Клинико – генетические особенности больных с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крючкова Нина Михайловна

• Крючкова Нина Михайловна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Крючкова Нина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патофизиология тромбоэмболии легочной артерии

1.2 Гены-предикторы развития ВТЭ и ТЭЛА

1.3 Ассоциация Del/INS полиморфизма гена FGA rs35496957

с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ВТЭ/ТЭЛА

1.4 Ассоциация 455 G>A полиморфизма гена FGB rs1800790

с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ВТЭ/ТЭЛА

1.5 Ассоциация 807C/T полиморфизма гена ITGA2 rs1126643

с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.6 Ассоциация 677C> T полиморфизма гена MTHFR с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.7 Ассоциация 8202 A/G полиморфизма гена MMP9 rs11697325

с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.8 Ассоциация 5G/4G полиморфизма rs 1799889 гена PAI-1

с сердечно-сосудистыми заболеваниями

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика обследованных лиц

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинико-инструментальные методы исследования

2.3.2 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.3 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клинико-генетическая характеристика пациентов

3.2 Анализ клинических характеристик у больных ТЭЛА в зависимости

от объема поражения ЛА

3.3 Анализ клинических характеристик у больных ТЭЛА в зависимости

от наличия ВТЭ в анамнезе

3.4 Анализ генетических характеристик больных ТЭЛА в зависимости

от объема поражения ЛА

3.5 Анализ генетических характеристик больных ТЭЛА в зависимости от объема поражения ЛА и наличия ВТЭ в анамнезе

3.5 Изучение предикторов летального исхода у пациентов с ТЭЛА

3.6 Анализ выживаемости в группах риска

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико – генетические особенности больных с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА)»

Актуальность темы исследования

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая реализует себя в двух основных патологиях: тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), — это многофакторное заболевание с ежегодной частотой примерно 1 на 1000 случаев. При этом примерно в 60% случаев ВТЭ проявляется только как ТГВ, а остальные 40% проявляются как ТЭЛА с ТГВ или без него [83, 104]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется около 80 000 новых случаев ВТЭ, распространенность ТЭЛА - 35-40 случаев на 100 тыс. населения, 30-дневная смертность от легочной эмболии - 6%; еще 10-15% больных, перенесших ТЭЛА в течение 5 лет умирают от тяжелой ХТЛГ [23]. После первого события ВТЭ риск повторного события высок и, примерно, у 30% людей, у которых произошла ВТЭ, наблюдается рецидив в течение 10 лет [117]. Однако оценить истинную эпидемиологию ТЭЛА очень сложно ввиду того, что заболевание может протекать бессимптомно или диагностируется как случайная находка. Иногда его первым проявлением является внезапная смерть [47].

Заболеваемость ТЭЛА неуклонно растет, прежде всего, ввиду старения населения, общего увеличения коморбидности пациентов, роста количества онкологических заболеваний, а также ввиду улучшения чувствительности и широкого распространения визуализирующих методик для выявления тромбоэмболии. Среднегодовая заболеваемость увеличивается в геометрической прогрессии [7].

В 1884 году Рудольф Вирхов сформулировал основу патофизиологии венозных тромбозов, описав три основные причины тромбоза («тромботическая триада»): замедление тока крови (венозный стаз), нарушение текучести крови (гиперкоагуляция), повреждение сосудистой стенки [18,41]. В развитии ТЭЛА играют роль как приобретенные, так и генетические факторы риска. К основным приобретенным факторам относятся недавнее хирургическое вмешательство,

активный онкологический процесс, беременность, ожирение, предшествующий ТГВ или ТЭЛА, варикозное расширение вен, иммобилизация или травмы нижних конечностей в течение последних 12 недель [18].

Генетическая предрасположенность к ряду заболеваний, описываемая через полиморфизмы генов, влияет на функции системы гемостаза через синтез белковых структур. Даже незначительные изменения в генной структуре могут нарушить хрупкое равновесие системы гемостаза. Унаследованные нарушения в системе гемостаза и реологии крови, приводящие к развитию тромбозов и ишемии органов и тканей, определяются как тромбофилия. «Генетические дефекты в системе фибринолиза, полиморфизмы в генах, участвующих в коагуляции и антикоагулянтной системе, а также изменения в генах гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов могут быть причиной развития тромбофилии» [11].

Наследование ТЭЛА имеет многофакторную или неменделеевскую модель [25, 54, 88]. Риск ТЭЛА выше среди монозиготных близнецов (ОШ = 13,5; 95% ДИ: 7,3; 24,8), чем у дизиготных близнецов (ОШ = 3,8; 95% ДИ: 1,8; 8,3), что является дополнительным доказательством важности генетического влияния на развитие ТЭЛА [8]. К настоящему времени выявлены десятки генетических вариантов, носительство которых ассоциировано с развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза [82, 108]. Наиболее изученными формами наследственной тромбофилии является дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, белка С и белка S), полиморфные варианты в генах II и V факторов свертывания крови, фибриногена гамма (ГОО) и группы крови не-О, которые обнаруживаются, в целом, у 25-50 % больных с ВТЭ [10].

Несмотря на накопленные доказательства того, что генетические факторы играют важную роль в патофизиологии ТЭЛА, только 35% пациентов с ТЭЛА, проходящих тестирование на тромбофилию, имеют полиморфизмы, которые достоверно увеличивают риск развития данного заболевания [30]. Молекулярные причины, ответственные за тромботические явления у некоторых людей с очевидным наследственным тромбозом, остаются неизвестными [67].

Противоречивые результаты разных работ по изучению генетической природы ТЭЛА свидетельствуют о неоднозначности имеющихся данных. В связи с этим, наиболее перспективным направлением может считаться изучение особенностей влияния генетических факторов на возникновение ТЭЛА с целью разработки персонифицированного подхода к профилактическим мероприятиям в случае определения риска развития данного осложнения.

Все это определяет актуальность данного научного исследования.

Степень разработанности темы диссертации

Большинство работ, посвященных изучению генетических предикторов развития ТЭЛА, принадлежат зарубежным авторам и изучают один или несколько полиморфизмов генов.

Генетический базис ТЭЛА начали исследовать с момента обнаружения дефицита антитромбина в 1965 году, в дальнейшем было описано много других полиморфизмов, предрасполагающих к тромбоэмболическим осложнениям. Наиболее изученные формы наследственной тромбофилии связаны с дефицитом естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин, белок С и белок S, а также полиморфизмы в генах II и V факторов свертывания крови, в генах, кодирующих фибриноген гамма (FGG) и группу крови не-0 [107].

Полигенная оценка аллелей риска более эффективна, чем изучение редких моногенных вариантов [116]. В большинстве исследований изучены полиморфизмы генов, предрасполагающих к первому эпизоду ВТЭ.

В данном исследовании изучено 9 полиморфизмов генов системы гемостаза. Анализируемые полиморфизмы, рассматриваются во взаимосвязи с объемом поражения легочной артерии и риском рецидива ВТЭ, таким образом, могут являться маркером тяжести течения заболевания.

Цель исследования

Изучение клинического течения и генетических полиморфизмов у пациентов с различной тяжестью тромбоэмболии легочной артерии и совершенствование подходов к стратификации риска неблагоприятного исхода в отдаленном периоде с учетом генетических маркеров.

Задачи исследования

1. Представить клинические особенности и генетический полиморфизм пациентов с ТЭЛА.

2. Изучить клинические особенности и ассоциации полиморфизмов генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889, ITGA2 (807 C/T) rs1126643, MMP9 (8202 G>A) rs11697325, MTHFR (677 C>T) rs1801133 у пациентов с ТЭЛА в зависимости от объема поражения легочной артерии.

3. Изучить клинические особенности и ассоциации полиморфизмов генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889, ITGA2 (807 C/T) rs1126643, MMP9 (8202 G>A) rs11697325, MTHFR (677 C>T) у пациентов с ТЭЛА в зависимости от рецидивирующего течения.

4. Выявить клинические и генетические факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом ТЭЛА в отдаленном периоде.

5. Разработать модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА.

Научная новизна

В рамках данного исследования впервые проведен комплексный анализ клинико-анамнестических и молекулярно-генетических данных у пациентов, страдающих от тромбоэмболии легочной артерии.

Впервые в РФ был проведен анализ генетических ассоциаций 9 полиморфизмов генов с особенностями течения тромбоэмболии легочной артерии. Была выявлена ассоциация аллеля А и гомозиготного генотипа А/А ОНП rs11697325 гена MMP9 с развитием массивной тромбоэмболии легочной артерии. Также обнаружена статистически достоверная связь между гомозиготным генотипом 4G/4G rs1799889 гена PAI-1 с развитием рецидива тромбоэмболии легочной артерии.

С помощью логистического регрессионного анализа доказана предиктивная значимость возраста, ВТЭ в анамнезе, генотипа ТТ полиморфизма rs5985 гена F13A1, ПЗРПЖ с летальным исходом.

Впервые разработана модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные о генетических особенностях ТЭЛА во взаимосвязи с объёмом поражения легочной артерии и риском рецидива ВТЭ.

В результате поиска ассоциаций полиморфизмов генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889, ITGA2 (807 C/T) rs1126643, MMP9 (8202 G>A) rs11697325, MTHFR (677 C>T) rs1801133 был найден генетический маркер развития массивной ТЭЛА, а также генетический маркер рецидива ВТЭ.

Разработанная модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА позволит создать персонифицированный подход к лечению и диспансерному наблюдению пациентов после перенесенной ТЭЛА.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения генетических особенностей ТЭЛА. Исследование выполнено на базе кардиологического отделения КГБУЗ КМКБ №20 им. И.С. Берзона г. Красноярска. Объектом исследования являлись пациенты с ТЭЛА. Для решения поставленных задач проведены клинические, лабораторные, инструментальные, генетические обследования пациентов с ТЭЛА. Результаты, полученные в ходе исследования, подверглись статистической обработке.

Положения, выносимые на защиту

1. Основными факторами риска в исследуемой когорте пациентов с ТЭЛА верифицированы возраст старше 65 лет, ВТЭ в анамнезе и варикозная болезнь нижних конечностей.

2. Генотип А/А ^11697325 гена матриксной металлопротеиназы 9 типа (ММР9) предрасполагает к большему объему поражения легочной артерии.

3. Носительство гомозиготного генотипа 4G/4G ^1799889 гена ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) ассоциировано с развитием рецидива ТЭЛА (р=0,026).

4. Логистический регрессионный анализ подтверждает предиктивную значимость таких независимых предикторов ТЭЛА, как возраст, ВТЭ в анамнезе, генотип ТТ полиморфизма гб5985 гена субъединицы А XIII фактора свертывания Р13А1, переднезадний размер правого желудочка (ПЗРПЖ), с летальным исходом.

5. Модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА - новая технология для выявления пациентов высокого риска.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом выборки, широким спектром проведенных клинических, лабораторных, инструментальных, генетических исследований.

Апробация состоялась 28.06.2024 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на российских конференциях: IX Съезд кардиологов сибирского федерального округа «Решение актуальных проблем кардиологии для персонализированной медицины» (Новосибирск 2021), Национальный конгресс терапевтов (онлайн, 2021), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2021), Национальный конгресс терапевтов (Красногорск, 2021), Третий Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (Томск, 2022), XXVIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2022), Российский Национальный Конгресс Кардиологов (Казань, 2022), XXXI Всероссийская кардиологическая конференция (Красноярск, 2022), Всероссийская кардиологическая конференция «Традиции и инновации в кардиологии» (Красноярск, 2023), Пятый Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (Томск, 2024), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2024), Международный конгресс «От науки к практике в кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии» (Кемерово, 2024).

