Клинико-генетические предикторы развития заболеваний пародонта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат медицинских наук Сафонова, Анастасия Владимировна

• Сафонова, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сафонова, Анастасия Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространённость заболеваний пародонта.

1.2. Этиология и патогенез заболеваний пародонта.

1.3. Генетические аспекты воспалительных заболеваний пародонта.

1.4. Этиология системного (вторичного) остеопороза.

1.4.1. Молекулярно-генетические системы, ассоциированные с нарушением минерального обмена.

1.4.2. Ген лактазы, как фактор риска снижения минеральной плотности костной ткани.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Особенности стоматологического статуса пациентов.

3.2. Особенности состояния минеральной плотности костной ткани периферического скелета у пациентов исследуемой выборки.

3.3. Генетические маркёры предрасположенности к воспалительным заболеваниям пародонта.71*

3.4. Метод индивидуального прогнозирования развития пародонтита у взрослых мужчин русской национальности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические предикторы развития заболеваний пародонта»

Заболевания пародонта, особенно воспалительно-деструктивной формы, являются одной из наиболее актуальных проблем в современной стоматологии. Широкая распространенность, хронический характер течения, отсутствие досимптоматических методов диагностики и. эффективных способов лечения деструктивных форм — все это требует глубокого изучения этиологии и патогенеза воспалительных заболеваний пародонта и разработки этиопатогенетического подхода к их своевременной диагностике и профилактике [Янушевич О.О., 2008; Jenkins W.M., Kinane D.F., 1989].

В современном мире наибольшую перспективу имеет медицина^ прогноза и молекулярной диагностики; которая-на основе индивидуального строения генома, человека и, особенностей, обменных процессов его организма может дать правильный, прогноз в отношении возможного развития определенных болезней' или; патологических процессов [Баранов B.C., Баранова Е.В., 2000; ИващенкоТ.Э., 2001].

Воспалительные заболевания пародонта, несомненно; имеют сложную мультифакториальную природу. Как известно; этиопатогенетическую основу, таких заболеваний составляют функционально ослабленные варианты определенных генов (генов, предрасположенности), повреждающий эффект которых реализуется на фоне действия неблагоприятных факторов внешней среды.[Баранов B.C., 2010].

Данных о роли генетических факторов в этиологии» воспалительных заболеваний пародонта в мировой литературе, особенно отечественной, крайне мало [Почтаренко В.А., 2005; Николаева E.H., 2007]. Что касается исследований, выполненных за рубежом, то они немногочисленны и противоречивы [Kornman K.S., 1997; Hodge P.J. et al. 1999; Yamazaki К., 2001; Craandijk L., 2002]. Во многих случаях сведения получены на негомогенных выборках без использования надежных клинических критериев диагностики данной патологии.

Поскольку состояние зубочелюстной системы тесно связано с общим статусом костной ткани организма, целесообразно проводить исследование генетической предрасположенности к воспалительно-деструктивным заболеваниям пародонта по изучению роли полиморфизма генов цитокинов как факторов, способствующих прогрессирующей деструкции костной ткани (гамма-интерферона (IТЫ-у), альфа- и бета-субъединиц интерлейкина-1 {1Ь-1а и 1Ь-1/3), интерлейкинов 1Ь-4, 1Ь-б, 1Ь-10, 1Ь-18, фактора некроза опухолей 7М^а), и гена лактазы (X СТ-13910) как фактора, связанного с метаболизмом кальция, в гомогенной по национальному и тендерному составу группе населения.

Цель исследования

Совершенствование доклинической диагностики и прогнозирования развития заболеваний пародонта на основе клинико-генетического исследования.

Задачи исследования

1. Установить особенности стоматологическогостатуса в этнически однородной выборке мужчин - бойцов отряда особого назначения.

2. Определить минеральную плотность костной ткани (МПКТ) периферического скелета в исследуемой группе.

3. Изучить распределение полиморфных вариантов генов цитокинов (1ПЧ-у, 1Ь-1а , 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь-18, ТИГа) и гена- лактазы в данной выборке.

4. Определить ассоциации изучаемых генных полиморфизмов с показателями стоматологического статуса и исследованной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ).

5. На основе многофакторного анализа анамнестических, антропометрических, клинических, параклинических и генотипических данных выявить значимые факторы риска и разработать тест для индивидуального прогнозирования развития воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

Научная новизна В работе установлены особенности стоматологического статуса и минеральной плотности костной ткани в гомогенной по национальному признаку выборке бойцов отряда особого назначения (ООН).

Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов фактора некроза опухолей- (.ШРа), альфа- и бета-субъединиц интерлейкина-1 (.1Ь-1а и 1Ь-1Р), интерлейкинов 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10; 1Ь-18 у мужчин, страдающих воспалительно-деструктивными заболеваниями пародонта.

