Клинико-генетические характеристики изолированных и синдромальных форм несовершенного остеогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Меркурьева Елена Сергеевна

• Меркурьева Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Меркурьева Елена Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕТЕ

Актyaльнocть тeмы иccлeдoвaния

Стернь paзpaбoтaннocти тeмы иccлeдoвaния

^ль иccлeдoвaния

Зaдaчи иccлeдoвaния

Hayчнaя швизта иccлeдoвaния

Тeopeтичecкaя и пpaктичecкaя знaчимocть paбoты

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Oпpeдeлeниe и эпидeмиoлoгия нecoвepшeннoгo ocтeoгeнeзa

1.2 История изучения и классификация несовершенного остеогенеза

1.3 Этиология и патогенез несовершенного остеогенеза

1.3.1 Дефекты синтеза коллагена I типа, структуры или процессинга

1.3.2 Дефекты посттрансляционной модификации коллагена I типа

1.3.3 Дpyгиe измeнeния мoдификaции кoллaгeнa и вeзикyляpнoгo тpaнcпopтa

1.3.4 Дефекты внутримембранного протеолиза, нарушение дифференцировки и функции остеобластов

1.3.5 Регуляция минерализации внеклеточного матрикса или функции остеокластов

1.4 Диагностика несовершенного остеогенеза

1.4.1 Клинико-генеалогическое обследование

1.4.2 Лабораторное обследование

1.4.3 Инструментальное обследование

1.4.4 Молекулярно-генетическая диагностика

1.5 Клинико-рентгенологические и молекулярно-генетические особенности различных типов несовершенного остеогенеза

1.5.1 Изолированный несовершенный остеогенез

1.5.2 Синдромальный несовершенный остеогенез

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-генеалогический метод

2.2.2 Молекулярно-генетические методы

2.2.3 Статистический анализ

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Общая характеристика пациентов с несовершенным остеогенезом

3.2 Общая характеристика пациентов с изолированным несовершенным остеогенезом

3.2.1 Клинико-рентгенологическая и молекулярно-генетическая характеристики пациентов с аутосомно-доминантным несовершенным остеогенезом, обусловленным вариантами нуклеотидной последовательности в генах СОL1A1 и СОL1A2

3.2.2 Клинико-рентгенологическая и молекулярно-генетическая характеристики пациентов с аутосомно-доминантным несовершенным остеогенезом, обусловленным рекуррентным вариантом в гене \FITM5

3.2.3 Клинико-рентгенологическая и молекулярно-генетическая характеристики пациентов с редким аутосомно-рецессивным несовершенным остеогенезом

3.3 Общая характеристика пациентов с синдромальными формами несовершенного остеогенеза

3.3.1 Клинико-рентгенологическая и молекулярно-генетическая характеристики пациентов с кольцевыми поражениями черепа с хрупкостью костей с или без спондилометафизарной дисплазии

3.3.2 Клиникo-peнтгeнoлoгичecкaя и мoлeкyляpнo-гeнeтичecкaя xapa^rep^rara пaциeнтoв c cиндpoмoм Бpyкa

3.3.3 Клиникo-peнтгeнoлoгичecкaя и мoлeкyляpнo-гeнeтичecкaя xapaктepиcтики пaциeнтoв c cиндpoмoм «Ocтeoпopoз-пceвдoглиoмa»

3.3.4 Клиникo-peнтгeнoлoгичecкaя и мoлeкyляpнo-гeнeтичecкaя xapaктepиcтики пaциeнтoв c ocтeoдиcплacтичecкoй гepoдepмиeй

3.4 Подходы к клинико-молекулярно-генетической диагностике несовершенного остеогенеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

Список публикаций в других изданиях:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

НО - несовершенный остеогенез

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

МПС - массовое параллельное секвенирование

ВНП - вариант нуклеотидной последовательности

НД - несовершенный дентиногенез

ГС - голубые склеры

ОПГ - остеопороз-псевдоглиома

СБ - синдром Брука

БЭ - буллезный эпидермолиз

ЭР - эндоплазматический ретикулум

ГП - гидроксилизил-пиридинолин

ЛГ2 - лизилгидроксилаза

ПДИ - протеиновая дисульфидизомераза

ВКМ - внеклеточный матрикс

КПСЧ - кольцевые поражения свода черепа

СМ - сфингомиелин

ОГ - остеодиспластическая геродермия

ГКМ - гиперпластическая костная мозоль

ACMG - American College of Medical Genetics and Genomics, Американская коллегия медицинской генетики и геномики

NGS - next-generation sequencing; секвенирование следующего поколения OMIM - online mendelian inheritance in man; онлайн-справочник менделирующих заболеваний человека

