КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Солодун Мария Валерьевна

• Солодун Мария Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Солодун Мария Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Прогноз после перенесенного инфаркта миокарда: значимость проблемы в практике врача терапевта

1.2. Персонализированная медицина: современное стояние вопроса и ее роль в оптимизации фармакотерапии

1.3. Прогностическое значение полиморфизма некоторых генов при инфаркте миокарда

1.3.1. Полиморфизм генов SLCO1B1 и КИРС вклад в эффективность статинотерапии

1.3.2. Прогностическая значимость полиморфизма гена СТР2С19 для терапии клопидогрелем

1.3.3. Полиморфизм гена АСЕ: вклад в процесс ремоделирования миокарда и эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

1.3.4. Влияние полиморфизмов Ser49Gly и Arg389Gly гена АОЯШ на процесс ремоделирования миокарда и эффективность терапии бета-адреноблокаторами

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Дизайн и методы исследования

2.3. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ 8ЬС01Б1 И ЫРС И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АТОРВАСТАТИНА

3.1. Полиморфизм БЬС01Б1*5 и гиполипидемическая эффективность аторвастатина

3.2. Полиморфизм К1РС (С514Т) и гиполипидемическая эффективность аторвастатина

ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ACE И ADRB1 И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ

МИОКАРДА

4.1. Влияние полиморфизма (D/I) гена ACE на процесс ремоделирование миокарда

4.2. Влияние полиморфизма (Arg389Gly) гена ADRB1 на процесс ремоделирование миокарда

4.3. Влияние полиморфизма (Ser49Gly) гена ADRB1 на процесс ремоделирование миокарда

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ И 12-МЕСЯЧНЫЙ ПРОГНОЗ H^ST

5.1. Структура клинических исходов и анализ однолетней выживаемости пациентов, перенесших ИМпST

5.2. Анализ частотного спектра полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) у пациентов с ИМпST

5.3. Исследование ассоциации полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) с неблагоприятными исходами ИМпST

ГЛАВА 6. НЕЗАВИСИМЫЕ ПРЕДИКТОРЫ (ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И НЕГЕНЕТИЧЕСКИЕ) 12-МЕСЯЧНОГО ПРОГНОЗА ИМпST

6.1. Негенетические факторы риска неблагоприятного исхода ИМпST

6.2. Независимые предикторы 12-месячного прогноза ИМпST

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АР - аортальная регургитация

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМпБТ - инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечный диастолический объем левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КСО - конечный систолический объем левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МАСЕ - комбинированная конечная точка, включающая в себя острые коронарные события

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МР - митральная регургитация

ОКС - острый коронарный синдром

ОР - относительный риск

ОХС - общий холестерин

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

ППТ - площадь поверхности тела ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТР - трикуспидальная регургитация

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ACE - ген ангиотензинпревращающего фермента

ADRB1 - ген бета-1-адренорецептора

CYP2C19 - цитохром Р450 2C19

LIPC - ген печеночной липазы

SLCO1B1 - ген, кодирующий белок-переносчик органических анионов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В настоящее время Всемирная Организация Здравоохранения выделяет патологию сердечно-сосудистой системы как абсолютного лидера в структуре заболеваемости и смертности населения [16]. Наибольший процент летальных исходов во многих странах мира приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) в целом и инфаркт миокарда (ИМ) в частности [164, 177]. Данные официальной статистики последних лет свидетельствуют о том, что ситуация в нашей стране не является исключением [2, 53]. Так, по данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2014 году смертность от болезней системы кровообращения составила 49,9% [27]. Особое внимание обращает на себя распространенность ИМ [40].

Болезни системы кровообращения наносят значительный экономический урон государству. Европейский Союз ежегодно тратит на пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) 192 миллиардов евро, причем 43% этих расходов связаны с потерей обществом трудоспособных граждан и оказанием услуг социальной помощи данной когорте лиц [69]. В России затраты на ведение пациентов с острыми формами ИБС увеличиваются в среднем на четверть по сравнению с предыдущим годом. На обеспечение экономических потребностей, связанных с острым коронарным синдромом (ОКС), в 2008-2009 гг. суммарно было потрачено более 70 миллиардов рублей в год, что составляет 0,2% внутреннего валового продукта страны [74].

Важнейшей стратегической задачей в ведении пациентов с ИМ является определение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как в раннем, так и в отдаленном периоде заболевания. Прогнозирование риска позволяет дифференцированно подойти к выбору методов неотложной помощи и к дальнейшему лечению и реабилитации таких пациентов.

Одной из возможных причин неблагоприятного прогноза является генетически детерминированная лекарственная устойчивость. Полиморфизм некоторых генов не только обусловливает предрасположенность к возникновению

ССЗ, но и в значительной степени влияет на выраженность терапевтического эффекта многих лекарственных средств [199].

Наиболее перспективным в плане оценки прогностической значимости представляется изучение полиморфизма генов, кодирующих различные элементы-участники процессов фармакокинетики и фармакодинамической эффективности групп лекарственных веществ, применяемых для лечения ИМ. В настоящее время известно много полиморфизмов, ассоциированных с вариабельностью ответа на антиагреганты, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы. Однако, вопрос об их прогностической роли при ИМ не является до конца решенным. В настоящее время фармакогенетическое тестирование не носит статус обязательного обследования и не включено в современные рекомендации по ведению пациентов с ИМ. В связи с этим представляется актуальным изучение влияния полиморфизма некоторых генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, на прогноз после перенесенного ИМ для персонализированного подхода к ведению таких пациентов.

Цель исследования

Оценить прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, для оптимизации лечебных подходов к данному заболеванию.

Задачи исследования

1. Оценить влияние полиморфизма генов SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (С514Т) на эффективность гиполипидемического действия аторвастатина у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Проанализировать влияние полиморфизма генов ACE(D/I), ЛБКВ1 (Ser49Gly), АОЯШ (Arg389Gly) на процесс ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Оценить влияние полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 ^а1174А1а), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ЛБКВ1 (Ser49Gly), ЛБКВ1 (Arg389Gly),

LIPC (C514T) на 12-месячный прогноз после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

4. Сопоставить генетические особенности пациентов с известными негенетическими факторами неблагоприятного прогноза после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, для выявления наиболее значимых.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка течения долгосрочного постинфарктного периода с учетом вклада полиморфных генов, подобранных под каждую из групп лекарственных препаратов, применяемых для улучшения прогноза после перенесенного инфаркта миокарда. Впервые определено прогностическое значение полиморфизма генов ACE(D/I), LIPC (C514T), SLCO1B1*5, CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly), способных оказать влияние на выраженность терапевтического эффекта лекарственных препаратов, у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Установлено независимое благоприятное прогностическое значение генотипа II полиморфного гена АСЕ (I/D), ассоциированное с более стабильным течением 12-месячного постинфарктного периода, что выражается в снижении частоты возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин, повторного нефатального инфаркта миокарда, незапланированной реваскуляризации коронарного русла, госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии.

Выявлена связь носительства генотипов *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19 с увеличением риска развития повторного нефатального инфаркта миокарда, а носительства аллеля Ser полиморфного гена ADRB1 Ser49Gly - с большей частотой возникновения комбинированной конечной точки МАСЕ (смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный нефатальный инфаркт миокарда, незапланированная реваскуляризация коронарного русла, госпитализация по поводу прогрессирующей стенокардии) в течение 1 года после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Установлено, что полиморфизм генов SLCO1B1 (Уа1174А1а), LIPC (С514Т) и АОКВ1 (Arg389G1y) не оказывают влияния на 12-месячный прогноз после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Впервые показана зависимость гиполипидемической эффективности аторвастатина у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (С514Т).

