Взаимосвязь полиморфизмов RS1333049 и RS10757278 c развитием инфаркта миокарда у лиц молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Демкина, Анна Игоревна

• Демкина, Анна Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Демкина, Анна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и проблемы профилактики сердечнососудистых заболеваний

1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда

1.3. Генетические аспекты развития инфаркта миокарда

1.4. Полногеномные ассоциативные исследования

1.5. Генетические маркеры локуса 9р21.3 и их роль в развитии инфаркта миокарда

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных инфарктом миокарда

2.2. Методы исследования

2.3. Характеристика контрольной группы

2.4. Медико-демографическая характеристика населения г. Красноярска и г. Новосибирска

2.5. Молекулярно-генетические исследования

2.6. Статистический анализ 61 Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Частоты генотипов исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов

3.2. Анализ взаимосвязи ОНП к1333049 и гб10757278 локуса 9р21.3 с факторами риска ишемической болезни сердца

3.3. Ассоциация ОНП гб1333049 с клинико-инструментальной характеристикой больных ИМ в госпитальном периоде

3.4. Взаимосвязь гя1333049 локуса 9р21.3 с тяжестью коронарного атеросклероза по ангиографическим данным

3.5. Взаимосвязь ОНП гб1333049 с отдаленными исходами §§

57

63

68

76

82

инфаркта миокарда

3.6. Клинические случаи

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 1 об

ВЫВОДЫ Ю7

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений, принятых в диссертации:

АД - артериальное давление, АК - аортальный клапан, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АО - аорта,

АСТ - аспартатаминотрансфераза, АКШ - аортокоронарное шунтирование,

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов, ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения, ВСС - внезапная сердечная смерть,

ГНИЦ ПМ - государственный научно-исследовательский центр

профилактической медицины,

ГЦ - гомоцистеин,

ГП - гликопротеин,

ДИ — доверительный интервал,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ЕОК - Европейское общество кардиологов,

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ - индекс массы тела,

ИМПБТ - инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ,

ИМбПБТ - инфаркт миокарда без подъемом сегмента БТ,

КА - коронарные артерии

КАГ - коронароангиография,

КДР — конечно-диастолический размер,

КСР - конечно-систолический размер,

КФК - креатинфосфокиназа,

ЛЖ - левый желудочек,

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства, НБПНПГ - неполная блокада правой ножки пучка Гиса, ГТБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса, НС - нестабильная стенокардия,

ОКСбШТ - острый коронарный синдром без подъема сегмента 8Т,

ОКСПБТ - острый коронарный синдром с подъемом сегмента 8Т,

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм,

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения,

ОР - относительный риск,

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии, ОСН - острая сердечная недостаточность, ОХ - общий холестерин, ОШ - отношение шансов,

ПГПЖ - потерянные годы потенциальной жизни,

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса,

ПБПНПГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса,

ПНР - полимеразная цепная реакция,

РАМН - Российская Академия Медицинских Наук,

РНК - рибонуклеиновая кислота,

СА - сонные артерии,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания,

СФО - Сибирский Федеральный Округ,

США - Соединенные Штаты Америки,

ТГ - триглицериды,

ТИМ - толщина интима-медиа,

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка,

ТЛТ - тромболитическая терапия,

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки,

ФВ - фракция выброса,

ф. кл. - функциональный класс,

ФЖ - фибрилляция желудочков,

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа,

ФР — фактор риска,

ХСН - хроническая сердечная недостаточность,

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания,

4KB - чрескожное коронарное вмешательство,

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика,

ЧСС - частота сердечных сокращений,

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат,

ЭКГ - электрокардиограмма,

ЭхоКГ - эхокардиография,

ASSIGN - Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines

Network/SIGN to Assign Preventative Treatment,

ANRIL - некодирующая регулятрная РНК,

eNOS - ген эндотелиальной синтазы оксида азота,

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe,

GWAS - Genome-Wide Association Study (полногеномное ассоциативное

исследование),

CARDIoGRAM - coronary artery disease genom-wide replication and meta-analysis,

GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events,

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза,

MTAP - метилтиоаденозин фосфорилаза,

NYHA - New York Heart Association,

PROCAM - Prospective Cardiovascular Munster,

SCORE - Systemic COronary Risk Evaluation,

SDS - sodium dodecyl sulfate (додецилсульфат натрия), TIMI - Thrombolisis In Myocardial Infarction.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь полиморфизмов RS1333049 и RS10757278 c развитием инфаркта миокарда у лиц молодого возраста»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Во всем мире, в том числе и в Российской Федерации, ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения, представляя большую не только медицинскую, но и общегосударственную проблему. Значительный социально-экономический ущерб от ИБС связан не только с прямыми затратами ресурсов системы здравоохранения (экстренные госпитализации значительной продолжительности, дорогостоящие реваскуляризации и др.), но и непрямыми потерями в экономике в связи с длительной утратой трудоспособности, инвалидностью и преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте. В течение последних лет мы наблюдаем неуклонный рост экономического ущерба, связанного с ОКС, при этом большая его часть обусловлена именно непрямыми потерями, превышающими прямые затраты здравоохранения в 2,5 раза [60].

Благоприятная тенденция снижения госпитальной летальности от ИМ на фоне увеличения охвата пациентов интервенционными вмешательствами отмечена только в регионах реализации сосудистой программы [21]. Важно отметить, что смертность от ИМ не снижается не только среди всего населения, но, что особенно тревожно, в трудоспособном возрасте. Каждый год Россия теряет 100 000-120 000 лет жизни трудоспособного населения, преимущественно мужчин [59, 60].

Значительный экономический ущерб от ИБС определяет необходимость инвестирования средств в профилактические программы, направленные на снижение этого бремени для государства. Для достижения поставленной цели необходимы не только совершенствование оказания экстренной помощи на догоспитальном этапе и увеличение объема выполняемых в остром периоде реваскуляризаций, но и проведение всего комплекса мер по первичной профилактике, точной стратификации групп риска, особенно среди лиц трудоспособного возраста.

Как известно, ИБС - гетерогенное заболевание, в развитии которого участвуют как средовые, так и генетические факторы. В настоящее время ведется активный поиск генетических предикторов развития ИМ, более того, данное научное направление признано одним из приоритетных в кардиологии. В течение последних десятилетий наблюдается эволюция подходов к изучению генетических механизмов ИБС. Изучение наследственности ИБС, базировавшееся на известном патогенезе заболевания, проводилось в так называемых генах-кандидатах, вовлеченных в процессы регуляции атерогенеза [48, 53, 65], тромбообразования [24, 69, 81, 113], функции эндотелия [40, 63, 113], воспалительных реакциях [1] и др. Однако проведенные ассоциативные исследования полного генома (Genome-Wide Association Study - GWAS), проведение которых стало возможным после его секвенирования, произвели переворот в генетике ИБС. В 2007 году, независимо друг от друга, были опубликованы три работы, в которых на 9 хромосоме впервые был идентифицирован локус 9р21.3, связанный с развитием ИМ [116, 119, 183]. Особая роль этого региона генома человека в развитии ИБС и ИМ позднее была подтверждена в различных этнических группах и мета-анализах. В ряде исследований выявлена ассоциация хромосомы 9р21.3 с развитием ИБС в молодом возрасте, тяжестью поражения коронарного русла, существуют данные о взаимосвязи с положительным семейным анамнезом [116, 119, 176, 184, 200, 241, 247, 255]. Однако, лишь в единичных работах проводилось жесткое ограничение возраста больных ИМ. По нашему мнению, возрастной ценз имеет принципиальное значение. В этом случае можно предполагать большую роль именно генетических, а не средовых факторов, взаимодействие которых и реализуется в развитие заболевания.

В мировой литературе на сегодняшний день существует значительное количество данных о взаимосвязи однонуклеотидных полиморфных (ОНП) маркеров локуса 9р21.3 с развитием ИМ. В России пилотная проверка результатов международных GWAS была проведена Максимовым В.Н с соавт [71]. Позже в работах Шестерни П.А. и соавт. был проведен анализ взаимосвязи локуса 9р21.3 с

ИМ, в том числе была показана взаимосвязь с риском развития ИМ у мужчин молодого возраста [104, 105, 106]. Однако детального изучения ассоциации данного региона человеческого генома с ИМ у больных молодого возраста не проводилось, не определена возможность практического использования геномной информации у данной категории больных. Остается неизвестной взаимосвязь локуса 9р21.3 с клинико-инструментальной характеристикой больных ИМ, включая использующиеся в настоящее время шкалы риска, данные ангиографии коронарных артерий, течением и исходами ИМ у больных молодого возраста, как в госпитальном, так и отдаленном периоде.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов rs10757278 и rs1333049 (9р21.3) с риском развития, течением, госпитальными и отдаленными исходами ИМ у больных молодого возраста.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести анализ взаимосвязи маркеров локуса 9р21.3 и факторов риска ИБС у больных ИМ молодого возраста.

2. Определить наличие взаимосвязи изучаемых генетических маркеров с тяжестью атеросклеротического поражения коронарного русла по данным ангиографии у больных ИМ молодого возраста.

