Оптимизация комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Денисова, Анита Робертовна

• Денисова, Анита Робертовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Денисова, Анита Робертовна

Введение.

Глава 1. Современные данные о развитии, течении и различных вариантах комбинированной терапии бронхиальной астмы (обзор литературы).

1.1. Причины и роль аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы.

1.2. Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

1.3. Особенности формотерола как пролонгированного бета-2 агониста.

1.4. Преимущества и варианты дозирования будесонид/формотерола.

1.5. Комбинированные препараты кортикостероидов и бета-2 агонистов.

1.6. Концепция гибкого дозирования будесонид/формотерола.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Методы исследования.

2.2 Исследуемый препарат и метод доставки.

2.3. Статистическая обработка полученных материалов.

2.4 Общая характеристика обследуемых детей.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Сравнительная эффективность различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.

3.2.Данные наблюдений за пациентами среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой в катамнезе (в течение 6-ти месяцев).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей»

Актуальность проблемы: Для всех стран мира, а также и для Российской Федерации болезни органов дыхания, в том числе и бронхиальная астма, являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, сохраняющейся смертностью от бронхиальной астмы, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и на оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения.

Статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции роста заболеваемости и инвалидности, обусловленных БА. Общее число больных бронхиальной астмой в России составляет около 5% населения, что соответствует 7,5 млн. человек (Чучалин А.Г., 1997), дети болеют чаще до 10%. Тяжелое течение бронхиальной астмы с развитием жизнеугрожающих состояний отмечается приблизительно у 14% (Смирнов 2001). В различных странах мира симптомы бронхиальной обструкции выявляются у 5-10% детей (center for Disease Control and Prevention 1995). Распространенность астмы у детей в различных популяциях колеблется от 0,8% до 30% «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (62).

По данным официальной статистики Госкомстата в 2004 году у детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость бронхиальной астмой составляла -189.5 тысяч, распространенность -1142.1 на 100 000 детского населения, а у подростков от 14 до 18 лет - 635.4 тыс. и 1247.3 тыс. соответственно. Число детей, страдающих бронхиальной астмой, как младшего, так и старшего возраста, с 1997 по 2004 год выросло в 1.5-2 раза (Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. 2002).

У 70% взрослых, страдающих БА, отмечали проявления бронхиальной обструкции в детском возрасте (Gooden 1994, Jenkings 1994, Kieiman 1995), из них у 10% тяжесть течения БА усиливалась. Бесспорно, что на прогноз течения бронхиальной астмы влияет своевременная адекватная терапия (Абелевич 1996, Геппе 1998, Коростовцев 1999).

Бронхиальная астма у детей на современном этапе характеризуется ростом заболеваемости, более тяжелым течением, высокой инвалидизацией (Cock D.W. 1991 г., Дрожжев М.Е. и др. 2002 г., Ковалевская М.Н., Розинова Н.Н. 1997 г., Konig Р., 1997 г.). Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной педиатрии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении БА, в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы терапии БА у детей, постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств, совершенствуются способы их доставки. Данные об эффективности различных доз, режимов ведения и длительности лечения БА с использованием современных ингаляционных глюкокортикостероидных и бронхолитических препаратов в основном касаются взрослых больных. (Чучалин А.Г., 2002, Балаболкин И.И., 2003, Огородова J1.M. и соавт., 2003).

Задачей лечения бронхиальной астмы в настоящее время является достижение полного контроля - отсутствие симптомов и потребности в любой медицинской помощи (GINA 2006). Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы основана на развитии аллергического воспаления в стенке бронхов в формировании которого принимают участие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты и др. Исходя из воспалительной концепции бронхиальной астмы основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача - добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов.

Принципиально новым направлением терапии бронхиальной астмы у детей в течение последних лет является использование комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и длительно действующий бета-2 агонист. Исследование проведенные в Западной Европе, показали, что комбинированная терапия у взрослых больных не только высоко эффективна, но и имеет значительные позитивные экономические результаты (Lundbask 1998, OConnor 2001, Pieters 2001). В Глобальной стратегии по лечению бронхиальной астмы (Пересмотр 2005) отмечено, что подобных исследований у детей в настоящее время не достаточно. В современных руководствах по терапии БА рекомендовано добавление бета-2 агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). (23). В ряде исследований показано, что комбинация ингаляционный глюкокортикоид плюс /? 2 -агонист длительного действия более эффективно, чем удвоение дозы ИГКС и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы (62). Показано также снижение количества обострений у пациентов, получавших комбинированную терапию, и значимое улучшение качества жизни авторы(62).

