Клинико-генетические критерии эффективности ингаляционной глюкокортикоидной терапии у детей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Жданова, Марина Владимировна

• Жданова, Марина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жданова, Марина Владимировна

Список используемых сокращений

Введение.

Глава I: Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.2. Патогенез бронхиальной астмы и роль противовоспалительной терапии.

1.3. Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов.

1.3.1. Глюкокортикоидный рецептор: строение и механизм действия.

1.3.2. Влияние полиморфизма гена, кодирующего глюкокортикоидный рецептор.

1.4. Современные проблемы.

1.4.1. Контроль над бронхиальной астмой.

1.4.2. Неконтролируемая бронхиальная астма.

1.4.3. Побочные эффекты стероидной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические критерии эффективности ингаляционной глюкокортикоидной терапии у детей с бронхиальной астмой»

Актуальность темы.

На современном этапе бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний у детей в мире. Бронхиальной астмой страдает от 5 до 10% детского населения [4]. Многочисленные исследования демонстрируют тенденцию к росту заболеваемости бронхиальной астмой и утяжелению ее течения [6, 7, 9,22, 30, 92].

Надо отметить, что в более ранних изданиях GINA и созданной на ее основе Национальной программе, на первый план выдвигалась классификация БА по степени тяжести, что и определяло стратегию ее терапии [3, 12, 13]. В новой редакции GINA центральное место для выбора объема терапии отводится не классификации тяжести течения БА, а критериям ее контроля [1, 4]. Однако нельзя не отметить, что используемая многоступенчатая система лечения больных и контроля терапии основывается на клинических данных и недостаточно точных одномоментных измерениях показателей форсированного выдоха больных.

Принимая во внимание наличие хронического аллергического воспаления дыхательных путей у всех больных с персистирующей формой БА [4, 37], ингаляционные гшококортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первой линии в лечении данной патологии. ИГКС обладают выраженным противовоспалительным действием на уровне различных звеньев патогенеза [4, 36, 115]. Существует необходимость выработки объективных точных критериев использования глюкокортикоидов (ПС) и контроля эффективности проводимой терапии, поскольку некоторые пациенты нуждаются в терапии высокими дозами ГК на длительный период, причем снижение дозы приводит к дестабилизации состояния. У части этих пациентов, несмотря на увеличение дозы гормонов, комбинации их с пролонгированными бета2-адреномиметиками, пролонгированными теофиллинами или антагонистами лейкотриенов не удается достигнуть хорошего или полного контроля течения заболевания [17, 40, 64]. Важно распознать этих пациентов на ранних сроках, т.к. отсутствие ответа на терапию часто приводит к неоправданно высоким дозам ГК с развитием побочных эффектов проводимой терапии.

Современные методы, применяемые в медицине, позволяют изучать молекулярно-генетические основы чувствительности к стероидам. В ряде ассоциативных исследований, выявлены изменения чувствительности к стероидам при некоторых структурных особенностях гена глюкокортикоидного рецептора (GR) [43]. Так, например, предполагают наличие связи Bell полиморфизма гена GR, обусловленного заменой цитозина на гуанин в 647 положении во втором интроне гена, с метаболическими изменениями, гиперчувствительностыо гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы к глюкокортикоидам, глюкокортикоид-зависимой вазоконстрикцией [100, 110, 125, 132]. Tthllll полиморфизм, образующийся в результате замены цитозина на тимин в -3807 положении от точки старта транскрипции мРНК в промоторном участке гена, ассоциирован с повышенным базальным уровнем кортизола и относительной резистентностью к ГК [109, 127].

Значительный интерес представляет исследование полиморфизма гена GR, их связи с клиническим течением БА у детей, влиянием на эффективность проводимой терапии ИГКС, поскольку данный вопрос в доступной литературе освящен недостаточно. Все это послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования. Оптимизация терапии ингаляционными глюкокортикоидами у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести на основе результатов клинико-инструментального и молекулярно-генетического обследования. Задачи исследования.

1. Сформировать группы детей с различной степенью тяжести Б А на основании клинико-инструментального, лабораторного обследования и оценить у них эффективность терапии ИГКС.

2. Провести молекулярно-генетическое тестирование Bell и Tthl 111 полиморфизма гена GR и изучить распределение аллелей и генотипов.

3. Сопоставить результаты клинико-анамнестических, инструментальных, лабораторных методов исследования с результатами молекулярно-генетического тестирования у детей, получающих ИГКС, в зависимости от пола и тяжести заболевания.