Публикации по теме диссертационной работы

Все основные результаты диссертации опубликованы. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, в том числе 5 статей в

рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК Российской Федерации, из них 5 статей в журналах, индексированных в базах данных Web of Science и/или Scopus, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2024681802 от 13.09.2024.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 148 страницах и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. В списке цитируемой литературы содержится 50 отечественных источника и 108 зарубежных источников. Работа содержит 46 таблиц и 11 рисунков.

Личный вклад автора

Данная диссертация представляет собой самостоятельное научное исследование, проведенное на кафедре факультетской терапии в рамках клинической базы КГБУЗ КМКБ №20 им. И.С. Берзона в городе Красноярске, «Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины» - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» в г. Новосибирске.

Личный вклад автора заключается в разработке дизайна научного исследования, проведении забора биологического материала для генетического анализа, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, создании базы данных, анализе и статистической обработке данных, написании статей, тезисов, написании диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патофизиология тромбоэмболии легочной артерии

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ) развиваются в форме тромбоза глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболии (ЛЭ) и находятся на 3-м месте в мировой статистике после инфаркта миокарда и инсульта [17]. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) достаточно распространена, трудно диагностируется, приводит к инвалидизации и летальным исходам [45]. Фрамингемское исследование выявило, что ТЭЛА приводит к 15,6% случаев летального исхода от суммарного количества всех внутригоспитальных смертей [33].

ВТЭ реализуется в двух основных патологиях: ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА. Последняя является многофакторным заболеванием. Ежегодно ее частота случаев составляет ~1 на 1000. Важно отметить, что ВТЭ может проявляться как ТГВ или как ТЭЛА с ТГВ/безТГВ в 60-65 или 35-40% соответственно [140]. Данные по эпидемиологии ВТЭ и ТЭЛА в Российской Федерации представлены на рисунке 1. Каждый год регистрируется около 80 000 новых случаев ВТЭ [40]. ВТЭ является потенциально тяжелым заболеванием, которое характеризуется более высоким риском рецидива (30%) через 10 и более лет после первоначального эпизода [67]. Однако достичь истинности оценки эпидемиологии ТЭЛА достаточно сложно, так как патология отличается бессимптомностью течения или выявление происходит случайно [115, 120]. Иногда начальным проявлением ТЭЛА является внезапная смерть [87]. ТЭЛА в структуре материнской смертности составляет 2,8-9,2% [102].

5-летняя смертность от ТЭЛА от ХТЛГ, %

10

15

30-дневная смертность от ТЭЛА, %

б

Распространенность ТЭЛА. (и/100 тыс.)

35

40

о

10

20

30

40

50

Рисунок 1 - Эпидемиологические данные ВТЭ и ТЭЛА в РФ: ежегодная статистика. ХТЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия.

Составлено по данным [23]

Заболеваемость ТЭЛА неуклонно растет [135], прежде всего, ввиду старения населения, общего увеличения коморбидности пациентов, роста количества онкологических заболеваний, а также ввиду улучшения чувствительности и широкого распространения визуализирующих методик для выявления тромбоэмболии. Среднегодовая заболеваемость увеличивается в геометрической прогрессии [8, 23, 51, 58]. В 1884 году Рудольф Вирхов сформулировал патофизиологические основы венозных тромбозов, обозначив три базовые причины патологии («тромботическая триада»). Известно также, что среди факторов развития ТЭЛА выделяют генетические и приобретенные (Рисунок 2).

Рисунок 2 - Патофизиология и факторы риска ТЭЛА [18, 54,158]

Генетическая предрасположенность к проявлению ТЭЛА зависит от полиморфизма генов, которые реализуют свои эффекты посредством синтеза белковых компонентов, участвующих в организации системы гемостаза [153]. Выявляется противоречивость результатов различных исследований по анализу генетической природы ТЭЛА. Результаты проведенных экспериментов неоднозначны [84].

При этом в современной клинике проблематика венозных тромбоэмболических осложнений не теряет актуальности по причине не только тяжелых исходов, но и трудности диагностики [41]. Практическая значимость проблемы ТЭЛА увеличивается при обнаружении приобретенных факторов риска у пациента (Рисунок 2), в частности, травм, онкологических патологий, хирургических вмешательств. Предрасположенность к ТЭЛА необходимо исследовать дальше посредством оценки генетически детерминированных факторов риска сбоев в системе гемостаза, которые действуют, опосредуя эффекты через белковый синтез. Необходима нацеленность генетических исследований на достижение своевременности профилактических мероприятий и улучшения прогноза заболевания [97]. В связи с вышеизложенным, направление генетических исследований ТЭЛА очень актуально для выявления особенностей зависимости

рисков, прогнозов и выраженности ТЭЛА от генетических факторов с целью профилактики и индивидуализации методов лечения.

1.2 Гены-предикторы развития ВТЭ и ТЭЛА

Влияние генетической предрасположенности к ТЭЛА объясняется посредством генетических полиморфизмов, присутствующих в синтезе белковых компонентов, относящихся к группе структур, участвующих в системе гемостаза.

Генетическая последовательность приводит к образованию белков различного состава, в частности, ферментов или компонентов рецептора на тромбоцитарной мембране, что может оказать влияние на равновесное состояние системы крови. Тромбофилия, приобретенная или унаследованная, может быть определена как предрасположенность к развитию тромбоэмболических осложнений. С момента обнаружения дефицита антитромбина в 1965 году было описано много других состояний, которые позволили в настоящее время выявить наследственную или приобретенную предрасположенность примерно у 60-70% пациентов с тромбоэмболическими расстройствами. Эти протромботические факторы риска в основном включают качественные или количественные дефекты ингибиторов эндогенного фактора свертывания, повышенную концентрацию или функцию белков свертывания, дефекты фибринолитической системы, нарушение функции тромбоцитов и гипергомоцистеинемию [139]. Сложный физиологический процесс гемостаза включает в себя несколько путей, в которых прокоагулянтные и антикоагулянтные силы поддерживаются в постоянном равновесии посредством ауторегуляции. Фактически, гемостаз позволяет сосудистой стенке обеспечивать удержание крови антикоагулянтами до тех пор, пока повреждение не вызовет значительную активацию свертывания, ограниченное образование тромба с прекращением кровотечения и удаление этого сгустка после восстановления целостности сосудов [81]. Тромбофильные факторы включают трансмембранные рецепторы тромбоцитов, которые способствуют адгезии клеток в лигандах внеклеточного

матрикса, поэтому исследователи стремятся выявить возможную корреляцию между тяжестью ВТЭ и другими проявлениями тромбофилии с наличием распространенных и новых тромбофильных полиморфизмов [127]. Все больше доказательств указывает на связь хронических аутоиммунных нарушений рассеянного склероза с возникновением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), развитием ТГВ и ТЭЛА. Недавно было обнаружено, что ВТЭ и ССЗ вызваны взаимодействием экологических и генетических влияний, выявляющих генетические полиморфизмы, которые предрасполагают к сердечно-сосудистым нарушениям и длительному образованию тромбина [98].

Тромбофилия представляет собой патологическое состояние системы гемостаза, передающееся посредством генетического наследования. Определение патологии было предложено З.С. Баркаганом и А.П. Момот. Это заболевание характеризуется нарушением системы гемостаза и реологии крови, что может привести к развитию венозных и артериальных тромбозов, вызывающих ишемию органов и тканей. [11, 21]. Тяжелая наследственная тромбофилия включает редкие дефициты природных антикоагулянтов, таких как антитромбин, белки C и S, а также гомозиготные или комбинированные варианты фактора V Leiden и FII G20210A, связанные с повышенным риском тромбоза и влияющие на продолжительность антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭ [114]. «Причины тромбофилии могут быть связаны с генетическими дефектами в системе фибринолиза, вариантами в генах, участвующих в процессе коагуляции и в генах антикоагулянтной системы, а также с изменениями в генах гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов и другими факторами» [27]. Молекулярные причины, ответственные за тромботические явления у некоторых людей с очевидным наследственным тромбозом, остаются неизвестными [83].

Тромбоциты, образующие гемостатическую пробку, служат платформой для последующих событий, вызванных факторами свертывания, которые завершают процесс гемостаза. В некоторых случаях эти обычно физиологические процессы могут привести к патологическому образованию тромбов в артериях или венах, которые проявляются в виде венозной и артериальной тромбоэмболии [66].

Тромбоз сосудов является серьезной глобальной проблемой здравоохранения, которая привела к увеличению бремени заболеваемости и смертности, а также к значительному росту расходов на здравоохранение. Тромбофилия - повышенная склонность к развитию тромботических осложнений в кровеносных сосудах, была тщательно изучена и, как было установлено, связана с множеством факторов, причем генетические и наследственные факторы задействованы примерно в половине случаев. Тромбоэмболические осложнения часто возникают при сосуществовании нескольких факторов, что приводит к нарушению нормального баланса между прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами [61].

Важно отметить, что риск ТЭЛА повышен среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, что дополнительно подтверждает важность влияния генетики на развитие ТЭЛА. Монозиготные близнецы мужского пола имеют повышенный риск ВТЭ, если другой близнец перенес такое событие. До сих пор не было обнаружено такой корреляции у однояйцевых близнецов женского пола [82]. Накоплены многочисленные данные о важном значении генетических факторов в патофизиологии ТЭЛА. Однако большинство исследований факторов риска были проведены с анализом ассоциаций с ВТЭ, а не с ТЭЛА [97]. Очевидно, что существуют не выявленные генетические механизмы развития патологии, так как среди пациентов только у 35% больных с подтвержденной патологией и протестированных на тромбофилию имеются генетические полиморфизмы, отличающиеся достоверным повышением риска формирования ТЭЛА [134].

Исследования генетических полиморфизмов привели к обнаружению ряда дефектов в генах, ответственных за синтез белков, участвующих в системе гемостаза: реакциях фибринолиза, коагуляции или антикоагулянтной системы, а также гликопротеинов рецепторов тромбоцитов [99]. Многочисленными исследованиями подтверждено, что наследование ТЭЛА отличается многофакторностью или неменделевской моделью [83, 90, 152].

Обнаружены различные генетические варианты, счет которых идет на десятки, с ассоциированным носительством и формированием протромботических сдвигов в гемостазном балансе системы крови [6, 91, 158].

Однако пока недостаточно данных по генетическим механизмам развития ВТЭ/ТЭЛА. Наиболее изучены формы наследственной тромбофилии, заключающиеся в дефицитном состоянии естественных антикоагулянтов (антитромбина, белка С и белка S) [82]. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах II и V факторов свертывания крови, фибриногена гамма (FGG) и группы крови не-O обнаруживаются у 25-50% больных с ВТЭ [107]. Наследственные тромботические факторы в вариантах генов транскриптов с антикоагулянтной функцией, таких как антитромбин, белок С и белок S, считаются сильными генетическими факторами риска. Кроме того, также были идентифицированы варианты в генах, кодирующих прокоагулянтные факторы, такие как FV (в частности, так называемый "FV Leiden") и FII (протромбин G20210A), которые, вместо этого, считаются умеренными генетическими факторами риска [83].