Бронхиальная астма вариабельное заболевание, в связи с чем необходимо подбирать индивидуальные дозы препаратов каждому больному в зависимости от изменения течения астмы. Новым подходом к терапии БА является концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/ /? -2 агонисты ДД. В основе данной концепции лежит гибкая адаптация доз препаратов в зависимости от выраженности симптомов и течения БА, временно увеличивая дозу препарата и снижая дозу во время периодов благополучия, причем адаптация доз проводится на основе четко сформулированных планов самоконтроля для пациента (FitzGerald M.J., Sears M.R. at al, 2003, British Thoracic Sosiety and SCOTTISH Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax, 2003). Работ no эффективности гибкого дозирования у детей в настоящее время не много, в отечественной педиатрии такой анализ практически не проводился. Актуальность работы определяется тем, что многие вопросы, связанные с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической терапии в периоды обострения и ремиссии БА у детей остаются не решенными. Тем самым, диктуется необходимость проведения сравнительных исследований, которые позволят оптимизировать выбор лекарственных препаратов и схем базисной терапии с позиции эффективности достижения и поддержания контроля БА и безопасности базисной терапии.

Целью работы являлось сравнение эффективности различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии будесонида/формотерола (фиксированные дозы и вариабельные дозы в зависимости от выраженности симптомов) при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-функциональную эффективность комбинированной терапии ИГКС/- (3 2ДД (будесонида/формотерола) у детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, провести анализ причин недостаточной эффективности.

3. Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/- р 2ДД с использованием фиксированной дозы препарата и вариабельной дозы в зависимости от обострения или ремиссии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.

4. Оценить особенности течения бронхиальной астмы у подростков и возможность базисной терапии комбинированным препаратом в разных режимах.

5. Оценить эффективность различных схем (фиксированные дозы и гибкое дозирование) комбинированной терапии (ИГКС/ /? -2ДД) среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев.

6. Разработать алгоритм достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков при длительном базисном лечении с использованием комбинации ИГКС/ /? -2ДД.

Научная новизна исследования

На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах с применением шкал балльной оценки симптомов, мониторинга функции внешнего дыхания показана эффективность и преимущество комбинации ИГКС//7-2ДД для базисной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Получены данные о возможности применения режима гибкого дозирования комбинации ИГКС и /7-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, что снижает частоту обострений, общую дозу потребляемых ИГКС и /7-2КД. Впервые осуществлен дифференцированный подход к выбору дозы и частоты приема комбинации ИГКС и /3-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей 6-18 лет, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, на основе индивидуальных планов терапии, основанных на выраженности симптомов БА. Показано, что при достижении контроля над бронхиальной астмой возможно снижение дозировок ИГКС/р -2ДД или перевод на монотерапию ИГКС до минимальной терапевтически эффективной дозы, вплоть до однократного приема, что уменьшает риск развития нежелательных эффектов.

Положения, выносимые на защиту: у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой комбинированные препараты ИГКС/р -2ДД являются первой линией терапии после ликвидации острых симптомов бронхообструкции. - тактически сопоставима клинико-функциональная эффективность различных вариантов базисной терапии комбинированным препаратом ИГКС//7-2ДД с использованием фиксированной дозы или гибким дозированием заключающемся в подборе минимально эффективной дозы препарата при достижении контроля и быстрым кратковременном увеличением дозы при первых симптомах ухудшения БА;

- использование режима гибкого дозирования комбинированного препарата будесонид/формотерол у детей с 6-ти лет приводит, по данным длительного наблюдения (6 месяцев), к более значимому возрастанию легочной функции, позволяет быстрее купировать симптомы БА при обострении и существенно уменьшить суммарное количество использованных доз ИГКС по сравнению с длительным использованием фиксированной дозы ИГКС/- р 2ДД.

Практическая значимость.