3. Проверить наличие взаимосвязи полиморфных вариантов rsl0757278 и rs1333049 (9р21.3) с клинико-инструментальной характеристикой ИМ у лиц молодого возраста.

4. Проверить наличие взаимосвязи между изучаемыми однонуклеотидными полиморфизмами и отдаленными исходами ИМ у лиц молодого возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь ОНП локуса 9р21.3 {rs10757278 и rs1333049) с риском развития, течением, госпитальными и отдаленными исходами у больных ИМ молодого возраста. Определены генотипы

риска, которые могут быть использованы в стратификации риска развития ИМ с целью первичной профилактики у лиц молодого возраста. Продемонстрирована самостоятельное предикторное значение ОНП rs1333049, наряду с отягощенным семейным анамнезом по ИБС. Установлена ассоциация гомозиготного генотипа СС rs1333049 локуса 9р21.3 с тяжестью коронарного атеросклероза у данной категории больных. По данным проспективного наблюдения доказана ассоциация полиморфных вариантов rsl333049 с отдаленными исходами заболевания, а именно с риском развития повторного ИМ и ОКС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Для первичной профилактики ИБС могут быть использованы результаты генотипирования rs1333049. Аллель риска С rs1333049 локуса 9р21.3 является маркером высокого риска развития ИМ у мужчин молодого возраста, имеющим прогностическое значение как у лиц с отягощенной наследственностью, так и без семейного анамнеза ИБС.

Установлено, что у мужчин, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, аллель риска С rs1333049 ассоциирован с риском развития повторного ИМ и ОКС в течение 55,9±4,7 месяцев наблюдения. При этом, в основе выявленной взаимосвязи аллеля С rsl333049 с неблагоприятным течением ИБС у данной категории больных находится ассоциация гомозиготного генотипа СС rs 1333049 с тяжестью коронарного атеросклероза. Таким образом, генотипирование rs1333049 может быть использовано так же для оптимизации мер вторичной профилактики у больных молодого возраста, перенесших ИМ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Полиморфные варианты rs10757278 и rsl333049, наряду с отягощенной наследственностью, ассоциированы с риском развития ИМ у мужчин молодого возраста.

2. Гомозиготный генотип СС rsl333049 ассоциирован с тяжестью атеросклероза коронарных артерий у мужчин молодого возраста.

3. Нецелесообразно использование полиморфных вариантов rsl0757278 и rs1333049 локуса 9р21.3 для определения степени тяжести, течения и исходов ИМ в госпитальном периоде у лиц молодого возраста.

4. Аллель риска С rsl333049 является маркером высокого риска повторного ИМ и ОКС у больных ИМ молодого возраста в отдаленном периоде заболевания.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции, посвященной 75-летию почетного кардиолога России профессора Шульмана В.А. (г.Красноярск, 29-30 сентября 2011г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (г.Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г.Барнаул, 14-15 мая 2012г.), I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г.Самара, 1-2 июня 2012г.), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г.Барнаул, 7-8 июня 2012г.), Российском конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (г.Москва, 2-4 октября 2012г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г.Санкт-Петербург, 12-14 ноября 2012 г.), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта 2013г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г.Москва, 3-4 апреля

2013г.), Европейский конгресс по профилактической кардиологии «ЕигоРЯеуеп1-2013» (г.Рим, 18-20 апреля 2013г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г.Тюмень, 22-24 мая 2013 г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно-консультативного отделения и кардиологических отделений городского кардиологического центра МБУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С. Берзона», КГБУЗ «Краевая клиническая больница».

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работы, из них - 12 в центральной печати, 1 - в местной печати, 3 - в международной печати, в том числе 5 статей в журналах, рецензируемых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 113 отечественных и 146 зарубежных источников.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и пробемы профилактики сердечно-сосудистых

заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смерти населения во всех экономически развитых странах мира и странах с переходной экономикой. В последние годы наблюдается эпидемия ССЗ и в некоторых развивающихся странах [192].

Так, по данным ВОЗ ежегодно от ССЗ умирает около 17 миллионов человек, что составляет примерно 29% всех случаев смерти. Из этого числа 7,3 миллиона человек умирает от ишемической болезни сердца. Прогнозируется неуклонное увеличение смертности от ССЗ до 23,6 миллионов человек к 2030 году [31,32,33, 190].

Согласно данным официальной статистики около 40 % людей в России умирают в трудоспособном возрасте (25-64 года). Смертность мужчин трудоспособного возраста от ИБС в России выше, чем во Франции, более чем в 10 раз. ССЗ - наиболее частая причина госпитализации и потери трудоспособности населения РФ [158]. За последние десятилетия доля ССЗ в структуре смертности населения России практически не изменилась, составляя более 50%. С 1965 г. по 2008 г. стандартизированная по возрасту смертность от ССЗ удвоилась: с 1007 до 2021 на 100000 населения в возрасте 45-71 года в основном за счет опережающего роста смертности от ИБС. В настоящее время речь идет о сверхсмертности, поскольку показатели смертности в России от ССЗ значительно превосходят соответствующие показатели большинства экономически развитых стран [58, 59].

Таким образом, в России, несмотря на некоторое снижение смертности от ССЗ в последние годы с абсолютного максимума в 2003 году - 927,5 на 100 тысяч человек до 700,4 в 2013 году, ее уровень является одним из самых высоких в мире, кратно превышая европейский [35, 60, 99]. Таким образом можно говорить о том, что одной из причин неблагоприятной демографической ситуации в России является смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в которой

наиболее значимую долю составляет ИМ с очевидной тенденцией к его «омоложению». Известно, что у лиц моложе 40 лет частота этого заболевания составляет ОД—0,6 на 1000 мужчин и 0,03—0,4 на 1000 женщин; это примерно 2—7 % всех инфарктов миокарда, регистрируемых в возрасте до 65 лет [167].

Борьба с этой патологией вышла за пределы исключительно медицинской проблемы и стала вопросом государственной безопасности. Например, за последние 15 лет общая смертность молодых пациентов с ИБС достигла 30 % даже при использовании современных методов лечения [57] . Тесная взаимосвязь возраста и уровня заболеваемости ИБС, особенно ИМ, а также смертности от них, была выявлена еще в первых эпидемиологических исследованиях ИБС. Так, в 70-х гг. XX столетия была показана экспоненциальная зависимость уровня заболеваемости ИБС от возраста. Так, заболеваемость ИМ на 1000 человек среди мужчин составляла в возрасте 20— 29 лет —0,08; 30—39 лет —0,76; 40—49 лет —2,13; 50—59 лет — 5,81; 60—64 лет—17,12 [45].

Высокая смертность населения трудоспособного возраста от ССЗ приводит к росту ПГПЖ (потерянные годы потенциальной жизни). В 2009 году в России наибольшую долю в структуру ПГПЖ среди всех ССЗ внесла ИБС (42,1%), затем цереброваскуляряные заболевания (ЦВЗ) (17,1%) [58]. Данные экономически развитых стран Европейского союза мало отличаются от российских: 44% и 20% соответственно. За счет преждевременной смерти населения трудоспособного возраста от ССЗ ежегодно теряется около 2 млн лет потенциальной активной жизни населения страны, что соответствует смерти 31 тыс. человек ежегодно, имеющих среднюю продолжительность жизни. Основная доля ПГПЖ (около 85%) приходится на мужчин, у которых пик смерти от ССЗ приходится на трудоспособный возраст - 25-60 лет. Таким образом, ССЗ наносят большой социально-экономический ущерб государству, который включает в себя затраты на здравоохранение и ущерб от преждевременной смертности лиц трудоспособного возраста.

Таким образом, следует отметить необходимость поиска новых подходов к профилактике ССЗ, направленных на борьбу не только с факторами риска, но и на

формирующих их «пусковыми» причинными факторами. В связи с этим необходима разработка комплексной профилактики ССЗ с учетом национальных и региональных особенностей [38, 115, 172, 173, 174].

1.2. Факторы риска развития ишемической болезни сердца и

инфаркта миокарда.

Для того, чтобы добиться положительных изменений в отношении проблем, вызываемых ССЗ, необходима активизация системы профилактики, в первую очередь первичной, на уровне государственной политики и службы практического здравоохранения.

В начале 50-х годов прошлого века в практику введена концепция факторов риска, влияющих на показатели смертности, в частности от ССЗ, которая в настоящее время получила многочисленные научные подтверждения и является общепризнанной [100, 101].

В многочисленных эпидемиологических исследованиях, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, получены доказательства того, что путем целенаправленного лечебного и профилактического вмешательства, в первую очередь в отношении ФР, можно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и предупредить преждевременную смертность населения [37, 59, 61, 80, 174, 190, 210]. Вместе с тем уровень индивидуального риска у конкретного человека (пациента) определяется не только этими ФР, но множеством индивидуальных особенностей, которые необходимо учитывать при формировании индивидуальных профилактических программ. На практике у пациентов часто выявляются одновременно 2—3 ФР и более. Даже если уровень каждого из ФР будет повышен умеренно, риск развития ССЗ у данного пациента может быть высоким вследствие сочетанного влияния этих факторов друг на друга [37, 59, 61, 75]. Не смотря на полученные доказательства, по данным различных эпидемиологических исследований, успешного снижения заболеваемости ИБС при целенаправленном профилактическом воздействии на ФР, заболеваемость ИБС и ИМ остается по прежнему на высоком уровне [14, 15, 33, 39, 165]. Это

обусловлено тем, что применяющийся комплекс профилактических мероприятий не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики, что обусловлено, в том числе, и сложностью оценки степени риска ИБС в молодом возрасте [38, 76, 96].