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Несовершенный остеогенез (НО) - обширная группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих в результате снижения минеральной плотности костной ткани, что обуславливает повышенную хрупкость и патологические переломы костей [Мапш J. С et а1., 2017]. Распространенность НО в США и странах Европы колеблется от 1:20 000 до 1:50 000 населения [Веагу J. Б. et а1., 2019]. В Российской Федерации, по данным Федерального регистра, в 2015 г. распространенность НО составила - 1,08 на 100 000 детей [Яхяева Г.Т., 2016]. Отличительным клиническим признаком этой группы заболеваний является наличие спонтанных переломов и деформаций скелета. Однако клинические проявления различных типов НО характеризуются выраженным полиморфизмом с вариабельной тяжестью течения, особенностями скелетных и внескелетных признаков. В последнее десятилетие, в результате использования методов секвенирования нового поколения удалось идентифицировать значительное число новых генетических вариантов НО и совершенствовать представления об их классификации, этиопатогенетических механизмах [ЕйсИ J. et а1., 2020]. Показано, что распространенными являются аутосомно-доминантные (АД) типы НО, обусловленные гетерозиготными вариантами нуклеотидной последовательности (ВНП) генов СОЫЛ1 или СОЫЛ2, кодирующих а1 и а2 цепи коллагена I типа, влияющих на количество и структуру коллагена I типа, составляющего основу внеклеточного костного матрикса [БогИпо А. еt а1., 2016]. Кроме того, известны более редкие, преимущественно аутосомно-рецессивные (АР) типы НО, белковые продукты которых участвуют в посттрансляционной модификации, присоединении шаперонов, фолдинге и сшивании коллагена I типа, или не связаны с синтезом коллагена I типа, но приводят к нарушению дифференцировки и функционирования остеобластов, влияют на минерализацию костной ткани. К настоящему времени выделено 23 генетических варианта НО, соответствующих I-

XXIII типам НО, и идентифицирован 21 ген, обуславливающий их возникновение согласно базе данных ОMIM [https://www.omim.org/]. Последние 14 генетических вариантов открывались ежегодно с 2010 года вплоть до описания ХХ1-ХХШ типов в 2020 и 2023 годах.

Помимо изолированных форм НО с 2009 года международной группой по изучению номенклатуры наследственных заболеваний скелета решено относить синдромальные заболевания со снижением минеральной плотности костной плотности (МПКТ) и переломами к общей с НО классификационной группе. В настоящее время эта группа включает 17 генетических вариантов [Ц^ег S. et а1., 2023].

Учитывая выраженную генетическую гетерогенность отдельных типов НО и полиморфизм их клинических проявлений, особую актуальность приобретает анализ особенностей фенотипических проявлений, рентгенологических данных и внескелетной патологии, характерной для отдельных нозологических форм, а так же проведение клинико-генетических корреляций. Результаты такого анализа позволят разработать подход дифференциальной диагностики разных форм НО, будут способствовать оптимизации поиска этиологического фактора на основе использования молекулярно-генетических методов исследования, снизив затраты на их проведение, повысят эффективность диагностики и медико-генетического консультирования отягощенных семей.

В последнее десятилетие увеличилось число исследований, посвященных анализу клинико-генетических характеристик больных из отдельных популяций с НО, обусловленных как вновь выявленными нуклеотидными вариантами, так и описанными ранее [МаюН М. еt а!., 2019; Ы Ь. еt а!., 2019; Zhуtnik, Ь. еt а!., 2017; ЬтёаЫ К. еt а!., 2015]. Однако в Российской Федерации до настоящего времени не проводилось когортного исследования, включающего пациентов различных возрастов, а также пациентов с синдромальными формами НО. Проведенные ранее исследования в РФ были ограничены либо малым размером выборки пациентов в отдельном регионе, либо возрастом [Савостьянов К.В., 2020; Зарипова А.Р., 2023]. Результаты таких исследование позволяют уточнить патогенетические механизмы

различных групп заболеваний и, в перспективе будут способствовать разработке их эффективной терапии.

Степень разработанности темы исследования

НО - группа наследственных заболеваний соединительной ткани, которая стала предметом интенсивного научного изучения за последние три десятилетия. Данный интерес обусловлен приходом эры массового параллельного секвенирования и потенциальной возможностью раскрыть новые гены, обуславливающие развитие разных форм НО. Исследования сфокусированы на изучении признаков клинических проявлений и этиопатогенетических механизмов, а также улучшают методы диагностирования. Важнейшей областью научных трудов является создание новейших технологий для лечения этих болезней [Магот К, еt а1. 2020]. Данный научный процесс включает изучение этиопатогенетических процессов разных типов НО через экспериментальные модели и клинико-генетический анализ. Он также включает в себя описание фенотипических характеристик у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами. Эти аспекты активно исследуются на выборках субъектов из разных популяций [МаюН М. еt а1., 2019; и Ь. еt а1., 2019; Zhуtnik, Ь. еt а1., 2017; ЬтёаЫ К. еt а!., 2015]. Тем не менее, вопрос исследования НО в Российской Федерации до сих пор остается актуальным, из-за отсутствия когортных исследований, затрагивающих пациентов взрослого возраста, а также пациентов с синдромальными формами НО. Анализ клинико-генетических характеристик групп пациентов, диагностированных с помощью секвенирования нового поколения, был ограничен небольшим размером выборки в определенном регионе или детским возрастом [Савостьянов К.В., 2020; Зарипова А.Р., 2023]. Подробное понимание клинических и молекулярно-генетических особенностей НО позволяет разрабатывать стратегии наиболее эффективного применения современных диагностических методов в клинической практике медико-генетических консультаций.

Цель исследования

Анализ клинико-генетических характеристик моногенных изолированных и синдромальных форм несовершенного остеогенеза и оптимизация способов их дифференциальной диагностики.

Задачи исследования

1. Определить доли моногенных вариантов в выборке пациентов с клинико-рентгенологическими признаками несовершенного остеогенеза (НО).

2. Провести анализ клинико-генетических характеристик в группе пациентов с НО, обусловленным патогенными вариантами нуклеотидной последовательности в генах СОЫЛ1 и СОЫЛ2.

3. Изучить фенотипические и генетические характеристики пациентов с редкими изолированными формами НО.

4. Проанализировать особенности фенотипических проявлений редких наследственных синдромов, сопровождающихся снижением минеральной плотности и хрупкостью костей.