Генетическая основа тромбофилии была первоначально описана путем обнаружения наследственного дефицита антитромбина III с последующим распознаванием дефицита белка С и белка S. Впоследствии, с появлением технологии ДНК, варианты с активированной резистентностью к протеину С и фактором V Лейдена (FVL) стали крупным прорывом в качестве факторов риска тромбофилии. Было также обнаружено, что ОНП замещения в положении 20210 гена фактора II связана с повышенными концентрациями FII в плазме и, следовательно, повышенным риском тромбоза. Полиморфизмы в FVL и FII G20210A представляют значительные факторы риска тромбоза (до 2-5 раз) с ежегодной частотой <0,5%/год для ВТЭ. Дефицит других природных антикоагулянтов приводит к более высокому риску тромбоза (в 5-10 раз) и >1% случаев ВТЭ [61]. В целом ВТЭ имеет сильный генетический компонент с предполагаемой наследуемостью 40-60% в исследованиях семей, близнецов, братьев и сестер, а также сводных братьев и сестер. Кластеры ВТЭ в семьях известны уже более века. Редкие дефициты природных антикоагулянтов

антитромбина, белка С и белка S были обнаружены у пациентов с ВТЭ на ранней стадии. Позднее обнаружена резистентность к активированному белку С (APC-резистентность) в 1993 году, и вскоре было показано, что APC-резистентность связана с распространенным полиморфизмом гена F5, названной фактором V Лейдена (rs6025). Далее было сообщено о другом распространенном генетическом варианте, связанном с тромбозом (протромбин G20210A или rs1799963). Тромбофильные дефекты в вышеуказанных локусах генов называются классической тромбофилией [99].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крючкова Нина Михайловна, 2025 год

од» - ♦

Имеется ли генотип 'ТТ' полиморфизма гена Р13А1:

• Да

О Нет

Введите размер ПЗРПЖ (мм):

- ♦

Имеется ли ВТЭ в анамнезе: • Да

О нет

Нажмите для ввода значений:

Рисунок 10 - Стартовая страница веб-приложения «РЛИПТЭЛА»

Исследователь вносит в информационную систему паспортные данные пациента, указывает его возраст, пол, наличие ВТЭ в анамнезе, регистрирует переднезадний размер правого желудочка, а также результаты молекулярно-генетического анализа по генотипу ^5985 гена П3Л1. После введения всей необходимой информации программный комплекс вычисляет индивидуальный риск летального исхода в течение одного года после перенесенной ТЭЛА.

Обладая данными о вероятности неблагоприятного исхода, врач получает возможность индивидуализировать тактику лечения, профилактики и диспансерного наблюдения пациентов, повышая тем самым эффективность медицинской помощи.

Апробация компьютерной программы «РЛИПТЭЛА» была проведена на базе кардиологических отделений КГБУЗ «КМКБ №20 им. И.С.Берзона». В общей сложности в апробации приняли участие 30 пациентов, из которых у 18 был спрогнозирован высокий риск летального исхода в течение ближайшего года, а у 12 - низкий риск.

Дальнейшую работу с приложением рассмотрим на клиническом примере.

Больная П., 70 лет, госпитализирована в кардиологическое отделение КГБУЗ КМКБ им. И.С. Берзона (г. Красноярск). На момент госпитализации пациентка предъявляла жалобы на одышку при незначительной нагрузке, отечность и гиперемию правой нижней конечности.

Анамнез заболевания пациента: Артериальная гипертония в течение пяти лет. Острое нарушение мозгового кровообращения, синкопальные состояния в анамнезе отрицает. ОИМ в анамнезе отрицает. Амбулаторно принимает: индапамид 1,5 мг, лозартан 50 мг, аторвастатин 40 мг. В 2014 году - тромбоз глубоких вен н/конечностей, после чего 3 месяца принимала антикоагулянты, затем отменила. В течение недели появилась отечность и болезненность правой нижней конечности, сегодня внезапно одышка, чувство нехватки воздуха, самостоятельно обратилась в приемное отделение.

Анамнез жизни: Курение: не курит. Алкоголь не употребляет. Сахарный диабет: отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Гемотрансфузии не было. Наличие туберкулеза, гепатита отрицает.

Данные объективного осмотра при поступлении: Общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Положение больного активное. Телосложение нормостеническое. Рост 167 см. Кожные покровы обычной окраски, обычной влажности, чистые. Отёчность правой нижней конечности. Периферические лимфатические узлы не изменены. Костно-мышечная система без особенностей.

Система органов дыхания. Одышка в покое: нет. ЧДД 22 в мин. Грудная клетка обычной формы. Аускультативно дыхание везикулярное, проводится по всем полям, хрипов нет. Сатурация 92%.

Сердечно-сосудистая система. Тоны сердца ритмичные. ЧСС 98 в мин. Шум в сердце не выслушивается. Пульс 98 уд/в мин. ритмичный. Артериальное давление: правая рука 100/60 мм.рт.ст. левая рука 100/60 мм.рт.ст. Пульсация на периферических артериях отчетливая. Шумы на магистральных артериях не выслушиваются.

Система органов пищеварения. Язык чистый. Живот при пальпации мягкий и безболезненный. Нижний край печени по реберной дуге. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный.

Мочевыделительная система. Симптом XII ребра отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное и безболезненное. Диурез достаточный.

Инструментальные методы исследования. ЭКГ: Ритм синусовый ЧСС 98 уд/мин. Электрическая ось сердца отклонена вправо, ПБПНПГ. По ЭхоКГ: Склероз аорты. Кальциноз кольца и створок АК 1-2 ст. Кальциноз кольца МК 1 ст. Митральная недостаточность 1 ст. Трикуспидальная недостаточность 3 ст. Расширение полости ПЖ ПЗПРЖ 40 мм. СДЛА 60 мм.рт.ст. Гипертрофия ЗСЛЖ. Диастолическая функция ЛЖ не нарушена. Сократительная способность миокарда ЛЖ сохранена. По МСКТ-АПГ: КТ-картина массивной двухсторонней ТЭЛА. По УЗИ вен нижних конечностей: Справа: в просвете в/3 ЗББВ, ПкВ, СВ визуализируются гетерогенные эхо-структуры, окклюзирующие просвет сосуда, компрессия отсутствует, проксимальный край тромба в н/3 ПБВ без признаков флотации. Слева: глубокие и поверхностные вены проходимы, компрессия полная.

По данным лабораторных исследований: Д-димер 23221 нг/мл, АЧТВ 41,5 сек. Фибриноген 2,1 г/л. ПТВ 19,1 сек. ПИ 77,4%

Все приведенные данные позволили сформулировать клинический диагноз: Основной: ТЭЛА массивная, двухсторонняя с умеренными гемодинамическими нарушениями риск по шкале РЕБ1 100 баллов. ТЛТ Актилизе

Фоновый: Флеботромбоз н/3 ПБВ справа без признаков флотации. ПТФС бедренно-подколенного сегмента справа.

Осложнения: Трикуспидальная недостаточность 3 ст. Высокая легочная гипертензия с СДЛА 60 мм.рт.ст.

Сопутствующий: Гипертоническая болезнь II стадии, контролируемая, ГЛЖ, риск 3 (высокий) целевое АД менее 130/80 мм.рт.ст.

Пациент за весь период стационарного лечения получал стандартную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям, в течение первых суток проведена ТЛТ. Пациентке проведен молекулярно-генетический

анализ на 9 полиморфизмов генов. По результатам тестирования у пациентки выявлены следующие аллельные варианты: «ОО» гб1799963 гена Р2, «ОО» гб6025 гена Р5, «го» гб35496957 гена ГОЛ, «ОА» гб1800790 гена РОВ, «ТТ» гб5985 гена Р13Л1, «55» ГБ1799889 гена РЛ1-1, «ТТ» гб1126643 1ТОЛ2, «ОО» гб11697325 гена ММР9, «ТТ» гб1801133 генаМТИРЯ.

На 12- е сутки пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии.

Далее используем данные показателей анамнеза, Эхо-КГ, молекулярно-генетического исследования для работы с разработанным веб-приложением «РЛИПТЭЛА».

В открывшемся окне вводим значение возраста, размера ПЗПРЖ, данные молекулярно генетического анализа полиморфизма гб5985 гена П3Л1. Нажимаем на кнопку для ввода значений, после чего в диалоговом окне зеленого цвета появляется результат: «У пациента не прогнозируется высокий риск летального исхода в течение года». Рабочее окно веб-приложения представлено на рисунке 11.

Таким образом, разработанное веб-приложение позволит осуществлять оценку риска летального исхода после эпизода ТЭЛА в течение 1 года. Данное приложение является системой поддержки принятия врачебных решений. Разработанное веб-приложение по прогнозированию риска летального исхода после ТЭЛА может использоваться на рабочих компьютерах врачей общей практики, терапевтов, кардиологов. Использование данного веб-приложения позволит определить более эффективную дальнейшую тактику ведения и диспансерного наблюдения пациентов с ТЭЛА.

(Я) 6 <§> 1осатоз1:8501 РЛИПТЭЛА П 08ОХ А*перевесги ф ф ^ е ^ ^

Оер!оу I

имеется ли пин анамнезе: • Да

Нажмите для ввода значений:

Введено« значение пола: Женщина

8веденое значение возраста: 70.0

Имеется ли генотип ТТ" полиморфизма гена Г13А1: Да

Введеное значение ПЗРПЖ: 40.0

Имеется ли ВТЭ в анамнезе: Да Рассчитанное значение: 2.03Э066085031315

Пороговое значение: 4.16

У пациента не прогнозируется высокий риск летального исхода в течении года

Рисунок 11 - Рабочее окно веб-приложения «РЛИПТЭЛА»

Анализ данных литературы показал, что ТЭЛА является серьезным заболеванием, распространенность которого вызывает обеспокоенность во всем мире. Ежегодно сотни тысяч новых случаев регистрируются в различных странах и ТЭЛА считается одной из ведущих причин сердечно-сосудистой смертности. Исследования показывают, что ежегодная заболеваемость ТЭЛА в мире составляет от 39 до 115 случаев на 100 000 человек. Все это может свидетельствовать о возрастающей роли ТЭЛА в структуре заболеваемости населения [36, 40].

Открытие генов, вовлеченных в патогенез тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), имеет существенное значение для медицинской генетики и клинической медицины. Детальное определение «областей компетенции» данных генов способно не только пролить свет на факторы, провоцирующие первый эпизод ТЭЛА, но и объяснить механизмы, лежащие в основе более тяжелого или рецидивирующего течения заболевания. Это, в свою очередь, позволит глубже понять патогенетическую основу ТЭЛА в целом и позволит вырабатывать более эффективные подходы к её лечению и профилактике.

В последние годы исследователи уделяют особое внимание созданию валидированных панелей генетических вариантов, которые интегрируют как генетическую, так и клиническую информацию о пациенте. Такой подход применяется для оптимизации алгоритмов оценки риска развития венозной тромбоэмболии. Так, J.M. Soria и соавторы разработали систему THROMBO inCode, в которой анализируют 12 однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в 7 генах, выявленных по данным полногеномных ассоциативных исследований. Это обеспечивает более точную стратификацию риска, способствуя совершенствованию лечебно-профилактических мероприятий [130].

В нашем исследовании мы впервые провели комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфных вариантов генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889, ITGA2 (807C/T) rs1126643, MMP9

(8202 G>A) ге11697325, MTHFR (677 С>Т) rs1801133 с особенностями течения и прогнозом при ТЭЛА с использованием множественной логистической регрессии.

В рамках исследования были проанализированы клинико-генетические характеристики пациентов из изучаемой когорты. У исследованных больных наиболее частыми факторами риска являлся возраст старше 65 лет, ВТЭ в анамнезе и ожирение (ИМТ>30 кг/м2). Более 50% пациентов соответствовали умеренному и высокому риску 30-ти дневной летальности согласно индексу PESI. В исследовании преобладали больные с массивной ТЭЛА и СДЛА более 50 мм.рт.ст. Также исследуемая когорта пациентов имела значимую коморбидность.

Генетический профиль пациентов, участвующих в исследовании, по частоте минорных аллелей 9 изучаемых ОНП соответствует средним показателям, наблюдаемым в мировой популяции.