В результате проведенных исследований впервые была изучена и сопоставлена эффективность различных вариантов базисной терапии фиксированных доз и гибкого дозирования комбинированным препаратом ИГКС//? -2ДД у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, оценены клинико-функциональные критерии эффективности режима гибкого дозирования будесонида/формотерола для достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Показаны особенности подхода к терапии БА у подростков. Оценка эффективности различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев позволила разработать схему поддерживающей терапии (режима гибкого дозирования) для обеспечения более эффективного контроля бронхиальной астмы и улучшения качества жизни детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой.

Апробация диссертационного материала. Результаты исследования апробированы на конференции кафедры детских болезней ММА им И.М. Сеченова. Результаты исследования и основные положения работы представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (18-19 сентября, 2006 г., г. Москва), XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (3-7 апреля 2006 года, г. Москва), научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации Национального проекта «Здоровье» (13-14 июня 2007 года, г. Москва).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ из них 2 статьи в журналах.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Денисова, Анита Робертовна

Выводы:

1. При неконтролируемом течении БА у детей применение комбинированного препарата ИГКС//?-2 агонист ДД в низких и средних дозах ИГКС приводит к достоверно быстрому купированию симптомов БА, улучшению легочной функции и достижению контроля над заболеванием (р<0,001).

2. Базисная терапия комбинированным препаратом будесонид/формотерол в стабильной фиксированной дозе у детей со среднетяжелой и тяжелой БА хорошо переносится и позволяет хорошо контролировать течение БА.

3. Эффективным и наиболее перспективным при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у подростков является режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол.

4. Режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол эффективно купирует симптомы БА, приводит к значимому возрастанию легочной функции и позволяет сохранить контроль над БА у 91% детей.

5. Сравнительная эффективность различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев показала, что терапия будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования приводит к более быстрой и выраженной динамике клинико-функциональных параметров у пациентов по сравнению с пациентами, получавших комбинированную терапию в режиме фиксированных доз или монотерапию будесонидом.

6. Режим гибкого дозирования имеет преимущество перед фиксированным дозированием в уменьшении суммарного количества доз (ингаляций) будесоиида+формотерол, что повышает безопасность ингаляционной гормональной терапии, не снижая ее эффективности.

Практические рекомендации

1. В терапии бронхиальной астмы неконтролируемого среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения у детей и подростков, при неэффективности монотерапии средними и высокими дозами ИГКС, в целях достижения контроля над заболеванием рекомендуется применять комбинированный препарат (ИГКС в низких и средних дозах в сочетании с (32-агонистом длительного действия (будесонид/формотерол)) в режиме гибкого дозирования. При достижении полного и хорошего контроля возможно снижение дозы до минимальной поддерживающей с повышением ее при первых симптомах обострения.

2. Для достижения и сохранения контроля заболевания, уменьшения суммарной дозы ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА у детей в возрасте от 6 до 18 лет может быть использован разработанный алгоритм лечения.

3. Для достижения эффективности терапии Б А у детей и подростков необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента и его семьи (понимание, дисциплинированность, ответственность) и образование в астма-школе.

Алгоритм гибкого дозирования будесонид/формотерола при среднетяжелой и тяжелой БА у детей

Критерии снижения дозы : в течение последних 3-х недель не более 1 ингаляции р -2 агонистов КД в неделю, не более 2-х последовательных дней, отсутствие ночных пробуждений из-за бронхиальной астмы. ** >3 ингаляций р -2 КД в день, или наличие двух и более баллов***, или снижение ПСВ на 20% и более в течение двух последовательных дней ***Симптомы оценивались по шкале 0-5, где 0- отсутствие симптомов, каждый их перечисленных симптомов оценивался в один балл (одышка, кашель, ночные пробуждения, хрипы, потребность в р -2 КД>2 раз в/день)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Денисова, Анита Робертовна, 2007 год

1. Абелевич М.М., Яновер Л.Г., Тарасова А.А. и др. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у детей при летальных исходах// Тез. докл. Шестой нац. конгресс по болезням органов дыхания Новосибирск, 1996. с. 6

2. Авдеев С.Н. Комбинированные ингаляционные препараты -новый подход к лечению бронхиальной астмы // Рус. мед. журн. — 2001.-№21.-С. 940-944.

3. Авдеев С.Н. Форадил (формотерола фумарат): значение и место в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2002. -№ 3. - С. 111-123.

4. Архипов В.В., Демидова Г.В., Лазарева Н.Б., Цой А.Н. Фармакоэпидемиологическая и клиническая оценка эффективности образовательных программ и внедрение индивидуальных планов лечения больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2002. - № 1.-С. 105-109.