В 2002 году ВОЗ были выделены шесть основных факторов риска ИМ. К этим факторам, в порядке их приоритетного распределения, относят артериальную гипертонию, гиперхолестеринемию, курение, ожирение, низкое потребление овощей и фруктов, гиподинамию и чрезмерное потребление алкоголя [253]. Позже в крупном международном исследовании INTERHEART были выделены 9 определяющих факторов риска, ответственных за 90% риска развития ИМ: дислипидемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы (стресс, депрессия), гиподинамия, злоупотребление алкоголем, низкое потребление овощей и фруктов [218].

Для оценки суммарного риска развития ССЗ разработаны множество различных моделей, первой из которых была американская Фрамингемская шкала [10, 120, 127, 226]. На протяжении 15-20 лет Фрамингемскую шкалу применяли не только на американском континенте, но и в европейских странах. Русифицированный вариант этой модели был подготовлен в ГНИЦ ПМ, однако в практической медицине она не нашла широкого применения. В дальнейшем европейскими экспертами были опубликованы работы, в которых анализировалась нецелесообразность применения данной шкалы в европейской популяции. Доказано, что ее использование приводило к завышению абсолютного риска коронарной смерти на 47%, а суммарных показателей фатальных и нефатальных событий на 57% [57].

В 2003 г. Европейским обществом кардиологов была представлена шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), разработанная на основе данных европейских исследований, имеющая два варианта шкалы для стран с низким и высоким уровнем смертности от ССЗ [171]. Разработчики шкалы SCORE указывали, что оценка суммарного риска на основе шкалы SCORE может и

должна быть адаптирована для отдельных европейских популяций в зависимости от национальных условий, ресурсов и приоритетов, так как она построена по объединенным данным и не учитывает гетерогенность эпидемиологии и смертности от ССЗ. Однако комплекс профилактических мер, наглядно продемонстрировавший свою эффективность по снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики среди населения молодого и среднего возраста. Во многом это обусловлено сложностью оценки степени риска ССЗ в молодом возрасте, в том числе и с помощью расчета относительного риска шкалы SCORE, у молодых людей. Стандартные шкалы (SCORE, PROCAM, PRIME и др.), учитывающие, как правило, только клинические показатели, не позволяют полностью охарактеризовать степень риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и выявить всех лиц, нуждающихся в активной профилактике. У значительной части пациентов ИБС дебютирует развитием ИМ, с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [36, 64, 111]. Таким образом, первичная профилактика и поиск прогностических маркеров ИМ и ИБС остается по прежнему крайне актуальной.

Наряду с изучением традиционных ФР, активно ведутся поиски новых маркеров для уточнения оценки риска развития ИБС [13, 134, 162]. В эпидемиологических исследованиях последних двух десятилетий были получены убедительные доказательства того, что уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови является неблагоприятным прогностическим фактором как у больных с острым коронарным синдромом, так и у здоровых лиц, не имеющих клинических проявлений ССЗ [160, 164]. В ряде длительных проспективных исследований было установлено, что при исходном наличии депрессивной симптоматики последующий риск развития ИБС увеличивается от 1,5 до 4,5 раз. В связи с чем в шкале ASSIGN (Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network/SIGN to Assign Preventative Treatment) впервые учитывался социальный статус человека [258]. В последние годы в качестве независимого ФР ССЗ стали использовать показатели неинвазивных

диагностических методик обследования, например, толщина интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий, снижение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ). Утолщение ТИМ является важным прогностическим маркером, о чем свидетельствуют данные Cardiovascular Health Study, где у больных с утолщением стенки сонных артерий наблюдался более высокий риск ИБС [22, 224]. Выявление латентного некоронарного атеросклероза, наряду с определением медиаторов воспаления, предложено и для прогнозирования течения заболевания после перенесенного ОКС [9].

Длительное время особую роль в развитии ИМ отдают наследственности. Значение семейного анамнеза как ФР ИБС установлено в большом числе исследований. Отягощение наследственности рассматривается как ФР в алгоритме PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster). В одном из исследований было доказано, что риск развития сердечно-сосудистых событий значительно возрастает у тех людей, чей родственник умирает от внезапной сердечной смерти в возрасте до 35 лет. Кроме того, риск развития ИМ повышается в 1,5-1,7 раза в случае ранней манифестации ИБС у родственников первой степени родства [233]. В крупном международного исследования INTERHEART семейный анамнез был выделен в качестве независимого фактора риска развития ИМ. При этом его предикторная роль не зависела от возраста, пола, этнических, географических, социально-экономических и традиционных факторов риска [218]. Авторами впервые была проведена попытка оценить генетический «вклад» каждого из родителей. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Риск развития ИМ при наличии «отягощенного» семенного анамнеза

в исследовании INTERHEART

Наличие ИМ в анамнезе Относительный риск (ОР) Доверительный интервал (ДИ) 95%

У одного из родителей в возрасте старше 50 лет 1,67 1,55-1,81

У одного из родителей в возрасте моложе 50 лет 2,36 1,89-2,95

У обоих родителей в возрасте старше 50 лет 2,90 2,30-3,66

У обоих родителей: у одного в возрасте моложе 50 лет и у одного старше 50 лет 3,26 1,72-6,18

У обоих родителей в возрасте моложе 50 лет 6,56 1,39-30,95

Модификация ФР приносит пользу, прежде всего, лицам с исходно высоким риском. Тем не менее существует так называемый парадокс Роуза [236]: на популяционном уровне большинство смертей приходится на группы с низким и невысоким кардиоваскулярным риском, так как они гораздо более многочисленны. Таким образом, оценка степени риска развития ССЗ в молодом возрасте, в том числе, и с помощью расчета относительного риска шкалы SCORE, значительно затруднена [38, 96]. Правильная и четкая стратификация риска у молодых людей позволит приблизиться к решению проблемы заболеваемости и смертности от ССЗ у лиц старшего возраста.

Очевидно, что отягощенный семейный анамнез - один из основных факторов риска ССЗ, который может помочь в стратификации риска развития ИБС и ИМ у лиц молодого возраста. Европейские и Российские рекомендации уже сейчас гласят об обязательном учете этой информации при определении мероприятий по профилактике ИМ [96, 173].

На сегодняшний день активно проводится комплекс исследований направленных на выявление генетических рисков развития ряда заболеваний, в том числе и ИМ, позволяющие дать каждому пациенту так называемый

«генетический паспорт здоровья». Подобные исследования являются актуальными для современной профилактической медицины, так как раннее выявление наследственно обусловленных повышенных рисков развития патологических состояний помогает своевременно поставить диагноз, выбрать тактику профилактики и лечения пациента.

Наряду с изучением традиционных факторов риска, активно ведутся поиски генетических маркеров для оценки вероятности развития ИБС. Генетические характеристики пациента имеют ряд преимуществ по сравнению с другими показателями: они не изменяются в течение жизни и являются не модифицируемыми факторами риска в отличие от других, таких как курение, ожирение, гиперхолестеремия, повышенное АД. Именно поэтому у лиц молодого возраста, их с высокой степенью доверия возможно использовать для стратификации групп риска и проведения первичной профилактики ИМ. Изучение генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний определено как одно из приоритетных направлений научных исследований в Российской Федерации [70, 89].

1.3. Генетические аспекты развития инфаркта миокарда ИБС - мультифакториалыюе заболевание, обусловленного сложным взаимодействием различных генетических факторов и окружающей среды, от которого зависят длительность латентного периода, варианты клинической манифестации, течение и прогноз заболевания. Сложный механизм формирования клинического фенотипа заболевания обусловлен большим количеством генов, вовлеченных в патогенез. Из 40000 генов, представленных в геноме человека, более половины уникальных генов (>25000) экспрессируется в сердечнососудистой системе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демкина, Анна Игоревна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2006. -№2.-С. 56-62.

2. Анализ мультилокусных генотипов, гаплотипов и оценка параметров неравновесия по сцеплению по полиморфным вариантам генов-кандидатов многофакторных заболеваний в сибирских популяциях / В. П. Пузырев, А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина [и др.] // Мед. генетика. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 3648.

3. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. -№ 5. - С. 6-11.

4. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена MTHFR с коронарным атеросклерозом / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, Т. В. Габидулина [и др.] // Генетика. - 2012. - Т. 48, № 10. -С. 1207-1220.

5. Андреенко, Е. Ю. Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Андреенко Елена Юрьевна. - М., 2010. - 111 с.

6. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте / Е. Н. Данковцева, Д. А. Затейщиков, Д. А. Чудакова [и др.] // Кардиология. -2005. - Т. 45, № 12. - С. 17-24.

7. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена 1TGB3 с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда / Д. А. Чудакова, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков [и др.] // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 10. - С. 1402-1405.

8. Баранов, В. С. Геном человека, «недостающая наследственность» и генетический паспорт / В. С. Баранов // Мед. генетика. - 2011. - Т. 10, № 9. -С.3-9.