Было проведено множество исследований, подтверждающих влияние определенных генетических вариантов на развитие ТЭЛА. Однако, согласно мировой литературе, имеются лишь отдельные исследования, изучающие особенности течения ТЭЛА в зависимости от генетических вариантов. A.Soylu et а1. выявили ассоциативную связь полиморфизма -5Т/С в последовательности Козака гликопротеина 1Ьа^а с массивным объемом поражения ЛА при ТЭЛА [129].

В нашем исследовании при сравнительном анализе групп с массивной, субмассивной и сегментарной ТЭЛА выявлено статистически значимое преобладание пациентов с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) в группах с сегментарной и массивной ТЭЛА (р=0,044). В то время как другие сопутствующие заболевания, такие как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, ОНМК в анамнезе не имели статистической связи с объемом поражения легочной артерии. Результаты исследования указывают на статистически значимую связь между объемом поражения легочных артерий и различными параметрами, определяемыми при ЭхоКГ, включая КДР ПЖ (р=0,005), отношение ПЖ/ЛЖ (р<0,001), уровень СДЛА (р=0,009) и степень легочной гипертензии (р=0,023).

Анализ связи между объемом поражения ЛА и объективным статусом пациента, показателями свертываемости крови, шкалами предтестовой вероятности не показал статистически значимых различий. Летальность в рамках госпитализации также статистически не имела связи с объемом поражения легочной артерии.

При генетическом анализе не выявлено статистически значимой связи между объемом поражения легочной артерии и полиморфизмами генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889, ITGA2 (807C/T) rs1126643, MTHFR (677 C>T) rs1801133

При изучении частоты встречаемости полиморфных вариантов полиморфизма rs11697325 гена MMP9 было выявлено статистически значимое преобладание гомозигот по редкому аллелю А в группе с массивной ТЭЛА (p=0,024).

Представляет интерес изучение вариантов генов, предрасполагающих к рецидиву ТЭЛА. R.A. Kramer и соавторы изучали протромботические наследственные факторы риска тромбоза, предраспалагающие к рецидиву и выявили определенные варианты, представляющие интерес, которые поражают практически всех пациентов с тромбозом церебральных вен в анамнезе [64].

По результатам нашего исследования не было обнаружено статистически значимых связей между такими заболеваниями как перенесенный ОИМ или ОНМК, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, бронхиальная астма, злокачественные новообразования, ожирение (ИМТ>30 кг/м2) и рецидив ТЭЛА. Также не выявлено значимых связей между данными объективного статуса и ВТЭ в анамнезе. Закономерно было обнаружено, что пациенты, у которых не было венозной тромбоэмболии в анамнезе, значительно чаще были отнесены к категории низкого риска по данным WELLS (p=0,038) и PADUA (p<0,001). При анализе показателей системы гемостаза было выявлено, что у пациентов с первым эпизодом венозной тромбоэмболии был обнаружен статистически значимо более высокий протромбиновый индекс (p=0,0242). Из результатов следует, что у пациентов

с рецидивирующими случаями венозной тромбоэмболии более часто диагностировали трикуспидальную недостаточность 3-й степени (p=0,047). Кроме того, при первом эпизоде венозной тромбоэмболии отмечалась тенденция к большему увеличению линейного размера правого желудочка (p=0,051). Однако по остальным показателям инструментальных методов исследования значимых различий между группами не обнаружено. По результатам исследования летальности во время госпитализации не было обнаружено статистически значимых различий между пациентами с анамнезом венозной тромбоэмболии и теми, у кого не было такого эпизода в анамнезе.

По результатам анализа групп пациентов с и без ВТЭ в анамнезе не было обнаружено статистически значимых различий в полиморфизмах F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, ITGA2 (807C/T) rs1126643, MMP9 (8202 G>A) rs11697325, MTHFR (677 C>T) rs1801133.

В группе пациентов с рецидивирующими ВТЭ было зафиксировано статистически значимое преобладание рецессивных гомозигот по редкому аллелю 4 полиморфизма rs1799889 гена PAI-1 (p=0,026).

В ходе полиномиального регрессионного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса и поэтапного включения предикторов было установлено, что к независимым факторам, достоверно ассоциированным с летальным исходом у пациентов с ТЭЛА, относятся возраст (p<0,001), наличие ВТЭ в анамнезе (p=0,012), генотип ТТ полиморфизма rs5985 гена F13A1 (p=0,043) и переднезадний размер правого желудочка (ПЗРПЖ) (p=0,029).

Полученная модель продемонстрировала высокую статистическую значимость (%2=25,47; df=5; p<0,001). При применении ROC-анализа для оценки прогностической точности зависимости риска летального исхода от значений регрессионной функции, площадь под кривой (AUC) составила 0,735 ± 0,047 с 95%-м доверительным интервалом 0,643-0,813. В выбранной точке отсечения чувствительность модели достигла 88,2%, а специфичность - 51,6%. Значение

Harrell's C-index, равное 0,693, указывает на умеренную дискриминативную способность предложенной прогностической модели.

Lisa Meißner и соавторы [97] изучали ассоциативную связь 22 генетических вариантов с летальностью при ТЭЛА, было выявлено, что риск смерти от ТЭЛА, по крайней мере частично, определяется рядом вариантов генов.

В нашем исследовании разработана модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА. Медиана выживаемости в группе низкого риска за период наблюдения достигнута не была, средний срок выживания составил 73,87±4,04 мес., в группе высокого риска медиана выживаемости составила 43,59 мес. Группа высокого риска характеризовала риском летального исхода в 3,23 раза (95% ДИ 1,84-5,67) выше по сравнению с группой низкого риска.

1. Основными факторами риска в исследуемой когорте пациентов с ТЭЛА верифицированы возраст старше 65 лет, ВТЭ в анамнезе и варикозная болезнь нижних конечностей.

2. Ожирение (ИМТ>30 кг/м2) ассоциировано с объемом поражения легочной артерии. Выявлена ассоциация гомозигот по редкому аллелю А полиморфизма ^11697325 гена ММР9 с развитием массивной ТЭЛА.

3. Гомозиготный генотип 40/40 гб1799889 гена РА1-1 ассоциирован с развитием рецидива ТЭЛА.

4. Независимыми предикторами, ассоциированными с летальным исходом у пациентов с ТЭЛА, согласно статистически значимой многофакторной регрессионной модели, являются возраст, ВТЭ в анамнезе, генотип ТТ полиморфизма гб5985 гена А субъединицы XIII фактора свертывания (Р13А1), переднезадний размер правого желудочка.

5. Разработана модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА. Группа высокого риска характеризовалась риском летального исхода в 3,23 раза (95% ДИ 1,84 - 5,67) выше по сравнению с группой низкого риска.

Для врачей кардиологов, терапевтов, врачей общей практики:

1. Определение полиморфизмов ^11697325 гена ММР9, гб1799889 гена РА1-1 у пациентов с ТЭЛА необходимо для определения особенностей клинического течения заболевания.

2. Персонифицированный алгоритм прогнозирования летального исхода, согласно модели стратификации риска, может быть использован пациентам с ТЭЛА в первую очередь в амбулаторных учреждениях с целью определения индивидуального подхода к лечению, профилактике и диспансерному наблюдению пациентов.

АГ - артериальная гипертензия

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БК - болезнь Кавасаки

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВТЭ - венозная тромбоэмболия

ДАД -диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗНО - злокачественное новообразование

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ -индекс массы тела

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность ИЭ - инфекционный эндокардит

КВУЗИ - компрессионное ультразвуковое исследование вен

КДР - конечный диастолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛЭ - легочная эмболия

ММП - матриксные металлопротеиназы

МСКТ -АПГ - мультиспиральная компьютерная томография -ангиопульмонография

НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

НПВ - нижняя полая вена

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм ОНВ - однонуклеотидный вариант ОФТ - ортофенантролиновый тест ОХ - общий холестерин ОШ - отношение шансов ПЖ - правый желудочек

ПЗРПЖ - переднезадний размер правого желудочка

ПИ - протромбиновый индекс

ПНБ - повторное невынашивание беременности

ПТВ - протромбиновое время

РА - ревматоидный артрит

РНК - рибонуклеиновая кислота

САД - систолическое артериальное давление

СДЛА - систолическое давление легочной артерии

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТГВНК - тромбоз глубоких вен нижних конечностей

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФГ - фибриноген

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокардиография

ABO - ген, кодирующий белки группы крови системы ABO

ACE - ген, кодирующий аминокислотную последовательность ангиотензин -

превращающего фермента (АПФ)

ACE2 - ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент 2 ADRA2A - ген, кодирующий альфа-2А-адренергический рецептор APC - активированный белок С

APCR - резистентность к активированному протеину C

COVID-19 - новая коронавирусная инфекция

CRP - С-реактивный белок

ETP - потенциал эндогенного тромбина

F1 - ген, кодирующий I фактор свёртывания крови

F11 - ген, кодирующий фактор FXI внутреннего пути свертывания крови F12 - ген, кодирующий фактор свертывания XII, известный также как фактор Хагемана

F13A1 - ген, кодирующий альфа-цепь XIII фактора свертывания крови

F2 - ген, кодирующий свертывающий фактор II или протромбин

F5 - ген, кодирующий свертывающий фактор V

FGA - ген, кодирующий альфа-цепь фибриногена

FGB - ген, кодирующий бета-цепь фибриногена

FGG - ген, кодирующий гамма-цепь фибриногена

IL-6 - интерлейкин - 6

ITGA2 - ген, кодирующий аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов

ITGB3 - ген, кодирующий белок бета-3-интегрин

LRP - рецептор, принадлежащий к семейству рецепторов липопротеинов низкой плотности

MMP9 - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 9 MPV - средний объем тромбоцитов

MTHFR - ген, кодирующий аминокислотную последовательность фермента

метилентетрагидрофолатредуктазы

P-LCR - соотношение тромбоцитов к крупным клеткам

PAI-1 - ген, кодирующий белок ингибитора активатора плазминогена

PARP-1 - поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 типа

PAs - система активатора плазминогена

PCSK9 - пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 PDW - ширина распределения тромбоцитов

PEAR1 - ген, кодирующий рецептор тромбоцитарно -эндотелиальной агрегации

PI - ингибитор плазмина

PLT - уровень количества тромбоцитов

PLXNA4 - ген, кодирующий плексин-А4

PPARy - рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма

PROC - ген, кодирующий синтез протеина С

PROS1 - ген, кодирующий синтез протеина S

SAM - S аденозилметионин

SERPINC1 - ген, кодирующий антитромбин III

SNP - однонуклеотидный полиморфизм

TFPI - ингибитор пути тканевого фактора

tPA - плазминоген тканевого типа

uPA - плазминоген урокиназного типа

VEGF-A - фактор роста эндотелия сосудов типа А

1. Ассоциация вариантов генов плазменного (FGB -455 0>А (гб1800790), F2 20210 0>А (гб1799963), F5 1691 0>А (гб6025), F7 10976 0>А (гб6046), F13A1 0>Т (гб5985)), тромбоцитарного (ITGA2 807 С>Т (гб1126643), ITGB3 1565 Т>С (гб5918)), фибринолитического ^М -675 50>40 (гб1799889)) звеньев гемостаза с артериальными или венозными тромбозами у новорожденных: исследование «случай-контроль» / О. А. Филиппова, И. В. Вахлова, Н. Н. Кузнецов [и др.]. - Б01 10.15690/р£у1715.2163 // Педиатрическая фармакология. - 2020. - Т. 17, № 5. - С. 437-444.

