxonase-1 192Q>R allelic variant and coronary endothelial dysfunction in patients with early coronary artery disease / S. Lavi, J. P. McConnell, R. Lavi [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 158164.

102. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease / C. Ciftci, S. Melil, Y. Cebi [et al.] // Lipids Health Disease. - 2008. - Vol. 7, № 5. - P. 16.

103. Association of gene variants with incident myocardial infarction in the cardiovascular health study / D. Shiffman, E. S. O'Meara, L. Bare [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 173-179.

104. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multiethnic cohorts: the PAGE study / N. Franceschini, C. Carty, P. Buzkova [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 661-672.

105. Association of the 9p21.3 locus with risk of first-ever myocardial infarction in Pakistanis: case-control study in South Asia and updated meta-analysis of Europeans / D. Saleheen, M. Alexander, A. Rasheed [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 30. - P. 1467-1473.

106. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with risk of coronary artery disease and myocardial infarction in middle-aged men / T. Kunnas, E. Ilveskoski, T. Niskakangas [et al.] // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 605-609.

107. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction / T. Masuda, W. Koyama, Y. Saito [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 1998.-Vol. 31.-P. 1506-1510.

108. Atherosclerosis. The path from genomics to therapeutics / D. T. Miller, P. M. Ridker, P. Libby [et al.] //JACC. -2007. - Vol. 49. - P. 1589-1599.

109. Aynacioglu, A. S. The human paraoxonase Gln-Arg 192 (Q/R) polymorphism in Turkish patients with coronary heart disease / A. S. Aynacioglu, Y. Kepekci // Int. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 74. - P. 33-37.

110. Balcerzyk, A. Protective effect of R allele of PON1 gene on the coronary artery disease in the presence of specific genetic background / A. Balcerzyk, I. Zak, J. Krauze // J. Disease Markers. - 2008. - Vol. 24, № 2. - P. 81-88.

111. Baudhuin, L. M. Genetics of coronary artery disease: focus on genomewide association studies / L. M. Baudhuin // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 221-234.

112. Birchmeier, C. Expression and rearrangement of the ROS1 gene in human glioblastoma cells / C. Birchmeier, S. Sharma, M. Wigler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 9270-9274.

113. Brookes, A. J. The essence of SNP / A. J. Brookes // Gene. - 1999. Vol. 234.-P. 177-186.

114. Cadgene. Coronary artery disease gene database [Электронный ресурс. -Режим доступа : http://wvvw.bioguo.org/CADgene/browseGene.php?GeneID:=6098

115. Cambien, F. Genetics of cardiovascular diseases from single mutations to the whole genome / F. Cambien, L. Tiret // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 15. - P. 1714-1724.

116. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men / P. M. Ridker, N. P. Paynter, N, Rifai [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. - P. 2243-2251.

117. Crow, J. F. Spontaneous mutation as a risk factor / J. F. Crow // Exp. Clin. Immunogenet.-1995.-Vol. 12.-P. 121-128.

118. Dawber, T. R. Epidemiological approaches to heart disease: the framingham study / T. R. Dawber, G. F. Meadors, F. E. Moore // Am. J. Public. Health. - 1951. - Vol. 41, № 3. - P. 279-286.

119. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk-score for the United Kingdom: prospective open cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 136-141.

120. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the reynolds risk score. / Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. et al. // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 6. - P.611-619.

121. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 937-952.

122. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease / M. G. Colombo, U. Paradossi, M. G. Andreassi [et al.] // Clin. Chem. -2003. - Vol. 49. - P. 389-395.

123. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi [et al.] // Indian. J. Med. Res. - 2006. - Vol. 124. - P. 683-688.

124. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. Ishigami, K. Tamura [et al.] // Hypertension. - 1998. -Vol. 32.-P. 521-526.

125. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms and Cardiovascular Disease: A HuGE Review / J. P. Casas, G. L. Cavalleri, L. Bautista [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 164, № 10. - P. 921-935.

126. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Metaanalysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E.. Humphries [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 1359-1365.

127. Enhanced risk assessment in asymptomatic individuals with exercise testing and Framingham risk scores / S. Mora, R. F. Redberg, A. R. Sharrett [et al.] // Circulation.-2005.-Vol. 112.-P. 1566-1572.