Уточнена взаимосвязь между полиморфными вариантами ряда генов (1Ь-6, 1Ь-1а, 1Ь-1[11Ь-10,1Ь-18, гена лактазы) и проявлениями воспалительно-деструктивных процессов в пародонте. Показана значимость этих генетических маркеров для доклинической диагностики и1 прогноза развития воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

Впервые на. основе анализа анамнестических, антропометрических, клинических, параклинических и генотипических данных выявлены значимые факторы риска заболеваний пародонта у мужчин.

Практическая значимость Определены генетические предикторы воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта - полиморфные аллели генов 1Ь-1а, 1Ь-1р, 1Ь-6 и лактазы. Также установлено, что у лиц, гомозиготных по аллелю А гена 1Ь-18(-607) и носителей аллеля С гена 1Ь-10(-592)происходит более интенсивное образование зубного налета, что отражается на более высоком значении индекса ОН1-5.

Доказана нецелесообразность использования IFNG(+874), IL-4(—590), TNF(—308) генетического полиморфизма в качестве маркера развития пародонтита.

Разработан тест индивидуального прогнозирования возникновения и развития воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта у мужчин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стоматологический статус этнически однородной выборки мужчин — бойцов отряда особого назначения (ООН) характеризуются высокой распространенностью кариеса (96,5%), заболеваний пародонта (92,1%); низким уровнем гигиены (49,9%), нарушений со стороны височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) (до 40,7%). Явления остеопении наблюдали в 33,3% случаев, остеопороза- 9,1%.

2. Полиморфные аллели генов IL-la, IL-lß, IL-6 и лактазы являются генетическими1 маркерами воспалительных заболеваний пародонта. В присутствии аллеля А гена IL-lß, эффект аллеля С гена IL-6 усиливается, влияя- на тяжесть данной патологии. Гомозиготное носительство минорных аллелей у лиц с сочетанием генотипов А/А по сайту IL-lß —511 и С/С по сайту IL-6 —174 ассоциируется с тяжелым течением воспаления пародонта, а комбинация генотипов C/G и G/G оказывает «протективный» эффект. Лица с генотипом Т/Т по сайту LCT—13910 имеют больший! риск развития-заболевания, чем с генотипами С/С и С/Т.

3. На основании проведенного исследования и анализа полученных результатов показано, что генетический статус пациента с воспалительно-деструктивной формой патологии пародонта по IFNG, IL-4, TNF генам не оказывает влияния на особенности течения заболевания.

4. На основе многофакторного анализа анамнестических, антропометрических, клинических, параклинических и генотипических данных разработан метод индивидуального прогнозирования развития пародонтита у мужчин русской национальности в возрасте 20—49 лет.

Личное участие автора

Автором лично осуществлено стоматологическое обследование 2957 бойцов ООН ГУ МВД России, определена МПКТ у 285 из них; разработана анкета, позволяющая установить этническую принадлежность; произведен^ сбор венозной крови с выделением ДНК, анализ материала, который сопровождался статистической обработкой полученных данных.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации обсуждены и одобрены на IX и X научно-практических конференциях НИМОИ МГМСУ (Москва, 2009-2010 гг.), XXXII и XXXIII Итоговых конференциях молодых учёных МГМСУ (Москва;. 2010-2011гг.), VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010 т.); П1 Всероссийской научно-практической конференции с международным? участием «медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск2011г.), Фестивале Науки МГУ (Москва, 2011г.), совместном заседании* кафедр стоматологии' общей? практики? и подготовки зубных техников ФПДО; медицинской генетики;: госпитальной; ортопедической. стоматологии; микробиологии, вирусологии и иммунологии 13.05.2011 г., протокол №35.

Внедрение результатов исследования, Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения; профилактики; стоматологических заболеваний стоматологической поликлиники ФПДО МГМСУ, стоматологического отделения медицинского отдела' ООН ГУ МВД России по г. Москве, в учебный процесс интернов и ординаторов, слушателей ФПДО, научно-практические подразделения ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 статьи в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 136 источников, из них 60 отечественных и 76 иностранных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Сафонова, Анастасия Владимировна

выводы

1. Особенностями стоматологического статуса этнически однородной выборки мужчин-бойцов отряда особого назначения (ООН) являются очень высокая распространенность кариеса (96,5%), воспалительных заболеваний пародонта (92,1%). У лиц в возрасте 20-29 лет превалирует хронический гингивит (76%), в возрасте 30-49 лет — хронический пародонтит (96%). Каждый третий боец имеет нарушения со стороны височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС): ассиметричное открывание рта (37,7%), наличие внутрисуставных шумов (40,7%).