2. Ассоциация полиморфизма гена ММР-9 (гб11697325) в развитии артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом / С. Ю. Никулина, А. А. Чернова, Ю. А. Толстокорова, Ю. О. Варавко. - Б01 10.17816/С8110917 // СагёюСоматика. - 2022. - Т. 13, № 2. - С. 76-80.

3. Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов с развитием эндокардитов неинфекционной и инфекционной этиологии / Ю. С. Бахарева, В. Н. Максимов, Е. И. Акиншина, Н. Н. Чапаева. - Б01 10.15829/1560-4071-2018-10-8387 // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 10. - С. 83-87.

4. Генетические маркеры венозного тромбоэмболизма у хирургических пациентов / И. А. Санец, А. Е. Силин, Ю. И. Ярец, В. В. Аничкин. -Б01 10.18484/2305-0047.2018.2.155 // Новости хирургии. - 2018. - Т. 26, № 2. - С. 155-162.

5. Генетические факторы развития тромбоэмболии легочной артерии / Н. М. Крючкова, А. А. Чернова, С. Ю. Никулина, В. Н. Максимов. - Б01 10.15829/15604071-2022-5173 // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 10. - С. 5173.

6. Геномные технологии для профилактики и лечения социально значимых заболеваний / П. Морозик, Н. Рябоконь, Е. Михаленко, Л. Сивицкая // Наука и инновации. - 2020. - № 10 (212). - С. 29-35.

7. Диагностика и лечение тромбоэмболии лёгочной артерии: клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов для практических врачей (2021) / Е. П. Панченко, Т. В. Балахонова, Н. М. Данилов [и др.]. -DOI 10.38109/2225-1685-2021-1-44-77 // Евразийский кардиологический журнал. -2021. - № 1(34). - С. 44-77.

8. Дорохина, К. Р. Распространенность тромбоэмболии легочной артерии в разных странах мира / К. Р. Дорохина, О. М. Хромцова, М. И. Фоминых // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - № 6 (84). - С. 48-53.

9. Жидкова, О. И. Медицинская статистика : учебное пособие / О. И. Жидкова. - Саратов : Научная книга, 2019. - 159 c. - ISBN 978-5-9758-1802-7.

10. Значимость полиморфизма С807T гена рецептора к коллагену ITGA2 и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертензией / Е. А. Шишкина, О. В. Хлынова, Л. М. Василец [и др.]. - DOI 10.17816/KMJ2019-386 // Казанский медицинский журнал. - 2019. - Т. 100, № 3. - C. 386-391.

11. Зотова, И. В. Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков. - DOI 10.15829/1560-4071-2020-4024 // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25(3S). - С. 4024.

12. Идентификация предикторов неблагоприятного прогноза у больных тромбоэмболией легочной артерии / Н. М. Крючкова, С. Ю. Никулина, А. А. Чернова [и др.]. - DOI 10.15829/1560-4071-2024-6040 // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 10. - С. 32-38.

13. Изучение распространенности полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови у онкологических больных / Т. А. Зыкова, Л. Ю. Владимирова, О. В. Кательницкая [и др.]. - DOI 10.23888/PAVLOVJ202028144-56 // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2020. - Т. 28, № 1. -C. 44-56.

14. Кононенко, И. С. Полиморфизмы генов трансформирующего ростового фактора ß1 и матриксной металлопротеиназы 9 как молекулярно -генетические предикторы формирования истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с

недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И. С. Кононенко. -DOI 10.22263/2312-4156.2020.3.50 // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 50-58.

15. Крючкова, Н. М. Ассоциация полиморфизмов генов FGB, MMP9, FGA с риском развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) / Н. М. Крючкова // Материалы Третьего Всероссийского научно-образовательного форума с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал»; XIII научно-практической конференции с международным участием «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология»; XXI семинара молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической кардиологии», Томск, 28-29 апреля 2022 года. - Томск : Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, 2022. - С. 168171.

16. Кушаковский, М. С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение) : руководство для врачей / М. С. Кушаковский, Ю. Н. Гришкин. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2017. - 720 с. - ISBN 978-5-93929-245-0.

17. Лизис тромба - «наездника» при массивной ТЭЛА спустя две недели лечения варфарином (клинический случай) / А. Н. Ковальская, М. В. Пискунов, Д. В. Соловов, Ю. В. Щукин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2021. - Т. 17, № 4. - С. 747-750.

18. Лобастов, К. В. Современные представления об этиологии и патогенезе венозного тромбоза: переосмысление триады Вирхова / К. В. Лобастов, Г. И. Дементьева, Л. А. Лаберко. - DOI 10.17116/flebo201913031227 // Флебология. -2019. - Т. 13, № 3. - С. 227-235.

19. Марковский, А. В. Частота полиморфизма генов наследственной тромбофилии у женщин с нарушениями репродуктивного здоровья / А. В. Марковский. - DOI 10.21518/2307-1109-2018-1-70-75 // Атеротромбоз. - 2018. -№ 1. - С. 70-75.

20. Медицинская статистика в практической деятельности врача : учебно-методическое пособие / Л. Л. Максименко, А. А. Хрипунова, В. Б. Зафирова [и др.]. - Ставрополь : Изд-во СтГМУ, 2020. - 164 с.

21. Момот, А. П. Генетические тромбофилии и гестационные осложнения /

A. П. Момот, М. Г. Николаева // Вестник гематологии. - 2020. - Т. 16, № 4. - С. 415.

22. Москаленко, М. И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор) / М. И. Москаленко. - DOI 10.18413/2313-8955-2018-4-1-53-69 // Научный результат. Медицина и фармация. - 2018. - № 1. - С. 53-69.

23. Никулина, Н. Н. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии в современном мире: анализ заболеваемости, смертности и проблем их изучения / Н. Н. Никулина, Ю. В. Тереховская. - DOI 10.15829/1560-4071-2019-6-103-108 // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 6. - P. 103-108.

24. Описательная статистика: учебное пособие / сост.: С. Н. Колпаков, Г. В. Безродная. - Новосибирск: НГМУ, 2021. - 157 с. - Текст: электронный // Лань: электронно-библиотечная система. - URL: https://elanbook.com/book/258122 (дата обращения: 04.06.2024).

25. Основы генетики и молекулярно-генетической экспертизы : учебник / В.

B. Русановский, К. В. Воробьев, Т. И. Полякова, И. Б. Сухов. - Москва : Русайнс, 2023. - 356 с. - ISBN 978-5-466-00808-1. - URL: https://book.ru/book/945246 (дата обращения: 04.06.2024). - Текст: электронный.

26. Особенности аллельного полиморфизма некоторых генов системы гемостаза у больных с тромбозом глубоких вен, осложненным тромбоэмболией легочной артерии / С. И. Капустин, Ж. Ю. Сидорова, В. М. Шмелева [и др.] // Вестник гематологии. - 2017. - Т. 13, № 4. - С. 37-42.

27. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации / А. А. Королева, С. С. Герасимов, П. В. Кононец, Л. Н. Любченко. -

28. Полиморфизм генов факторов системы гемостаза FII, FV, FGB, PAI-1 и тромбоцитарных рецепторов ITGA2, ITGB3 у пациентов с фибрилляцией предсердий / О. Н. Огуркова, Ю. Г. Лугачёва, Т. Е. Суслова [и др.]. -DOI 10.25557/2073-7998.2022.08.23-26 // Медицинская генетика. - 2022. - Т. 21, № 8. - С. 23-26.

29. Полиморфизмы в генах F2, F7, PAI1 у мужчин с нестабильными атеросклеротическими бляшками в коронарных / Е. В. Стрюкова, В. Н. Максимов, Я. В. Полонская [и др.]. - DOI 10.15829/1560-4071-2020-3721 // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 10. - С. 3721.

30. Полиморфизмы генов системы гемостаза у больных с ишемическим инсультом в популяции кабардинцев и балкарцев / Л. Т. Хасанова, П. А. Сломинский, Л. Р. Лайпанова [и др.]. - DOI 10.26442/20751753.2019.9.190626 // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 9. - C. 39-43.

31. Полиморфизмы генов факторов свертывания у больных сахарным диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / Т. С. Свеклина, С. Б. Шустов, С. Н. Колюбаева [и др.]. -DOI 10.14341/DM13006 // Сахарный диабет. - 2023. - Т. 26, № 4. - С. 304-310.

32. Полиморфизмы генов-кандидатов, связанные с клинико-гемостазиологическими характеристиками эндокардитов разной этиологии / Ю. С. Бахарева, В. Н. Максимов, А. А. Иванова [и др.]. - DOI 10.20538/1682-0363-20221-6-13 // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 6-13.

33. Причины летального исхода от тромбоэмболии легочной артерии, анализ тромбоэмболического осложнения / А. Д. Абасова, Л. Р. Бакирова, Д. С. Ефремова, С. Н. Стяжкина // Modern Science. - 2019. - № 10-2. - С. 174-177.

34. Прокоп, М. Спиральная и многослойная компьютерная томография : учебное пособие : пер. с англ. : в 2 т. / М. Прокоп, М. Галански ; под общ. ред. А.

В. Зубарева, Ш. Ш. Шотемора. - 4-е изд. - Москва : МЕД пресс-ин форм, 2020. - Т. 2. - 712 с. - ISBN 978-5-00030-694-9 (т. 2).

35. Пронин, А. Г. Анализ эхокардиографических критериев тробоэмболии лёгочной артерии / А. Г. Пронин, Н. Ю. Сивохина, М. А. Гончаров. -DOI 10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.5 // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. - 2023. - Т. 13, № 1. - С. 77-84.

36. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы лёгочной артерии 2014 / Рабочая группа по диагностике и ведению острой эмболии лёгочной артерии Европейского общества кардиологов (ESC). - DOI 10.15829/1560-4071-2015-08-67-110 // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т. 8, № 124. - С. 67-110.

37. Роль микро-РНК в патогенезе венозных тромбоэмболических осложнений / Е. А. Золотова, М. А. Симакова, Ю. И. Жиленкова [и др.]. -DOI 10.18705/2782-3806-2022-2-1-43-50 // Российский журнал персонализированной медицины. - 2022. - Т. 2, № 1. - С. 43-50.

38. Роль полиморфизмов генов свертывающей системы крови в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации / А. А. Королева, С. С. Герасимов, П. В. Кононец, Л. Н. Любченко. - DOI 10.26442/18151434.2020.4.200479 // Современная онкология. - 2020. - Т. 22, № 4. - C. 66-70.

39. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен / И. И. Затевахин, А. И. Кириенко, Ю. М. Стойко [и др.] // Флебология. - 2018. - Т. 12, № 3. - С. 146-240.

40. Сложности диагностики тромбоэмболии легочной артерии в клинической практике / Н. В. Макарова, Е. И. Бусалаева, И. А. Туйзарова, М. А. Визе-Хрипунова. - DOI 10.34014/2227-1848-2022-3-35-42 // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2022. - № 3. - C. 35-42.

41. Смирнова, В. М. Анализ тромбоэмболических осложнений в травматологической практике / В. М. Смирнова, Д. В. Промохов // Молодой ученый. - 2019. - № 22 (260). - С. 250-252.

42. Сравнительная характеристика распространенности полиморфных аллелей в генах системы гемостаза (PAI-1 (-675 5G/4G) и FGB (-455 G/A)) при внезапной сердечной смерти и остром коронарном синдроме у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий / Д. П. Березовский, И. А. Коломоец, С. С. Бачурин [и др.]. - DOI 10.19048/fm319 // Судебная медицина. -2020. - Т. 6, № 3. - C. 20-26.