Продемонстрировано отсутствие вклада полиморфных генов АСЕ(Б/1), АОКВ1 (Ser49G1y), ADRB1 (Arg389G1y) в выраженность процесса постинфарктного ремоделирования миокарда.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представление о вкладе генетических факторов в течение и исход инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, открывают новые горизонты возможностей оптимизации фармакотерапии данного заболевания с учетом индивидуальных характеристик пациента.

В совокупности с другими фармакогенетическими работами, наши данные могут послужить базой для проведения дальнейших крупномасштабных исследований по разработке тактики ведения пациентов с инфарктом миокарда, базирующейся на принципах персонализированной медицины. Это позволит в значительной степени улучшить отдаленный прогноз путем выбора лекарственных средств, обеспечивающих прицельную коррекцию патогенетических процессов при инфаркте миокарда с учетом генотипических особенностей пациента.

Практическая значимость работы

Получено научное обоснование важности учета не только клинико-анамнестических параметров, данных лабораторных и инструментальных методов исследования, но генетических факторов при стратификации риска у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Подчеркнуты значимость реперфузионной терапии на госпитальном этапе и необходимость более пристального внимания к пациентам с фракцией выброса

левого желудочка менее 44%.

Выявление связи полиморфных вариантов генов АСЕ (1/Б), ЛБЕВ1 (Ser49G1y), СУР2С19*2, СУР2С19*3 с вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий позволит применять анализ данных полиморфизмов в качестве критерия прогнозирования течения и годового исхода инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Продемонстрированная результатами исследования важность знаний о генетическом риске при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов, клопидогрела, раскрывает перспективы оптимизации фармакотерапии инфаркта миокарда путем персонализированного подхода к назначению указанных групп лекарственных средств.

Выявленные различия в динамике снижения атерогенных липидов крови на фоне приема аторвастатина у носителей разных полиморфных вариантов генов SLCO1B1*5 и LIPC (С514Т) позволяют обосновать необходимость проведения генетического анализа с определением данных полиморфизмов при отсутствии ожидаемого результата от гиполипидемического лечения аторвастатином. В нашем исследовании выборка была сформирована из пациентов с инфарктом миокарда, однако, представляется целесообразным перенесение полученных данных о зависимости гиполипидемического действия статинов от полиморфизма генов SLCO1B1*5 и LIPC (С514Т) на популяцию в целом.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования базируется на глубоком анализе научной литературы по заявленной тематике, достаточным объемом фактического материала и статистической обработкой полученных результатов с использованием стандартных компьютерных программ и методов современной медицинской статистики. Достоверность первичных материалов подтверждена их экспертной оценкой.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность гиполипидемического действия аторвастатина зависит от полиморфных вариантов генов SLCO1B1*5 и LIPC (C514T). Генотип СС полиморфного маркера SLCO1B1*5 и генотип ТТ полиморфного гена LIPC (C514T) сопряжены с меньшим гиполипидемическим ответом на терапию аторвастатином.

2. Полиморфизм генов ACE(D/I), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) не влияет на процесс постинфарктного ремоделирования миокарда.

3. Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью полиморфного гена CYP2C19 в гетерозиготном состоянии (*1*2 и *1*3) ассоциировано с большей частотой возникновения нефатального инфаркта миокарда в течение 12 месяцев от kmhst.

4. Носительство аллеля Ser полиморфного гена ADRB1 Ser49Gly ассоциировано с большей вероятностью свершения острых сердечно-сосудистых катастроф в течение 12 месяцев от ИМпST; аллель Gly и генотип GlyGly связаны с благоприятным течением однолетнего постинфарктного периода.

5. Генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D) - независимый предиктор благоприятного 12-месячного течения постинфарктного периода.

Внедрение результатов в практику

Практические рекомендации внедрены в работу ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер», а также в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2015), XXII Международной научной конференции «Ломоносов-2015» (Москва, 2015), Х национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2015), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2015), Всероссийской

конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015).

Апробация работы проведена на межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии, фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики, пропедевтики внутренних болезней, терапии ФДПО с курсом семейной медицины ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 10 февраля 2016 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 227 источников, из них 95 отечественных и 132 зарубежных. Работа проиллюстрирована 11 рисунками, 21 таблицей, 2 клиническими примерами.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых журналов, утвержденный Высшей аттестационной комиссией.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационной работы, в планировании научного исследования, наборе клинического материала, самостоятельном углубленном изучении научной литературы, систематизации полученных данных, их статистической обработке с описанием и концептуальном осмыслении полученных результатов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Прогноз после перенесенного инфаркта миокарда: значимость проблемы в практике врача терапевта

ИМ, согласно третьему универсальному определению инфаркта миокарда, представляет собой процесс гибели клеток сердечной мышцы вследствие длительной ишемии [80]. Летальность от ИМ - одна из наиболее острых проблем современной кардиологии. Федеральной службой государственной статистики в 2012 году зафиксирована смерть 563,0 тысяч человек от ИМ, что составляет чуть больше половины от общего количества летальных исходов ИБС [25].

Немаловажно отметить, что значительная часть населения Российской Федерации, особенно мужчин, умирает в трудоспособном возрасте и этот показатель более высокой, чем в некоторых развитых странах [143]. Популяция выживших пациентов характеризуется высоким процентом инвалидизации и ограничением социальной активности, что дает основания для возведения ИМ в ранг современных медико-социальных проблем общества.

В настоящее время хорошо изучены факторы риска развития ИМ и многое делается для профилактики его возникновения, благодаря чему в Российской Федерации наметилась положительная тенденция к снижению заболеваемости острым ИМ. Однако, неутешительным является факт о росте заболеваемости повторным ИМ с 21,5 случаев на 100 тыс. населения в 2002 г. до 24,7 случаев на 100 тыс. населения в 2012 [9]. Это указывает на необходимость более детального изучения неблагоприятных прогностических факторов и совершенствования системы лечения и вторичной профилактики ИМ.

В связи с этим большое внимание уделяется поиску факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на прогноз после перенесенного ИМ. Накопившиеся в мировой науке сведения по этому вопросу делают очевидным то, что оптимальная оценка риска неблагоприятного исхода может быть основана только на учете комплекса данных. В Российской Федерации насчитывается 9 регистров ОКС или ИМ. Из них прогноз оценивался лишь в немногих, а факторы

неблагоприятного исхода только в одном - Люберецком исследовании смертности больных, перенесших ИМ [70], что еще раз подчеркивает важность изучения данной проблемы для нашей страны.

В настоящее время создан ряд математических инструментов рискометрии, основанных на результатах крупных исследований. К наиболее известным шкалам относятся: GRACE, TIMI, PAMI, CADILLAC, РЕКОРД [94, 142, 195, 204, 205, 206, 224].

Учет предикторов неблагоприятного исхода и создание на их основе прогностических шкал позволило выработать стратегии выбора тактики ведения пациентов в острую фазу ИМ с использованием современных способов лечения, оказывающих положительное влияние на течение постинфарктного периода. Использование тромболитической терапии (ТЛТ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) позволило в значительной степени сократить госпитальную летальность и улучшить отдаленный прогноз [71, 185, 209, 120, 213]. Данные методики прочно вошли в современную клиническую практику и с успехом применяются на догоспитальном этапе и при нахождении пациента в стационаре.

Суммарно факторы неблагоприятного прогноза, которые учитывают шкалы, можно представить следующим перечнем: возраст, масса тела больного, тяжесть течения острого периода, состояние гемодинамики, анамнестические сведения о предшествующих ССЗ, сопутствующая патология, нарушение функции почек, локализация ИМ, лабораторные (показатели общего и биохимического анализа крови), инструментальные (ЭКГ-признаки, результаты ультразвукового исследования сердца) данные, обширность атеросклеротического поражения коронарного русла, время от начала заболевания до оказания медицинской помощи, применение реваскуляризирующих методов лечения во время госпитализации.