5. Оптимизировать подходы молекулярно-генетической диагностики изолированных и синдромальных вариантов НО у российских пациентов.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ обширной выборки российских пациентов с клинико-рентгенологическими проявлениями НО и определены доли семи изолированных и пяти синдромальных генетических вариантов НО, представленных четырнадцатью нозологическими формами. Обнаружено 202 нуклеотидных варианта в 11 генах, 80 (39,6%) из которых зарегистрированы впервые. Установлено, что 60,3% приходится на долю НО I типа, за возникновение которого преимущественно ответственны нуклеотидные варианты в генах СОЫЛ1

и COL1A2, обуславливающие гаплонедостаточность (nonsense, frameshift, splice), в то время как структурные варианты (missense, inframe) ассоциированы с более тяжелыми II-IV типами НО (%2=81,81; p=0,0001). Определено, что наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются у пациентов с патогенными вариантами в гене COL1A1, приводящими к замене глицина на серин и аминокислотные остатки с разветвленной боковой цепью в белковой молекуле.

Впервые в выборке российских пациентов определена доля пяти редких изолированных типов НО (V, VI, VIII, XI, XIII), обусловленных нуклеотидными вариантами в генах: IFITM5, SERPINF1, P3H1, FKBP10, BMP1, и проанализированы их клинико-рентгенологические характеристики. Показано, что у всех российских пациентов с НО V типа регистрируется рекуррентный вариант с.-14С>Т в гене IFITM5.

Впервые у пациентов тувинской национальности показано наличие рекуррентного гомозиготного варианта: c.261_265dup (p.Leu89fs) в гене SERPINF1, ответственного за возникновение VI типа НО. Определена распространенность этого заболевания и частота гетерозиготного носительства у населения республики Тыва.

Впервые у российских пациентов изучены клинико-генетические характеристики редких синдромальных форм НО, обусловленных 18 нуклеотидными вариантами в пяти генах (SGMS2, FKBP10, PLOD2, LRP5, GORAB), 10 из которых выявлены впервые. Выявлено существование рекуррентного варианта c. 148C>T, р.А^50Тег в гене SGMS2.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные по клинико-рентгенологическим и молекулярно-генетическим особенностям НО позволили разработать подходы к оптимизации клинико-молекулярно-генетической диагностики изолированных и синдромальных форм НО, которые внедрены в практику медико-генетического

консультирования и лабораторной диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

Разработанные принципы дифференциальной диагностики разных нозологических форм заболевания могут быть использованы врачами различных специальностей для оптимизации диагностического поиска, что позволит сократить временные и экономические затраты на проведение молекулярно-генетических исследований. Точная диагностика конкретных генетических вариантов изученных заболеваний поможет оптимизировать систему профилактических мероприятий и повысить эффективность медико-генетического консультирования отягощенных семей.

Результаты исследования могут быть включены в курс лекций и практических занятий для студентов вузов, в курсах циклов повышения квалификации для врачей различных специальностей в учреждениях, специализирующихся на осуществлении последипломного образования.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой данного исследования являлись работы отечественных и зарубежных ученых, посвященные изучению этиологии, патогенетических механизмов, клиническо-рентгенологических проявлений НО, молекулярно-генетических подходов к их диагностике и популяционных исследований.

В работе использованы следующие методы: генеалогический анализ, анализ данных анамнеза жизни и заболевания, клинический осмотр, включающий определение антропометрических показателей каждого пациента, визуальную оценку наличия деформаций опорно-двигательного аппарата и данных рентгенологического исследования скелета, внескелетных фенотипических проявлений заболевания, представленных результатов исследований биохимических маркеров в сыворотке крови и моче, данных эндокринологического, аудиологического, нейропсихологического обследования,

ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗИ внутренних органов, молекулярно-генетических исследований, биоинформатического анализа данных массового параллельного секвенирования (МПС), статистическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование методов молекулярно-генетической диагностики у пациентов с клинико-рентгенологическими проявлениями НО позволяет установить генетический вариант в 94,7% случаев. Идентифицировано 202 нуклеотидных варианта в 11 генах, из которых 80 (39,3%) зарегистрированы впервые. У пациентов с 14 нозологическими формами НО выявлено 7 изолированных и 5 синдромальных генетических вариантов НО. В группе пациентов с изолированным НО в 88,8% случаев обнаружены нуклеотидные варианты в генах COL1A1 и COL1A2, которые приводят к НО I-IV типов. В 11,2% случаев были диагностированы 5 редких типов НО (V, VI, VIII, XI, XIII), обусловленных нуклеотидными вариантами в генах: IFITM5, SERPINF1, P3H1, FKBP10, BMP.

2. К возникновению большинства случаев НО I типа с легкими клиническими проявлениями приводят варианты, обуславливающие гаплонедостаточность, в то время как структурные варианты связаны с более тяжелыми II-IV типами НО (%2=81,81; p=0,0001). Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются у пациентов с патогенными вариантами в гене COL1A1, приводящие к замене глицина на серин и аминокислотные остатки с разветвленной боковой цепью в белковой молекуле.

3. На долю НО V типа с АД наследованием, вызванным патогенным рекуррентным вариантом c.-14C>T в гене IFITM5, приходится 6,2% пациентов выборки и 58,6% среди редких изолированных форм НО. Показано наличие специфических рентгенологических признаков заболевания: гиперпластическая костная мозоль, кальцификация межкостной мембраны костей предплечий и голеней, позволяющие дифференцировать этот тип НО при клиническом осмотре.