5. Балаболкин И.И. Рациональная фармакотерапия у детей, страдающих бронхиальной астмой // Педиатр. Фарм. 2003. - №1. -с. 61-64

6. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Джгаркава И.З., Намазова Л.С. Роль интерлейкина 4 и гамма-интерферона в патогенезе Th-2 иммунного ответа при бронхиальной астме у детей // Материалы конференции педиатров России.- 2002.- с. 14.

7. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России. Пульмонология, 1999; прил.: 1-40.

8. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика».// Российский педиатрический журнал. 1998.-№2, с. 8-12

9. Геппе Н.А., Детская астма: главное слагаемое успеха -партнерство врача, больного, родителей.//Медицинский курьер5(11), 1998, с.60

10. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии // Cons. med. 2001. - Т. 3., № 3. - С. 12-18.

11. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Малышев B.C. и др. Сравнительная эффективность бронхолитиков короткого и длительного действия при легкой и среднетяжелой бронхиальной астме у детей // Педиатрическая фармакология. 2003. -№1. - С. 9-14.

12. Геппе Н.А., Мокина Н.А. Ретроспективное когортное исследование по изучению влияния международных согласительных документов на эффективность лечения бронхиальной астмы // Пед. фарм. 2003. - № 3. - С. 12-15.

13. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINА). /Под. Ред. Чучалина А.Г. М., 2002. - 160 с.

14. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.- 1998. - 252.C.

15. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей//Пульмонология. 2002. - №1. - С. 42-46.

16. Жюгждка А.Ю., Стапонкене М.А., Пяткявичене Р.И., Бальчюс В.Я. Эволюция учения о хроническом бронхите. Клин, мед., 1995. -№6-с. 8-10.

17. Зайцева О.В., Зайцева С.В., Самсыгина Г.А. Современные подходы к терапии бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести в практике педиатра/ЯТульмонология. 2000.- №4.-с.58-63

18. Каганов С.Ю. Современные проблемы пульмонологии детского возраста // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2003. - № 3. - С. 9-16.

19. Калманова Е. Н., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы. Ж. «Пульмонология»., 2001; 1: 65-72.

20. Княжеская Н.П., Потапова М.О. Пролонгированный |32-агонист формотерол (форадил) в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких // Клиническая фармакология. 2002. -№3.- С. 36-38.

21. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года // Аллергология. 1999. - №1. - с. 19-25

22. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Торшхоева P.M., Эфендиева К.Е, Левина Ю.Г. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе // Вопр. совр. педиатр. 2004. - Т.З, № 4. - С. 66-70.

23. Национальная программа. «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», Москва, (пересмотр от 2006 года) 1-100.

24. Немцов В.И. Патогенез аллергических заболеваний. Роль и характеристика воспаления при аллергических заболеваниях / В кн.: Аллергология. Т.2. Под ред. Г.Б.Федосеева. Спб.: Нормед - Издат, 2001. - С. 531-575.

25. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколктн В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология 2003. - № 6.-С. 75-83.

26. Огородова Л.М., Петровская Ю.А., Петровский Ф.И. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функция легких и роль ранней фармакотерапии //Пульмонология. 2003. - №3 - с. 105109

27. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Клиническая фармакология бронхиальной астмы. М. 2002. - 128 с.

28. Ревякина В.А. р2-агонисты в терапии бронхиальной астмы // Cons, med. — 2003. Экстравыпуск. - С. 15-16.

29. Смирнов Н.А., Смоленов И.В. Бронхиальная астма в Центральной и Восточной Европе: представления больных и реальная клиническая практика (результаты клинического исследования AIR СЕЕ). Аллергология 2001. №4, с. 3-9

30. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма ruO. 2001; 6-9

31. Ханферян Р.А. Механизмы регуляции синтеза IgE // Вестник АМН СССР,- 1991.- №12.- с.29-32.

32. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: перспективы гибкого дозирования. Consilium medicum 2004; 6: 751-754.

33. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма М. Агар 1997 с. 1,2, 4, 159/

34. Чучалин А.Г., Белевский А. С., Смоленов И.В. и соавт. Качество жизни детей с бронхиальной астмой в России: результаты многоцеитрового популяционного исследования // Аллергология. — 2003. -№4. -с.3-11

35. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология.-Приложение.-2000,- с. 15-52

36. Aalbers R, Basker V., Kava ТТ et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20: 225-240

37. Agertoft L., Pedersen S. Efect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-1069

38. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receivinglong-term threatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 178-183

39. Amirav, I, Newhouse, MT. Aerosol therapy with valved holding chambers in young children: importance of the facemask seal // Pediatrics.- 2001.-№108.-p.389.

40. Ancerst J, Persson G, Weibull E., Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16 (3): 147-151.

41. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2003; 16(3): 147-51.

42. Aziz I, Wilson AM, Lpworth В J. Effects of once-daily formoterol and budesonide given alone or combination on surrogate inflammatory markers in asthmatic adults. Chest 2000; 118: 1049-1058

43. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update. // Pharmacol. Rev. 1998. - V. 50 - №4 . - P. 515-526.

44. Barnes PJ, Adcock IM. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 436-441

45. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95(Suppl. В ): S 12-16

46. Bensch G., Berger W.E., Blochin B. et al. One-year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - V. 89. - P. 180-189.

47. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl. 1): il-i94

48. Burney P.G.J. Current questions in the epidemiology of asthma. In: Holgate S.T., et al. Asthma: Physiology. Immunology, and Threatment. London: Academic Press; 2003. 3-25

49. Center for Disease Control and Prevention. Asthma United States, 1982-1992. MMwr Morbid Mortal Wkly rep 1995; - vol. 43 (1-52)/ -pp 952-5

50. Crishom S. et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir. Med. 1998; 92:421-425

51. Derom EY, Pauels RA. Time course of bronchodilating effect of inhaled formoterol, a potern and long-acting sympathomimetic. Thorax 1992; 47: 30-33

52. Devidayal D, Singhi S, Kumar L, Jayshree M. Efficacy of nebulized budesonide compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma. Acta Paediatr 1999; 88: 853-40

53. Ericson A, Kallen B. Inf Lakemedelsverket (Information from the Swedish Medical Products Agency) 1999; 10: 8-11

54. FitzGerald JM, Sears MR, Boulet LP et al. Can Respir J 2003 Nov-Dec; 10(8): 427-34

55. Foresi A, Morelli MC, Catena E, on behalf of the Italian Study Group. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. Chest 2000; 117: 440-446.

56. Gibson PG, Powell H, Coughlan J et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Libraiy, Issue 1, 2005. Oxford: Update Software.

57. GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginasthma.org.

58. Gooden D., Ross S., Abdaila M. Outcome of wheeze in childhood: symptom and pulmonary function 25 years later.// Am.J.Resp.Crit.Mtd. -1994- Vol. 149(1).-pp 106-112

59. Goldsmith PR, Keating GM. Budesonide/formoterol: a review of its use in asthma.Drugs. 2004;64( 14): 1597-618. Review.

60. Jekings M., Hoopes J., Bowes G. et all. Faktors in childhood as predictors of asthma in adult life.//Br.Med.J.- 1994.-Vol.309(6947).-pp90-93

61. Johnson M, Butchers PR, Coleman RA et al. The pharmacology of salmeterol. //Life Sciences.- 1993.- vol.52.- p.2131-2147.

62. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids // J Allergy Clin Immunol.- 1998.- vol. 101.-p.434-9.

63. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93: 392-395

64. Kemp JP, Chervinsky P, Nelson H. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study with formoterol Turbuhaler. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: S 329

65. Kinberg KA, Hopp RJ, Biven RE et al. Bone mineral density in normal and asthmatic children // J Allergy Clin Immunol.- 1994.- vol.94.- p.490-7.

66. Kieiman В., Hesselman В., Prognosis of asthma in children. A cohort study in to adulthood.//Int.J.Pediatr. 1994/ -Vol.83(6).-pp 854-851

67. Kinberg KA, Hopp RJ, Biven RE et al. Bone mineral density in normal and asthmatic children // J Allergy Clin Immunol.- 1994,- vol.94.- p.490-7.

68. Kips J. C., O'Connor B. J., Inman M. D. et al. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 996-1001.

69. Kips JS, O'Connor BJ, Inman MD et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9961001

70. Kottakis J, Wood R, Le Gros V, Delia Cioppa G. Clinical efficacy with formoterol in the absence of a response to salmeterol: a review // Int J Clin Pract.- 2001.- vol.55.- №7.- p.476-9.