128. Erichsen, H. C. SNPs in cancer research and treatment / H. C. Erichsen, S. J. Chanock // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90. - P. 747-751.

129. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyorala, A. P. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart. J. -2003.-Vol. 24.-P. 987-1003. . .

130. European Cardiovascular Disease Statistic, 2012 edition [Электронный ресурс] / M. Nichols, N. Townsend, P. Scarborough et al. - Режим доступа. -http://www.escardio.org/about/Documents/EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf.

131. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary /1. Graham, D. Atar, K. Borch-Jonsen [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 2375-2414.

132. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of-Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical

Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / J. Perk, G. D. Backer, H. Gohlke [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 16351701.

133. Extensive association analysis between polymorphisms of PON gene cluster with coronary heart disease in Chinese Han population / X. Wang, Z. Fan, J. Huang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 328334.

134. Factors associated with paraoxonase genotypes and activity in a diverse, young, healthy population: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study / B. Thyagarajan, D. R. Jacobs, J. J. Carr [et al.] // Clin. Chem. -2008. - Vol. 54, № 4. - P. 738-746.

135. Four SNPs on chromosome 9p21 in a South Korean population implicate a genetic locus that confers high cross-race risk for development of coronary artery disease / G. Q. Shen, L. Li, S. Rao [et al.] // Ateroscl. Thromb. Vase. Biol. - 2008. -Vol. 28.-P. 360-365.

136. Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes / M. G. Larson, L. D. Atwood, E. J. Benjamin [et al.] // BMC Med Genet. - 2007. - Vol. 8, Suppl. 1. - P. S5.

137. Functional genomics of the paraoxonase (PON1) polymorphisms: effects on pesticide sensitivity, cardiovascular disease, and drug metabolism / L. G. Costa, T. B. Cole, G. P. Jarvik [et al.] //Ann. Rev. Med. - 2003. - Vol. 54. - P. 371-392.

138. Gene dosage of the common variant 9p21 predicts severity of coronary artery disease / S. Dandona, A. F. R. Stewart, L. Chen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol: -' 2010.-Vol. 56.-P. 479-486.

139. Genetic factors for ischemic • and hemorrhagic stroke in Japanese individuals / Y. Yamada, N. Metoki, H. Yoshida [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 8.-P. 2211-2218.

140. Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary heart disease / D. K. Sanghera, N. Saha, С. E. Aston [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997.-Vol. 17.-P. 1067-1073.

141. Genetics of coronary artery disease: genome-wide association studies and beyond / B. P. Prins, V. Lagou, F. W. Asselbergs [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. -Vol. 225, № l.-P. 1-10.

142. Genetics of hypertension and cardiovascular disease and their interconnected pathways: lessons from large studies [Электронный ресурс] / A. Т. Kraja, S. C. Hunt, D. C. Rao [et al.]. - Режим доступа : https://dsgweb.wustl.edu/OSMP/chrl3-l/OSM_chrl3-l.pdf.

143. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D. J. Brull, S. E. Humphries [et al.] // Eur. Heart J. -2000.-Vol. 21.-P. 1574-1583.

144. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 443-453.

145. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. - 2007. - Vol. 447. - P. 661-678.

146. Heart disease and stroke statistics - 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / T. Thorn, N. Haase, W. Rosamond [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. e85-el 51.

147. Heart disease and stroke statistics 2012 update: a report from the American Heart Association / V. L. Roger, A. S. Go, D. M. Lloyd-Jones [et al.] // Circulation. -2012.-Vol. 125. - P.20-220.

148. Hingorani, A. D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000 / A. D. Hingorani // Atherosclerosis. - 2001. -Vol. 154.-P. 521-527.

149. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction / D. Shiftman, S. C. Ellis, C. M. Rowland [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2005. - Vol. 77. -P. 596-605.

150. Identification of rare forms of autosomal dominant heritability of myocardial infarction / B. Mayer, M. Fischer, J. Erdmann [et al.] // Circulation. — 2002. - Vol. 106, Suppl. II. - P. 290.

151. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction / D. Adrissino, C. Berzuini, P. A. Merlini [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 4. - P. 426^134.

152. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes / C. Fatini, S. Francesco, E. Sticchi [et al.] // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147, №3.-P. 516-521.