4. У пациентов тувинской национальности с тяжелым инвалидизирующим течением НО обнаружен рекуррентный гомозиготный вариант: с.261_265ёир (р.Lеu89fs) в гене 8ЕЯРШЕ1, ответственном за возникновение VI типа НО. Показано, что распространенность этого типа НО в Республике Тыва составила 1:52375 населения (95% доверительный интервал: 1: 323370^1: 12395), частота гетерозиготного носительства составила 1:114 человек (95% доверительный интервал: 1:284^1:56).

5. Выявлено 5 моногенных синдромов, сопровождающихся хрупкостью костей, обусловленных 18 нуклеотидными вариантами в генах (80Ы82, ЕКБР10, РЬОБ2, ЬЯР5, ООЯЛБ), 10 из которых обнаружены впервые. У пациентов с сочетанием синдрома Брука и буллезного эпидермолиза зарегистрированы рекуррентные гомозиготные варианты в генах ЕКБР10 (с.321_353ёе1, p.Met107_Leu117del) и КRТ14 (с.612Т>А, р.Туг204Тег), локализованных на хромосоме 17q21. Выявлены специфические клинико-рентгенологические признаки синдрома Брука I и II типов, остеодиспластической геродермии, синдрома остеопороза-псевдоглиомы, кольцевых поражений свода черепа с хрупкостью костей. Выявлено наличие рекуррентного варианта с.148С>Т, (р.А^50Тег) в гене 80Ы82 у пациентов с кольцевыми поражениями свода черепа.

6. Сформирована стратегия клинико-молекулярно-генетической диагностики моногенных изолированных и синдромальных форм НО, с учетом особенностей клинических проявлений, специфических рентгенологических признаков, размеров генов, ответственных за их возникновение, и наличия в них рекуррентных вариантов.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточном объеме выборки российских пациентов: 423 пациента в возрасте от 15 суток жизни до 70 лет из 290 неродственных семей. Исследование выполнено с использованием современных молекулярно-генетических технологий диагностики, методов обработки данных и

статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Полученные результаты свидетельствуют о выполнении поставленных задач и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические характеристики изолированных и синдромальных форм несовершенного остеогенеза»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на первом Евразийском форуме по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», 27-28 октября 2022 г., Алматы-Москва; V Всероссийском научно-практическом конгрессе с международным участием «Орфанные болезни», 8-9 июня 2022 г., Москва; II Ежегодной конференции Московского общества медицинских генетиков, 19-20 мая 2023 г., Москва; The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2023, 13-14 октября 2023 г., Ванкувер, Канада; Втором Евразийском форуме по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», 25-26 октября 2023 г., Ташкент; IX конгрессе «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии», 16-17 февраля 2024 г., Москва; Научно-практической конференции с международным участием "Остеопороз в мегаполисе: фокус на нарушения минерализации и редкие заболевания скелета", 1 июня 2024 г., Москва; European Human Genetics Conference 1-4 июня 2024 г., Берлин, Германия; VI Всероссийском научно-практическом конгрессе с международным участием «Орфанные болезни», посвященном 55-летию Медико-генетической службы России и 55-летию «Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова», 20 июня 2024 г. Москва; 11th International Conference on Children's Bone Health, 22-25 июня 2024 г., Зальцбург, Австрия.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор работы непосредственно участвовал в разработке дизайна исследования, формулировании цели, постановке задач, выборе методов исследования, проведении всех этапов исследования, статистической обработке полученных данных. Непосредственно автором настоящей работы сформирована выборка пациентов в ходе самостоятельного медико-генетического консультирования большинства обследованных семей, проведен сбор и анализ генеалогических, клинических, рентгенологических и анамнестических данных 423 пациентов, выбор методов молекулярно-генетического исследования пациентов и интерпретация их результатов, разработка алгоритма дифференциальной диагностики выделенных групп и нозологических форм НО. Автором проанализировано большое количество литературы по теме диссертации, обработаны полученные результаты, сформулированы выводы и написана рукопись. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также лично представлены автором на российских и международных научных конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. Генетика (медицинские науки), и охватывает следующие направления исследования: 19. Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Медико-генетическое консультирование. Болезни с наследственной предрасположенностью. Молекулярно-генетическая диагностика заболеваний человека.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 7 печатных работах, в том числе в 6 статьях (все Web of Science и/или Scopus, К1 - 1, К2 - 1), опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук. В опубликованных научных работах и автореферате полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 213 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 55 рисунков, 2 приложения и состоит из разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы результатов собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Библиографический указатель включает 178 источников, из которых 4 отечественных и 174 иностранных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Определение и эпидемиология несовершенного остеогенеза

Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна-Вролика) - это обширная генетически гетерогенная группа заболеваний соединительной ткани, характеризующихся хрупкостью костей, повышенным риском переломов и деформациями [Мапш J. C. еt а1., 2017]. Другие клинические симптомы, такие как низкий рост, гипермобильность суставов, тонкая и ранимая кожа, несовершенный дентиногенез (НД), изменение цвета склер, прогрессирующее снижение слуха, патология легочной ткани и сердечно-сосудистой системы характеризуются выраженным полиморфизмом с вариабельной тяжестью течения даже у представителей одной семьи [Van Dijk F. et al., 2014]. Наиболее распространенными являются варианты НО, обусловленные гетерозиготными ВНП в генах COL1A1 и COL1A2, кодирующих а1 и а2 цепи коллагена I типа, влияющими на количество и структуру коллагена I типа, составляющего основу внеклеточного костного матрикса [ТогНпо A. еt а1., 2016].