Как видно, среди выявленных факторов, нет указаний на генетические, в то время, как хорошо известна значимость наследственной предрасположенности в развитии ССЗ в целом и ИМ в частности [95].

Кроме этого, большинство этих шкал призвано оценивать только краткосрочный прогноз и, главным образом, направлено на оценку риска возникновения смерти, не учитывая другие сердечно-сосудистые события.

Примечательно то, что большой процент сердечно-сосудистых катастроф случается после выписки из стационара [68] и в течение первого года от перенесенного ИМ, когда ведение больных находится под контролем врачей общей практики и терапевтов и основной упор в отношении снижения риска неблагоприятных исходов делается на медикаментозную терапию. Данное положение касается как смертельных исходов, так и прочих кардиоваскулярных событий. Особую значимость имеет инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Результаты исследования GRACE свидетельствуют о том, что около 12% пациентов погибают в течение 6 месяцев после ИМпST [205]. По данным Американской ассоциации сердца, в течение первого года после ИМпST умирает около 5-15% больных от общего количества выписавшихся из стационара [118]. Особенно велика годичная летальность в популяции пациентов старше 65 лет и может достигать 35% [47]. Повторный ИМ в течение 6-летнего периода после индексного события имеет место у 20-35% пациентов [92].

При тестировании названных прогностических шкал у пациентов с ИМпST в отношении стратификации годичного риска возникновения любого неблагоприятного сосудистого исхода (смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, инсульта, декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН)) ни одна из данных математических моделей не продемонстрировала достаточных результатов для использования ее в клинической практике [67]. Это указывает на необходимость расширения горизонтов поиска предикторов развития осложнений ИМ в более поздние сроки. Теми же авторами показана ценность введения в рискометрические шкалы данных о мультифокальном атеросклерозе и показателей субклинического воспаления.

Созданный на основе крупного Российского регистра ИМ ЛИС-индекс расширил линейку ассоциированных с прогнозом факторов в сторону предшествующей и назначенной в стационаре лекарственной терапии [75].

Исследование «ЛИС» продемонстрировало более высокий процент летальности в отдаленном периоде ИМ (19,9% от общего числа выписанных их стационара) по сравнению с зарубежными данными [45]. Однако сами авторы в качестве возможной причины неблагоприятного исхода называют недостаточно адекватное лечение пациентов.

В последние годы фармакотерапия в кардиологии значительно продвинулась вперед и доказательной медициной определены основные классы лекарственных препаратов, имеющие ценность в отношении прогноза после перенесенного ИМ: антиагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [17, 163]. Указанная терапия призвана уменьшить влияние факторов риска неблагоприятных исходов и в отдаленном периоде [96].

Известно, что эффективность фармакотерапии зависит от многих параметров. 50% успеха реализации лекарственным веществом своего эффекта определяется такими характеристиками пациента, как пол, возраст, тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, нарушение функции печени и почек и др. Эти переменные доступны для оценки в рутинной клинической практике и, как видно, перекликаются с факторами неблагоприятного прогноза перенесенного ИМ. Вторая половина эффективности фармакотерапии обусловлена генотипическими особенностями [44]. В настоящее время индивидуальный ответ человека на лекарственное средство обоснованно связывают с полиморфизмом генов, кодирующих основные процессы фармакокинетики и фармакодинамики [79].

На сегодняшний день ни одна из рассмотренных выше прогностических шкал не учитывает индивидуальную чувствительность пациента к лекарственной терапии. Это постулирует необходимость углубленного изучения факторов, влияющих на отдаленный прогноз после перенесенного ИМ, не ограничиваясь клиническими, лабораторными и инструментальными методами, для оптимизации ведения таких пациентов в практике врача терапевта.

1.2. Персонализированная медицина: современное стояние вопроса и ее роль в оптимизации фармакотерапии

Коалиция персонализированной медицины (Personalized Medicine Coalition) трактует персонализированную медицину как «применение геномных и молекулярных данных для лучшего оказания медицинской помощи, содействия клиническим испытаниям новых продуктов (в том числе и лекарственных средств), а также помощь в определении предрасположенности человека к конкретным заболеваниям или патологическим состояниям» [101]. Ведущие российские клинические фармакологи В.Г. Кукес и Д.А. Сычев адаптируют данное определение под русский язык следующим образом: персонализированная медицина — это принцип выбора лекарственных средств и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий) [43].

Расшифровка генетической информации и окончание в 2003 году глобальной программы «Геном человека» позволило медицине расширить представления о значимости генетического фактора для физиологической нормы и патологии человека [52]. Важнейшую роль в этом сыграло изучение генетического полиморфизма - индивидуальных особенностей структуры генома. Установлено, что геномы всех людей идентичны на 99,9% и лишь 0,1% нуклеотидного состава определяет индивидуальность человека. Основу индивидуальной изменчивости (вариабельности), главным образом, составляют единичные однонуклеотидные замены в последовательности ДНК. Это приводит к изменению структуры гена и генетического кода, на основе которого осуществляется синтез соответствующих белков. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные варианты одного и того же гена, носит название генетического полиморфизма [42, 73]. Следствием такого полиморфизма являются белки с разной функциональной активностью. Таким образом, генетический полиморфизм - это основа индивидуальной изменчивости, причина биохимической уникальности каждого человека, источник

индивидуальных различий в предрасположенности к мультифакторным заболеваниям [24].

Современной науке хорошо известно существование генных болезней, этиологическую основу которых составляют исключительно измененный генотип. Например, мутации гена CFTR обусловливают развитие муковисцидоза, гена PAH - фенилкетонурии. В другом случае генетический полиморфизм может служить лишь фактором предрасположенности, которая реализуется в заболевание под влиянием окружающей среды. На данный момент известно более 35 генов, для которых была доказана ассоциативная связь с бронхиальной астмой в многочисленных исследованиях. Не вызывает сомнения генетическая предопределенность болезней системы кровообращения [8]. Крупномасштабными исследованиями выявлено множество генов, продемонстрировавших свое непосредственное отношение к этиопатогенезу заболеваний сердечно-сосудистого континуума, в частности, инфаркта миокарда. Среди них - гены, регулирующие тромбообразование, липидный обмен, воспалительные реакции, работу ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, функционирование эндотелия [8, 22, 91, 214].

Генетические факторы не только вносят вклад в возникновение заболевания, но и способны оказывать влияние на выраженность его течения, исход и успех лечебных мероприятий [8].

На сегодняшний день господствует эра доказательной медицины, основанной на результатах крупномасштабных клинических исследований. Это в значительной степени позволило улучшить качество лечения и позволило в некоторой степени контролировать исходы заболеваний. Однако, по состоянию на 2009 год, согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, средняя эффективность фармакотерапии составила 60% [41], поэтому, несмотря на существующие принципы доказательности, используемую нами терапию следует охарактеризовать как эмпирическую. В качестве примера можно привести лечение артериальной гипертензии: одному пациенту достаточно монотерапии для достижения целевых цифр артериального давления (АД), а другому больному,

имеющему такие же исходные показатели АД, потребуется комбинация антигипертензивных препаратов и нередко в максимальных дозировках. Аналогичная ситуация возможна и в отношении профиля безопасности: стандартные дозы некоторых лекарственных препаратов, хорошо переносимые в популяции в целом, у отдельных больных способны вызвать нежелательные лекарственные реакции различной выраженности. Это может быть связано с тем, что, несмотря на все преимущества рандомизированных клинических исследований, их результаты носят «усредненный» характер, поскольку в них принимает участие сравнительно однородная когорта респондентов, отвечающая критериям включения/исключения протокола. Естественно, результаты таких исследований зачастую трудно перенести на конкретного больного, имеющего ряд сопутствующих заболеваний и других индивидуальных характеристик. Оптимизировать лечение пациентов с учетом индивидуальных особенностей призвана персонализированная медицина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солодун Мария Валерьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии [Текст] / Д.А. Сычев [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2007. - Т. 3, №2. - С. 59-66.

2. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» [Текст] / С.А. Шальнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 5. - С. 6-11.

3. Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии левого желудочка с 1/0 полиморфизмом гена АСЕ у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем [Текст] / М.Д. Смирнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - Т. 76, №2. - С. 65-69.

4. Балаболкин, М.И. Полиморфизм гена АСЕ и его взаимосвязь с эффективностью медикаментозной терапии ингибиторами АПФ у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией [Текст] / М.И. Балаболкин, В.В. Носиков, Г.Г. Мамаева // Сахарный диабет. - 2002. - №2. - С. 6-8.

5. Боева, О.И. Возможности прогнозирования неблагоприятного исхода у больных, перенёсших острый коронарный синдром [Текст] / О.И. Боева, Е.В. Щеглова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2007. - №3. -С.19-23.

6. Боева, О.И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца [Текст] / О.И. Боева // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15, №2. - С. 68-70.

7. Бойцов, С.А. Молекулярная организация генов ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов 1-го типа ангиотензина II и состояние регионарной гемодинамики при артериальной гипертензии 1 -й степени у молодых

мужчин [Текст] / С.А. Бойцов, Р.М. Линчак // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №5. - С. 37-41.

8. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: учебник [Текст] / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; под ред. Н.П. Бочкова. - 4-е изд., доп. и перераб. - М.: Гэотар-Медиа, 2011. - 592 с.

9. Бунова, С.С. Динамика заболеваемости инфарктом миокарда в регионах Российской Федерации за 11-летний период (2002-2012 гг.) [Электронный ресурс] [Текст] / С.С. Бунова, Е.В. Усачева, О.В. Замахина // Социальные аспекты здоровья населения: электронный научный журнал. - 2014. - №6. -Режим доступа: http: //vestnik.mednet.ru/content/view/624/30/lang,ru/

10. Валеева, Д.Д. Роль генетических полиморфизмов АВСВ1 и 2C19 в исходах больных острым коронарным синдромом: автореф. дис. канд. мед. наук [Текст]: 14.01.05 / Д.Д. Валеева; ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет. - Казань, 2013. - 24 с.

11.Васюк, Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН [Текст] / Ю.А. Васюк // Журн. Сердечная Недостаточность. - 2003. - Т.4, №2 (18). - С. 107-110.

12. Влияние периндоприла на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, с сохраненной систолической функцией в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента [Текст] / С.Н. Терещенко [и др.] // Кардиология. - 2002. - №5. - С. 38-41.

13.Влияние полиморфизма генов HMGR и SLCO1B1 на развитие гиперхолестеринемии, как фактора риска ишемической болезни сердца, и лечение симвастатином [Текст] / А.А. Покровский [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №6. - С. 197.

14. Влияние полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фенотипические проявления у пациентов с

гипертрофической кардиомиопатией [Текст] / С.М. Комиссарова [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2015. - Т.16, № 2 (89). - С. 100-105.

15.Внезапная сердечная смерть и полиморфизм генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний [Текст] / М.И. Воевода [и др.] // Кардиология. -2009. - Т. 49, №4. - С. 52-57.

16. Всемирная Организация Здравоохранения. Информационный бюллетень № 317 (январь 2015 г.) [Электронный ресурс] [Текст] / ВОЗ . - Режим доступа: http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/

17. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [Текст] / М.Я. Руда [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. -Т. 6, № 8 (Прил. 1). - С. 415-500.

18.Галявич, А.С. Эффективность клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом и генетические факторы [Текст] / А.С. Галявич, Д.Д. Валеева // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93, №2. - С. 294-297.

19. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных артериальной гипертонией [Текст] / Л.О. Минушкина [и др.] // Кардиология. - 2008. - № 3. - Р. 20-26.

20. Генетические аспекты фибрилляции предсердий [Текст] / В.А. Шульман [и др.] // Вестник аритмологии. - 2006. - № 46. - С. 57-60.

21. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) [Текст] / О.В. Шевченко [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, №1. - С. 83-87.

22. Генетические факторы риска инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России [Текст] / С.Н. Пчелина [и др.] // Кардиология. - 2007. - №7. - С. 29-34.

23. Генетические, патофизиологические и клинические аспекты антиагрегантной терапии [Текст] / Е.М. Зеленская [и др.] // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - №1. - С. 12-19.

24. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] / под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

25. Демографический ежегодник России. 2014: стат. сб. [Электронный ресурс] [Текст] / Росстат. - Режим доступа: http: //www.gks .ru/bgd/regl/B14_16/Main.htm

26. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр) [Текст] / Российское кардиологическое общество. Национальное общество по изучению атеросклероза. Российское общество кардиосоматический реабилитации и вторичной профилактики // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №4(96).

27. Доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения по итогам деятельности органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации за 2014 год [Электронный ресурс] [Текст] / Министерство Здравоохранения РФ. - Режим доступа: http: //www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/svodnyy-doklad-o-sostoyanii-zdorovya-naseleniya-i-organizatsii-zdravoohraneniya-napravlennyy-v-pravitelstvo-rf-1 -iyunya-2015-goda

28. Елисеева, Ю.Е. Ангиотензинпревращающий фермент, его физиологическая роль [Текст] / Ю.Е. Елисеева // Вопросы медицинской химии. - 2001. - №1. - С. 53-60.

29. Закирова, В.Б. Генетические факторы и течение заболевания у больных, перенесших острый коронарный синдром, по результатам одного года наблюдения [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06 / В.Б. Закирова; ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет. - М., 2009. - 27 с.

30.3иц, С.В. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности [Текст] / С.В. Зиц. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: МЕДпресс, 2000. - 128 с.

31.1/0 полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ИБС разного пола и возраста [Текст] / Т.Ю. Реброва [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 114, №10. - С. 77-81.

32. Ш полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с острым коронарным синдромом [Текст] / Р.Т. Сайгитов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, №8. - С. 34-41.

33. Исследование взаимосвязи 1/0 полиморфизма гена АСЕ с риском развития мозгового инсульта в популяции русских жителей центральночерноземного региона [Текст] / Т.А. Стецкая [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2014. - № 3. - С. 33-36.

34. Исследование полиморфизма типа вставка/делеция гена ангиотензинпревращающего фермента в норме и среди больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями [Текст] / Л.М. Демуров [и др.] // Молекулярная биология. - 1997. - Т. 31, №1. - С. 59-62.

35. Клиническая фармакогенетика [Текст] / Д. А. Сычев [и др.]; под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 248 с.

36. Клиническая фармакогенетика Р-адреновлокаторов: возможности повышения эффективности и безопасности терапии [Текст] / Д.А. Сычев [и др.] // Сердце. - 2006. - Т.5, №3. - С. 162-165.

37. Клинические и фармакогенетические факторы, влияющие на резистентность к клопидогрелу у пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями [Текст] / Д.Ф. Меситская [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - Т.93, №2. - С. 40-46.

38.Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента [Текст] / И.А. Мелентьев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2006. - №3. - С. 6-16.