2. Выявлены достоверные слабые корреляционные связи индекса OHI-s с КПУ (г=0,13), ИК (г=0,44), ГПК (г=0,42) и средняя корреляционная связь с РМА (г=0,54), что указывает на роль неудовлетворительной гигиены, как одного из основных факторов риска возникновения заболеваний пародонта.

3. У 42,4% обследованных выявлено явление уменьшение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): у 33,3% соответствующее остеопении, у 9,1% - остеопорозу. У пациентов с нормальной, и сниженной МПКТ в анамнезе зарегистрированы переломы» (46,6%) и трещины (20,8%) костей. Установлена' обратная взаимосвязь между уменьшением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и индексами, отражающими патологический процесс в тканях пародонта: индекс РМА (г= —0,18), ГПК г= -0,39).

4. Установлено, что полиморфные аллели IL-la-889C, IL-6-174C и LCT Cl 39 ЮТ являются генетическими предикторами воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта. Определено, что у индивидов, гомозиготных по аллелю А гена IL-18, происходит более интенсивное образование зубного налета, что отражается на более высоком значении индекса OHI-s.

5. Обнаружен феномен совместного влияния генов IL-1B—511 и IL-6-174 на тяжесть данной патологии, в присутствии аллеля IL-1B-511A эффект аллеля IL-6-174С усиливается. Достоверно установлено, что гомозиготное носительство минорных аллелей у лиц с сочетанием генотипов А/А по сайту IL-1B-511 и С/С по сайту IL-6—174 ассоциируется с тяжелым течением пародонтита, а комбинация генотипов C/G и G/G дает «протективный» эффект.

6. Определено, что полиморфизм генов IFNG, IL-4, TNF не оказывает влияния на особенности течения заболеваний пародонта воспалительно-деструктивной формы.

7. В результате многофакторного анализа разработан прогностический тест, позволяющий по совокупности значимых генетических, анамнестических и клинических признаков определить прогноз развития пародонтита у мужчин, страдающих гингивитом. Чувствительность прогностического теста составляет 86,6%, специфичность - 70,4%, точность - 81,9%, что дает основание рекомендовать его использование в стоматологической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лиц, находящихся на военной службе в отряде особого назначения (ООН) необходимо мотивировать на стоматологическое здоровье, организовывать лекции по профилактике стоматологических заболеваний, проводить мониторинг выполнения назначенного врачом лечения, а также профилактические осмотры каждые 3 месяца.

2. При определении генетических маркеров развития пародонтита рекомендовано использовать гены цитокинов IL-la, IL-lß, IL-6 и ген лактазы.

3. Для определения индивидуального прогноза развития пародонтита у мужчин рекомендуется использовать прогностический тест, отражающий анамнестический, генотипический, клинический и параклинический статусы.

4. Лицам, поступающим на военную службу (не зависимо от структуры и подразделения), необходимо проводить генетическое исследование для выявления маркеров предрасположенности к заболеваниям тканей пародонта, для предупреждения инвалидизации лиц группы риска.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Арутюнов С.Д., Сафонова A.B., Петрин А.Н., Акуленко Л.В., Боринская С.А. Генетический факторы предрасположенности к пародонтиту. // Стоматолог. - М., - 2009.' - № 4 - С. 32-37.

2. Сафонова A.B., Боринская С.А., Петрин А.Н., Акуленко Л.В., Янковский Н.К. Исследование носительства генотипа СС по полиморфизму С/Т-13910 в регуляторном участке гена лактазы LCT как фактор риска развития остеопороза в российских популяциях. // Сборник трудов НИМСИ «От науки - к практике. Новые технологии в медицине».- М. - 2009. - С. 176.

3. Сафонова A.B., Петрин А.Н., Арутюнов С.Д., Акуленко JI.B. Клиннко-генетические ассоциации предрасположенности к пародонтиту, остеопении и остеопорозу. // Сборник трудов НИМСИ «От науки - к практике. Новые технологии в медицине».— М., — 2009. — С. 177.

4. Акуленко Л.В., Петрин А.Н., Боринская С.А., Сафонова A.B. Генетические факторы предрасположенности к остеопорозу. // Российский медицинский журнал. - М., — 2010. — № 2 — С. 53-56.

5: Сафонова A.B. Медико-генетическое исследование полиморфизма гена лактазы, как фактор риска развития остеопороза и заболеваний парод онта у русского населения. // Труды XXXII Итоговой конференции Молодых учёных - М., - 2010. - С.356-357.

6. Сафонова' A.B., Петрин А.Н., Акуленко JI.B:, Арутюнов С.Д., Боринская С.А., Янковский Н.К., Ребриков: Д:В., Богомазов Е.А., Захарова О.М., Ильяшенко Л:Д., Угаров И:В;. Полиморфизм гена лактазы как фактор риска развития остеопороза^ и заболеваний пародонта. // Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону.- 2010. — С. 160.