43. Толстокорова, Ю. А. Роль полиморфизма rs11697325 гена MMP9 в развитии артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом / Ю. А. Толстокорова, А. А. Чернова, С. Ю. Никулина // Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2020 : сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием, Санкт-Петербург, 15-16 октября 2020 года / под редакцией В. И. Мазурова, Е. А. Трофимова. - Санкт-Петербург : Санкт-Петербургская общественная организация «Человек и его здоровье», 2020. - С. 186-187.

44. Тромбофилия и беременность / М. В. Галайко, О. В. Рыбина, М. С. Литвиненко [и др.]. - DOI 10.21320/2500-2139-2017-10-3-409-422 // Клиническая онкогематология. - 2017. - Т. 10, № 3. - С. 409-423.

45. Тромбоэмболия легочной артерии: вопросы диагностики и прогноза / А. А. Крукович, Н. В. Примак, Н. В. Захарчук, М. В. Мокшина. -DOI 10.17238/PmJ1609-1175.2017.4.31-37 // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2017. - № 4(70). - С. 31-37.

46. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей. Рекомендации экспертов Ассоциации флебологов России / Д. Е. Лишов, Л. В. Бойко, И. А. Золотухин [и др.]. - DOI 10.17116/flebo202115041318 // Флебология. - 2021. - Т. 15, № 4. - С. 318-340.

47. Федорова, С. Б. Полиморфизмы генов факторов системы гемостаза у пациентов с невыраженными изменениями коронарных артерий при остром коронарном синдроме / С. Б. Федорова, И. В. Кулагина, В. В. Рябов. -DOI 10.18087/cardio.2019.10.2680 // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 10. - С. 14-22.

48. Фенотипические проявления мутации протромбина, генотип F2(20210)GA, у женщин репродуктивного возраста / М. Г. Николаева, Н. Н.

Ясафова, А. П. Момот [и др.]. - DOI 10.17116/flebo201913041285 // Флебология. -2019. - Т. 13, № 4. - C. 285-293.

49. Функциональная значимость полиморфизма различных генов у детей с бронхиальной астмой и его влияние на заболевания полости рта / А. В. Вальда, О. В. Деньга, Т. Г. Вербицкая, К. В. Ходорчук. - DOI 10.24412/2520-6990-2021-1410151-56 // Colloquium-Journal. - 2021. - № 14-1(101). - С. 52-56.

50. Шиллер, Н. Б. Клиническая эхокардиография / Н. Б. Шиллер, М. A. Осипов. - 4-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2023. - 344 с. - ISBN 978-5907632-64-6.

51. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism / S. V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli [et al.] ; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). - DOI 10.1093/eurheartj/ehu283 // European heart journal. - 2014. -Vol. 35, № 43. - P. 3033a-3069k.

52. A case-control study on factor V Leiden: an independent, gender-dependent risk factor for venous thromboembolism / V. Takhviji, K. Zibara, A. Maleki [et al.]. -DOI 10.1186/s12959-021-00328-0 // Thrombosis journal. - 2021. - Vol. 19, № 1. - P. 74.

53. A Genome Wide Association Study on plasma FV levels identified PLXDC2 as a new modifier of the coagulation process / F. Thibord, L. Hardy, M. Ibrahim-Kosta [et al.]. - DOI 10.1111/jth.14562 // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2019. -Vol. 17, № 11. - P. 1808-1814.

54. Abdelmoula, N. B. Thrombosis-Related DNA Polymorphisms / N. B. Abdelmoula, B. Abdelmoula // Genetic Polymorphisms - New Insights / Ed. M. Qali§kan. - Turkey : IntechOpen, 2022. - P. 31-68.

55. ACE Gene I/D Polymorphism and Acute Pulmonary Embolism in COVID19 Pneumonia: A Potential Predisposing Role / C. Calabrese, A. Annunziata, A. Coppola [et al.]. - DOI 10.3389/fmed.2020.631148 // Frontiers in medicine. - 2021. - Vol. 7. -Article number: 631148.

56. Acute pulmonary thromboembolism caused by factor V Leiden mutation in South Korea: A case report / H. J. Choe, K. J. Suh, J. Y. Lee [et al.]. -DOI 10.1097/MD.0000000000016318 // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 28.

- P. e16318.

57. Adorno-Cruz, V. Regulation and functions of integrin a2 in cell adhesion and disease / V. Adorno-Cruz, H. Liu. - DOI 10.1016/j.gendis.2018.12.003 // Genes & diseases. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 16-24.

58. Advances in the Diagnosis of Venous Thromboembolism: A Literature Review / H. Patel, H. Sun, A. N. Hussain, T. Vakde. - DOI 10.3390/diagnostics10060365 // Diagnostics (Basel). - 2020. - Vol. 10, № 6. - P. 365.

59. Afibrinogenemia with two compound heterozygous mutations in FGA gene / G. Feugray, P. Billoir, A. Casini [et al.]. - DOI 10.1111/hae.14377 // Haemophilia. -2021. - Vol. 27, № 5. - P. e641-e644.

60. Age-Dependent Approach to Search for Genetic Variants Associated with Myocardial Infarction / G. J. Osmak, A. R. Sidko, I. S. Kiselev, O. O. Favorova. -DOI 10.1134/S0026893320040123 // Molecular Biology. - 2020. - Vol. 54, № 4. - P. 618-622.

61. Al Sultan, O. A. Three-factorial Genetic Thrombophilia with Recurrent Thrombotic Events in a Saudi Patient: A Case Report / O. A. Al Sultan, E. A. Al Ibrahim.

- DOI 10.4103/sjmms.sjmms_231_18 // Saudi journal of medicine & medical sciences.

- 2020. - Vol. 8, № 3. - P. 217-222.

62. An artificial neural network approach integrating plasma proteomics and genetic data identifies PLXNA4 as a new susceptibility locus for pulmonary embolism / M. Razzaq, M. J. Iglesias, M. Ibrahim-Kosta [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021-93390-7 // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - Article number: 14015.

63. An association between fibrinogen gene polymorphisms and diabetic peripheral neuropathy in young patients with type 1 diabetes / J. Vojtkova, Z. Kolkova, K. Motykova [et al.]. - DOI 10.1007/s11033-021-06455-1 // Molecular biology reports.

- 2021. - Vol. 48, № 5. - P. 4397-4440.

64. An Exploratory Study Using Next-Generation Sequencing to Identify Prothrombotic Variants in Patients with Cerebral Vein Thrombosis / R. A. Kramer, R. Zimmermann, J. Strobel [et al.]. - DOI 10.3390/ijms24097976 // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 9. - Article number: 7976.

65. Analysis of Twelve Cardiovascular Disease Related Gene Mutations among Turkish Patients with Coronary Artery Disease / G. Durmus, N. Karakus, S. Yuksel, N. Kara. - DOI 10.23937/2469-5696/1410047 // International Journal of Blood Research and Disorders. - 2020. - Vol. 7, № 1. - Article number: 047.

66. Antithrombotic and antiplatelet effects of plant-derived compounds: a great utility potential for primary, secondary, and tertiary care in the framework of 3P medicine / P. Kubatka, A. Mazurakova, L. Koklesova [et al.]. - DOI 10.1007/s13167-022-00293-2 // The EPMA journal. - 2022. - Vol. 13, № 3. - P. 407-431.

67. Asim, M. Recurrent Deep Vein Thrombosis After the First Venous Thromboembolism Event: A Single-Institution Experience / M. Asim, H. Al-Thani, A. El-Menyar. - DOI 10.12659/msm.901924 // Medical science monitor. - 2017. - Vol. 23.

- P. 2391-2399.

68. Association of fibrinogen and plasmin inhibitor, but not coagulation factor XIII gene polymorphisms with coronary artery disease / A. Bronic, G. Ferencak, R. Bernat [et al.]. - DOI 10.5937/jomb0-26839 // Journal of medical biochemistry. - 2021. -Vol. 40, № 2. - P. 138-149.

69. Association of Genetic Polymorphisms of Fibrinogen, Factor XIII A-Subunit and a2-Antiplasmin with Fibrinogen Levels in Pregnant Women / C. Schwedler, G. Heymann, L. Bukreeva, B. Hoppe. - DOI 10.3390/life11121340 // Life (Basel). - 2021.

- Vol. 11, № 12. - Article number: 1340.

70. Association of Genetic Variability in Selected Genes in Patients With Deep Vein Thrombosis and Platelet Hyperaggregability / J. Sokol, M. Skerenova, J. Ivankova [et al.]. - DOI 10.1177/1076029618779136 // Clinical and applied thrombosis/hemostasis. - 2018. - Vol. 24, № 7. - P. 1027-1032.

71. Association of PAI-1 rs1799889 Polymorphism with Susceptibility to Ischemic Stroke: a Huge Meta-Analysis based on 44 Studies / M. Jafari, M. H. Jarahzadeh, S. A.

Dastgheib, N. Seifi-Shalamzari [et al.]. - DOI 10.14712/18059694.2020.13 // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2020. - Vol. 63, № 1. - P. 31-42.

72. Association of recurrent venous thromboembolism and circulating microRNAs / X. Wang, K. Sundquist, P. J. Svensson [et al.]. - DOI 10.1186/s13148-019-0627-z // Clinical epigenetics. - 2019. - Vol. 11, № 1. - Article number: 28.

73. Association of the F13A1 Val34Leu polymorphism and recurrent pregnancy loss: A meta-analysis / J. H. Jung, J. H. Kim, G. G. Song, S. J. Choi. -DOI 10.1016/j.ejogrb.2017.06.032 // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2017. - Vol. 215. - P. 234-240.

74. Association of the methylene-tetrahydrofolate reductase gene rs1801133 C677T variant with serum homocysteine levels, and the severity of coronary artery disease / N. Bouzidi, M. Hassine, H. Fodha [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-020-66937-3 // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Article number: 10064.

75. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated meta-analysis / Z. Luo, Z. Lu, I. Muhammad [et al.]. - DOI 10.1186/s12944-018-0837-y // Lipids in health and disease. - 2018. - Vol. 17, № 1. - Article number: 191.

76. Biochemical Association of MTHFR C677T Polymorphism with Myocardial Infarction in the Presence of Diabetes Mellitus as a Risk Factor / T. H. Mallhi, M. Shahid, K. Rehman [et al.]. - DOI 10.3390/metabo13020251 // Metabolites. - 2023. - Vol. 13, № 2. - Article number: 251.

77. c.259A>C in the fibrinogen gene of alpha chain ( FGA) is a fibrinogen with thrombotic phenotype / O. Salomon, O. Barel, E. Eyal [et al.]. -DOI 10.2147/TACG.S190599 // The application of clinical genetics. - 2019. - Vol. 12. -P. 27-33.

78. Chinnaraj, M. Structure of Coagulation Factor II: Molecular Mechanism of Thrombin Generation and Development of Next-Generation Anticoagulants / M. Chinnaraj, W. Planer, N. Pozzi. - DOI 10.3389/fmed.2018.00281 // Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 5. - Article number: 281.

79. Classic Thrombophilias and Thrombotic Risk Among Middle-Aged and Older Adults: A Population-Based Cohort Study / E. Manderstedt, C. Lind-Halldén, C. Halldén [et al.] ; Regeneron Genetics Center 4 [Link]. - DOI 10.1161/JAHA.121.023018 // Journal of the American Heart Association. - 2022. - Vol. 11, № 4. - Article number: e023018.

80. Clinical impact of the PAI-1 4G/5G polymorphism in Chinese patients with venous thromboembolism / Z. Wang, L. Kong, G. Luo [et al.]. - DOI 10.1186/s12959-022-00430-x // Thrombosis journal. - 2022. - Vol. 20, № 1. - Article number: 68.