9. Барбараш, О. JI. Выявление латентного некоронарного атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом. Есть ли смысл ? / О. JI. Барбараш, В. В. Кашталап // Комплексн. проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2012. -№ 1. - С. 12-16.

10. Батюшин, М. М. Модернизация шкалы SCORE оценки десятилетнего риска сердечно-сосудистой смертности / М. М. Батюшин // Рос. кардиол. журн. -2005.-№6.-С. 40-44.

11. Батюшин, М. М. Оптимизация прогнозирования распространенных сердечно-сосудистых заболеваний : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Батюшин Михаил Михайлович. - Ростов н/Д., 2006. - 296 с.

12. Боева, О. И. Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Боева Ольга Игоревна. - Ставрополь, 2008. - 342 с.

13. Бойцов, С. А. Клинические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / С. А. Бойцов // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2009. - Т. 4, № 4. - С. 41-48.

14. Бойцов, С. А. Механизмы снижения смертности от ишемической болезни сердца в разных странах мира / С. А. Бойцов // Профилакт. медицина. - 2013. -Т. 16, №5.-С. 9-19.

15. Бойцов, С. А. От профилактической кардиологии к профилактике неинфекционных заболеваний в России / С. А. Бойцов, Р. Г. Оганов // Рос. кардиол. журн. - 2013. - № 4 (102). - С. 6-13.

16. Бровкин, А. Н. Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация генов-кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом : дис. ... канд. биол. наук : 03.01.03 / Бровкин Алексей Николаевич. - М., 2010. - 118 с.

17. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей : пер. с англ. / А. Бююль, П. Цефель. - М. : ДиаСофт, 2005. - 608 с.

18. Взаимосвязь локуса 9Р21.3 с исходами инфаркта миокарда в отдаленном периоде: перспективное исследование / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман [и др.] // Профилакт. медицина. -2013. - Т. 16, № 6. - С. 79-84.

19. Взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов локуса 9Р21.3 с тяжестью атеросклероза коронарных артерий и отдаленными исходами после чрескожной коронарной реваскуляризации у больных инфарктом миокарда / П. А. Шестерня, Г.В. Матюшин, С.Ю. Никулина [и др.] // Рационал. фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 3. - С. 241-246.

20. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца / A. JI. Комаров, О. О. Шахматова, Д. В. Ребриков [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, № 4. - С. 409-425.

21. Высокая смертность от ИБС в Российской Федерации: проблемы формирования статистических данных (по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС -РЕЗОНАНС) / С. А. Бойцов, Н. Н. Никулина, С. С. Якушин [и др.] // Сердце. -2010.-Т. 9, № 1.-С. 19-25.

22. Гайсенок, О. В. Толщина интима-медиа - предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий / О. В. Гайсенок, С. Ю. Марцевич // Клиницист. -2011. -№ 4. - С. 5-10.

23. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман [и др.] // Кардиология. - 2013. -Т. 53, №7.-С. 4-8.

24. Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания у больных ишемической болезнью сердца высокого риска по данным 2-летнего

наблюдения / Д. А. Затейщиков, О. С. Чумакова, А. А. Затейщикова [и др.] // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 12. - С. 16-22.

25. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России / С. Н. Пчелина, О. В. Сироткина, А. М. Шейдина [и др.] // Кардиология. - 2007. -Т. 47, №7.-С. 29-34.

26. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, Л. А. Никитина [и др.] // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 7. -С. 10-14.

27. Генетический полиморфизм при ишемической болезни сердца / А. А. Зайкина, Г. А. Савинецкая, Д. В. Герок [и др.] // Кардиология. - 2008. - Т. 48, № 1. - С. 62-65.

28. Голубева, А. А. Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ИБС у русских мужчин молодого и среднего возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Голубева Александра Андреевна. - М., 2008. - 98 с.

29. Девришбекова, 3. М. Генетически обусловленные факторы риска развития инфаркта миокарда / 3. М. Девришбекова, Д. Н. Иванченко, Л. И. Кательницкая // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2008. -№2.-С. 9-12.

30. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации ВНОК // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. -№ 6, прил. 2. - 22 с.

31. Доклад о ситуации в области инфекционных заболеваний в мире, 2010 г. [Электронный ресурс]. - Женева : ВОЗ, 2013. - 172 с. - Режим доступа: Ь«р://аррз^1юлп1/1п5/Ы151геат/10665/44579/6/9789244564226_ш5.ра1?иа=1

32. Доклад о ситуации в области инфекционных заболеваний в мире, 2010 г. Исполнительное резюме [Электронный ресурс]. - Женева : ВОЗ. - 11 с. -

Режим доступа:

http://who.int/nmh/publications/ncd_report_summary_ru.pdf?ua:=l

33. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2013 г. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. — Luxembourg : ВОЗ, 2013. - 186 с. - Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85761/17/9789240690868_rus.pdf

34. Естественное движение населения Российской Федерации [Электронный ресурс]: бюл. - Год. — № . - С. - Режим доступа: http://www.gks.ru

35. Здравоохранение [Электронный ресурс] / Федеральная служба государственной статистики. — Режим доступа :

http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/ healthcare/

36. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза / М. С. Сафарова, М. В. Ежов, В. П. Лупанов [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 5. - С. 86-90.

37. Калинина, A.M. Влияние длительной многофакторной профилактики ишемической болезни сердца на некоторые показатели здоровья и прогноз жизни (10-летнее наблюдение) : автореф. дис. ... д-ра мед наук : 14.00.06 / Калиина Анна Михайловна. - М., 1993. - 45 с.

38. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - № 6, прил. 2. - 64 с.

39. Кардиоваскулярная терапия в действии / Р. Г. Оганов, Н. Ф. Герасименко, Г. В. Погосова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 1. - С. 47-49.

40. Косянкова, Т. В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т. В. Косянкова, К. В. Пузырев // Бюл. СО РАМН. - 2003. - Т. 23, № 1. - С. 6-11.

41. Курс на оздоровление. Европейская стратегия профилактики и борьбы с неинфекционными заболеваниями [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. - Copenhagen : ВОЗ, 2006. - 60 с. - Режим flocTyna:http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0010/76528/E89306R.pdf ?ua=l

42. Ложкина, Н. Г. Ассоциация генетических маркеров со сниженной сократительной функцией сердца у больных с острым коронарным синдромом/ Н. Г. Ложкина, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов, А. Д. Куимов, М. И. Воевода // Рос. кардиол. журн. - 2014. - № 10. - С. 19-22.

43. Ложкина, Н. Г. Генетические маркеры неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома / Н. Г. Ложкина, В. Н. Максимов, П. С. Орлов, А. Д. Куимов, М. И. Воевода // Рос. кардиол. журн. - 2014. - № 10. - С. 19-22.

44. Мазур, Н.А. Внезапная смерть у больных ИБС / Н. А. Мазур. - М., 1985. -189 с.

45. Мазур, Н.А. Значение различных методов обследования больных ишемической болезнью сердца для определения прогноза жизни : учеб. пособие / Н.А. Мазур, А.Б. Сумароков. - М. : ЦОЛИУВ, 1989. - 31 с.

46. Максимов, В. Н. Связь наследственной отягощенности и полиморфизма некоторых генов-кандидатов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в городской популяции Западной Сибири : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Максимов Владимир Николаевич. - Новосибирск, 2007. - 198 с.

47. Мартынова, Е. А. Ассоциация полиморфизмов шестой хромосомы с развитием инфаркта миокарда / Е. А. Мартынова, П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина //Сиб. мед. обозрение. - 2013. - № 2 (80). - С. 24-27.

48. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, И. А. Мелентьев [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2009. - Т. 78, № 4. - С. 68-72.

49. Молекулярно-генетическое исследование эссенциальной гипертензии и ишемической болезни сердца: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов / О. Е. Мустафина, Т. Р. Насибуллин, И. А. Туктарова [и др.] // Мед. генетика. - 2004. - Т. 3, № 6. - С. 269-274.

50. Молекулярные и генетические механизмы атеросклероза и ишемической болезни сердца / О. А. Беркович, Е. А. Баженова, Е. В. Волкова [и др.] // Мед. академ. журн. - 2007. - № 3. - С. 50-58.

51. Морошкина, Н. В. Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Морошкина Надежда Викторовна. -СПб., 2008.-115 с.

52. Мустафина, О. Е Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов : дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.15, 03.00.04 / Мустафина Ольга Евгеньевна. - Уфа, 2004. - 536 с.

53. Назаренко, Г. И. Общепринятые алгоритмы для оценки факторов риска ИБС и генетические полиморфизмы / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, С. А. Пающик // Сердце. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 104-107.

54. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 6, прил. 1. - 146 с.

55. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема ST на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 8, прил. 1. -32 с.

56. Новая мутация гена GPIIIa в российской популяции - Leu40Arg, сцепленная с ЬеиЗЗРго / О. В. Сироткина, А. М. Шейдина, Т. В. Вавилова [и др.] // Генетика. - 2005. - Т. 41, № 6. - С. 838-843.

57. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / Р. Г. Оганов, С. А. Шальнова, А. М. Калинина [и др.] // Кардиология. - 2008. - Т. 48, № 5. - С. 87-91.

58. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 5-10.

59. Оганов, Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. II Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2002.-Т. 1, № 3. - С. 4-8.

60. Оганов, Р.Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р.Г. Оганов, A.B. Концевая, A.M. Калинина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 4-9.

61. Опыт использования прогностического индекса острых коронарных эпизодов при массовых обследованиях населения в условиях автоматизированного скрининга / С.А. Шальнова, В.М. Шамарин, А.Д. Деев [и др.] // Кардиология. - 1995. - Т. 35, № 8. - С. 51-53.

62. Орлова, Н. В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Орлова Наталья Васильевна. -М., 2008.-234 с.

63. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы / Л. В. Попова, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева [и др.] // Клин, медицина. - 2008. - Т. 86, № 4. - С. 32-35.

64. Особенности течения инфаркта миокарда в молодом и среднем возрасте / В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников, В. В. Яковлев [и др.] // Клин, медицина. -2009. - Т. 87, № 2. - С. 21 -23.

65. Полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксаназы 1 у больных ишемической болезнью сердца разного пола и возраста / Г. Д. Пардо Пералес, А. Н. Войтович, М. А. Богданова [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 1. - С. 97-102.

66. Полиморфизм гена аполипопротеина Е АРОЕ в популяциях России и сопредельных стран / С. А. Боринская, Н. Р. Кальина, Е. Д. Санина [и др.] // Генетика. - 2007. - Т. 43, №10.- С. 1434-1440.

67. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / А. С. Добролюбов, М. А. Липин, А. В. Поляков [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - Т. 13, № 4. - С. 71-73.

68. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиалыюй ЫО-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда / А. Н. Пархоменко, С. Н. Кожухов, Я. М. Лутай [и др.] // Украин. мед. вестн. - 2008. - № 4 (66). - С. 20-23.

69. Полиморфные варианты генов системы тромбообразования и их роль в развитии инфаркта миокарда / А. Л. Гончар, И. Б. Моссэ, А. А. Иванов [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 4. - С. 466-469.

70. Постановление президиума РАМН. Развитие научных исследований и научной инфраструктуры в рамках задач платформы «Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестн. РАМН. - 2012. - № 5. - С. 14-15.

71. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 5. - С. 24-29.

72. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов [и др.] // Рос. кардиол. журн. — 2006. - № 2. - С. 42-49.

73. Прогнозирование отдаленных исходов инфаркта миокарда с использованием генотипов риска у больных, не подвергавшихся чрескожным коронарным вмешательствам в стационаре / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, С. Е. Головенкин [и др.] //Терапевт. -2013. -№ 8. - С. 51-55.

74. Прогнозирование течения постинфарктного периода по клиническим признакам и генетическим маркерам / С. Н. Филимонов, Л. В. Грачева, Я. А. Горбатовский [и др.] // Клинич. медицина. - 2002. - Т. 80, № 8. - С. 22-25.

75. Прогностическая оценка эпидемиологических характеристик ишемической болезни сердца / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Д.Б. Шестов [и др.] // Кардиология. - 1997. - Т. 37, № 9. - С. 49-54.

76. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом

возрасте. Российские рекомендации // Рос. кардиол. журн. - 2012. — № 6, прил. 1. - 39 с.

77. Пузырев, В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим / В. П. Пузырев // Мед. генетика. - 2003. - Т. 2, № 12. -С. 498-508.

78. Пузырев, В. П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, О. А. Макеева // Мед. генетика. -2009.-Т. 8, № 3. - С. 31-38.

79. Пузырев, В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестник РАМН. - 2011. - № 9.-С. 17-27.

80. Рано умирать: проблемы высокого уровня заболеваемости и преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний и травм в Российской Федерации и пути их решения [Электронный ресурс] / Департамент развития человеческого потенциала, Всемирный банк. - [М.] : Алекс, 2006. - 147 с. - Режим доступа: http://www-

wds.worldbank.org/external/defaultAVDSContentServer/WDSP/IB/2009/05/25/00 0333037_20090525040455/Rendered/PDF/323770SR0RUSSI00Box338915B00P UBLIC0.pdf

81. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Т. В. Павлова, В. П. Поляков, Д. В. Дупляков [и др.] // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 4. - С. 913.

82. Российская экспертная система ОРИСКОН - оценка риска основных неинфекционных заболеваний / С. А. Шальнова, А. М. Калинина, А. Д. Деев [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 51-55.

83. Сайгитов, Р. М. Острый коронарный синдром: клинико-генетические аспекты прогнозирования и профилактики : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Сайгитов Руслан Темирсултанович. - М., 2007. - 285 с.

84. Селезнева, Н. Д. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа : возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями / Н. Д. Селезнева, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 8. - С. 60-67.

85. Смит, К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК / К. Смит, С. Калко, Ч. Кантор // Анализ генома. Методы : пер. с англ. / под ред. К. Дейвиса. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

86. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ИБС / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, В. М. Янус [и др.] // Сердце. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 38-43.

87. Спиридонова, М. Г. О роли полиморфных вариантов гена 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) в патогенезе сердечнососудистых заболеваний / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев //Клинич. медицина.-2001.-Т. 79, № 2. - С. 10-16.

88. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, Д. С. Зыкова [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 1. - С. 11-16.

89. Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года [Электронный ресурс] // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/documentycons_doc_LAW_l 40249/?й-ате=1

90. Структура гаплотипов локуса метилентетрагидрофолатредуктазы: популяционная специфичность и ассоциация с атеросклерозом коронарных артерий / Е. А. Трифонова, М. Г. Спиридонова, В. П. Пузырев [и др.] // Мед. генетика.-2010.-Т. 8, № 1.-С. 39-47.

91. Структурный полиморфизм гена параоксоназы как фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет / Е. В. Шляхто, Е. И. Шварц, А. Д. Денисенко [и др.] // Мед. акад. журн. - 2003. - Т. 3, № 2. - С. 58-64.

92. Суслова, Е. Ю. Клинико-генетические особенности различных вариантов течения атеросклероза : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Суслова Екатерина Юрьевна. - Воронеж, 2007. - 115 с.

93. Сухинина, Т. С. Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Сухинина Татьяна Сергеевна. - М., 2011. - 96 с.

94. Тулякова, Г. X. Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Тулякова Гульнара Хамитовна. - Уфа, 2007. - 205 с.

95. Участие гликопротеина 2В-ЗА в спонтанной агрегации тромбоцитов / О. В. Сироткина, А. М. Заботина, А. Е. Тараскина [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 4. - С. 398-401.

96. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста / А. Г. Осипов, С. Б. Силкина, Е. А. Правдина [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2012. - № 11, спец. вып. - С. 41-42.

97. Хромова, Н. В. Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Хромова Наталья Вячеславовна. - СПб., 2006. - 129 с.

98. Чумакова, О. С. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом / О. С. Чумакова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 6. - С. 43-55.

99. Шалыюва, С. А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Терапевт, арх. - 2011. - Т. 83, № 1. - С. 7-12.

100. Шальнова, С.А. Оценка и управление риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России / С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов, А.Д. Деев // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 4-11.

101. Шальнова, С.А. Оценка суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний / С.А. Шальнова, О.В. Вихирева // Рац. фармакотерапия в кардиологии. -2005.-Т. 1, № 3. - С. 54-56.

102. Шалыюва, С.А. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6. - С. 5-10.

103. Шахтшнейдер, Е. В. Связь полиморфизма гена аполипопротеина Е с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в популяциях г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шории : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Шахтшнейдер Елена Владимировна. - Новосибирск, 2004. -156 с.

104. Шестерня, П. А. Ассоциация полиморфных вариантов локуса 9Р21.3 с отдаленными исходами инфаркта миокарда / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман // Соврем, проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - С. 619.

105. Шестерня, П. А. Генетические аспекты инфаркта миокарда: проблемы и перспективы / П. А. Шестерня, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 1. - С. 4-9.

106. Шестерня, П. А. Перспективы использования генотипов риска локуса 9Р21.3 с целью прогнозирования дестабилизации ишемической болезни сердца после перенесенного инфаркта миокарда / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман // Атеросклероз и дислипидемии. -2014. - № 1. - С. 50-54.

107. Щеглова, Е. В Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Щеглова Елена Витальевна. - Владикавказ, 2008. - 146 с.

108. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) / М. И. Воевода, В. А. Стеапнов, А. Г. Ромащенко [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 6372.

109. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С. А. Берне, Е. А. Шмидт, Е. С. Киприна [и др.] // Сиб. мед. журн. (г. Томск). - 2009. - № 1, вып. 1. - С.

110. Яковлев, В. В. Факторы риска развития повторного инфаркта миокарда у мужчин молодого и среднего возраста / В. В. Яковлев, В. Ю. Голофеевский, А. В. Сотников // Терапевт, арх. - 2010. - Т. 82, № 9. - С. 13-17.

111. Яковлева, А. С. Особенности острого инфаркта миокарда и госпитальные исходы у молодых больных / А. С. Яковлева // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6S1. - С. 413.

112. HindIII-полиморфизм гена липопротеинлипазы и риск развития инфаркта миокарда / О. Е. Мустафина, И. А. Туктарова, Э. К. Хуснутдинова [и др.] // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. - 2001. - № 3. - С. 1822.