153. Intermountain Heart Collaborative Study Group. Associations with myocardial infarction of six polymorphisms selected from a three-stage genome-wide association study / B. D. Home, J. F. Carlquist, J. B. Muhlestein [et al.] // Am. Heart. J. - 2007. - Vol. 154, № 5. - P. 969-975.

154. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and meta-analysis of association studies / J. P. Casas, J. Cooper, G. J. Miller [et al.] // Ann. Hum. Genetics. - 2006. - Vol. 70. - P. 145-169.

155. Kruglyak, L. The use of a genetic map of biallelic markers in linkage studies / L. Kruglyak// Nature Genet. - 1997. - Vol. 17. - P. 21-24.

156. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population / B. Granath, R. T. Roger, F. M. van Bockxmeer [et al.] // J. Cardiovasc. Risk. -2001.-Vol. 8, №4.-P. 235-241.

157. Lai, E. Application of SNP technologies in medicine: lessons learned and future challenges / E. Lai // Genome Res. - 2001. -Vol. 11. - P. 927-929.

158. Lander, E. S. Genetic dissection of complex traits / E. S. Lander, N. J. Schork // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 2037-2048.

159. Lander, E. S. The new genomics: global views of biology / E. S. Lander // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 536-539.

160. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease / P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg [et al.] // Nature Genetics. - 2012. -. Vol. 45, № 1. — P. 25-33.

161. Letonja, M. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Coucasian women / M. Letonja // Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, № 6. - P. 618-622.

162. Leviev, I. High expressor paraoxonase PON1 gene promoter polymorphisms are associated with reduced risk of vascular disease in younger coronary patients / I. Leviev // Atherosclerosis. - Vol. 161, Iss. 2. - P. 463-461.

163. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease - a Mendelian. Randomisation study / P. Linsel-Nitschke, A. Gotz, J. Erdmann [et al.] // PLoS One. - 2008.-Vol.3.-P. e2986.

164. Mathers, C. D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C. D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - P. e442.

165. Mayer, B. Genetics and heritability of coronary artery disease and myocardial infarction / B. Mayer, J. Erdmann, H. Schunkert // Clin. Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 96.-P. 1-7.

166. Mukesh, R. J. Current research status, databases and application of single nucleotide polymorphism / R. J. Mukesh // Pakistan J. Biological Sci. - 2010. - Vol. • 13.-P. 657-663.

167. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Wilier, S. Sanna, A. U. Jackson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. -Vol. 40.-P. 161-169.

168. Olsen, M. H. Assessment of Cardiovascular Risk -The Impact and Future of Non-traditional Cardiovascular Risk Markers / M. H. Olsen // Europ. Cardiology. -2010.-Vol. 6,№ 2.-P. 10-13.

169. Paraoxonase (PON1) and the risk for coronary heart disease and myocardial infarction in a general population of Dutch women / T. V. Himbergen, Y. V. D. Schouw, H. Voorbij [et al.] // Atherosclerosis - 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 408414.

170. Paraoxonase 1 gene Q192R polymorphism affects stroke and myocardial infarction risk / L. Baum, H. K. Ng, K. S. Woo [et al.] // Clinical Biochem. - 2006. -. Vol. 39, №3.-P. 191-195.

171. Paraoxonase gene cluster variations associated with coronary heart disease in Chinese Han women / S. Su, J. Chen, J. Huang [et al.] // Chinese Med. J. - 2005. -Vol. 114, № 14.-P. 1167-1174.

172. Paraoxonase Gln-Arg(192) and Leu-Met(55) gene polymorphisms and enzyme activity in a population with a low rate of coronary heart disease / N. Ferre, M. Tous, A. Paul [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2002. - Vol. 35, Iss. 3. - P. 197203.

173. Paraoxonase-1 (PON1) activity, but not PON1Q192R phenotype, is a predictor of • coronary artery disease in a middle-aged Serbian population / J. Kotur-Stevuljevic, S. Spasic, A. Stefanovic [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44. - P. 1206-1213.

174. Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study / C. K. Chow, S. Islam, L. Bautista [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.-2011.-Vol. 57.-P. 619-627.

175. Pati, N. Paraoxonase gene polymorphism and coronary artery disease in Indian subjects / N. Pati, U. Pati // Int. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 66. - P. 165-168.

176. Patients with coronary artery disease impact on endothelial function and its correction by exercise training in promoter and exon 7 polymorphism of endothelial

nitric oxide synthase / S. Erbs, A. Linke, G. Schuler [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. el2.