4. Выделить группу с непрерывно-рецидивирующими, неконтролируемым течением БА и провести анализ нуклеотидной последовательности 2 экзона гена GR методом секвенирования в этой группе детей.

5. Оценить влияние выявленных структурных особенностей гена GR на течение БА у детей.

6. Выявить признаки, позволяющие прогнозировать уровень контроля течения БА и оптимизировать терапию ИГКС у детей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлены ассоциации изученных полиморфных маркеров гена GR с особенностями течения заболевания, эффективностью терапии ИГКС и уровнем контроля БА.

2. Полиморфизм гена GR у детей с тяжелым, непрерывно-рецидивирующим течением БА является одним из важных компонентов, определяющих молекулярно-генетическую основу клинических особенностей течения заболевания и недостаточной эффективности терапии ИГКС.

3. Подбор индивидуальной терапии ИГКС и прогнозирование эффекта проводимого лечения у детей с БА целесообразно проводить с использованием комплекса клинико-функциональных и молекулярно-генетических методов обследования.

Научная новизна исследования. Настоящая работа является первым в нашей стране комплексным исследованием, учитывающим наряду с клинико-функциональными характеристиками особенности строения гена GR при терапии ИГКС у детей с БА.

• Впервые в нашей стране проведена оценка популяционных частот аллелей и генотипов Bell и Tthl111 полиморфизма гена GR.

• Впервые изучено влияние Bell и Tthl 111 полиморфизма гена GR на течение и формирование БА у детей, в зависимости от пола и степени тяжести заболевания.

• Впервые проведено изучение нуклеотидной последовательности 2 экзона гена GR методом прямого секвенирования в группе детей с тяжелым, неконтролируемым течением БА. Выявлены замены во 2 экзоне гена: G198A (22 кодон), G200A (23 кодон), A1220G (363 кодон), описанные в литературе, и замена G633A (167 кодон), ранее не зарегистрированная в базе данных, содержащих информацию о структуре гена GR (GenBank).

Научно-практическая значимость работы.

• Изученные Bell и Tthl 111 полиморфные маркеры гена GR, ассоциированные с особенностями течения заболевания и эффективностью терапии ИГКС позволяют оптимизировать лечение заболевания у детей с БА.

• Результаты изучения нуклеотидной последовательности 2 экзона у детей с тяжелой, непрерывно-рецидивирующей Б А должны рассматриваться как необходимый этап в молекулярно-генетическом алгоритме исследования структуры гена GR. На основании полученных результатов разработаны клинико-генетические критерии оценки и прогнозирования эффективности использования ИГКС и уровня контроля БА у детей. Апробация работы.

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии, кафедре факультетской педиатрии ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, внедрены в практику подготовки и усовершенствования специалистов - педиатров кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и НИ ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, а также внедрены в клиническую практику детского аллергологического отделения ДГБ №2 им. Св. Марии Магдалины (г.Санкт-Петербург).

Основные положения диссертации представлены на 6 научно-практических конференциях: X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.), на котором постерный доклад получил специальную премию в конкурсе молодых ученых; Научно-практической конференции молодых ученых СПбМАПО (Санкт-Петербург, 2006 г.); XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, П Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества (Санкт-Петербург, 2006 г.); III Междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2008 г.), VII Российскиом конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008 г.), European Human Genetics Conference (Барселона, 2008 г.), XX International Congress of Genetics (Берлин, 2008 г.).

Проведенная работа является разделом НИР кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и ПП ГОУ ВТО СПбГПМА Росздрава.

По проблемам диссертации опубликовано 13 печатных работ (11 тезисов и 2 статьи), из них 4 в зарубежных изданиях.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, изучение данных клинико-инструментального обследования детей и подростков, наследственного анамнеза и катамнеза, создана формализованная история болезни и база данных результатов обследования детей. Молекулярно-генетическое тестирование выполнено автором лично. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Доля участия автора в накоплении информации - до 100%, в математико-статистической обработке - более 80%, в обобщении и анализе материала — 100%.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Жданова, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Распределение аллелей и генотипов Bell полиморфизма гена GR у детей с БА не отличается в зависимости от пола, степени тяжести и сопоставимо с частотами встречаемости в контрольной группе.