НО является самым частым генетическим заболеванием костей. В общей сложности приблизительная распространенность всех форм НО составляет 5 - 6,7 на 100 000 живых новорожденных [Forlino A. et al., 2011; Lindahl K. et al., 2015]. При этом частота встречаемости НО типа I составляет от 2,35 до 4,7 на 100000 во всем мире. Сообщения о заболеваемости НО типа II варьируются от 1 на 40 000 до 1,4 на 100 000 живорождений. Точная частота возникновения НО типов III и IV неизвестна, хотя заболеваемость гораздо реже, чем у типа I [Sillence D. 1981; Stoltz М. et al., 1989; Hackley L. et al., 2008]. При этом в Российской Федерации, по данным Федерального регистра, в 2015 г. распространенность НО составила - 1,08 на 100000 детей. Максимальная частота заболевания в нашей стране регистрируется в Сибирском и Приволжском федеральных округах -соответственно 1,5 и 1,35 на 100000 детей, в свою очередь, самые низкие показатели частоты - в Северо-Западном федеральном округе - 0,28 на 100000

[Яхяева Г.Т., 2016]. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, вне зависимости от расовых и этнических особенностей.

Однако возможно, что некоторые легкие формы НО остаются не диагностированными, и, как следствие, заболеваемость может быть выше, чем цитируется в медицинской литературе. Расширение доступа к генетическому тестированию и выявлению более редких форм НО со временем приведет к уточнению оценки заболеваемости.

1.2 История изучения и классификация несовершенного остеогенеза

Первое научное описание НО состоялось в 1788 г. в докторской диссертации шведского врача Olof Jakob Ekman. Наблюдаемые им больные из трех поколений одной семьи страдали «врожденной остеомаляцией». В описании Ekman этого состояния упоминались карликовость, хрупкость и деформация костей. В 1831 г. Edmund Axmann из Германии задокументировал характерные признаки для НО у себя и двух братьев: голубые склеры (ГС), гипермобильность суставов, частые переломы, низкий рост. Патологоанатом и хирург Jean Lobstein в работе 1833 г. описывал легкую форму заболевания, известную сегодня как НО I типа. В 1849 г. голландский патологоанатом Willem Vrolik опубликовал трактат об эмбриогенезе и изобразил скелет младенца c множественными переломами длинных трубчатых костей и червячными костями черепа, а также ввел термин «Несовершенный остеогенез». После чего это заболевание также начали называть болезнью Лобштейна-Вролика. Только в 1912 г. потеря слуха была признана симптомом НО, впервые упомянутым в краткой статье английского врача Charles А11еп Adair-Dighton [Ba^t B., 2002].

Классификация НО неоднократно пересматривалась в течение последних 40 лет. Первая классификация была разработана Sillence D. et al. в 1979 г. В публикации «Генетическая гетерогенность при несовершенном остеогенезе» на основании клинических особенностей, тяжести заболевания и типа наследования у 180 пациентов было выделено четыре различных типа заболевания: (I) НО с АД

типом наследования и голубыми склерами, (II) перинатально-летальный НО с выраженными деформациями бедренных костей, (III) прогрессивно-деформирующий тип НО с нормальным цветом склер, (IV) HO c АД типом наследования c нормальными склерами [Sillence D. et al., 1979]. Номера типов НО I-IV были предложены доктором Victor McKusick и отражали порядок их появления в рукописи, с целью внесения их в компьютеризированную базу данных Менделевского наследования у человека (OMIM) [Van Dijk F. et al., 2014].

В 1983 г. Chu M. et al. впервые обнаружили генетическую природу заболевания — делецию в гене коллагена COL1A1 у пациента с летальной формой НО II типа [Chu M. еt а1, 1983]. В дальнейшем были обнаружены ВНП в генах COL1A1 и COL1A2, ассоциированные с остальными типами НО по Sillеnсе.

В 2000 г. благодаря исследованию Glоriеuх F. еt а!, впервые выделен V тип НО с типом АД наследованием у семи пациентов. Особенностью данного типа стали специфические признаки включая кальцификацию межкостной мембраны предплечья; метафизарную полосу, прилегающую к ростовой зоне; появление гиперпластической костной мозоли на месте перелома и вывих головки лучевой кости [Glorieux F. et al., 2000].

В 2002 году Glorieux F. et al. описали VI тип НО c АР наследованием с уникальными гистологическими характеристиками структуры костной ткани. Проведение детальной гистологии биопсийных образцов позволило выявить своеобразные пластинки в форме «рыбьей чешуи». Дополнительный признаком стало усиленное формирование остеоида, указывая на наличие серьезного дефекта минерализации костной ткани. Клинические проявления включали регулярные переломы, хотя в отличие от других случаев голубые склеры и НД oтcyтcтвoвaли [Glorieux F. et al., 2002].

В то же самое время, в 2002 г., Ward L.M. изложил результаты исследования VII типа НО у 8 пациентов с ризомелией и соха уага. Степень тяжести у пораженных варьировала от средней до тяжелой. У ни одного пациента не было обнаружено НД, потери слуха или гипермобильности суставов. Генетическая основа этих новых типов НО оставалась неопределенной [Ward L. et al., 2002]. В

2006 году МогеПо R. и его команда описали АР мутацию в гене CRTAР, которая обуславливала развитие VII типа НО [Моге11о R. et а1., 2006].