39.Кобалава, Ж.Д. Генетические аспекты гипертрофии левого желудочка [Текст] / Ж.Д. Кобалава, Ю.Л. Караулова, Ю.В. Котовская // Вестник

Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2002. -№4. - С. 21-29.

40.Крыжановский, В.А. Диагностика и лечение инфаркта миокарда [Текст] / В.А. Крыжановский. - Киев: Феникс, 2001. - 451 с.

41. Кукес , В.Г. Персонализированная медицина в клинической фармакологии [Текст] / В.Г. Кукес // Биомедицина. - 2010. - № 3. - C. 22-24.

42. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов [Текст] / В.Г. Кукес - М.: Изд. группа «ГЕОТАР-Медиа», 2006. - 944 с.

43. Кукес, В.Г. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога [Текст] / В.Г. Кукес, Д.А. Сычёв // Лекарственные средства. -2010. - №1 (1). - С.7-11.

44. Кукес, В.Г. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии [Текст] / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев // Ремедиум. - 2010. - №1. - С. 38-40.

45. Люберецкое исследование смертности (исследование ЛИС): факторы, влияющие на отдаленный прогноз жизни после перенесенного инфаркта миокарда [Текст] / С.Ю. Марцевич [и др.] // Профилактическая медицина. -2013. - №2. - С. 32-38.

46. Меморандум Международного общества по изучению атеросклероза: Общие рекомендации по лечению дислипидемии [Электронный ресурс] [Текст] / Режим доступа: http: //www.scardio.ru/content/Guidelines/IAS%20Position%20Paper%20Russian%20 language.pdf

47. Моисеев, В.С. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. [Текст] / под ред. акад. РАМН В.С. Моисеева, акад. РАМН А.И. Мартынова, акад. РАМН Н.А. Мухина. - 3-е изд. - М.: Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2012. - Т.1. - 960 с.

48.Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп [Текст] / Н.А.

Малыгина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - Т. 78, №4. - С. 68-72.

49. Мурасеева, Е.В. Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.05 / Е.В. Мурасеева; ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. - М., 2010. - 23 с.

50.Надлежащая клиническая практика [Текст]: [ГОСТ Р 52379-2005]. - М.: Стандартинформ, 2006. - 34 с.

51. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [Текст] / В.Ю. Мареев [и др.] // Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т. 14, №7 (81). - С. 379-472.

52.Новиков, П.В. ДНК-тестирование: моногенные и мультифакториальные болезни [Текст] / П.В. Новиков // РМЖ. - 2011. - Т. 19, №12. - С. 794-800.

53.Оганов, Р.Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения [Текст] / Р.Г Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №1. - С. 5-10.

54. Опыт внедрения фармакогенетического тестирования по СУР2С19 для персонализации применения антиагрегантов у пациентов с сердечно -сосудистыми заболеваниями в многопрофильном стационаре [Текст] / П.А. Каралкин [и др.] // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - №1. - С. 24-29.

55. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора [Текст] / В.Г. Кукес [и др.] // Врач. -

2007. - №11. - С. 2-5.

56.Показатели центральной гемодинамики и полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в республике Мордовия [Текст] / Л.Н. Гончарова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - №2. - С. 357-361.

57. Полиморфизм гена СУР2С19 у больных инфарктом миокарда,

применяющих клопидогрел [Текст] / A.C. Галявич [и др.] // Кардиология. -2012. - № 4. - С. 20-25.

58. Полиморфизм гена SLCO1B1 и статин-ассоциированная миопатия у российских пациентов [Текст] / В.И. Петров [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 114, №10. - С. 69-72.

59.Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у людей с гипертонической болезнью и хронической формой ИБС [Текст] / М.Ю. Котловский [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - №11. - С. 49-52.

60.Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте: предварительное сообщение [Текст] / В.С. Моисеев [и др.] // Терапевт. aрх. - 1997. - №9. - С.18-23.

61. Полиморфизм генов РАС и структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью [Текст] / В.А. Алмазов [и др.] // Сб. науч. трудов 100 лет кафедры факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга. - СПб., 2000. - С. 5-11.

62. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2 [Текст] / Ю.В. Котовская [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2002. -Т. 8, №3. - С. 86-90.

63. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте [Текст] / О.А. Беркович [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, №3. - С. 239-244.

64. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Н.П. Дорофеева [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11, №4. - С. 235-238.

65.Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией [Текст] / В.А. Бражник [и др.] // Кардиология. - 2003. - №2. -С. 44-49.

66. Полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена NO-синтазы в диагностике артериальной гипертензии у мужчин Центрального региона России [Текст] / Г.А. Сильвестрова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - №5. - С. 40-45.

67. Прогнозирование осложнений инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения [Текст] / М.В. Зыков [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 4-1. - С. 41-46.

68. Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся по поводу острого коронарного синдрома [Текст] / Р.Т. Сайгитов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2006. -№3. - С. 41-49.

69.Ратманова, А. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность -статистика по европейским странам (2008) [Текст] / А. Ратманова // Medicine Review. - 2009. - №1(6). - С.6-12.

70. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности [Текст] / С.А. Бойцов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, №1. - С. 4-9.

71.Руда, М.Я. Медикаментозное лечение острого инфаркта миокарда [Текст] / М.Я. Руда // Международный журнал интервенционной кардиологии. -2006. - №10. - С. 66-70.

72. Семенов, А.В. Влияние полиморфизма генов SLC01B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Результаты пилотного фармакогенетического исследования [Текст] / А.В. Семенов, Д.А. Сычев,

B.Г. Кукес // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2008. - №2. -

C. 47-50.

73. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике [Текст] / С.Б. Середенин. -М.: МИА, 2004. - 303 с.

74. Социально-экономический ущерб от острого коронарного синдрома в Российской Федерации [Текст] / А.В. Концевая [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, №2. - С. 158-166.

75.Способ оценки риска смерти в отдаленном периоде после перенесенного инфаркта миокарда (Исследование «ЛИС») [Текст] / М.Л. Гинзбург [и др.] // Кардиология: от науки - к практике: материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов (Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). - СПб., 2013. - С. 149150.

76. Структурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента [Текст] / С.Н. Терещенко [и др.] // Кардиология. - 2000. - №1. - С. 34-37.

77.Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда [Текст] / А.Л. Сыркин. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: МИА, 2006. - 466 с.

78. Сычев, Д.А. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования по SLCO1B1 для прогнозирования развития статин-индуцированной миопатии и персонализации применения статинов [Текст] / Д.А. Сычев, Г.Н. Шуев, А.Б. Прокофьев // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - Т. 9, №6. - С. 698-700.

79. Сычев, Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов [Текст] / Д.А. Сычев. - М., 2011. - 89 с.

80.Третье универсальное определение инфаркта миокарда [Текст] / КпБЙап ТЬу§еБеп [е! а1.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2(100) (Прил. 1). - 16 с.

81. Участие генетических полиморфизмов ОАТР1В1 521Т>С и BCRP 421С>А в индивидуальной эффективности и безопасности статинов [Текст] / К.А. Загородникова [и др.] // Клиническая больница. - 2013. - Т. 4, №1. - С. 63.

82. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца [Текст] / А.Л. Комаров [и др.] // Кардиология. - 2011. - №2. - C. 8-18.

83. Фармакогенетика ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов): возможности индивидуализации терапии на основе генотипа [Текст] / Д.А. Сычев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. -№ 1. - С. 100-104.

84. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями [Текст] / А.М. Воскобойников [и др.] // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2013. - Т.3, № 6. - С. 975-976.

85.Хасанов, Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии [Текст]: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.01.05 / Н.Р. Хасанов; ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет. - Казань, 2011. - 40 с.