2. Распределение аллелей и генотипов Tthllll полиморфизма гена GR у детей с БА не отличается в зависимости от степени тяжести. У детей с БА генотип ТТ встречается реже у девочек, чем у мальчиков (р=0.043). Девочки с БА реже, чем девочки в группе контроля, имели генотип ТТ (р=0.044).

3. Более легкое течение бронхиальной астмы отмечается у детей с генотипом СС Bell полиморфизма и генотипом СС Tthllll полиморфизма гена GR, по сравнению с детьми, имеющими аллель G и аллель Т как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. Увеличение числа этих аллелей в комбинациях генотипов у детей с Б А ассоциировано с более тяжелым течением заболевания и снижением уровня его контроля.

4. У детей, имеющих аллель G Bell полиморфизма гена GR в гомозиготном состоянии, чаще встречается неконтролируемая БА (р=0,013).

5. Дети с тяжелым, непрерывно-рецидивирующим течением Б А достоверно чаще имеют генотип СТ Tthllll полиморфизма гена GR, чем дети с тяжелой БА, имеющие более высокий уровень контроля БА (р=0,032).

6. Анализ нуклеотидной последовательности 2 экзона гена GR у детей с тяжелым, непрерывно-рецидивирующим течением БА выявил следующие замены: G198A (22 кодон), G200A (23 кодон), A1220G (363 кодон), описанные в литературе, и замена G633A (167 кодон), ранее не зарегистрированная в базе данных, содержащих информацию о структуре гена GR (GenBank).

7. Генотипирование Bell и Tthllll полиморфизма гена GR в совокупности с клиническими, лабораторными и инструментальными методами обследования может быть использовано для оценки особенностей течения заболевания, подбора индивидуальной терапии ИГКС и прогнозирования эффекта проводимого лечения у детей с бронхиальной астмой

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки особенностей течения заболевания, подбора индивидуальной терапии ИГКС и прогнозирования эффекта проводимого лечения у детей с бронхиальной астмой в совокупности с клиническими, лабораторными и инструментальными методами обследования может быть использовано генотипирование Bell и Tthl 111 полиморфизма гена GR.

2. Разработанная таблица прогноза контроля течения БА у детей может использоваться в практике педиатрами, аллергологами для оценки эффективности терапии и прогнозирования эффекта проводимого лечения наряду с подходом, рекомендованным международными согласительными документами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жданова, Марина Владимировна, 2009 год

1. Архипов В.В., Цой А.Н GINA 2006: новые рекомендации по фармакотерапии бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал. — 2007. Т.15, № 4. - С.255-259.

2. Геппе Н.А., Карпушкипа А.В. Оптимизация кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей // Consilium-Medicum. 2001. - Т. 3, № 14. - С.24-30.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина // М.: Издательство «Атмосфера». 2002. - 160 с.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / Под ред. А.Г. Чучалина // М.: Издательство «Атмосфера». 2007. - 104 с.

5. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л.: Медицина, 1990. - 176 с.

6. Детская аллергология: руководство для врачей / А.А. Баранов, И.И. Балаболкин, Т.Э. Боровик и др.; под ред. А.А.Баранова, И.И.Балаболкина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 688 с.

7. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей // Русский медицинский журнал. 2007. - Т.15, № 7. - С. 582-586.

8. Клинические рекомендации союза. Педиатрия. Бронхиальная астма / под ред. А.А. Баранова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 32 с.

9. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» // Всероссийское научное общество пульмонологов. Союз педиатров России. Москва. - 1997. - 96 с.

10. ХЪ.Нагуа С.М., Гершвин М.Э. Секреты аллергологии и иммунологии / Пер. с англ. под общ. ред. Р.М.Хаитова. М.: Издательство Бином, 2004. - 320 с.

11. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. и др. Сложная астма // Пульмонология. 2001. - Т. 11, № 1. - С. 94-100.

12. Петровская Ю.А., Петровский Ф.И., Куликов Е.С. Еще раз о безопасности ингаляционных кортикостероидов Электронный ресурс. // Аллергология. 2003. № 2. - Доступ:http://www.mmm.spb.rU/mssian/AIIergology/2003/2/Art7.php

13. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Хаитов P.M., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др.; под общ. ред. Хаитова P.M., Ильиной Н.И, Латышевой Т.В., Лусс Л.В. М.: Литтерра, 2007. - 504 с.

14. Спирометрия и пикфлоуметрия при бронхиальной астме у детей: учебное пособие / Г.А. Новик, А.В. Боричев; под ред. И.М.Воронцова. Санкт-Петербург: Издание ГПМА, 2005. - с. 68.

15. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. Санкт-Петербург: Нордмедиздат, 2006. - 308 с.

16. Чучалин А.Г Тяжелая бронхиальная астма // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8, № 12. - С.482-487.

17. Adcock I.M. Steroid resistance in asthma. Molecular mechanisms // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154, pt. 2. - P. 58-61.

18. Adcock I.M., Ito K., Barnes P.J. Glucocorticoids. Effects on gene transcription 11 The Proceedings of the American Thoracic Society. 2004. - Vol.1. - P. 247254.

19. Adcock I.M., Lane S.J., Brown C.R. et al. Abnormal glucocorticoid receptor activator protein-1 interaction in steroid-resistant asthma // Exp. Med. 1995. -Vol. 182. -P.1951-1958 .

20. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. -P.1064-1069.

21. American Academy of Allergy Asthma and Immunology .Электронный ресурс. Доступ: http://www.aaaai.org. Accessed April 14, 2008.

22. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.-H. et al Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report //Allergy. 2008. - Vol. 63, Issue l.-P. 5-34.

23. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in airway disease I I The Proceedings of the American Thoracic Society. 2004. - Vol. l.-P. 264-268.

24. Barnes P.J. Drugs for asthma // British Journal of Pharmacology. 2006. -Vol.147.-P. 297-303.

25. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 // British journal of pharmacology. 2006. - Vol. 148(3). - P. 245-54.

26. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update // Pharmacol. Rev. 1998. - Vol. 50(4). - P. 515-596.

27. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. S1-S26.

28. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 157. -P Sl-53.

29. Barnes P.J., WoolcockA.J. Difficult asthma // Eur. Respir. J. 1998. - Vol.12. -P. 1209-1218.

30. Boardley J.E., Carey R.A., Harvey A.M. Preliminary observations on the effect of adrenocorticotropic hormone in allergic diseases // Bull. Johns. Hopkins. Hosp.- 1949.-Vol. 85.-P. 396-410.

31. Al.Boyle В., Koranyi K., Patocs A. et al. Polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene in Graves ophthalmopathy // British Journal of Ophthalmology. 2008. - Vol. 92. - P. 131-134.

32. Bray P.J., Cotton R.G.H. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms I I Hum. Mutat. -2003. Vol. 21. -P. 557-568.

33. AA.Breslin M.B., Geng C.D., Vedeckis W. V. Multiple promoters exist in the human GR gene, one of which is activated by glucocorticoids // Mol. Endocrinol. -2001,-Vol. 15.-P. 1381-1395.

34. Breslin M.B., Vedeckis W.V. The human glucocorticoid receptor promoter upstream sequences contain binding sites for the ubiquitous transcription factor, Yin Yang 1 // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1998. - Vol. 67. - P. 369-381.

35. Brown H.M., Storey G., George W.H. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma // BMJ- 1972. Vol. 1(5800).-P. 585-590.

36. Al .Brown P.H., Teelucksingh $., Matusiewicz S. P. et al. Cutaneous vasoconstrictor responses to glucocorticoids in asthma // Lancet. 1991. - Vol. 337.-P. 576-580.

37. Buemann В., Vohl M.C., Chagnon M. et al. Abdominal visceral fat is associated with a Bell restriction fragment length polymorphism at the glucocorticoid receptor gene locus // Obes. Res. 1997. - Vol. 5. - P. 186-192.

38. Burnstein K.L., Jewell C.H.M., Cidlovski J.A. Human glucocorticoid receptor cDNA contains sequences sufficient for receptor down-regulation // J. Biol. Chem. 1990. - V. 265. - P. 7284-7291.

39. Carlstedt-Duke J. Glucocorticoid receptor beta: view II // Trends Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 10. - P. 339-342.

40. Carson-Jurica M., Schrader IV., O'Malley B. (1990) Steroid receptor family: structure and functions // Endocrinol. Rev. 1990. - Vol. 11. - P. 201-220.

41. Clement К., Philippi A., Jury C. et al. 1996 Candidate gene approach of familial morbid obesity: linkage analysis of the glucocorticoid receptor gene // Intl. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1996. - Vol. 20. - P. 507 -512.

42. Corrigan C.J., Loke T.-K. Clinical and molecular aspects of glucocorticoid resistant asthma // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2007. - Vol. 3(5). - P. 771-787.