7. Сафонова А.В1, Угаров- И.Н., Петрин А.Н:, Акуленко. Л.В. Корреляционный анализ клинических и денситометрических показателей для оценки риска развития заболеваний пародонта. // Российский стоматологический журнал. - М1, — 2010. — № 6. - С. 3235:

8. Сафонова A.B., Петрин А.Н.,, Арутюнов С.Д., Царев В.Н:, Акуленко Л. В. , Зорина О. А., Ребриков.Д. В., Рубанович А. В., Боринская С. А., Янковский Н. К. Ассоциация генов цитокинов с заболеваниями пародонта у человека. // Actanature. - М., - 2010. - Т. 3.- № 1(8).-С. 123-129.

9. Сафонова A.B. Генетическая компонента при заболеваниях тканей пародонта. // Сборник трудов ХХХШ Итоговой конференции молодых учёных МГМСУ. - М., - 2011. - С. 356.

10. Петрин А.Н., Царев В.Н., Акуленко JI.B., Сафонова A.B., Тарлычева JI.B., Боринская С.А., Рубанович A.B., Янковский Н.К. Молекулярно-генетические технологии в диагностике пародонтита. // Инновационные технологии в генетике и детской эпилептологии. Сборник научных трудов по материалам I Международного российско-американского симпозиума. — М. - 2011. — С. 132-142.

П.Сафонова A.B. Полиморфизм генов цитокинов в этиологии заболеваний пародонта. // Сборник трудов XXXIII Итоговой конференции молодых учёных МГМСУ. - М., - 2011. - С. 357.

12. Царёв В.Н., Николаева E.H., Петрин А.Н., Арутюнов С.Д., Акуленко Л.В., Сафонова A.B., Боринская С.А., Ребриков Д.В., Рубанович A.B., Янковский Н.К. Аллельный профиль цитокинов у мужчин с гингивитом и здоровым пародонтом. // Стоматолог. — М., -№ 1.-2011.-С. 56-61.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сафонова, Анастасия Владимировна, 2012 год

1. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. В.Н. Вапника. М.: Наука, 1984. - 399с.

2. Адмакин О.И. Стоматологическая заболеваемость населения в различных климатических зонах России: Автореф. дисс. канд.• мед.наук. М., 1998. -28с.

3. Дмитриева Л.А., Романов А.Е., Царев В.Н. Клинические и микробиологические аспекты применения реставрационных материалов и антисептиков в комплексном лечении заболеваний пародонта. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 96с.

4. Баграмов Э.Г. Непосредственные и отдаленные результаты ортопедического лечения при пародонтозе у больных с аномалиями прикуса и деформациями зубных рядов // Стоматология. 1983. - № 4. -С.59-61.

5. Баранова И.А., Гаджиев К.З., Чучалин А.Г. Остеопороз у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. — 1999. — № 3. С.6-13.

6. Барер Г.М., Соловьева О.В., Янушевич О.О. Системы локальной доставки лекарств в лечении пародонтита: обзор литературы // Пародонтология. 2002. - № 3. - С.23-28.

7. Безрукова И.В., Дмитриева Н.А, Петрухина Н.Б., Снегирев М.В. Применение медицинского озона в эндодонтической практике (предварительные результаты микробиологического исследования) // Стоматология. 2008. - № 6. - С.24-26.

8. Беневоленская Л.И. Остеопороз — актуальная проблема медицины. Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. - С.4-7.

9. Богатырёва A.M. Состояние гемодинамики в тканях пародонта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и системным атеросклерозом. Дис.к.м.н / Московский государственный Медико-стоматологический университет.-2010.

10. Боровский E.B. Распространенность воспалительных форм заболеваний пародонта и потребность в лечении //Актуальные вопросы стоматологии.- М.- 1988.- С. 3-6.

11. П.Бутова В.Г., Ковальский B.JL, Ананьева Н.Г. Экспертиза качества стоматологической помощи. В кн.: Стоматология на пороге третьего тысячелетия. Сб. тезисов. М. — 2001. — С.30-31.

12. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. М.: Наука, 1974.-С.64,126,347-348.

13. Величко JI.C. Профилактика и лечение артикуляционной перегрузки пародонта/ JI.C. Величко. Минск: Беларусь, 1986. 141с.

14. Гагуа JI.A. Заболевания краевого пародонта у детей. (Вопросы клиники и патогенеза) // Современные вопросы стоматологии.-Тбилиси. 1979.-С.41-49.

15. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина. 2003. - 449с.