Благодаря прогрессу в области биохимии, молекулярной генетики и, в более недавнее время, геномики за последние сорок лет открыты новые гены НО и синдромов, сопровождающихся снижением МПКТ. На текущий момент генетическая классификация включает 23 генетических варианта НО, соответствующих 1-ХХШ типам НО, и 21 идeнтифициpoвaнный ген, oтвeтcтвeнный зa иx пoявлeниe [https://www.omim.org/]. Причем, последние 14 генетических вариантов открывались практически ежегодно с 2010 года, так, НО XXI - XXIII типа были описаны в 2020 и 2023 годах соответственно.

С 2009 г. международной группой по изучению номенклатуры наследственных заболеваний скелета решено относить скелетные синдромальные дисплазии со снижением МПКТ и переломами к общей с НО классификационной группе. Среди них заболевания, сопровождающиеся остеопорозом - синдром остеопороза-псевдоглиомы (ОПГ), врожденными контрактурами суставов -синдром Брука (СБ) I и II типов, первый из которых является аллельным вариантом НО XI типа и ряд других заболеваний, имеющих общие черты с НО, включающих в настоящее время 17 генетических вариантов (таблица 1.1) [Unger S. et al., 2023].

Таблица 1.1 - Генетическая классификация несовершенного остеогенеза

Нозологическая форма Ген Фенотип MIM Наследование

Изолированный несовершенный остеогенез

I СОПЛ! СОЫЛ2 166200 АД

II СОЫЛ1 СОЫЛ2 166210 АД

III СОЬ1Л1 СОЫЛ2 259420 АД

IV СОЫЛ1 СОЫЛ2 166220 АД

V тты5 610967 АД

VI 8ЕКРШЕ1 613982 АР

VII СЯГЛР 610682 АР

VIII Р3Н1 610915 АР

IX РР1В 259440 АР

Нозологическая форма Ген Фенотип MIM Наследование

X SERPINH1 613848 АР

XI FKBP10 610968 АР

XII SP7 613849 АР

XIII BMP1 614856 АР

XIV TMEM38B 615066 АР

XV WNT1 615220 АР

XVI CREB3L1 616229 АР

XVII SPARC 616507 АР

XVIII TENT5A 617952 АР

XIX MBTPS2 301014 ХР

XX MESD 618644 АР

XXI KDELR2 619131 АР

XXII CCDC134 619795 АР

XXIII PHLDB1 620639 АР

Синдромальный несовершенный остеогенез

Х-сцепленная форма остеопороза PLS3 300910 X-Д

Синдром ОПГ LRP5 259770 АР

СБ I тип FKBP10 259450 АР

СБ II тип PLOD2 609220 АР

Синдром Коула-Карпентера-1 P4HB 112240 АД

Синдром Коула-Карпентера-2 SEC24D 616294 АР

Спондилоокулярный синдром XYLT2 605822 АР

Гнатодиафизарная дисплазия ANO5 166260 АД

Синдром Элерса-Данло, спондилодиспластич. тип B4GALT7 130070 АР

Кольцевые поражения черепа с хрупкостью костей SGMS2 126550 АД

Остеодиспластическая геродермия GORAB 231070 АР

Кутис-лакса 2B PYCR1 612940 АР

Кутис-лакса 2A ATP6V0A2 219200 АР

Синдром Видемана-Раутенштрауха POLR3A 264090 АР

Синдром Синглтона-Мертена 1 IFIH1 615846 АД

Синдром Синглтона-Мертена 2 DDX58 616298 АД

Синдром SOPH NBAS 614800 АР

1.3 Этиология и патогенез несовершенного остеогенеза

Кость - это динамичная ткань, демонстрирующая непрерывные процессы образования и разрушения (резорбции), которые при нормальных обстоятельствах находятся в гармоничном балансе. Костная ткань у людей с НО характеризуется незрелостью, с обедненным пластинчатым строением, с низким трабекулярным объемом, повышенным уровнем костного ремоделирования и увеличением количества незрелых остеобластов (рисунок 1.1). Незрелые остеобласты поддерживают сильный потенциал для активации образования и дифференциации остеокластов. Синтез, пролиферация и включение в экстрацеллюлярный матрикс коллагена также снижено. Таким образом, наблюдается повышенная резорбция костей, уже имеющих низкую плотность, и развивается повышенная ломкость.

Рисунок 1.1 - Гистологические аномалии кости при несовершенном остеогенезе. Толщина кости при НО меньше, чем в норме, из-за сниженного периостального

костеобразования. Количество трабекул уменьшено, они аномально тонкие. Повышено количество остеобластов. Активность костной резорбции повышена.

Заимствовано из [Rauch F. et al. 2004]

За последние 10 лет достижения в области молекулярной генетики привели к лучшему пониманию сложности патогенеза и выраженной генетической

гетерогенности НО. Приблизительно у 85-90% пациентов с НО имеются гетерозиготные ВНП в генах СОЫЛ1 (ОМ1М: 120150) или СОЫЛ2 (ОМ1М: 120160), кодирующих цепи а1 и а2 коллагена I типа соответственно. Подсчитано, что изменения в генах, отличных от тех, которые кодируют коллаген типа I, ответственны примерно за 10-15% случаев НО, все они были идентифицированы после 2006 г. На сегодняшний день выявлен 21 ген (таблица 1.1), ВНП в которых вызывают НО в результате нарушения посттрансляционной модификации коллагена I типа, нарушения регуляции минерализации костей, дефекта процесса 3-гидроксилирования коллагена, нарушения дифференцировки остеобластов и др.