86.Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации [Текст] [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://acto-russia.org/index.php?option=com_content&task=view&id=21

87.Хохлов, А.А. Безопасность применения статинов с точки зрения доказательной медицины: фармакогенетические, фармакокинетические аспекты [Текст] / А.А. Хохлов, Д.А. Сычев // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2015. - №7-8. - С. 21-27.

88.Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих терапию клопидогрелем, и здоровых добровольцев [Текст] / К.Б. Мирзаев [и др.] // Биомедицина. - 2013. - № 1. - C. 117-128.

89.Чернов, А.А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела [Текст] / А.А. Чернов, К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычев // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2015. - №2. - С. 19-23.

90.Шестакова, М.В. Определение прогноза развития диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 1 на основе молекулярно-генетических исследований: пособие для врачей [Текст] / М.В. Шестакова, В.В. Носиков, О.К. Викулова. - М., 2007. - 40 с.

91. Шестерня, П.А. Генетические аспекты инфаркта миокарда: проблемы и перспективы [Текст] / П.А. Шестерня, В.А. Шульман, С.Ю. Никулина // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 93, № 1. - С. 4-9.

92. Шпектор, А.В. Современные подходы к вторичной профилактике острого инфаркта миокарда [Текст] / А.В. Шпектор, Е.Ю. Васильева // Креативная кардиология. - 2014. - № 2. - С. 71-80.

93.Шуев, Г.Н. Полиморфизм гена SLCO1B1, ассоциированный с развитием статин-индуцированной миопатии, уровень витамина D у российских пациентов с гиперлипидемиями [Текст] / Г.Н. Шуев, Д.А. Сычев, А.В. Грачев // Креативная кардиология. - 2015. - №4. - С. 40-45.

94. Эрлих, А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основе данных регистра РЕКОРД) [Текст] / А.Д. Эрлих // Кардиология. - 2010. - №10. - С. 11-16.

95. Якушин, С.С. Инфаркт миокарда: руководство [Текст] / С.С. Якушин. - М.: Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 224 с.

96.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease [Тех^ / G. Montalescot [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - Р. 2949-3003.

97.389A/G polymorphism of the human beta1-adrenergic receptor in patients with acute myocardial infarction [Тех^ / Y.L. Song [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 24, №4. - Р. 422-424.

98.A common beta1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade [Тех^ / G.G. Sofowora [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 73, №4. - Р. 366-371.

99.A novel polymorphism in the gene coding for the betal-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure [Text] / M. Borjesson [et al.] // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 1853-1858.

100. A Polymorphism of a Platelet Glycoprotein Receptor as an Inherited Risk Factor for Coronary Thrombosis [Text] / E.J. Weiss [et al.] // N. Engl. J. Med. -1996. - №334. - P. 1090-1094.

101. Abrahams, E. The Personalized Medicine Coalition: goals and strategies [Text] / E. Abrahams., G.S. Ginsburg, M. Silver // Am. J. Pharmacogenomics. -2005. - Vol. 5. - P.345-355.

102. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass [Text] / K. Lindpaintner [et al.] // N. Eng.l J. Med. - 1996. - Vol. 334, №16. - P. 1023-1028.

103. ACCF /AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention / G.N. Levine [et al.] // JACC. - 2011. - Vol. 58. - P. 44-122.

104. ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population [Text] / O. Companioni Napoles [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol. 378. - P. 112-116.

105. ACE I/D polymorphism in Korean patients with ischemic stroke and silent brain infarction [Text] / S.H. Hong [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2008. -Vol. 117, №4. - P. 244-249.

106. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation [Text] / M.S. Sabatine [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1179-1189.

107. Adrenergic receptor polymorphisms and prevention of ventricular arrhythmias with bucindolol in patients with chronic heart failure [Text] / R.G. Aleong [et al.] // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2013. - Vol. 6, №1. - P. 13743.

108. Adrenergic-pathway gene variants influence beta-blocker-related outcomes after acute coronary syndrome in a race-specific manner [Text] / S. Cresci [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, №10. - P. 898-907.

109. Agerholm-Larsen, B. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies inwhites [Text] / B. Agerholm-Larsen, B.G. Nordestgaard, A. Tybjaerg-Hansen // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2000. - Vol. 20, №2. - P. 484-492.

110. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study [Text] / H.L. White [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 5, №4. - P. 463-468.

111. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels [Text] / B. Rigat [et al.] // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86, №4. - P. 1343-1346.

112. Angeotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts [Text] / H. Kowano [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 1130-1137.

113. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study [Text] / H. Kondo [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2015. - Vol. 22, №4. - P. 390-403.

114. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism variant as a marker of coronary artery disease: a meta-analysis [Text] / E. Zitzaras [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. -Vol. 168, №10. - P. 1077-1089.

115. Angiotensin-converting enzyme gene variant and its levels: risk factors for myocardial infarction in a South Indian population [Text] / B. Pulla Reddy [et al.] // Singapore Med. J. - 2010. - Vol. 51, №7. - 576-581.

116. Angiotensin-Converting Enzyme Genotype Does Not Influence Myocardial Hypertrophy After Acute Myocardial Infarction [Text] / D.B. Johnson [et al.] // Congress of the European Society of Cardiology, 21-th, Stockholm: Abstracts. -1997. - P. 970.

117. Antihypertensive treatment modulates the association between the D/I ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis [Text] / T. Kuznetsova [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2000. - Vol. 14, №7. - P. 447-454.

118. Antman, E.M. Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction [Text] / E.M. Antman, M. Hand, P.W. Armstrong // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. -P. 210-247.

119. Arg389Gly polymorphism of the human beta 1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myocardial infarction [Text] / C. Iwai [et al.] // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P.106-109.

120. Association between adoption of evidence-based treatment and survival for patients with ST-elevation myocardial infarction [Text] / T. Jernberg [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2011. - Vol. 305. - P. 1677 - 1684.

121. Association between beta-1 and beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms and the response to beta-blockade in patients with stabile congestive heart failure [Text] / P. De Groote [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol.15, №3. - P. 137-142.

122. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese woman with essential hypertension; multicenter study of 1919 subjects [Text] / M. Kimura [et al.] // Cardiology. - 1997. - Vol. 88. - P. 309-314.

123. Association of ACE, FABP2 and GST genes polymorphism with essential hypertension risk among a North Indian population [Text] / S. Abbas [et al.] // Ann. Hum. Biol. - 2015. - Vol. 42, №5. - P. 461-469.

124. Association of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis [Text] / Y. Bai [et al.] // Mol. Cell. Biochem. -2012. - Vol. 361. - P. 297-304.

125. Association of beta-1 and beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms with myocardial infarction [Text] / A. Yilmaz [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. -2009. - Vol. 23, №4. - P. 237-243.

126. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy [Text] / A. Shuldiner [et al.] // JAMA. - 2009. -Vol. 302. - P. 849-857.

127. Association of the beta-1 adrenergic receptor carboxyl terminal variants with left ventricular hypertrophy among diabetic and non-diabetic survivors of acute myocardial infarction [Text] / A.E. Hakalahtil [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2010. - Vol. 9, №42. - P. 1-7.

128. Association of beta-adrenergic receptor polymorphisms and mortality in carvedilol-treated chronic heart-failure patients [Text] / M. Petersen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2011- Vol. 71, №4. - P. 556-565.

129. Atorvastatin dose-dependently decreases hepatic lipase activity in type 2 diabetes. Effect of sex and the LIPC promoter variant [Text] / I.L. Berk-Planken [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 427-432.