16. Гончарова Е.И., Журавлева П.П., Валиева P.M. Воспалительные заболевания пародонта у людей молодого возраста // Здравоохранение Казахстана. 1989. №7. С. 22-24.

17. Грудянов А.И.-Заболевания пародонта. М.: МИА, 2009. 331с.

18. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Профилактика воспалительных заболеваний пародонта. М.: МИА, 2007. 80с.

19. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина, 1978. С.80-84

20. Давидович Г.П. Окислительно-восстановительный потенциал и напряжение кислорода в десне при катаральном гингивите и пародонтозе / Г.П. Давидович: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — Киев, 1968. 40с.

21. Дмитриева JLA., Романов А.Е., Царев В.Н. Клинические и> микробиологические аспекты применениях реставрационных материалов и антисептиков в комплексном лечении заболеваний пародонта. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 96с.

22. Иващенко Т.Э:, Стрекалов Д.Л., Соловьева ДЛЗ., Асеев М.В., Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт: Методические рекомендации. СПб.: Фолиант, 2001. 47с.

23. Козлов А.И. Гиполактазия: распространенность, диагностика, врачебная тактика. М.: АрктАн-С, 1996 70с.

24. Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П. Геногеорафия первичной гиполактазии в популяциях Старого Света // Генетика. 1998. -№ 34. - С.551-561

25. Копейкин В.Н. Ортопедическое лечение заболеваний пародонта. М.: Медицина, 1979. 167с.

26. Кузьмина Э.М. Профилактика стоматологических заболеваний. Учеб.пособие. М.: Поли Медиа Пресс, 2001. 216с.

27. Кузьмина Э.М., Кузьмина И.Н., Петрина Е.С., Беня В.Н., Лапатина A.B. Стоматологическая заболеваемость населения России. Состояние тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта М.: МГМСУ, 2009. - 228с.

28. Лакин Г.Ф., Биометрия. М: Высшая школа, 1980. 176с.

29. Максимовский Ю.М., Максимовская Л.Н., Орехова Л.Ю. Терапевтическая стоматология. М.: Медицина, 2002. — С.354-352.

30. Максимовский Ю.М., Новиков В.Е. Состояние пародонта при генерализованном остеопорозе у женщин с недостаточной функцией яичников // Стоматология. — 1991. — №1. — С.24-26.

31. Маслова К.А. Клинико-генетическое исследование ряда кандидатных генов — маркеров костного ремоделирования при остеопорозе: Автореф. дисс. канд. мед.наук. М., 2008. - 28с.

32. Никитина Т.В. Пародонтоз. Библиотека практического врача. М.: Медицина, 1982. 256с.

33. Николаева E.H. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике. Дис.д.м.н / Московский государственный Медико-стоматологический университет. 2007.

34. Николаева E.H., Царев В.Н., Щербо С.Н. Разработка и применение отечественной тест-системы для диагностики пародонтита с помощью мультиплексной ПЦР // 2-й Съезд общества биотехнологов России, — М., 2005. - С.173-177.

35. Орехова Л.Ю., Горбачова H.A., Кирсанов А.И. Единство системных патогенетических механизмов при* заболеваниях внутренних органов, ассоциированных с генерализованным пародонтитом // Стоматология. — 2004. № 3. - С.6-1 V.

36. Под ред. Беневоленской Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: Бином, Лаборатория знаний. — 2003.

37. Под редакцией Янушевича О.О. Медицинская и клиническая генетика для стоматологов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. с.371-380

38. Под редакцией Дмитриевой Л.А. Пародонтит. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 500с.

39. Почтаренко В.А. Изучение влияния генетического полиморфизма человека на развитие воспалительных заболеваний пародонта. Дис.к.м.н. / Московский государственный Медико-стоматологический университет.-2005.

40. Почтаренко В.А., Янушевич О.О., Приор К. Влияние ICAM-1 (-241G/A и -469Т/С) генного полиморфизма на развитие пародонтита // Ортодонтия. 2005. - №4(32). - С.56-59.

41. Почтаренко В.А., Янушевич О.О., Приор К. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. 2005. - №4. - С.8-11.

42. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний между прошлым и будущим // Медицинская генетика: Ежемесячный научно-практический журнал. 2003. - Т. 2. - № 12 . - С.498-508.

43. Селезнева Л.И. Молекулярно-генетическое исследование остеопо-роза. Дисс. канд. Уфа 2008. С. 160

44. Сомова К.Т. Изучение напряжения кислорода в десне у больных с хроническими гингивитами // К.Т. Сомова: Автореф. дис. канд. мед.наук. М., 1971. 18с.

45. Стародубов В.И., Калининская A.A., Дзугаев К.Г. Медицинские кадры в стоматологии. М.: Медицина, 2006. — 256с.