Стоит подчеркнуть, что идентификация новых групп генов существенно переосмыслила представления о патогенезе НО, переводя его из категории заболеваний, связанных исключительно с нарушениями в коллагене I типа, в спектр болезней с более многообъемными биологическими механизмами.

1.3.1 Дефекты синтеза коллагена I типа, структуры или процессинга

Коллаген типа I является наиболее распространенным белком соединительной ткани в организме человека, составляющим 80-90% органического матрикса кости. Это гетеротример, состоящий из двух а1 и одной а2 цепей, кодируемые генами СОЫЛ1 и СОЫЛ2. Ген СОЫЛ1 состоит из 18 тысяч пар нуклеотидов и содержит 52 экзона, картирован на длинном плече хромосомы 17 (17д21.3^22). Ген СОЫЛ2 состоит из 36,67 тысяч пар нуклеотидов и содержит 52 экзона, картирован на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22).

Сложный биосинтез проколлагена I типа включает большое количество посттрансляционных модификаций. Для правильного образования коллагена необходимо присутствие глицина в определенных положениях аминокислотной последовательности. Глицин является наименьшим остатком, который может занимать аксиальное положение тройной спирали. Каждая а-цепь состоит из аминоконцевого пропептида и карбоксиконцевого пропептида, а также центрального пропептида, состоящего из 338 непрерывных повторов глицина 01у-

X-Y (где X и Y могут быть любой аминокислотой, но часто это пролин (Рго) и лизин (ЬуБ) соответственно. После трансляции проколлагена в шероховатый эндоплазматический ретикулум (ЭР) одним из первых этапов посттрансляционной модификации является гидроксилирование остатков пролина в спиральной области до гидроксипролина. Гидроксилирование приводит к большей стабильности тройной спирали коллагена. Три а-цепи коллагена I типа образуют дисульфидные связи на С-конце молекулы. Образовавшийся таким образом проколлаген выводится остеобластами во внеклеточное пространство и превращается в коллаген путем отщепления пропептидов ракета R. Et а1., 2017].

Дефекты генов COL1A1 и COL1A2

Не менее 90% пациентов с НО имеют ВНП, приводящие к количественным или качественным нарушениям в молекуле коллагена I типа. Гетерозиготные ВНП в а1 цепи коллагена I типа (COL1A1) или а2 цепи коллагена I типа (COL1A2) приводит к изменению структуры одной из а-цепей коллагена I типа.

Количественные изменения происходят в результате формирования нулевой аллели (вследствие преждевременной терминации кодона или сдвига рамки считывания после вставки, делеции или ВНП сайта сплайсинга) [Slayton R. et al., 2000]. В то время как структура коллагена остается нормальной, его количество уменьшается в два раза. ВНП, обнаруженные в COL1A1, обычно сопровождаются легким течением и являются характерными для НО I типа. Количественные ВНП в гене COL1A2 ведут к гаплонедостаточности а2 цепи, что не вызывает значительных фенотипических проявлений. Если а2 цепь полностью отсутствует, может развиться гипермобильность суставов и клапанная недостаточность, что является типичным для синдрома Элерса-Данло.

Качественные ВНП в COL1A1 и COL1A2 ведут к тяжелому или летальному течению болезни, что характерна для II, III и IV типов НО [ОоуаМ M. et а1., 2018; Нап-mgton J. еt а!., 2014; Вескег J. еt а1., 2011]. Замена глицина на любую другую аминокислоту приводит к качественным изменениям внеклеточного матрикса, поскольку молекулы коллагена и более поздние фибриллы не могут собраться

должным образом. Качественное нарушение и недостаточная стабильность коллагена также стимулируют резорбцию кости, поскольку организм пытается разрушить нарушенную кость. ВНП, обнаруженные в гене COL1A1, часто имеют более вредоносный эффект по сравнению с COL1A2. Это объясняется тем, что из COL1A1 происходит трансляция pro-a1 цепи, которая формирует две трети общего коллагенового фибрильного комплекса [Rauch F. et al., 2010]. Дополнительно, важным является местоположение произошедшей замены. Примечательно, что из-за процесса сворачивания а-цепей в спираль от С-конца к N-концу, замены непосредственно у C-конца, в начале цепи, приводят к более серьезным последствиям. Напротив, изменения последних 200 радикалов N-конца приводят к минимуму нарушений в процессе формирования спирали и ассоциированы с нелетальным фенотипом. В то время как замены возле С-конца часто ассоциированы с более тяжелыми и потенциально смертельными фенотипами [Prockop D. J. et al., 1979]

Дефекты расщепления С-концевого пропептида

По мере того как молекулы проколлагена выделяются в экстрацеллюлярное пространство, они проходят через этап экстрацеллюлярного созревания, в ходе которого N- и C-пропептиды устраняются посредством конкретных протеаз. ВНП, обнаруженные в гене BMP1, ответственном за кодирование протеазы BMP1, которая управляет внеклеточным расщеплением С-пропептидов, приводят к недостаточности протеолитического расщепления и варьирующему фенотипу НО. Как процессинг проколлагена, так и возможность производства зрелых коллагеновых фибрилл в клетках таких пациентов становится ограниченной. Дефекты в обработке С-пропептида могут быть доминантными, вызывая замены на расщепляющих сайтах, или рецессивными, вызванными ферментативными недостатками в обработке (тип НО XIII, OMIM:614856) [Symoens S. et al., 2014; Valencia M. et al., 2014; Cundy T. et al., 2018].