71. Kuna P, Kiprus I. Sumbicort Turbuhaler: a new concept in asthma management. Int J Clin Pract 2002; 56: 797-803

72. BO.Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J et al. Randomised comparison of cost effectiveness of guided self management and traditional treatment of asthma in Finland. BMJ 1998; 316: 1138-1139

73. Le Merre C, Bengtsson Т., Carholm M., Ostinelli J. Effect on lung function and inflammatory markers of single-doses of inhaled budesonide in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155 (4 Pt 2) : A352.

74. Lewandowicz-Uszynska A, Jankowski A, Korobczak I et al. Level of GM-CSF and IL-4 in serum of children with bronchial asthma // Pneumonol Alergol Pol.- 1996.- vol.64.- №7-8.- p.450-4.

75. Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L et al. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than Fixed dosing. Swiss Med Wkly 2003; 133: 302-309

76. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety — 2000— vol. 23.-p. 11-33.

77. LundbackB, Price MJ, Thwaites RNA et ai. The cost-effectiveness of salmeterol/fluticasone propionate combination product and budesonide in asthma.// Eur. Respir J 1999. - vol. 14 (Suppl 30).-pp 370s

78. Malolepzy J, Boszomeny Nagy G, Brander R, Larsson P. Formoterol 90 ^g via Turbuhaler was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998; 12 (Suppl 28): 323

79. Martinati LC, Bertoldo F, Gasperi E et al. Effect on cortical and trabecular bone mass of different anti-inflammatory treatments in preadolescentchildren with chronic asthma // Am J Respir Crit Care Med.- 1996.-vol.l53.-№l.- p.232-6.

80. McFadden E.R., Casale T.B., Edwards T.B. et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 46-52.

81. Miller-Larsson A, Janson P, Runstrom A, Jeppsson AB, Brattsand R., Reversible fatty acid conjugation of budesonide results in a prolonged revention in airway tissue as compared to fluticasone propionate. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A 353.

82. Miller-Larson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 1455-1461.

83. Miller-Larson A., Mattsson H., Hjerberg E., et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retension of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab. Dispos. 1998; 26: 623-630.

84. Mithils A., Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in asthma patients. Allergy Clin Immunol Int 2003; 15(Suppl. 1) (poster 239)/

85. Nakanishi, AK, Lamb, BM, Foster, C, Rubin, BK. Ultrasonic nebulization of albuterol is no more effective than jet nebulization for the treatment of acute asthma in children // Chest.- 1997.- vol.111.- p.1505.

86. Nana, A, Youngchaiyud, P, Maranetra, N, et al. Beta 2-agonists administered by a dry powder inhaler can be used in acute asthma // Respir Med.- 1998,- vol.92.-p. 167.

87. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health pub no 97-4051. Bethesda, MD, 1997

88. O'Connor RD, Wangs SW, Pinto LA et al. Two-year retrospective economic evaluation of three dual-controlled therapies used in the treatment of asthma. // Ann Allergy Asthma Immunol 2001. - Vol. 86.-PP81

89. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry-powder formoterl and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10(11): 24842489 .

90. Palmqvist M. et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160: 244-249

91. Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers // Pulm Pharmacol Ther.- 2001,- vol.14. -№1.- p.29-34

92. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of astma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11.

93. Paoli de Valeri M, Gomez EM, Valeri E et al. Effect of budesonide onbone density and metabolism in asthmatic children // Salud Publica Mex.2000.- vol.42.-№4 p.9-14.

94. Pedersen S., O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997; 52 (suppl.39): 1-34

95. Pieters WR, Wilson KK, Smoth HSE< Tammimga JJ/ Cost-effectivness of fluticasone propionate/salmeterol combination product and fluticasone propionate/montelucast in asthma.//Am J Respir Crit care2001. vol. 163(5).-A463

96. Politiec MJ, Boorsma M, Aalbers R. Coparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999; 13(50: 998-992

97. Price D, Haughney J, Lloyd A, Hutchinson J, Plumb J. An economic evaluation of adjustable and fixed dosing with budesonide/formoterol via a single inhaler in asthma patients: the ASSURE study. CurrMed Res Opin. 2004 Oct;20(10):1671-9.