81. Coagulation Pathways in Neurological Diseases: Multiple Sclerosis / N. Ziliotto, F. Bernardi, D. Jakimovski, R. Zivadinov. - DOI 10.3389/fneur.2019.00409 // Frontiers in neurology. - 2019. - Vol. 10. - Article number: 409.

82. Concurrent pulmonary embolism in female monozygotic twins affected by Dercum's disease / R. E. Ledda, J. Raikes, P. Crivelli, I. Weichert. -DOI 10.1093/omcr/omy123 // Oxford medical case reports. - 2019. - Vol. 2019, № 1. -P. 52-55.

83. D'Andrea, G. Rare Defects: Looking at the Dark Face of the Thrombosis / G. D'Andrea, M. Margaglione. - DOI 10.3390/ijerph18179146 // International journal of environmental research and public health. - 2021. - Vol. 18, № 17. - Article number: 9146.

84. Duffett, L. Pulmonary embolism: update on management and controversies / L. Duffett, L. A. Castellucci, M. A. Forgie. - DOI 10.1136/bmj.m2177 // BMJ. - 2020. -Vol. 370. - Article number: m2177.

85. Duplex ultrasound investigation of the veins in chronic venous disease of the lower limbs--UIP consensus document. Part I. Basic principles / P. Coleridge-Smith, N. Labropoulos, H. Partsch [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejvs.2005.07.019 // European journal of vascular and endovascular surgery. - 2006. - Vol. 31, № 1. - P. 83-92.

86. Effect of prothrombotic genotypes on the risk of venous thromboembolism in patients with and without ischemic stroke. The Tromso Study / L. B. Rinde, V. M. Morelli, B. Smábrekke [et al.]. - DOI 10.1111/jth.14410 // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2019. - Vol. 17, № 5. - P. 749-758.

87. Elsayed, Y. M. H. Missed acute pulmonary embolism and sudden death: A case report / Y. M. H. Elsayed. - D01:10.4103/2221-6189.259113 // Journal of Acute Disease.

- 2019. - Vol. 8, № 3. - P. 123-126.

88. F13A1 Gene Variant (V34L) and Residual Circulating FXIIIA Levels Predict Short- and Long-Term Mortality in Acute Myocardial Infarction after Coronary Angioplasty / L. Ansani, J. Marchesini, G. Pestelli [et al.]. - DOI 10.3390/ijms19092766 // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 9. - Article number: 2766.

89. Factor XIII-A Val34Leu and Tyr204Phe variants influence clot kinetics in a cohort of South African type 2 diabetes mellitus patients / M. N. Phasha, P. Soma, J. Bester [et al.]. - DOI 10.1016/j.gene.2022.146637 // Gene. - 2022. - Vol. 834. - Article number: 146637.

90. Familial Segregation of Venous Thromboembolism in Sweden: A Nationwide Family Study of Heritability and Complex Segregation Analysis / B. Zoller, M. Pirouzifard, P. J. Svensson [et al.]. - DOI 10.1161/JAHA.120.020323 // Journal of the American Heart Association. - 2021. - Vol. 10, № 2. - Article number: e020323.

91. Fernández, D. I. Platelet calcium signaling by G-protein coupled and ITAM-linked receptors regulating anoctamin-6 and procoagulant activity / D. I. Fernández, M. J. E. Kuijpers, J. W. M. Heemskerk. - DOI 10.1080/09537104.2020.1859103 // Platelets.

- 2021. - Vol. 32, № 7. - P. 863-871.

92. FGA Controls VEGFA Secretion to Promote Angiogenesis by Activating the VEGFR2-FAK Signalling Pathway / H. Li, E. Cai, H. Cheng [et al.]. -DOI 10.3389/fendo.2022.791860 // Frontiers in endocrinology. - 2022. - Vol. 13. -Article number: 791860.

93. Fibrinogen P chain and FXIII polymorphisms affect fibrin clot properties in acute pulmonary embolism / A. Klajmon, J. Chmiel, M. Z^bczyk [et al.]. -DOI 10.1111/eci.13718 // European journal of clinical investigation. - 2022. - Vol. 52, № 4. - Article number: e13718.

94. Fibrinogen, factor XIII and a2-antiplasmin genotypes are associated with inflammatory activity and anti-citrullinated protein antibodies / B. Hoppe, C. Schwedler,

A. Edelmann [et al.]. - DOI 10.1016/j.thromres.2020.04.043 // Thrombosis research. -2020. - Vol. 191. - P. 90-96.

95. Fibrinogen-Aa THR312ALA Polymorphism is Associated to Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Turkey / M. Çôrtûk, B. Yildizeli, E. Kurar [et al.]. - DOI 10.14744/AnatolJCardiol.2022.2392 // Anatolian journal of cardiology. -2023. - Vol. 27, № 3. - P. 153-159.

96. Genetic association between plasminogen activator inhibitor-1 rs1799889 polymorphism and venous thromboembolism: Evidence from a comprehensive metaanalysis / G. Huang, P. Wang, T. Li, X. Deng. - DOI 10.1002/clc.23282 // Clinical cardiology. - 2019. - Vol. 42, № 12. - P. 1232-1238.

97. Genetic association study of fatal pulmonary embolism / L. Meißner, P. Schürmann, T. Dörk [et al.]. - DOI 10.1007/s00414-020-02441-7 // International journal of legal medicine. - 2021. - Vol. 135, № 1. - P. 143-151.

98. Genetic Markers for Thrombophilia and Cardiovascular Disease Associated with Multiple Sclerosis / M. S. Hadjiagapiou, G. Krashias, E. Deeba [et al.]. -DOI 10.3390/biomedicines10102665 // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 10. - Article number: 2665.

99. Genetic risk factors for venous thromboembolism / B. Zöller, P. J. Svensson,

B. Dahlbäck [et al.]. - DOI 10.1080/17474086.2020.1804354 // Expert review of hematology. - 2020. - Vol. 13, № 9. - P. 971-981.

100. Genetic Risk Profiling Associated with Recurrent Unprovoked Venous Thromboembolism / H. Hodeib, A. Youssef, A. A. Allam [et al.]. -DOI 10.3390/genes12060874 // Genes (Basel). - 2021. - Vol. 12, № 6. - Article number: 874.

101. GPla Polymorphisms Are Associated with Outcomes in Patients at High Cardiovascular Risk / D. Rath, E. Schaeffeler, S. Winter [et al.]. -DOI 10.3389/fcvm.2017.00052 // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2017. - Vol. 4. - Article number: 52.

102. Gyselaers, W. Preeclampsia Is a Syndrome with a Cascade of Pathophysiologic Events / W. Gyselaers. - DOI 10.3390/jcm9072245 // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, № 7. - Article number: 2245.

103. Haplotype analysis of SERPINE1 gene: Risk for aneurysmal subarachnoid hemorrhage and clinical outcomes / M. Lin, C. J. Griessenauer, R. M. Starke [et al.]. -DOI 10.1002/mgg3.737 // Molecular genetics & genomic medicine. - 2019. - Vol. 7, № 8. - Article number: e737.

104. Heit, J. A. The epidemiology of venous thromboembolism / J. A. Heit, F. A. Spencer, R. H. White. - DOI 10.1007/s11239-015-1311-6 // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2016. - Vol. 41, № 1. - P. 3-14.

105. High Mutational Heterogeneity, and New Mutations in the Human Coagulation Factor V Gene. Future Perspectives for Factor V Deficiency Using Recombinant and Advanced Therapies / S. Bernal, I. Pelaez, L. Alias [et al.]. -DOI 10.3390/ijms22189705 // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 22, № 18. - Article number: 9705.

106. Increased inflammation and endothelial markers in patients with late severe post-thrombotic syndrome / L. F. Bittar, L. Q. D. Silva, F. L. A. Orsi [et al.]. -DOI 10.1371/journal.pone.022715 // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, № 1. - Article number: e0227150.

107. Inherited thrombophilia in unprovoked venous thromboembolism: Is non 'O' blood group an additional culprit in Indian patients? / U. Dimri, T. Chatterjee, R. S. Mallhi [et al.]. - DOI 10.1016/j.mjafi.2018.01.008 // Medical journal, Armed Forces India. -2019. - Vol. 75, № 2. - P. 152-157.

108. Integrin a2 gene polymorphism is a risk factor of coronary artery lesions in Chinese children with Kawasaki disease / J. Yuan, Z. Jiang, M. Li [et al.]. -DOI 10.1186/s12969-021-00494-5 // Pediatric rheumatology online journal. - 2021. -Vol. 19, № 1. - Article number: 12.

109. Investigation on genetic thrombophilic factors in FFPE autopsy tissue from subjects who died from pulmonary embolism / F. Brandimarti, F. Alessandrini, M.

Pesaresi [et al.]. - DOI 10.1007/s00414-016-1508-z // International journal of legal medicine. - 2017. - Vol. 131, № 2. - P. 447-458.

110. Ismail, A. A. The Plasminogen-Activator Plasmin System in Physiological and Pathophysiological Angiogenesis / A. A. Ismail, B. T. Shaker, K. Bajou. -DOI 10.3390/ijms23010337 // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 23, № 1. - Article number: 337.

111. Jankowska, K. I. Role of microRNAs in Hemophilia and Thrombosis in Humans / K. I. Jankowska, Z. E. Sauna, C. D. Atreya. - DOI 10.3390/ijms21103598 // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 10. - Article number: 3598.

112. Karami, F. Investigating Association of rs5918 Human Platelets Antigen 1 and rs1800790 Fibrinogen ß Chain as Critical Players with Recurrent Pregnancy Loss / F. Karami, M. Askari, M. H. Modarressi. - DOI 10.3390/medsci6040098 // Medical sciences (Basel, Switzerland). - 201. - Vol. 6, № 4. - Article number: 98.

113. Kattula, S. Fibrinogen and Fibrin in Hemostasis and Thrombosis / S. Kattula, J. R. Byrnes, A. S. Wolberg. - DOI 10.1161/ATVBAHA.117.308564 // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2017. - Vol. 37, № 3. - P. e13-e21.

114. Khider, L. Inherited Thrombophilia in the Era of Direct Oral Anticoagulants / L. Khider, N. Gendron, L. Mauge. - DOI 10.3390/ijms23031821 // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 3. - Article number: 1821.

115. Klok, F. A. Management of incidental pulmonary embolism / F. A. Klok, M. V. Huisman. - DOI 10.1183/13993003.00275-2017 // The European respiratory journal.

- 2017. - Vol. 49, № 6. - Article number: 1700275.

116. Kolin, D. A. Prediction of primary venous thromboembolism based on clinical and genetic factors within the U.K. Biobank / D. A. Kolin, S. Kulm, O. Elemento.

- DOI 10.1038/s41598-021-00796-4 // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. -Article number: 21340.

117. Konstantinides, S. Management of acute pulmonary embolism 2019: what is new in the updated European guidelines? / S. Konstantinides, G. Meyer. -

DOI 10.1007/s11739-020-02340-0 // Internal and emergency medicine. - 2020. -Vol. 15, № 6. - P. 957-966.

118. Large-scale identification of functional microRNA targeting reveals cooperative regulation of the hemostatic system / J. Nourse, J. Braun, K. Lackner [et al.].

- DOI 10.1111/jth. 14290 // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2018. - Vol. 16, № 11. - P. 2233-2245.

119. Loss of fibrinogen in zebrafish results in an asymptomatic embryonic hemostatic defect and synthetic lethality with thrombocytopenia / Z. Hu, K. I. Lavik, Y. Liu [et al.]. - DOI 10.1111/jth.14391 // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2019. -Vol. 17, № 4. - P. 607-617.