46. Трезубов В.Н. Травматическая окклюзия: особенности диагностики и планирования лечения // Пародонтология. — 1996. № 1. - С.36-40.

47. Улитовский С.Б., Орехова Л.Ю., Кудрявцева Т.В. Основы гигиены полости рта в профилактике и лечении заболеваний пародонта // Спб.: Акрополь 2000, 50с.

48. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М: Медицина, 1975. С. 163-165.

49. Фокина Н.Б. Оптимизация методов лечения хронического катарального гингивита у детей школьного возраста с применением низкоинтенсивного лазерного излучения / Н.Б. Фокина: Автореф. дис. мед.наук. — Пермь, 1996. — 21с.

50. Хуснутдинова Э.К. Подходы к ДНК-диагностике наследственных и мультифакторных болезней в Волго-Уральском регионе // Совр. методы диагностики наследственных болезней. М., 2001. С. 103-110

51. Царев В.Н., Николаева E.H. Аллельный полиморфизм генов ИЛ-1 альфа И ИЛ-1 бета у больных с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта // Вестник Российской Академии медицинских наук.- 2007.-№ 3.-С.43-47.

52. Царев В.Н., Николаева E.H. Микробиологическая диагностика воспалительных заболеваний полости рта и челюстно-лицевой области с помощью отечественной системы "Мульти Дент" // Образование, наука и практика в стоматологии. - М., 2005. - С.224-226^

53. Царев В.Н., Ушаков Р.В., Давыдова М.М. Лекции по клинической' микробиологии для стоматологических факультетов. — Иркутск, 1996.

54. Шлейп Т. Осторожно: лактоза! СПб.: изд.группа ВЕСЬ, 2004.

55. Шторм А.А. Пародонтология — вчера, сегодня и . // Пародонтология. 1996. - №1(1). - С.26-35.

56. Янковский Н.К., Боринская С.А. Геном человека: научные и практические достижения и перспективы. // Вестник РФФИ. 2003. — № 2.- С.46-59.

57. Ainamo J. New perspectives in epidemioligie and prevention of periodontal diseases. DtschLahnarztl-1988-43, 6, 623-630.

58. Ansel J., Perry P., Brown J. Cytokine modulation of keratinocyte cytokines. // J. Invest Dermatol. 1990. Vol. 94.- P.l01-107.

59. Armitage P., Berry C. Statistical methods in medical research, Oxford etc, 1988.

60. Babel N., Cherepnev G., Babel D. Analysis of tumor necrosis factor-(3, transforming growth factor-p, interleukin-10, IL-6 and interferon-y gene polymorphisms in patients with chronic periodontitis. J. of periodontology. 2006. - Vol. 77. - P. 1978-1983.

61. Beaty Т.Н., Boughman J.A., Yang P., Astemborski J.A., Suzuki J.B. Genetic analysis of juvenile periodontitis in families ascertained through an affected proband. Am J Hum Genet 1987. 40:443-452.

62. Benjamin S.D., Baer P.N. Familial patterns of advanced alveolar bone loss in adolescence (periodontosis). Periodontics. -1967. 5:82-88.

63. Bersaglieri Т., Sabeti P.C., Patterson N., Vanderploeg Т., Schaffner S.F., Drake J.A., Rhodes M., Reich D.E., and Hirschhorn J.N., Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene//Am.J.Hum.Genet., 2004,74(6), 1111-1120.

64. Boughman J.A., Astemborski J.A., Suzuki J.B. Phenotypic assessment of early onset periodontitis in sibships. J Clin Periodontal 1992. 19:233-239

65. Brett H.M., Zygogianni P., Griffiths G.S. Functional gene polymorphisms in aggressive and chronic periodontitis. J. of dental research. — 2005. Vol. 84.-12.-P. 1149-1153.

66. Butler J.H. A familial pattern of juvenile periodontitis (periodontosis). J Periodontol 1969 40:115-118.

67. Cohen D.W., Goldman H.M. Clinical observations on the modification of human oral tissue metabolism by local intraoral factors (abstract). Ann NY Acad Sci 1960. 85:68.

68. Corey L.A., Nance W.E., Hofstede P., Schenkein H.A. Self-reported periodontal disease in a Virginia twin population. J Periodontol 1993. -64:1205-1208.

69. Cox D.R., Shell' E. Applied statistics: Principles & examples, London, New York: Chapman and Hall, 1981, p. 26.

70. D'Auito F., Parkar M., Brett P.M., Ready P., Tonnetti M.S. Gene polymorphisms in pro-inflammatory cytokines are associated with systemic inflammation, in patients with severe periodontal infections//Cytokine.-2004.-vol.28. Issue l.-P. 29^34.