177. Performance of the QRISK cardiovascular risk prediction algorithm in an independent UK sample of patients from general practice: a validation study /' J.' Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // Heart. - 2008. - Vol. 94. -P. 34-39.

178. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. -P. 1240-1249.

179. Polymorphisms in the paraoxonase and endothelial nitric oxide synthase genes and the risk of early-onset myocardial infarction / B. Morray, I. Goldenberg, A. J. Moss [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, № 8. - P. 1100-1105.

180. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis / M. W. Lorenz, H. S. Markus, M. L. Bots [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 459-467.

181. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the atherosclerosis risk in communities study / A. C. Morrison, L. A. Bare, L. E. Chambless [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 166, № 1. - P. 28-35.

182. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P. W. Wilson, R. B. D'Agostino, D. Levy [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1837-1847.

183. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes / Y. Yamada, H. Izawa, S. Ichihara [et al.] // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, №24.-P. 1916-1923.

184. Rates of nucleotide substitution in primates and rodents and the generation-time effect hypothesis IW. H. Li, D. L. Ellsworth, J. Krushkal [et al.] // Mol. Phylogenet. Evol. — 1996. — Vol. 5. - P. 182-187.

185. Relationship of paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and functional activity with systemic oxidative stress and cardiovascular risk / T. Bhattacharyya, S. J. Nicholls, E. J. Topol [et al.] // JAMA. -2008. -Vol. 299, № 11.-P. 1265-1276.

186. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group / D. K. Arnett, A. E. Baird, R. A. Barkley [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2878-2901.

187. Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between • chromosome 9p21.3 and coronary artery disease / H. Schunkert, A. Gotz, P. Braund [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 1675-1684.

188. Replication of the association between a chromosome 9p21 polymorphism and coronary artery disease in Japanese and Korean populations / K. Hinohara, T. Nakajima, M. Takahashi [et al.] // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53. - P. 357-359.

189. Replication study of 10 genetic polymorphisms associated with coronary heart disease in a specific high-risk population with familial hypercholesterolemia / J. B. Van der Net, D. M. Oosterveer, J. Vermissen [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29.-P. 2195-2201. • '

190. Risch, N. J. Searching for genetic determinants in the new millennium / N. J. Rich // Nature. - 2000. - Vol. 405. - P. 847-856.

191. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch, K. Merikangas // Science. - 1996. - Vol. 273. - P. 1516-1517.

192. Risk of cardiovascular disease in family members of young sudden cardiac death victims / M. F. Ranthe, B. G. Winkel, E. W. Andersen [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. -Vol. 34, № 7.-P. 503-511.

193. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease in the 21st century / R. Roberts, A. F. Stewart//Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35, № 9. - P. 536-540.

194. ROS1 Asp2213Asn polymorphism is not associated with coronary artery disease in a Greek case-control study / E. V. The'odoraki, T. Nikopensius, J. Suhorutsenko [et al.]//Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 12.-P. 1471-1473.

195. Rs619203 - SNPedia [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://www.snpedia.com/index.php/Rs619203

196. Schafer, A. J. DNA variation and the future of human genetics / A. J. Schafer, J. R. Hawkins//Nat. Biotechnol. - 1998. - Vol. 16. - P. 33-39.

197. Schunkert, H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N. J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. 918-925.

198. Sen-Banerjee, S. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction / S. Sen-Banerjee, X. Siles, H. Campos // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. -Vol. 20, №9.-P. 2120-2126.

199. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease / M. Cattaruzza, T. J. Guzik, W. Slodowski [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 841-847.

200. Shen, J. Application of computational algorithm tools to identify functional SNPs in cytokine genes / J. Shen, P. L. Deinniger, H. Zhao // Cytokine. - 2006. - Vol. 35.

- P. 62-66.

201. Stat3 plays an important role in oncogenic Ros- and insulinlike growth factor I receptor-induced anchorage-independent growth / C. S. Zong, L. Zeng, Y. Jiang [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 28065-28072.

202. Suh, Y. SNP discovery in association genetic variation with human disease phenotypes / Y. Suh, J. Vijg // Mutat. J. - 2005. -Vol. 573. - P. 41-53.

203. Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRTL locus on chromosome 9p / H. M. Broadbent, J. F. Peden, S. Lorkowski [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 806-814.

204. T(-786) С mutation in the 5-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary organic stenosis / M. Nakayama, H. Yasue, M. Yoshimura [et al.] // Am. J. Cardiol.

- 2000. - Vol. 86, № 6. - P. 628-634.

205. The association of the PON1 Q192R polymorphism with coronary heart disease: findings from the British Women's Heart and Health cohort study and a metaanalysis / D. A. Lawlor, I. N. M. Day, T. R. Gaunt [et al.] // BMC Genetics. - 2004. -Vol. 5, № 17.-P. 1-12.

206. The chromosome 9p21 risk locus is associated with angiographic and progression of coronary artery disease / R. S. Patel, S. Su, I. J. Neeland [et al.] // Eur. Heart J. -2010.-Vol. 31. -P. 3017-3023.

207. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary in-stent restenosis / A. H. Gomma, M. A. Elrayess, C. J. Knight [et al.] //Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 1955-1962.

208. The Gln-Argl91 polymorphism of the human paraoxonase gene (HUMPONA) is not associated with the risk of coronary artery disease in Finns / M. Antikainen, S. Murtomaki, M. Syvanne [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98, № 4. - P. 883- -885.

209. The gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in italian patients / D. Ombres, G. Pannitteri, A. Montali [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 10. - P. 1611-1616.

210. The paraoxonase Gln-Argl92 polymorphism in patients with coronary heart disease in Chinese population / R. Liu, H. Bai, J. Deng [et al.] // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2001. - Vol. 32. - P. 385-388.

211. The relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T-786 C) and coronary artery disease in the Turkish population / B. Tangurek, N. Ozer, N. Sayar [et al.] // Heart Vessels. - 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 285-290.

212. The T(-786)C endothelial nitric oxide synthase genotype predicts cardiovascular mortality in high-risk patients / G. P. Rossi, G. Maiolino, M. Zanchetta [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 1166-1174.

213. Tobin, M. D. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study / M. D. Tobin, P. S. Braund, P. R. Burton // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 459^167.

214. Topol, E. J. The genetics of heart attack / E. J. Topol // Heart. - 2006. - Vol. 92. -P. 855-861.

215. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and 1 q41 with myocardial infarction in a Japanese population / Y. Hiura, Y. Fukushima, M. t Yuno [et al.] // Circ. J. - 2008. - Vol. 72. - P. 1213-1217.

216. Variations of specific non-candidate genes and risk of myocardial infarction: a replication study / W. Koch, P. Hoppmann, A. Schomig [et al.] // Int. J. Cardiol. -2011,-Vol. 147, № l.-P. 38-41.

217. Ware, J. S. Next generation sequencing for clinical diagnostics and personalised medicine: implications for the next generation cardiologist / J. S. Ware, A. M. Roberts, S. A. Cook//Heart. - 2012. - Vol. 98.-P. 276-281.

218. West of Scotland Coronary Prevention Group. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of highrisk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1339-1342.

219. Woodward, M. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) / M. Woodward, P. Brindle, H. Tunstall-Pedoe // Heart. - 2007. - Vol. 93. -P. 172-176.

220. World Health Organization. The world health report 2002 - reducing risk, promoting healthy life [Электронный ресурс] / WHO. - Geneve, 2002. - Режим доступа : http://www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf.

ПРИЛОЖЕНИЯ 1. BonpocHHK_ROSE

Вопросник Rose - это опросник для диагностики стенокардии напряжения, который облегчает работу врача, особенно при дефиците времени, например во время амбулаторного приема, или при массовом профилактическом обследовании населения. Помогает не упустить важнейшие вопросы, которые необходимо задать больному стенокардией. Больной может отрицательно ответить на вопросы стандартного опросника, а затем дать врачу сведения, которые позволяют поставить диагноз стенокардии. Вопросник Rose включает в себя следующие вопросы:

1. Испытывали Вы когда-нибудь боль, давление, или тяжесть в грудной клетке? Да 1; нет — 2 (если «нет», то остановиться здесь, если «да», то продолжать опрос).

2. Вы думаете, это вызывалось нагрузкой? да 1, нет — 2 (если «нет», то перейти к вопросу 12).