43. SS.Cypcar D., Busse W.W. Steroid-resistant asthma // J. Allergy clin. Immunol. -1993. Vol.92. - P. 362-372.

44. De Castro M., Elliot S., Kino T. et al. The non-ligand binding beta-isoform of the human glucocorticoid receptor (hGR beta): tissue levels, mechanism of action, and potential physiologic role // Mol. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 597607.

45. De ludicibus S., Stocco G., Martelossi S. et al. Association of Bell polymorphism of the glucocorticoid receptor gene locus with response to glucocorticoids in inflammatory bowel disease // Gut. 2007. - Vol. 56. - P. 1319-1320.

46. De Lange P., Koper J.W., Huizenga N.A. et al. 1997 Differential hormone-dependent transcriptional activation and -repression by naturally occurring human glucocorticoid receptor variants // Mol. Endocrinol. 1997. - Vol. II. -P. 1156-1164.

47. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on difficult/therapy-resistant asthma //Eur. Respir. J. 1999. - Vol.13. -P. 1198-1208.

48. Dostert A., Heinzel T. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action I I Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10. - P. 2807-2816.

49. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee Т.Н. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma // British Medical Bulletin. 2000. - Vol. 56, N 4. - P. 1054-1070.

50. Huizenga N.A., Koper J.W., De Lange P. et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene may be associated with and increased sensitivity to glucocorticoids in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83(1). -P. 144-151.

51. Juniper E.F., Kline P.A., Vanzieleghem M.A. et al. Long term effects of budesonide on airway responsiveness and clinical asthma severity in inhaled steroid-dependent asthmatics // Eur. Respir.Dis. 1990. - Vol. 3, N 10. -P.l 122-1127.

52. Lane S.J. Pathogenesis of steroid-resistant asthma 11 Br. J. Hosp. Med. 1997. -Vol. 57.-P. 394-398

53. SO.Lane S.J., Adcock I.M., Barnes P.J. et al. Increased c-Fos synthesis in mononuclear-cells from patients with corticosteroid resistant asthma II Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 97. - P. 52.

54. Lane S.J., Adcock I.M., Richards D. et al. Corticosteroid-resistant bronchial asthma is associated with increased c-Fos expression in monocytes and T lymphocytes II Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 2156-2164.

55. Lane S.J., Arm J.P., Staynov D.Z. et al. Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma // Am. Respir. Cell Mol. Biol. 1994. - Vol.11. - P. 42-48.

56. Lane S.J., Atkinson B.A., Swaminathan R. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in corticosteroid-resistant bronchial asthma // Am. J. Respi.r Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 557-560.

57. Lane S.J., Lee Т.Н. Glucocorticoid receptor characteristics in monocytes of patients with corticosteroid-resistant bronchial-asthma II Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. - P. 1020-1024.

58. Lane S.J., Vaja S., Swaminathan R. et al. Effects of prednisolone on bone turnover in patients with corticosteroid resistant asthma // Clin. Exp. Allergy. -1996.-Vol. 26.-P. 1197-1201.

59. Leung D.Y.M., Hamid O., Vottero A. et al. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor beta // J.Exp. Med. 1997. - Vol. 186. - P. 1567-1574.

60. Masoli M., Fabian D., Holt S. et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report I I Allergy. 2004. -Vol. 59 (5). - P. 469-478.

61. May C.S., Caffin J.A., Halliday J.W. et al. Prednisolone pharmacokinetics in asthmatic patients //Br. J. Dis. Chest. 1980. - Vol. 74. - P. 91-92.

62. McKenzie A.W., Stoughton R.B. Method for comparing percutaneous absorption of steroids // Arch. Dermatol. 1962. - Vol. 86. - P. 608-610.

63. Medical Research Council (1956). Controlled trial of effects of cortisone acetate in status asthmaticus; report to the Medical Research Council by the subcommittee on clinical trials in asthma // Lancet. 1956. - Vol. 271. - P. 803-806.

64. Partarelli M., Holloway C.D., Fraser R. et al. Glucocorticoid receptor polymorphism, skin vasoconstriction, and other metabolic intermediate phenotypes in normal human subjects 11 J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. -Vol.83. -P.1846-1852.

65. Priftis K.N., Papadimitriou A., Gcttsopoulou E. et al. The effect of inhaled budesonide on adrenal and growth suppression in asthmatic children // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - 316-320.