130. Bell, D.M. Association of the Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin Converting Enzyme Gene and Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Cough in Patients with Congestive Heart Failure [Text] / D.M. Bell, D.R. Rutledge, C.J. Pepine // Congress of the European Society of Cardiology, 21-th, Stockholm: Abstracts. - 1997. - P. 976.

131. Betal-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposition to heart failure [Text] / J.M. Perez [et al.] // Nat. Med. - 2003. -Vol. 9. - P. 1300-1305.

132. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release / extended release in heart failure [Text] / S.G. Terra [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77, №3. - P. 127-137.

133. Beta1 -adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol [Text] / J.A. Johnson [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. -Vol. 74, №1. - P. 44-52.

134. Carretero, O.A. Essential hypertension. Part I: definition and etiology [Text] / O.A. Carretero, S. Oparil // Circulation. - 2000. - Vol. 101, №3. - P. 329-335.

135. Clifford, C.P. Racial differences in the freduency of a restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene [Text] / C.P.

Clifford, D.J.R. Nuner // Abstracts 16 th Sci. Meeting Jnternat. Soc. Hypertension. - Hasgow, UK, 1996. - №4. - P. 1598 (Abstract. 4B).

136. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype andclopidogrel therapy: 2013 update / S.A. Scott [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 94. - P. 317-323.

137. Clopidogrel response variability: impact of genetic polymorphism and platelet biomarkers for predicting adverse outcomes poststenting [Text] / E.Z. Golukhova [et al.] // Am. J. Ther. - 2015. - Vol. 22, №3. - P. 222-230.

138. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial [Text] / COMMIT collaborative group // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 16071621.

139. Common hepatic lipase gene promoter variant determines clinical response to intensive lipid-lowering treatment [Text] / A. Zambon [et al.] // Circulation. -2001. - Vol. 103. - P. 792-798.

140. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel [Text] / J. Brandt [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 24292436.

141. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) [Text] / T.J. Anderson [et al.] // JACC. - 2000. - Vol.35, №1. - P. 60-66.

142. Comparison of the predictive value of four different risk scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention [Text] / E.I. Lev [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 102. - P. 6-11.

143. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe [Text] / P. Bertuccio [et al.] // European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. - 2011. - Vol. 18. - P. 627-634.

144. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis [Text] / M.V. Holmes [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - P. 2704-2714.

145. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study [Text] / Ankie M. Harmsze [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. -Vol. 31. - P. 3046-3053.

146. Cytochrome P450 2C19 681G <A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents [Text] / D. Trenk [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - №51. - P. 1925-1934.

147. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention [Text] / D. Sibbing [et al.] // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30. - P. 916-922.

148. Cytochrome P450 2C19 loss-offunction polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention [Text] / D. Sibbing [et al.] // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 916-22.

149. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects [Text] / J. Hulot [et al.] // Blood. -2006. -Vol. 108. - P. 2244-2247.

150. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study [Text] / J. Collet [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 309-317.

151. Cytochrome P450 CYP 2C19*2 associated with adverse 1-year cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome [Text] / Y.Q. Wei [et al.] // PLoS One. - 2015 - Vol. 10, №7. - URL: http: //www.plosone. org/article/fetchObj ect.action?uri=info :doi/10.1371/j ournal. p one.0132561 &representation=PDF

152. D allele of the angiotensin I-converting enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting [Text] / C. Amant [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, №1. - P. 56-60.

153. DD ACE gene polymorphism is associated with increased coronary artery endothelial dysfunction: the PREFACE trial [Text] / H.J. Mulder [et al.] // Heart.

- 2003. - Vol. 89. - P. 557-558.

154. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy [Text] / N. Iwai [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, №6. - P. 2622-2628.

155. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction [Text] / L. Tiret [et al.] // Lancet. -1993. - Vol. 341. - P. 991-992.

156. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction [Text] / F. Cambien [et al.] // Nature.

- 1992. - Vol. 359. - P. 641-644.

157. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese [Text] / K. Nakai [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, №5. - P. 2199-202.

158. Deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is independently associated with left ventricular mass and geometric remodeling in systemic hypertension [Text] / A.G. Gharavi [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1996. -Vol. 77, №15. - P. 1315-1319.

159. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man [Text] / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. - 1977. - Vol. 55. - P. 613-618.

160. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin [Text] / M.K. Pasanen [et al.] // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 82, №6. - P. 726-733.

161. Effect of genetic polymorphism of OATP-C (SLCO1B1) on lipid-lowering response to HMG-CoA reductase inhibitors [Text] / R. Tachibana-Iimori [et al.] // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 19,№ 5. - P. 375-380.

162. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [Text] / S. Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 494-502.

163. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presentingwith ST-segment elevation [Text] / G. Steg [et al.] // Eur. Heart J. - 2012 - Vol. 33,№ 20. - P. 2569-2619.

164. European cardiovascular disease statistics 2008 [Text] / S. Allender [et al.] -URL: http: //www. swissheartgroups. ch/%5C /uploads/media /European_cardiovascular_disease_statistics_2008.pdf

165. Evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/ deletion polymorphism and the risk of ischemic stroke [Text] / N. Tuncer [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 13, №2. - P. 224-227.

166. Evidence for a new pathophysiological mevhanism for coronary artery disease regression: hepatic lipase-mediated changes in LDL density [Text] / A. Zambon [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1959-1964.

167. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels [Text] / L. Tiret [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51, №1. - P. 197205.

168. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology [Text] / J. Lopez-Sendon [et al.] // Eur. Heart J. - 2004. -Vol. 25. - 1454-1470.

169. FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug [Text]. - URL: http : //www.fda. gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatie ntsandProviders/ucm203888.htm

170. For the PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus

clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial [Text] / L. Wallentin [et al.] // Lancet. - 2010. -Vol. 376. -P. 1320-1328.

171. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension [Text] / M. Barbalic [et al.] // Am. J. Hypertens. -2006. - Vol. 19, №8. - P. 837-842.

172. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events [Text] / T. Simon [et al.] // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 360. - P. 363-375.

173. Genetic variation in the rate-limiting enzyme in cholesterol catabolism (cholesterol 7alpha-hydroxylase) influences the progression of atherosclerosis and risk of new clinical events [Text] / M.K. Hofman [et al.] // Clin. Sci. (Lond).

- 2005. - Vol. 108, №6. - P. 539-545.

174. Genome wide linkage analysis of weight change in the Framingham Heart Study [Text] / C.S. Fox [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 15. -P. 3197-3201.

175. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction [Text] / M.A. Araujo [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 103, №1.

- P. 27-32.

176. Glavnik, N. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hy-pertension in Caucasians [Text] / N. Glavnik, D. Petrovic // Folia Biol. - 2007. - Vol. 53, №2. - P. 69-70.

177. Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association [Text] / A.S. Go [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, №3.

- P. 28-292.

178. Hepatic lipase (LIPC) C-514T gene polymorphism is associated with cardiometabolic parameters and cardiovascular risk factors but not with fatty liver in Mexican population [Text] / R. Posadas-Sánchez [et al.] // Exp. Mol. Pathol. -2015. - Vol. 98, №1. - P. 93-98.

179. Hepatic lipase: a marker for cardiovascular disease risk and response to therapy [Text] / A. Zambon [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2003. - Vol. 2, №14.

- P. 179-189.

180. Impact of beta1-adrenergic receptor polymorphisms on susceptibility to heart failure, arhythmogenesis, prognosis, and response to beta-blocker therapy [Text] / A. Biolo [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52, №8. - P. 644651.

181. Influence of angiotensinogen M253T gene polymorphism and an angiotensin converting enzyme inhibitor on restenosis after percutaneous coronary intervention [Text] / M. Toyofyuku [et al.] // Atherosclerosis. - 2002. -Vol. 160, №2. - P. 339-344.

182. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with coronary artery plaque calcification as assessed by intravascular ultrasound [Text] / M. Pfohl [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998.

- Vol. 31. - 987-991.

183. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin: the lipoprotein and coronary atherosclerosis study [Text] / A.J. Marian [et al.] // JACC. - 2000. - Vol. 35, №1. - P. 89-95.

184. Jaillon, P. Genetic polymorphism of beta-adrenergic receptors and mortality in ischemic heart disease [Text] / P. Jaillon, T. Simon // Therapie. -2007. - Vol. 62, №1. - P. 1-7.

185. Keeley, E.C. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials [Text] / E.C. Keeley, J.A. Boura, C.L. Grines // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 13-20.

186. Lack of an association between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and ischaemic stroke [Text] / A. Karagiannis [et al.] // Eur. Neurol. - 2004. - Vol. 51, №3. - P. 148-152.

187. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension [Text] / E. Gomez-Angelats [et al.] // J. Hum. Hypertens. -2000. - Vol. 14, №1. - P. 47-49.

188. Magnusson, Y. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor is associated with effective betablocker dose in dilated cardiomyopathy [Text] / Y. Magnusson, M.C. Levin, R. Eggertsen // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 78, №3. - P. 221-231.

189. Matetzky, S. The genetic basis of platelet responsiveness to clopidogrel [Text] / S. Matetzky, P. Fefer // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 203210.

190. Mega, J.L. Cytochrome P450 polymorphisms and response to clopidogrel [Text] / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354 - 362.

191. Muszkat, M. Pharmacogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure [Text] / M. Muszkat, C.M. Stein // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 77, №3. - P. 123-126.

192. Myocardial beta-1-adrenergic receptor polymorphisms affect functional recovery after ischemic injury [Text] / S. Akhter [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 1427-1432.

193. Niemi, M. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin [Text] / M. Niemi, M.K. Pasanen, P.J. Neuvonen // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 80,№ 4. - P. 356-366.

194. Pacanowski, A.M. ADRB1 Gene Summary [Text] / A.M. Pacanowski, J.A. Johnson // Pharmacological reviews. - 2007. - Vol. 59, № 1. - P. 2-4.

195. PAMI risk score for mortality prediction in acute myocardial indarction treated with primary angioplasty [Text] / S.B. Baptista [et al.] // Rev. Port. Cardiol. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 683-693.

196. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) [Text] / B. Rigat [et al.] // Nucl. Acids Res. - 1992. - Vol. 20. - P. 1433.

197. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study [Text] / D.K. Arnett [et al.] // Circulation. - 2005. -Vol. 111, №25. - P. 3374-3383.

198. Pharmacogenetics of OATP Transporters Reveals That SLCO1B1c.388A>G Variant Is Determinant of Increased Atorvastatin Response [Text] / C. Alice Rodrigues [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol. 108. - P. 5815-5827.

199. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics -based prescription [Text] / L. Becquemont [et al.] // ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 12, №1. - P. 113-124.

200. Polymorphisms of the beta adrenergic receptor predict left ventricular remodeling following acute myocardial infarction [Text] / R.C. McLean [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2011. - Vol. 25, №3. - P. 251-258.

201. Polymorphisms ofdrug-metabolizing enzymes CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russianpopulation [Text] / E.A. Gaikovitch [et al.] // Eur J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59, № 4. -P.303-312.

202. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics [Text] / L. Becquemont [et al.] // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 12, №1. - P. 113124.

203. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism [Text] / G.A. Stavroulakis [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 427-432.

204. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. The CADILLAC Risk Score [Text] / A. Halkin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 1397-1405.

205. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE) [Text] / K.A. Fox [et al.] // BMJ. - 2006. - Vol. 333. - P. 1091.

206. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute events [Text] / C.B. Granger [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol.163. - P. 2345-2353.

207. Quinapril prevents restenosis after coronary stenting in patients with angiotensin-converting enzyme D allele [Text] / K. Okumura [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 66, №4. - P. 311-316.

208. Ranade, K. A polymorphism in the b1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate [Text] / K. Ranade // Am. J. Hum. Genet. - 2002. -Vol. 70. - P. 935-942.

209. Recent trends in the incidence, treatment, and outcomes of patientswith STEMI and NSTEMI [Text] / D.D. McManus [et al.] // Am. J. Med. - 2011. -Vol. 124. - P. 40 - 47.

210. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis [Text] / J. Mega [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 304. -P. 1821-1830.

211. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention [Text] / Y. Liu [et al.] // Pharmacology. - 2013. - Vol. 9. - P. 165-172.

212. Renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms and 5-year mortality in survivors of acute myocardial infarction: a report from the Osaka acute coronary insufficiency study [Text] / M. Hara [et al.] // Int. Heart J. - 2014. -Vol. 55, №3. - P. 190-196.

213. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries [Text] / P. Widimsky [et al.] // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol. 31. - P. 943 - 957.

214. Schunkert, H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N.J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31,№ 8. - P. 918-925.

215. Short and long-term cost effectiveness of early and sustained dual oral antiplatelet therapy with clopidogrel following percutaneous coronary intervention: results from CREDO [Text] / S. Beinart [et al.] // Circulation. -2003. - Vol. - P. 3495.

216. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid [Text] / M.K. Pasanen [et al.] // Pharmacogenet Genomics. -2006. - Vol. 12, №16. - P. 873-879.

217. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genome wide study [Text] / E. Link [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, №8. - P. 789-799.

218. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin- angiotensin system and fibrinolytic function [Text] / P.M. Ridker [et al.] // Circulation. -1993. - Vol. 87. - P. 1969-1973.

219. Suppressive effect of the Gly389 allele of the beta1-adrenegic receptor gene on the occurrence of ventricular takhycardia in dilated cardiomyopathy [Text] / C. Iwai [et al.] // Circulation. - 2002. -Vol. 66. - P. 723-728.

220. Sydorchuk, L.P. The lipid profile among patients with myocardial infarction depending on allelic state of the genes ACE (I/D) and eNOS (T894G) [Text] / L.P. Sydorchuk, J. V. Ursuliak // European Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 6, №4. - C. 260-265.

221. Tao, H. Meta-Analysis of the ACE gene polymorphism in cerebral infarction [Text] / H. Tao, B. Shao, G. Chen // Can. J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 36, №1. - P. 20-25.

222. The -514 C^-T Hepatic Lipase Promoter Region Polymorphism and Plasma Lipids: A Meta-Analysis [Text] / A. Isaacs [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 3858-3863.

223. The Arg389Gly betal-adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma-renin activity [Text] / H. Bruck [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2005. - Vol. 46, №11. - P. 2111-2115.

224. Validation of the TIMI risk score for ST-elevation acute myocardial infarction in a community-based coronary care unit registry [Text] / E.S. Brilakis [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol.104 (Suppl. II). - P. 380.

225. Vascular effects of quinapril completely depend on ACE insertion/deletion polymorphism [Text] / A.A. Voors [et al.] // J. Ren. Angioten. Aldoster. Syst. -2004. - Vol. 5, №3. - P.130-134.

226. Woo, K.T. Factors associated with progression of IgA nephropathy [Text] / K.T. Woo, Y.K. Lau // Clin. Nephrology. - 2003. - Vol. 53, №6. - P. 481-482.

227. Zhao, W. Meta-analysis of angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and myocardial infarction in Han Chinese [Text] / W. Zhao, S.T. Ma, L.Q. Cui // Genet. Mol. Res. - 2015. - Vol. 14, №3. - P. 8068-8076.