113. VNTR-полиморфизм интрона 4 гена эндотелиальной синтазы оксида азота и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда в якутской популяции / J1. В. Григорьева, С. А. Федорова, О. Е. Мустафина [и др.] // Мед. генетика 2006. -Т. 5, № 11. - С. 40-44.

114. 1000 Genomes. A deep catalog of human genetic variation [Electronic resource]. -URL : http://www.1000genomes.org.

115. 2008-2013. Action plan for the global strategy for prevention and control of noncommunicable diseases [Electronic resource]. - Geneva : WHO, 2009. - 42 p. - URL: http://www.who.int/nmh/publications/9789241597418/en/.

116. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, № 1488.-P. 1488-1491.

117. A common variant at chromosome 9p21.3 is associated with age of onset of coronary artery disease but not subsequent mortality / K. L. Ellis, A. P. Pilbrow, C. M. Frampton [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 3. - P. 286293.

118. A common variant in chromosome 9p21 associated with coronary artery disease in Asian Indians / A. Maitra, D. Dash, S. John [et al.] // J. Genet. - 2009. - Vol. 88, № l.-P. 113-118.

119. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, № 5830.-P. 1491-1493.

120. A cross-validation of risk-scores for coronary heart disease mortality based on data from the Glostrup Population Studies and Framingham Heart Study / T. F. Thomsen, D. McGee, M. Davidsen [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 31, №4.-P. 817-822.

121. A genetic risk score based on direct associations with coronary heart disease improves coronary heart disease risk prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), but not in the Rotterdam and Framingham Offspring, Studies / A. Brautbar, L. A. Pompeii, A. Dehghan [et al.] // Atherosclerosis. -2012. - Vol. 223, № 2. - P. 421-426.

122. A genetic variant on chromosome 9p21 and incidence heart failure in the ARIC study / K. Yamagishi, A. R. Folsom, W. D. Rosamond [et al.] // Eur. Heart J. -2009.-Vol. 30, № 10.-P. 1222-1228.

123. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease / Coronary Artery Disease (C4D) Genetic Consortium // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, № 4. - P. 339-344.

124. A genome-wide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: the British Heart Foundation (BHF) family heart study / N. J. Samani, P. Burton, M. Mangino [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77, №6.-P. 1011-1020.

125. A new score for risk stratification of patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention : the ACUITY-PCI (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy-Percutaneous Coronary Intervention) risk score / T. Palmerini, P. Genereux, A. Caixeta [et al.] // JACC Cardiovasc. Interv. -2012. -Vol. 5, № 11.-P. 1108-1116.

126. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease / M. M. Luke, J. P. Kane, D. M. Liu [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 9. - P. 2030-2036.

127. A score for predicting risk of death from cardiovascular disease in adults with raised blood pressure, based on individual patient data from randomised controlled trials / S. J. Pocock, V. McCormack, F. Gueyffier [et al.] // BMJ. - 2001. - Vol. 323, №7304.-P. 75-81.

128. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE genetics study / I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 9. - P. 1132-1141.

129. Acute myocardial infarction in young adults: prognostic role of the angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type I receptor, apolipoprotein E, endothelial constitutive nitric oxide synthase, and glycoprotein Ilia genetic polymorphism at medium-term follow-up / E. Brscic, S. Bergerone, A. Gagnor [et al.] // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 139, № 6. - P. 979-984.

130. Advances in genetics show the need for extending screening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia / M. M. Motazacker, J. Pirruccello, R. Huijgen [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 1360-1366.

131. Anderson, J. L. The 9p21 locus and coronary artery disease: initiator, promoter or precipitator? / J. L. Anderson, B. D. Home // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56, № 6. - P. 487-489.

132. Anderson, K. M. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study / K. M. Anderson, W. P. Castelli, D. Levy // JAMA. - 1987. -Vol. 257, № 16.-P. 2176-2180.

133. Assmann, G. Calculating global risk: the key to intervention / G. Assmann // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 7, suppl. F. - P. F9-F14.

134. Assmann, G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. - 2002. -Vol. 105, №3.-P. 310-315.

135. Association between 9p21 genetic variants and mortality risk in a prospective cohort of patients with type 2 diabetes (ZODIAC-15) / G. W. Landman, J. V. Vliet-

Ostapchuk, N. Kleefstra [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 138.

136. Association between 9p21.3 genomic markers and coronary artery disease in East Asians: a meta-analysis involving 9813 cases and 10710 controls / J. Guo, W. Li, Z. Wu [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 337-343.

137. Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden: a collaborative meta-analysis / K. Chan, R. S. Patel, P. Newcombe [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 9. - P. 957-970.

138. Association between the paraoxonase-1 192Q>R allelic variant and coronary endothelial dysfunction in patients with early coronary artery disease / S. Lavi, J. P. McConnell, R. Lavi [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 158-164.

139. Association of arterial stiffness with single nucleotide polymorphisms rs 1333049 and metabolic risk factors [Electronic resource] / S. Phababpha, U. Kukongviriyapan, P. Pakdeechote [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol. 12. - URL : http://www.cardiab.eom/eontent/12/l/93.

140. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease / C. Ciftci, S. Melil, Y. Cebi [et al.] // Lipids Health Dis. - 2008. - Vol. 7. - P. 5.

141. Association of gene variants with incident myocardial infarction in the cardiovascular health study / D. Shiffman, E. S. O'Meara, L. Bare [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 173-179.

142. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multiethnic cohorts: the PAGE study / N. Franceschini, C. Carty, P. Buzkova [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 661-672.

143. Association of the 9p21.3 locus with risk of first-ever myocardial infarction in Pakistanis: case-control study in South Asia and updated meta-analysis of Europeans / D. Saleheen, M. Alexander, A. Rasheed [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 30, № 7. - P. 1467-1473.

144. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with risk of coronary artery disease and myocardial infarction in middle-aged men / T. Kunnas, E. Ilveskoski, T. Niskakangas [et al.] // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80, №9.-P. 605-609.

145. Atherosclerosis: the path from genomics to therapeutics / D. T. Miller, P. M. Ridker, P. Libby [et al.] // JACC. - 2007. - Vol. 49, № 15. - P. 1589-1599.

146. Balcerzyk, A. Protective effect of R allele of PON 1 gene on the coronary artery disease in the presence of specific genetic background / A. Balcerzyk, I. Zak, J. Krauze // Dis. Markers. - 2008. - Vol. 24, № 2. - P. 81-88.

147. Baudhuin, L. M. Genetics of coronary artery disease: focus on genome-wide association studies / L. M. Baudhuin // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1, № 3. -P. 221-234.

148. Capozza, P. Coronary artery disease: two sides of the same coin / P. Capozza, G. Todiere//Heart Metab. -2013. -Vol. 58.-P. 31-34.

149. Cardiovascular disease risk prediction with or without knowledge of genetic variation at chromosome 9p21.3 / N. P. Paynter, D. I. Chasman, J. E. Buring [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, № 2. - P. 65-72.

150. Chromosome 9p21 in ischemic stroke: population structure and meta-analysis / C. D. Anderson, A. BifTi, N. S. Rost [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, № 6. - P. 1123-1131.

151. Chromosome 9p21 variant predicts mortality after coronary artery bypass graft surgery / J. D. Muehlschlegel, K. Y. Liu, T. E. Perry [et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 122, suppl.ll.-P. S60-S65.

152. Chromosome 9p21.3 coronary heart disease locus genotype and prospective risk of CHD in healthy middle-aged men / P. J. Talmud , J. A. Cooper , J. Palmen [et al.] // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54, № 3. - P. 467-474.

153. Chromosome 9p21.3 polymorphism is associated with myocardial infarction but not with clinical outcome in Han Chinese / W. H. Peng, L. Lu, Q. Zhang [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 8. - P. 917-922.

154. Chromosome 9p21.3 polymorphisms in Chinese Han population is associated with

angiographic coronary plaque progression in non-diabetic but in type 2 diabetic patients [Electronic resource] / W. Wang, W. Peng, X. Zhang [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2010. - Vol. 9. - URL : http://www.cardiab.com/content/pdf/1475-2840-9-33.pdf

155. Chromosome 9p21.3 single nucleotide polymorphisms are not associated with recurrent myocardial infarction in patient with established coronary artery disease / S. S. Virani, A. Brautbar, V. V. Lee [et al.] // Circ. J. - 2012. - Vol. 76, № 4. - P. 950-956.

156. Chromosome 9p21.3 is associated with early-onset coronary heart disease in the Irish population / W. Meng, A. E. Huqhes, C. C. Patterson [et al.] // Dis. Markers. -2008. -Vol. 25, №2. -P. 81-85.

157. Conventional and novel cardiovascular risk factors in young Finns and their associations with structural and functional vascular changes of subclinical atherosclerosis. The cardiovascular risk in young finns study / by Juho Raiko [Electronic resource] / University of Turku. - Turun : Turun yliopisto University of Turku, 2011.- 156 p.-URL:

http://www.doria.fl/bitstream/handle/l 0024/7208 l/AnnalesD98 lRaiko.pdf?sequen ce=4.

158. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe / P. Bertuccio, F. Levi, F. Lucchini [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2011. - Vol. 18, № 4. - P. 627-634.

159. Coronary risk stratification, discrimination and reclassification improvement based on quantification of subclinical coronary atherosclerosis : the Heinz Nixdorf Recall study / R. Erbel, S. Mohlenkamp, S. Moebus [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2010.-Vol. 56, № 17.-P. 1397-1406.

160. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds risk score for men / P. M. Ridker, N. P. Paynter, N. Rifai [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118, № 22. - P. 2243-2251.

161. Crossman, D. C. SNP's and coronary angiography: can vascular biology be done from angiograms? / D. C. Crossman // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 24. - P.

2977-2979.

162. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335, № 7611. - P. 136.

163. Design of the coronary artery disease genome-wide replication and meta-analysis (CARDIoGRAM) study: a genome-wide association meta-analysis involving more than 22 000 cases and 60 000 controls / M. Preuss, I. R. Konig, J. R. Thompson [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 5. - P. 475-483.

164. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds risk score / P. M. Ridker, J. E. Buring, N. Rifai [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 6. - P. 611-619.

165. Dying too young. Addressing premature mortality and ill health due to non-communicable disease and injuries in Russian Federation [Electronic resource] / Human Development Department, Russia Country Management Unit, The World Bank. - Washington, 2005. - 145 p. - URL :

http://siteresources.worldbank.org/INTECA/Resources/DTY-Final.pdf

166. Effect of P1A1/A2 glycoprotein Ilia gene polymorphism on the long-term outcome after successful coronary stenting / C. Le Hello, R. Morello, A. Lequerrec [et al.] // Thromb. J. - 2007. - Vol. 5. - P. 19.

167. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries: (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9438. - P. 937-952.

168. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi [et al.] // Indian. J. Med. Res. - 2006. - Vol. 124, № 6. - P. 683-688.

169. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review / J. P. Casas, G. L. Cavalleri, L. Bautista [et al.] // Am. J. Epidemiol.-2006.-Vol. 164, № 10.-P. 921-935.

170. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E. Humphries [et al.]//Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 11.-P. 1359-1365.

171. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. M. Conroy, K. Pyrala, A. P. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart J. - 2003. -Vol. 24, № 11.-P. 987-1003.

172. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary : fourth joint task force of the european society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Jonsen [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 19. -P. 2375-2414.

173. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The fifth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 13. - P. 1635-1701.

174. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint Task Force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice / G. De Backer, E. Ambrosioni, K. Borch-Johnsen [et al.] // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, № 17. - P. 1601-1610.

175. Exploration of a hypothesized independent association of a common 9p21.3 gene variant and ischemic stroke in patients with and without angiographic coronary artery disease / S. R. Plant, G. P. Samsa, S. H. Shah [et al.] // Cerebrovasc. Dis. -2011. - Vol. 31, № 2. - P. 117-122.

176. Four SNPs on chromosome 9p21 in a South Korean population implicate a genetic locus that confers high cross-race risk for development of coronary artery disease / G. Q. Shen, L. Li, S. Rao [et al.] // Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, №2.-P. 360-365.

177. Framingham heart study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes / M. G. Larson, L. D. Atwood, E. J. Benjamin [et al.] // BMC Med. Genet. - 2007. - Vol. 8, suppl. 1. - P. S5.

178. Functional analyses of coronary artery disease associated variation on chromosome 9p21 in vascular smooth muscle cells / A. Motterle, X. Pu, H. Wood [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2012. - Vol. 21, № 18. - P. 4021-4029.

179. Gene dosage of the common variant 9p21 predicts severity of coronary artery disease / S. Dandona, A. F. R. Stewart, L. Chen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2010. - Vol. 56, № 6. - P. 479-486.

180. Genetic factors associated with non-fatal myocardial infarction and hospitalized unstable angina - a Marshfield clinic case-cohort study / D. S. Cross, D. Hoefner, E. Hytopoulos [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55, № 10 A. - P. E1216.

181. Genetic factors for ischemic and hemorrhagic stroke in Japanese individuals / Y. Yamada, N. Metoki, H. Yoshida [et al] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 8. - P. 2211-2218.

182. Genetics of coronary artery disease: genome-wide association studies and beyond / B. P. Prins, V. Lagou, F. W. Asselbergs [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225, № l.-P. 1-10.

183. Genome-wide association analysis of coronary artery disease /N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 5. - P. 443453.

184. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S. Kathiresan, B. F. Voight, S. Purcell [et al.] //Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 334-341.

185. Genome-wide association study for coronary artery calcification with follow-up in myocardial infarction / C. J. O'Donell, M. Kavousi, A.V. Smith [et al.] // Circulation.-2011. - Vol. 124, № 25. - P. 2855-2864.

186. Genome-wide association study identifies loci associated with melanoma risk / D. T. Bishop, F. Demenais, M. M. lies [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 8. -

P. 920-925.

187. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / H. Schunkert, I. R. König, S. Kathiresan [et al.] // Nature. -2007. - Vol. 447, № 7145. - P. 661-678.

188. Genome-wide association study of coronary artery disease in the Japanese / F. Takeuchi, M. Yokota, K. Yamamoto [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20, №3.-P. 333-340.

189. Gensini, G. G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease / G. G. Gensini // Am. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 51, № 3. -P. 606.

190. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control [Electronic resource] : World Health Organization, World Heart Federation, World Stroke Organization. - Geneva, 2011. - 156 c. - URL:

http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/97892415643 73_eng.pdf?ua=l

191. Global Registry of Acute Coronary Events [Electronic resource] // GRACE ACS risk calculator. - URL : http://www.gracescore.org/WebSite/WebVersion.aspx.

192. Heart disease and stroke statistics - 2013 update: a report from the American Heart Association /А. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger [et al.] // Circulation. - 2013. -Vol. 127, № l.-P. e6-e245.

193. Higher incidence of death in multi-vessel coronary artery disease patients associated with polymorphisms in chromosome 9p21 / L. Gioli-Pereira, P. C. Santos, N. E. Ferreira [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12. - P. 61.

194. Holdt, L. M. Recent studies of the human chromosome 9p21 locus, which is associated with atherosclerosis in human population / L. M. Holdt, D. Teupser // Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 196-206.

195. Horton, J. D. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism / J. D. Horton, J. C. Cohen, H. H. Hobbs // Trends Biochem. Sei. - 2007. - Vol. 32, № 2. -P. 71-77.

196. Identification of rare forms of autosomal dominant heritability of myocardial infarction / B. Mayer, M. Fischer, J. Erdmann [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, suppl. II.-P. 290.

197. Impact of adding a single allele in the 9p21 locus to traditional risk factors on reclassification of coronary heart disease risk and implications for lipid-modifying therapy in the Atherosclerosis Risk in Communities Study / A. Brautbar , C. M. Ballantyne , K. Lawson [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol. 2, № 3. -P. 279-285.

198. Impact of Gensini score for coronary angiographic severity on outcomes of out-of-hospital cardiac arrest due to acute myocardial infarction patients / N. Kokubu, M. Hase, J. Nishida [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 14. - P. E1786.

199. Increased platelet sensitivity related to GPIIIa polymorphism (HPA-b/PLA2) / R. B. Zotz, R. Deitenbeck, I. S. B. Rehfeld [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96. -P. 664-665.

200. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction / D. Adrissino, C. Berzuini, P. A. Merlini [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 4. - P. 426-434.

201. Interferon-y activates expression of pl5 and pl6 regardless of 9p21.3 coronary artery disease risk genotype / N. A. M. Almonstashiri, M. Fan, B. L. M. Cheng [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 2. - P. 143-147.

202. Jeck, W. R. Review: a meta-analysis of GWAS and age-associated diseases / W. R. Jeck, A. P. Siebold, N. E. Sharpless // Aging Cell. - 2012. - Vol.11, № 5. - P. 727731.

203. Lack of association of chromosome 9p21.3 genotype with cardiovascular structure and function in person with stable coronary artery disease: the Heart and Soul study / R. Farzaneh-Far, B. Na, N. B. Schiller [et al.] //Atherosclerosis. - 2009. -Vol. 205, № 2. - P. 492-496.

204. Lack of association of two common polymorphisms on 9p21 with risk of coronary heart disease and myocardial infarction; results from prospective cohort study / A.

Dehghan, M. Van Hoek, E. J. G. Sijbrands [et al.] // BMC Med. - 2008. - Vol. 6. -P. 30-36.

205. Lai, E. Application of SNP technologies in medicine: lessons learned and future challenges / E. Lai // Genome Res. - 2001. - Vol. 11, № 6. - P. 927-929.

206. Letonja, M. The eNOS gene polymorphism does not have a major impact on lipid parameters and premature coronary artery disease in Coucasian women / M. Letonja //Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, № 6. - P. 618-622.

207. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease - a Mendelian Randomisation study / P. Linsel-Nitschke, A. Götz, J. Erdmann [et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 8. - P. e2986.

208. Linsel-Nitschke, P. Chromosome 9p21 and coronary risk - the mystery continues / P. Linsel-Nitschke, H. Schunkert // Atherosclerosis - 2011. - Vol. 214, № 2. - P. 257-258.