3. Возникают ли эти ощущения, когда Вы идете в гору, поднимаетесь по лестнице или когда спешите? да — 1; нет — 2, никогда не хожу в гору и не спешу — 3.

4. Возникают ли они, когда Вы идете обычным шагом по ровному месту? Да — 1, нет — 2.

5. Возникают ли они, когда Вы выполняете тяжелую работу руками? Да — 1, нет — 2, никогда не выполняю тяжелой работы руками — 3.

6. Возникают ли они, когда нагрузка выполняется в холодную или ветреную погоду? Да — 1, нет — 2, никогда не выполняю нагрузки в холодную или ветреную погоду — 3.

7. Что Вы предпринимаете, когда появляются симптомы? Останавливаюсь — 1, замедляю шаг — 2, продолжаю идти — 3.

8. Что происходит с ними, если. Вы останавливаетесь? Исчезают — 1, не исчезают — 2.

9. Как быстро исчезают? В пределах 10 мин — 1, более чем за 10 мин — 2.

10.Пожалуйста, укажите, где Вы обычно ощущаете боль? Верхняя часть грудины

— 1, средняя часть грудины — 2, нижняя часть грудины — 3, левая передняя половина грудной клетки — 4.

11 .Иррадиирует ли боль? Нет — 1, в левую руку — 2, в правую руку — 3, в обе руки — 4, в шею — 5, в руки и шею — 6, в спину — 7, в живот — 8.

12.Бывают ли у Вас боли в грудной клетке в покое? Нет — 1, когда возбужден или рассержен — 2, когда озабочен или обеспокоен, нахожусь в состоянии нервного напряжения — 3, в связи с приемом пищи — 4, без особой причины

— 5, ночью — 6, сочетания — 7.

13.Как часто бывала у Вас боль в течение зимы (ноябрь — март)? Никогда — 1, редко — 2, несколько раз в месяц — 3, несколько раз в неделю — 4, ежедневно

— 5.

14.Как часто бывала у Вас боль в течение лета (июнь — сентябрь)? Никогда — 1, редко — 2, несколько раз в месяц — 3, несколько раз в неделю — 4, ежедневно

— 5.

15.Как давно наблюдаются у Вас симптомы? Менее 2 лет — 1,2 — 5 лет — 2, более 5 лет — 3.

16.Бывала ли у Вас когда-нибудь сильная боль, охватывающая грудную клетку, продолжительностью полчаса или дольше? Да — 1, нет — 2.

17.Принимали ли Вы когда-нибудь лекарства в связи со следующими состояниями:

— высокое артериальное давлении

— заболевание сердца

— сердечные гликозиды

— нитроглицерин

— другие препараты

— высокий уровень липидов крови

— седативные или транквилизаторы

— другие медикаменты в каждой строке проставить: да — 1, нет — 2.

18.Оценка болевого синдрома врачом. Нет боли — 1, типичная стенокардия — 2, боль, подозрительная на стенокардию, — 3, подозрение на перенесенный

инфаркт миокарда — 4, боли в грудной клетке иного генеза — 5.

/

Ответы пронумерованы, чтобы облегчить оценку результатов и статистическую обработку полученных данных в целом по группе обследованных. Врач оценивает болевой синдром после изучения ответов на вопросы других пунктов. Ниже приведены критерии оценки 5 вариантов ответа на вопросы. Вариант 1 — нет боли.

Вариант 2 — типичная стенокардия: вопросы 2 — да, 3 — да, возможно 4 — да, 7 — останавливаюсь или замедляю шаг, 8 — исчезают, 9 — в пределах 10 мин. Вариант 3 — боль, подозрительная на стенокардию: а) вопросы 1 — да, 2 — нет, 12 — ответы 2 — 7; б) вопросы 2 — нет, 5 — да, если вопросы 3 и 4 — нет; в) вопросы 2, 3 и 4 — да, 7 — продолжаю идти, 8 — не исчезают, 9 — более 10 мин. Вариант 4 — подозрение на перенесенный инфаркт миокарда: вопрос 16 — да, если другие признаки определенно не указывают на другие причины боли. Вариант 5 — боли в грудной клетке иного генеза: а) другие варианты ответов на вопросы; б) другие варианты ответа, указывающие четкие признаки других заболеваний (например, язвенная болезнь желудка, желчнокаменная болезнь, остеохондроз позвоночника) после дальнейшего расспроса.