98. Rabe KF, Jorres R, Nowak D, Bahr N, Magnussen H. Comparison of the effects of salmeterol and formoterol on airway tone and responsiveness over 24 hours in bronchial asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 1436-1441

99. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, doudle-blind trial. Chest 2006; 129(2): 246-256

100. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Lasson P, Jorup C, Laollo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomized, controlled, doble-blind study. Lancet 2006;368(9537):744-753

101. Reddel HK, Jekins CR, Marcs GB, Ware SI, Xuan W, Salome CM, Badcoclc C-A, Woolcock AJ. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide. Eur Respir J 2000; 16: 226-235

102. Rosenhall L, Elvstrand A, Tilling B, Vinge I, Jemsby P, Stahl E, Jerre F, Bergq vist PB. One-year safety and efficacy of budesonide/formoterol in a single inhaler (Symbicort Turbuhaler) for the treatment of asthma. Respir Med. 2003 Jun;97(6):702-8.

103. Rubin BK, Fink JB. Aerosol therapy for children // Respir Care Clin N Am.- 2001.- vol.7.- p.175.

104. Rott Z et al. On the relative therapeutic index between formoterol Turbuhaler and salbutamol pressurized metered dose inhaler (pMDI) in asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 12(Suppl 28): 324

105. Saravi FD, Guirao MA, Elias PC, Guarnieri PJ. Influence of inhaled glucocorticoids on bone mineral density and bone metabolism // Rev Panam Salud Publica.- 2000.- vol.7.- №4.- p.211-8.

106. Selroos, O, Backman, R, Forsen, КО, et al. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids—a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler // Allergy.- 1994.-vol.49.-p.888.

107. Shaw M, Jackson W. Symbicort. Product Monograph. The single inhaler for asthma. Clinical Vision Ltd and AstraZeneka.- 2001.- p. 1-52.

108. Severova E., Anderson A. Oxis (formoterol given by Turbuhaler) shoved as rapid an onset of action as salbutamol given by a pMDI. Respir Med. 2000; 94: 607-611.

109. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA et al. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int J Clin Pract 2003; 57: 656-661

110. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease //Europ Respirat J.- 2003.- vol.21.-№1.- p.74-81.

111. Tal A. et al. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler (compared whih inhaled corticosteroids alone in children with mild-to-moderate asthma. Arch Dis Child 2001 (sublimitted)

112. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, Petru V, Cobos N, Everard ML, de Boeck K. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol. 2002 Nov;34(5):342-50.

113. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N Engl J Med.- 2000.- vol.343.- p. 1054-63.

114. Totterman KJ, Huhti L. at al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 12: 573-579

115. Vila G., Hayder R., Bertrand C. et al. Psychopathology and Quality of Life for Adolescents With Asthma and Their Parents // Psychosomatics. — 2003.-№44.-319-328.

116. Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino GM, Jaspal M, Boutet S, et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur Respir J 2005; 26 (5):819-828.

117. Wang L et al. Changes of serum interleukin (IL)-12 and IL-13 in asthmatic patients and regulatory effects of glucocorticoids on them // Pneumonol Alergol Pol.- 2002.- vol.70.- №1-2.- p.25-33.

118. Walters EH, Walters JAE, Gibson, MDP. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. C+hichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

119. Wieslander E, Delaner EL, Jarkelid L, Hjertberg E, Tunek A, Brattsand R, Pharmacologic impotance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide studied in a rat cell line in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19(3): 477-84

120. Wilton L.V., Shakir S.A. A Post-marketing surveillance study of formoterol (Foradil). Its use in general practice in England // Drug Safety. -2002. -№25 -P. 213-223.

121. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma // Lancet.- 2000.- vol.355.-№9213.- p.99-403.

122. Woolcock A. et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids whih doubling of the dose of inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1481-1488

123. World Health Organisation. 2000. Statistics database. (Internet) 10.01.00 http//www.who.int/whosis/statistics.

124. Zhang L-X., Enarson D.A., He G-X. et al. Occupational and environmental risk factors for respiratoiy symptoms in rural Beijing, China//Eur. Respir. J. 2002. № 20. - P. 1525-1531.

125. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H et al. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone // Eur Respir J.- 2001.- vol. 18.- 162-268.

126. Zhang L-X., Enarson D.A., He G-X. et al. Occupational and environmental risk factors for respiratory symptoms in rural Beijing, China // Eur. Respir. J. 2002. № 20. - P. 1525-1531.