71. Duncan E., Cardon L., Sinsheimer J. et al. Site and gender specificity of inheritance of bone mineral density. J. Bone Miner. Res., 2003, 18(8), 1531.

72. Enattah N.S., Kuokkanen M., Forsblom C., Natah S., Oksanen A., Jarvela I., Peltonen L., and Savilahti E., Correlation of intestinal disaccharidase activities with the C/T-13910 variant and age//World' J.Gastroenterol., 2007,13(25), 3508-3512.

73. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., and Jarvela I., Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia/ZNat.Genet., 2002a,30(2), 233-237.

74. Enattah N.S., Sulkava R., Halonen P., Kontula K., and Jarvela I., Genetic variant of lactase-persistent C/T-13910 is associated with bone fractures in very old age//J.Am.Geriatr.Soc., 2005,53(1), 79-82.

75. Ezzo P.J., Cutler C.W. Microorganisms as risk indicators for periodontal disease//Periodontology 2000.- 2003/-Vol.32.-P. 24-35.

76. Feng Z., Weinberg A. Role of bacteria in health and disease of periodontal tissues// Periodontology 2000.- 2006.-Vol.40.№l.-P. 50-76.

77. Folwaczny M., Glas J., Torok H.-P. Polymorphisms of the interleukin-18 gene in periodontitis patients // Journal of Clinical Periodontology, vol. 32, no. 5, pp. 530-534, 2005.

78. Fourel J. Periodontosis: a periodontal syndrome. J. Periodontol 1972. -43:240-255.

79. Fourel J. Periodontosis, juvenile periodontosis or Gottlieb syndrome? A report of 4 cases. J. PeriodontoL1974: 45:234^-237.

80. Garnero P., Munoz F., Borel O. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in? postmenopausal« women, independently of bone mineral density / // J: Clin. Endocrinol. Metab. -2005. Vol. 90, № 8. - P. 4829^4835.

81. Gonzaler D., Mazure R., Mautalen C. Body composition; and bone mineral density in intreated and treated'patients. with-celiac disease // Aalborg. Denmark: 1993. -P.177-178.

82. Haffajee A.D., Socransky S.S. Microbial'etiological agents of destructive periodontal diseases//Periodontology. 1994 - V.5. - P. 78-111.

83. Hart T.C. Genetic considerations of risk in human periodontal disease. Curr Opin Periodontol 1994. 1:3-l 1.

84. Hart T.C. Genetic risk-factors for early-onset periodontitis. J Periodontol 1996.-67:355-366.

85. Hassell T.M., Harris E.L. Genetic influences in caries and periodontal diseases. Crit Rev Oral Biol Med 1995. 6:319-342.

86. Hodge P.J., Michalowicz B.S. Genetic predisposition to periodontitis in children and young adults. Periodontol 2000. 2001. - 26:113-134.

87. Holla L.I., Fassman A., Augustin P., Halabala T., Znojil V., Vanek J. The association of interleukin-4 haplotypes with chronic periodontitis in a Crech population. Journal of Periodontology. 2008. Vol. 79, № 10. P. 19271933.

88. Holla L.I., Fassman A., Stejskalova A., Znojil V., Vanek J., Vach J. Analysis of the interleukin-6 gene promoter polymorphisms in Czech patients with chronic periodontitis. J. of periodontology. 2004. - Vol. 75. - 1.-P.30-36.

89. Jorgenson R.J., Levin L.S., Hutcherson S.T., Salinas C.E. Periodontitis in sibs. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1975. 39:396402.

90. Korkhaus G. (1952). Über die erbliche Disposition zur paradentose. Dtsch Zahnärztl Z 7:44M48.

91. Kornman K.S. Interleukin-l genetics, inflammatory mechanisms, and nutrigenetic opportunities to modulate disease of aging//Am J. Clin. Nutr. -2006. -Vol. 83. № 2. -P. 475S-483S.

92. Kornman K.S., Crane A., Wang H.-Y., di Giovine F.S., Newman M.G., Pirk F.W., Wilson Jr.T.G., Higginbottom F.L., Duff G.W. The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease // J.Clin.Periodontol.-1997.-Vol.24.-P. 72-77.

93. Kornman K.S., di Giovine F.S. Genetic polymorphisms of the IL-1 alpha and IL-1 beta genes in African-American LJP patients and an African-American control population.//J.Periodontol.-2000.-Vol.71.-P. 723-728.

94. Kornman K.S., di Giovine F.S. Genetic variations in the cytokine expression: a risk factor for severity of adult periodontitis.//Ann.Periodontol.-1998.-Vol.3.-P. 327-338.

95. Laine M.L., Loos B.G., Crielaard W. Gene polymorphisms in chronic periodontitis. International journal of dentistry. 2010. P. 1-22.