66. Ray D. W., Davis J.R.E., White A. et al. Glucocorticoid receptor structure and function in glucocorticoid-resistant small cell lung carcinoma cells // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 3276-3280.

67. Rhen Т., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids -new mechanisms for old drugs // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353(16). - P. 1711-1723.

68. Rivers C., Levy A., Hancock J. et al. Insertion of an amino acid in the DNA-binding domain of the glucocorticoid receptor as a result of alternative splicing // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 4283-4286.

69. Rose J.O., Nickelson J.A., Ellis E.F. et al. Prednisolone disposition in steroiddependent asthmatic children // Allergy Clin. Immunol. 1981. - Vol. 67.-P. 188-193.

70. Rosmond R. The glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome // Obesity Research. 2002. - Vol. 10. - P. 1078-1086.

71. Rosmond R., Bouchard C., Bjorntorp P. 2001 Tsp509I polymorphism in exon 2 of the glucocorticoid receptor gene in relation to obesity and Cortisol secretion: cohort study // BMJ. 2001. - Vol. 322. - P.652-3.

72. Rosmond R., Chagnon Y.C., Chagnon M. et al. A polymorphism of the 5'-flanking region of the glucocorticoid receptor gene locus is associated with basal Cortisol secretion in men // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 1197 -1199.

73. Rosmond R, Chagnon Y.C., Holm G. et al. A glucocorticoid receptor gene marker is associated with abdominal obesity, leptin, and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Obes. Res. 2000. - Vol.8. - P. 211-218.

74. Sher E.R., Leung D.Y., Surs W. et al. Steroid-resistant asthma: cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 33-39.

75. Stevens A., Ray D.W., Zeggini E. et al. Glucocorticoid sensitivity is determined by a specific glucocorticoid receptor haplotype // J. Clin.

76. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89(2). - P. 892-897.f

77. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343(5).-P. 332-336.

78. Szefler S. Glucocorticoid therapy for asthma: clinical pharmacology // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - Vol.88. - P.147-165.

79. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063

80. Tissing W.J.E., Lauten M., Meijerink J.P.P. et al. Glucocorticoid receptor splice variants alpha, beta and GR-P and in vivo glucocorticoidresistance in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2001. - Vol. 98-P. 313a (Abstr.)

81. Tissing W.J.E., Meijerink J.P.P., den Boer M.L. et al. Molecular determinants of glucocorticoid sensitivity and resistance in acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. 2003. - Vol. 17. - P. 17-25

82. Tremblay A., Bouchard L., Bouchard C. et al. Long-term adiposity changes are related to a glucocorticoid receptor polymorphism in young females //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, N. 7. - P. 3141-3145.

83. Ukkola O., Rosmond R., Tremblay A. et al. Glucocorticoid receptor Bell variant is associated with an increased atherogenic profile in response to long-term overfeeding// Atherosclerosis. -2001. Vol.157. -P.221-224.

84. Van Rossum E.F.C., Feelders R.A., van den Beld A. W. et al. Association of the ER22/23EK polymorphism in the glucocorticoid receptor gene with survival and C-reactive protein levels in elderly men 11 Am. J. Med. 2004. -Vol. 117(3).-P. 158-162.

85. Van Rossum E.F.C., Lamberts S.W.J. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition // Recent Prog. Horm. Res. 2004. - Vol. 59. - P. 333357.

86. Van Rossum E.F.C., Roks P.H., de Jong F.H. et al. Characterization of a promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its relationship to three other polymorphisms // Clinical Endocrinology. 2004. - Vol. 61. - P. 573-581.

87. Vottero A., Chrousos G.P. Glucocorticoid receptor beta: view I // Trends Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 10. - P. 333-338.

88. Watt G.C., Harrap S.B., Foy C.J. et al. Abnormalities of glucocorticoid metabolism and the renin-angiotensin system: a four-corners approach to the identification of genetic determinants of blood pressure // J. Hypertens. 1992. - Vol.10.-P.473-482.

89. Weaver J.U., Hitman G.A., Kopelman P.G. An association between a Bel restriction fragment length polymorphism of the glucocorticoid receptor locus and hyperinsulinaemia in obese women // J. Mol. Endocrinol. 1992. -Vol.9. - P. 295-300.

90. Yudt M.R., Cidlowski J.A. The Glucocorticoid Receptor: Coding a Diversity of Proteins and Responses through a Single Gene // Mol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16(8). - P. 1719-1726.