209. Madan, M. Glycoprotein Ilb/IIIa Integrin Blockade / M. Madan, S. D. Berkowitz, J. E. Tcheng // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 23. - P. 2629-2635.

210. Menotti, A. Comparison of the Framingham risk function-based coronary chart with risk function from an Italian population study / A. Menotti, P.E. Puddu, M. Lanti // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, № 5. - P. 365-370.

211. Muhlestein, J. B. The 9p21.3 genetic region and coronary heart disease: where do we go from here? / J. B. Muhlestein, J. L. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. -2011. - Vol. 58, № 4. - P. 435-437.

212. Musunuru, K. Genetics of Coronary Artery Disease / K. Musunuru, S. Kathiresan // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2010. - Vol. 11. - P. 5.1-5.18.

213. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Willer, S. Sanna, A. U. Jackson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. -Vol. 40.-P. 161-169.

214. No association of chromosome 9p21.3 variation with clinical and angiographic outcomes after placement of drug-eluting stents / P. Hoppmann, A. Erl, S. Turk [et al.] // Cardiovasc. Intervention. - 2009. - Vol. 2, № 11. - P. 1149-1155.

215. Olsen, M. H. Assessment of cardiovascular risk - the impact and future of non-traditional cardiovascular risk markers / M. H. Olsen // Europ. Cardiology. - 2010. -Vol. 6, №2.-P. 10-13.

216. Palomaki, G. E. Association between 9p21 genomic markers and heart disease: a meta-analysis / G. E. Palomaki, S. Melillo, L. A. Bradley // JAMA. - 2010. - Vol. 303, №7.-P. 648-656.

217. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: a prospective study of parents and offspring / D. M. LloydJones, B. H. Nam, R. B. D'Agostino [et al.] // JAMA. -2004. - Vol. 291, № 18. -P. 2204-2211.

218. Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study / C. K. Chow, S. Islam, L. Bautista [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, № 5. - P. 619-627.

219. Patel, R. S. Genetic determinants of coronary heart disease: new discoveries and insights from genome-wide association study / R. S. Patel, S. Ye // Heart. - 2011. -Vol. 97, № 18.-P. 1463-1473.

220. Performance of the QRISK cardiovascular risk prediction algorithm in an independent UK sample of patients from general practice: a validation study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, Y. Vinogradova [et al.] // Heart. - 2008. - Vol. 94, № l.-P. 34-39.

221. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. -P. 1240-1249.

222. Polymorphism of 9p21.3 locus is associated with high-risk patients with myocardial infarction / A. Szpakowicz, W. Pepinski, E. Waszkiewicz [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. -2012. - Vol. 12, № 61. - P. e72333.

223. Polymorphisms in the paraoxonase and endothelial nitric oxide synthase genes and the risk of early-onset myocardial infarction / B. Morray, I. Goldenberg, A. J. Moss [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, № 8. - P. 1100-1105.

224. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis / M. W. Lorenz, H. S. Markus, M. L. Bots [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 4. - P. 459-467.

225. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes / Y. Yamada, H. Izawa, S. Ichihara [et al.] // New Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347, № 24. - P. 1916-1923.

226. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British

men-.prospective cohort study / P. Brindle, J. Emberson, F. Lampe [et al.] // BMJ. - 2003. - Vol. 327, № 7426. - P. 1267.

227. Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease / H. Schunkert, A. Götz, P. Braund [et al.]//Circulation.-2008.-Vol. 117,№ 13.-P. 1675-1684.

228. Replication of the association between a chromosome 9p21 polymorphism and coronary artery disease in Japanese and Korean populations / K. Hinohara, T. Nakajima, M. Takahashi [et al.] // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53, № 4. - P. 357-359.

229. Replication study of 10 genetic polymorphisms associated with coronary heart disease in a specific high-risk population with familial hypercholesterolemia / J. B. van der Net, D. M. Oosterveer, J. Vermissen [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, № 18.-P. 2195-2201.

230. Resequencing and clinical association of the 9p21.3 region: a comprehensive investigation in the Framingham Heart Study / A. D. Jonson, S. J. Hwang, A. Voorman [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127, № 7. - P. 799-810.

231. Revisiting Rose: strategies for reducing coronary heart disease / D. G. Manuel, J. Lim, P. Tanuseputro [et al.] // BMJ. - 2006. - Vol. 332 (7542). - P. 659-662.

232. Risk loci for coronary artery calcification replicated at 9p21 and 6q24 in the Heinz Nixdorf Recall Study / S. Pechivanis, T. W. Mühleisen, S. Möhlenkamp [et al.] // BMC Med. Genet. - 2013. - Vol. 14. - P. 23.

233. Risk of cardiovascular disease in family members of young sudden cardiac death victims / M. F. Ranthe, B. G. Winkel, E. W. Andersen [et al.] // Eur. Heart J. -2013.-Vol. 34, №7.-P. 503-511.

234. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease in the 21 st century / R. Roberts, A. F. Stewart // Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35, № 9. - P. 536-540.

235. Roberts, R. Genetics of premature myocardial infarction / R. Roberts // Curr. Atheroscler. Rep. - 2008. - Vol. 10, № 3. - P. 186-193.

236. Rose, G. The strategy of preventive medicine / G. Rose. - Oxford : Oxford University Press, 1992. - p.

237. Schunkert, H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N. J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. 918-925.

238. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients / J. S. Berger, C. O. Jordan, D. Lloyd-Jones [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55, № 12. -P. 1169-1177.

239. Sex differential genetic effect of chromosome 9p21 on subclinical atherosclerosis / H. F. Lin, P. C. Tsai, R. T. Lin [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 11. - P. el5124.

240. Shear stress insensitivity of endothelial nitric oxide synthase expression as a genetic risk factor for coronary heart disease / M. Cattaruzza, T. J. Guzik, W. Slodowski [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95, № 8. - P. 841-847.

241. Six sequence variants on chromosome 9p21.3 are associated with a positive family history of myocardial infarction: a multicenter registry / T. Scheffold, S. Kullmann, A. Huge [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2011. - Vol. 11. - P. 9.

242. SNP status at 9p21.3 does not predict post-operative mortality in patient undergoing CABG / Z. Lill, B. Home, J. Carlquist [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2012.-Vol. 59, № 13. — E1416.

243. SNPedia [Electronic resource]. - URL : http://www.snpedia.com/index.php/.

244. Suh, Y. SNP discovery in association genetic variation with human disease phenotypes / Y. Suh, J. Vijg // Mutat. Res. - 2005. -Vol. 573, № 1-2. - P. 41-53.

245. Susceptibility locus for clinical and subclinical coronary artery disease at

chromosome 9p21 in the multi-ethnic ADVANCE study / T. L. Assimes, J. W. Knowles, A. Basu [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 15. - P. 23202328.

246. Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p. / H. M. Broadbent, J. F. Peden, S. Lorkowski [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 6. - P. 806-814.

247. The chromosome 9p21 risk locus is associated with angiographic severity and progression of coronary artery disease / R. S. Patel, S. Su, I. J. Neeland [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 24. - P. 3017-3023.

248. The contribution of a 9p21.3 variant, a KIF6 variant, and C-reactive protein to predicting risk of myocardial infarction in a prospective study [Electronic resource] / D. Shiffman, E. S. O'Meara, C. M. Rowland [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2011. - Vol. 11. - P. 10. - URL : http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471 -2261-11-10.pdf

249. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with a family history of coronary artery disease / M. Margaglione, G. Cappucci, D. Colaizzo [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 2. - P. 152-156.

250. The relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T-786 C) and coronary artery disease in the Turkish population / B. Tangurek, N. Ozer, N. Sayar [et al.] // Heart Vessels. - 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 285-290.

251. The relationship between polymorphisms on chromosome 9p21 and age of onset of coronary heart disease in black and white woman / T.M. Beckie, M. W. Groer, J. W. Beckstead // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. - Vol. 15, № 6. - P. 435-442.

252. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, K. P. Magnusson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, № 2. - P. 217-224.

253. The world health report 2002. Reducing risk, promoting healthy life [Electronic resource] / WHO. - Geneve, 2002. - 248 p. - URL : http://www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf

254. Topol, E. J. The genetics of heart attack / E. J. Topol // Heart. - 2006. - Vol. 92, №6.-P. 855-861.

255. Type 2 diabetes and polymorphisms on chromosome 9p21: a meta-analysis / D. Cugino, F. Gianfagna, I. Santimone [et al.] //Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2012.-Vol. 22, № 8.-P. 619-625.

256. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and lq41 with myocardial infarction in a Japanese population / Y. Hiura, Y. Fukushima, M. Yuno [et al.] // Circ. J. - 2008. - Vol. 72, № 8. - P. 1213-1217.

257. Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility / M. Wrensch, R. B. Jenkins, J. S. Chang [et al.] // Nat. Genet.-2009.-Vol. 41, № 8.-P. 905-908.

258. Woodward, M. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC) / M. Woodward, P. Brindle, H. Tunstall-Pedoe // Heart. - 2007. - Vol. 93, №2.-P. 172-176.

259. Zimmern, R. L. The impact of genomic on public health practice: the case for change / R. L. Zimmern, M. J. Khoury // Public Health Genomics. - 2012. - Vol. 15, №3-4.-P. 118-124.