96. Manolagas S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 5. - P. 305-311.

97. Marazita M.L., Burmeister J.A., Gunsolley J.C., Koertge T.E., Lake K., Schenkein H.A. Evidence for autosomal dominant inheritance and race-specific heterogeneity in early-onset periodontitis. J Periodontal' 1994. -65:623-630.

98. Matthews D.E., Farewell M.T. Using and understanding medical statistics, KARGER, 1988.

99. Melnick M., Shields E.D., Bixler D. Periodontosis: a phenotypic and genetic analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 197642:32-41.

100. Michalowicz B. S., Diehl, S. R., Gunsolley, J. C., Sparks B. S., Brooks C. N., Koertge T. E., Califano J. V., Burmeister J. A., Schenkein H. A. Evidence of a substantial genetic basis for risk of adult periodontitis. J. Periodont. 2000, 71: 1699-1707.

101. Michalowicz B.S., Aeppli D., Virag J.G. Periodontal findings in adult twins. J. Periodontol 1991. 62:293-299.

102. Michalowicz B.S. Genetic and heritable risk factors in periodontal disease.J Periodontol 1994. 65:479^188.

103. Miller R.G,Jr. Simultaneous statistical inference, New York: McGraw Hill, 1981.

104. Mitchell B., Cole S., Bauer R. et al. Genes Influencing Variation in Serum Osteocalcin Concentrations Are Linked to Markers on Chromosomes 16q and 20ql. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2002, 85, 4, 1362-1366.

105. Mombelli A. Diagnostics of periodontal diseases: value of microbiology// Schweiz Monatsschr Zahnmed. 1994. - V. 104, № 1. - P. 49-54.

106. Moreira P.R., Lima P.M.A., Sathler K.O.B. Interleukin-6 expression and gene polymorphism are associated with severity of periodontal disease in a sample of Brazilian individuals. 2007. - Vol. 148. - 1. - P. 119-126.

107. National Osteoporosis Foundation, USA, 2004.

108. Nibali L., Donos N., Henderson; B. Periodontal infectogenomics. J. of medical microbiology. 2009. 58. - P. 1269-1274.

109. Nibali L., Tonetti M.S., Ready D.R., Parkar M., Brett P.M., Donos N., D'Aiuto F. Interleukin-6 polymorphisms are associated with pathogenic bacteria in periodontitis patients. J Periodontol 2008. 19\ - P. 677-683.

110. Offenbacher S., Barros S.P., Paquette D.W. et al. Gingival transcriptome pattern during induction and resolution of experimental gingivitis in humans //J. Periodontol 2009 80 (l):1963-82.

111. Ohtonen S., Kontturri-Narki L., Markkanen H., Synjanen S. Juvenile periodontitis—a clinical, and radiological familial study. J Pedod 1983. -8:28-33.

112. Overman P.R. Biofilm: a new view of plaque.//J.Contemp.Dent.Pract.-2000.-№ 3 (1)-P. 18-29.

113. Stabholtz A'., Mann J., Agmon S., Soskolne W.A. (1998). The description, of a unique population with a very high prevalence of localized juvenile periodontitis. J Clin Periodontol 25:872-878.

114. Sussman H.I., Baer P.N. Three generations of periodontosis: case reports. Ann Dent 1978.-37:8-11.

115. Takashiba S., Naruishi K. Gene polymorphism in periodontal health and disease/ZPeriodontology 2000. 2006. - Vol. 40. № 1. - P. 94-106.

116. Van Dyke T.E., Schweinebraten M., Cianciola L.J., Offenbacher S., Genco R.J. Neutrophil chemotaxis in families with localized juvenile periodontitis. J Periodontal Res 1985. 20:503-514.

117. Wang Y. S., Barratt B. J., Clayton D. G., Todd J. A. "Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns," Nature Reviews Genetics, vol. 6, no. 2, pp. 109-118, 2005.

118. Williams A.C. Periodontal disease. N Engi j Med 1990; 322 (6): 373382.

119. Williams A.C. A cenlury oF progress in understanding or period o niai disease. Compend Cont Educ Dent 2002; 5:3-10.

120. Williams A.C., Beck J.D., Offenbacher S.N. The impact of new technologies to diagnose and treat periodontal disease.A look to the future J Clin Periodontol 1996; 23:299-305.

121. Williams R. C. The potential impact of periodontal disease on general health: A consensus view. Current Medical Research and Opinion 24, 1635-1643-2008.

122. Wohlfahrt J.C., Wu T., Hodges J.S., Michalowicz B.S. No association between selected candidate gene polymorphisms and severe chronic periodontitis. J. of periodontology. 2006. - Vol. 77. - 3. - P. 426-436.