120. Morrone, D. Acute Pulmonary Embolism: Focus on the Clinical Picture / D. Morrone, V. Morrone. - DOI 10.4070/kcj.2017.0314 // Korean circulation journal. -2018. - Vol. 48, № 5. - P. 365-381.

121. MTHFR C677T (rs1801133) genetic polymorphism is associated with development risk of essential hypertension in the Turkish population / Z. C. Er, A. Muderrisoglu, M. Ekim [et al.]. - DOI 0.1186/s43042-022-00221-z // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2022. - Vol. 23. - Article number: 4.

122. Myocardial infarction, prothrombotic genotypes, and venous thrombosis risk: The Tromso Study / J. K. Sejrup, V. M. Morelli, M. L. Lochen [et al.]. -DOI 10.1002/rth2.12306 // Research and practice in thrombosis and haemostasis. - 2020.

- Vol. 4, № 2. - P. 247-254.

123. Nazirova, V. B. Identification of single-nucleotide polymorphisms of the ITGA2 integrin gene and their association with platelets in patients with arterial hypertension / V. B. Nazirova, F. A. Guliyev, I. A. Gafarov. - DOI 10.24412/2311-16232022-36-10-16 // International Heart and Vascular Disease Journal. - 2022. -Vol. 10, № 36. - P. 10-16.

124. Netiazhenko, V. Hypercholesterolemia as a factor in the risk stratification of patients with hypertension depending on the ITGA2 gene polymorphism / V. Netiazhenko, A. V. Liakhotska. - DOI 10.1093/eurheartj/ehab724.2331// European Heart Journal. - 2021. - Vol. 42, Suppl. 1. - Article number: 2331.

125. Paramesh, P. Congenital hypofibrinogenemia: a case report / P. Pandala, U. R. Thota, K. Rakesh. - DOI 10.18203/2349-3291.ijcp20211008 // International Journal of Contemporary Pediatrics. - 2021. - Vol. 8, № 4. - P. 756-758.

126. Pechlivani, N. Fibrinogen and Antifibrinolytic Proteins: Interactions and Future Therapeutics / N. Pechlivani, K. J. Kearney, R. A. Ajjan. -DOI 10.3390/ijms222212537 // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 22, № 22. - Article number: 12537.

127. PlA2 Polymorphism of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa and C677T Polymorphism of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), but Not Factor V Leiden and Prothrombin G20210A Polymorphisms, Are Associated with More Severe Forms of Legg-Calve-Perthes Disease / M. D. Garcia-Alfaro, M. I. Perez-Nunez, M. T. Amigo [et al.]. - DOI 10.3390/children8070614 // Children (Basel). - 2021. - Vol. 8, № 7. - Article number: 614.

128. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism Presenting as Recurrent Ischemic Stroke: The Microthrombi Shower / J. Dayco, T. Ataya, C. Tidwell [et al.]. - DOI 10.7759/cureus.23828 // Cureus. - 2022. - Vol. 14, № 4. - Article number: e23828.

129. Platelet glycoprotein Ibalpha gene polymorphism and massive or submassive pulmonary embolism / A. Soylu, M. Toka?, T. Cora [et al.]. -DOI 10.1007/s11239-008-0204-3 // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2009. -Vol. 27, № 3. - P. 259-266.

130. Predictive Ability of a Clinical-Genetic Risk Score for Venous Thromboembolism in Northern and Southern European Populations / E. Salas, M. Farm, S. Pich [et al.]. - DOI 10.1055/s-0041-1729626 // TH Open. - 2021. - Vol. 5, № 3. - P. e303-e311.

131. Prevalence of thrombophilia-associated genetic risk factors in blood donors of a regional hospital in southern Brazil / J. Dick-Guareschi, J. C. Fontana, M. T. V. Sanseverino [et al.]. - DOI 10.1016/j.htct.2021.01.010 // Hematology, transfusion and cell therapy. - 2022. - Vol. 44, № 3. - P. 379-385.

132. Protein Misfolding and Aggregation: The Relatedness between Parkinson's Disease and Hepatic Endoplasmic Reticulum Storage Disorders / F. J. Padilla-Godinez, R. Ramos-Acevedo, H. A. Martinez-Becerril [et al.]. - DOI 10.3390/ijms222212467 // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 22. - Article number: 12467.

133. Prothrombin G20210A Gene Mutation-Induced Recurrent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: Case Report and Literature Review / S. Elkattawy, R. Alyacoub, K. S. Singh [et al.]. - DOI 10.1177/23247096211058486 // Journal of investigative medicine high impact case reports. - 2022. - Vol. 10. - Article number: 23247096211058486.

134. Pulmonary embolism / M. V. Huisman, S. Barco, S. C. Cannegieter [et al.]. - DOI 10.1038/nrdp.2018.28 // Nature reviews. Disease primers. - 2018. - Vol. 4. -Article number: 18028.

135. Pulmonary Embolism Response Teams: Theory, Implementation, and Unanswered Questions / A. Bejjani, C. D. Khairani, U. Campia, G. Piazza. -DOI 10.3390/jcm11206129 // Journal of clinical medicine. - 2022. - Vol. 11, № 20. -Article number: 6129.

136. Richard, M. Mutations Accounting for Congenital Fibrinogen Disorders: An Update / M. Richard, D. Celeny, M. Neerman-Arbez. - DOI 10.1055/s-0041-1742170 // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2022. - Vol. 48, № 8. - P. 889-903.

137. Rodger, M. Coagulation Disorders in Pregnancy / M. Rodger, R. M. Silver // Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice / C. J. Lockwood, R. Resnik, T. R. Moore [et al.]. - 8th ed. - Elsevier, 2019. - P. 949.e8-976.e8.

138. Role of prothrombin 19911 A>G polymorphism, blood group and male gender in patients with venous thromboembolism: Results of a German cohort study / V. Limperger, G. Kenet, B. Kiesau [et al.]. - DOI 10.1007/s11239-020-02169-6 // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2021. - Vol. 51, № 2. - P. 494-501.

139. Salvagno, G. L. Rare thrombophilic conditions / G. L. Salvagno, C. Pavan, G. Lippi. - DOI 10.21037/atm.2018.08.12 // Annals of translational medicine. - 2018. -Vol. 6, № 17. - Article number: 342.

140. Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right ventricular function / L. Mazzolai, W. Ageno, A. Alatri [et al.]. -DOI 10.1093/eurjpc/zwab088 // European Journal of Preventive Cardiology. - 2022. -Vol. 29, № 8. - P. 1248-1263.

141. Sillen, M. Targeting PAI-1 in Cardiovascular Disease: Structural Insights Into PAI-1 Functionality and Inhibition / M. Sillen, P. J. Declerck. -DOI 10.3389/fcvm.2020.622473 // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2020. -Vol. 7. - Article number: 622473.

142. Structural and Functional Characterization of Four Novel Fibrinogen Mutations in FGB Causing Congenital Fibrinogen Disorder / E. Ceznerová, J. Kaufmanová, Z. Sovová [et al.]. - DOI 10.3390/ijms23020721 // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 2. - Article number: 721.

143. Surma, S. Fibrinogen and Atherosclerotic Cardiovascular Diseases-Review of the Literature and Clinical Studies / S. Surma, M. Banach. -DOI 10.3390/ijms23010193 // International journal of molecular sciences. - 2021. -Vol. 23, № 1. - Article number: 193.

144. Systematic Review and Meta-Analysis of SERPINE1 4G/5G Insertion/Deletion Variant With Circulating Lipid Levels / Z. Luo, Y. Liu, H. Li [et al.].

- DOI 10.3389/fcvm.2022.859979 // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2022. -Vol. 9. - Article number: 859979.

145. The association between two genetic polymorphisms in ITGB3 and increase risk of venous thromboembolism in cancer patients in Eastern Province of Saudi Arabia / A. Y. Alsulaim, F. Azam, T. Sebastian [et al.]. - DOI 10.1016/j.sjbs.2021.08.073 // Saudi journal of biological sciences. - 2022. - Vol. 29, № 1. - P. 183-189.

146. The Coagulation Factors Fibrinogen, Thrombin, and Factor XII in Inflammatory Disorders-A Systematic Review / K. Gobel, S. Eichler, H. Wiendl [et al.].

- DOI 10.3389/fimmu.2018.01731 // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - Article number: 1731.

147. The Correlation Between FGB Promoter Polymorphism and Clotting Function in Patients With Idiopathic Lower Extremity Deep Venous Thrombosis / S. Han, B. Yang, Y. Feng [et al.]. - DOI 10.1177/1076029620967108 // Clinical and applied thrombosis/hemostasis. - 2021. - Vol. 27. - Article number: 1076029620967108.

148. The Higher Prevalence of Venous Thromboembolism in the Hungarian Roma Population Could Be Due to Elevated Genetic Risk and Stronger Gene-Environmental Interactions / S. F. Natae, Z. Kósa, J. Sándor [et al.]. -DOI 10.3389/fcvm.2021.647416 // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2021. -Vol. 8. - Article number: 647416.

149. The prevalence of Factor V Leiden (Arg506Gln) mutation in King Khalid University Hospital patients, 2017-2019 / M. Al-Otaiby, R. Althnayan, A. Binmethem [et al.]. - DOI 10.18999/nagjms.83.3.407 // Nagoya journal of medical science. - 2021.

- Vol. 83, № 3. - P. 407-417.

150. The roles of PAI-1 gene polymorphisms in atherosclerotic diseases: A systematic review and meta-analysis involving 149,908 subjects / Y. Liu, J. Cheng, X. Guo [et al.]. - DOI 10.1016/j.gene.2018.06.040 // Gene. - 2018. - Vol. 673. - P. 167173.

151. The susceptibility of SERPINE1 rs1799889 SNP in diabetic vascular complications: a meta-analysis of fifty-one case-control studies / J. Chen, C. Zhai, Z. Wang [et al.]. - DOI 10.1186/s12902-021-00837-z // BMC endocrine disorders. - 2021.

- Vol. 21, № 1. - Article number: 195.

152. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline / D. J. Arachchillage, L. Mackillop, A. Chandratheva [et al.]. - DOI 10.1111/bjh.18239 // British journal of haematology. - 2022. - Vol. 198, № 3. - P. 443-458.

153. Toplis, E. The diagnosis and management of pulmonary embolism / E. Toplis, G. Mortimore. - DOI 10.12968/bjon.2020.29.1.22 // British journal of nursing. -2020. - Vol. 29, № 1. - P. 22-26.

154. Üstok, F. I. Mapping the prothrombin-binding site of pseutarin C by site-directed PEGylation / F. I. Üstok, J. A. Huntington. - DOI 10.1182/blood.2021014878 // Blood. - 2022. - Vol. 139(19). - P. 2972-2982.

155. Venous thromboembolism is caused by prothrombin p.Arg541Trp mutation in Japanese individuals / J. Yamamoto, M. Yamamoto, K. Takano [et al.]. -DOI 10.1038/s4143 9-021-00145-x // Human genome variation. - 2021. - Vol. 8, № 1. -Article number: 13.

156. Virchow Triad / A. Kushner, W. P. West, M. Z. Khan Suheb, L. S. Pillarisetty // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2024. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539697/ (date accessed: 05.06.2024).

157. Wang, X. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease / X. Wang, R. A. Khalil // Advances in pharmacology. - 2018. - Vol. 81. - P. 241-330.

158. Wawrusiewicz-Kurylonek, N. Frequency of thrombophilia associated genes variants: population-based study / N. Wawrusiewicz-Kurylonek, A. J. Krçtowski, R. Posmyk // BMC medical genetics. - 2020. - Vol. 21, № 1. - Article number: 198.