1.3.2 Дефекты посттрансляционной модификации коллагена I типа

Во время синтеза коллагена образующиеся молекулы проколлагена I типа транслоцируются в ЭР, где они подвергаются различным посттрансляционным модификациям, включая образование меж- и внутрицепочечных дисульфидных связей, изомеризацию пептидил-пролиловых связей, гидроксилирование пролильных и лизильных остатков и гликозилирование остатков гидроксилизина. Таким образом, в ЭР присутствуют многочисленные молекулы, способствующие синтезу проколлагена, — несколько ферментов и молекулярных шаперонов ^ап Dijk F. S. et а1., 2020; Мапш J. C. et а1., 2017]

Гидроксилирование остатков пролина и лизина в молекуле коллагена

Гидроксилирование остатков пролина и лизина важно для правильного синтеза, транспорта и стабильности коллагена. Эти модификации впоследствии используются в качестве субстратов для лизилоксидаз и превращения специфических остатков лизина в лизил-пиридинолин или остатков гидроксилизина в гидроксилизил-пиридинолин (ГП) и создания межколлагеновых поперечных связей. Активность лизилгидроксилазы 2 (ЛГ2) регулируется молекулярными шаперонами ШР47 и FKBP65 в ЭР ракета R^t а1., 2017].

Протеиновая дисульфидизомераза (ПДИ) представляет собой резидентный в ЭР полифункциональный фермент, катализирующий окисление тиоловых групп, а также восстановление и перестройку дисульфидных связей в различных клеточных поверхностях и секретируемых белках. Гидроксилирование остатков пролина на а-цепях проколлагена I типа спиральной области к гидроксипролину приводит к большей стабильности тройной спирали коллагена. Эта реакция осуществляется тетрамерным комплексом пролил-4-гидроксилазы. Субъединица этого комплекса, белок ПДИ, кодируется геном P4HB. ПДИ также выполняет важные функции вовремя посттрансляционной модификации проколлагена типа I, действуя как шаперон для предотвращения агрегации а-цепей проколлагена. ВНП в гене Р4НВ приводят к синдрому Коула-Карпентера 1 типа (ОМ1М:112240), но также

клинически описываются как умеренный или тяжелый HO [Marini J. and Cabral W. et al., 2018].

СИТАР (белок, aссоциировaнный с хрящом), Р3Н1 (пролил-3-гидроксилaзa 1) и РР1В (пeптидил-пролил-цис-трaнс-изомeрaзa B или циклофилин В) обрБзуют внутриклеточный комплекс, модифицирующий коллaгeн, путём гидроксилировaния пролинa в положении 986 (P986) в а1 цепях m^ra^m I типа. ВНП в этих генБх приводят к зaдeржкe фолдингa коллaгeнa, сопровождaющeйся избыточной модифитацией [Kang Н. et al., 2017; Van Dijk F. et al., 2009]. Дефицит CRTAP или P3H1 вызывaeт очень тяжелую или лeтaльную дисплaзию кости. Нулевые ВНП в CRTAP или Р3Н1 вызывaют НО VII (OMIM:610682) и VIII (OMIM: 610915) типa, соответственно, обa из которых приводят к сверхмодифитации полной спирaльной облaсти коллaгeнa [Barnes A. et al., 2010; Barnes A. et al., 2006; Morello R. et al., 2006; Ward L. et al., 2002].

Энзимы лизилгидроксилазы aктивируют процесс гидроксилировaния лизиновых остaтков в коллaгeнe, они игрaют ключевую роль в рaзвитии и модeлировaнии экстрaцeллюлярного мaтриксa. Mодификaция этих коллaгeновых лизинов обeспeчивaeт возможность для последующего гликозилировaния и формировaния внeклeтoчныx пoпeрeчныx связей, которые способствуют создaнию фибриллярной или сeтчaтoй суперструктуры [Scietti L. et al., 2018].

Ген PLOD2 кодирует протеин ЛГ2, который принaдлeжит к семейству лизилгидроксилaз коллaгeнa и кaтaлизируeт лизиновое гидроксилировaниe молекулы коллaгeнa. ВНП в гене PLOD2 вызывaют синдром Брукa 2 типa с прогрессирующими контрaктурaми сустaвов [Kang H. et al., 2017].

Сворачивание и сшивание коллагена

SERPINH1 и FKBP10 прeдстaвляют собой двa гета, кодирующие резидентные шaпeроны ЭР, которые, так известно, имеют тройные спирaльныe молекулы проколлaгeнa в кaчeствe предпочтительных субстрaтов. SERPINH1 кодирует белок теплового шота 47 (HSP47). HSP47 необходим для прaвильного фолдингa проколлaгeнов типов I-V в ЭР. В отсутствие или дефиците HSP47

молекулы проколлагена типа I имеют более короткое время пребывания в ЭР и быстро транспортируются в комплекс Гольджи. ВНП в 8ЕЯРШИ1 вызывают среднетяжелые и тяжелые формы НО X типа (ОМ1М: 613848), некоторые с тяжелыми деформациями и внутриутробными переломами, а некоторые с переломами только в первые месяцы жизни.

Ген ЕКБР10 кодирует FKBP65, шаперон с пролил-цис-транс-изомеразной активностью (РР^е), которая имеет решающее значение для нормального синтеза коллагена. ВНП в ЕКБР10 приводят к НО XI типа (ОМ1М: 610968) и СБ I (ОМ1М: 259450) [Л1апау У. е1 а1., 2010].

1.3.3 Другие изменения модификации коллагена и везикулярного транспорта

ТМЕМ38Б (трансмембранный белок 38В) представляет собой ген, кодирующий моновалентный катионный канал (ТЫС-В, тримерный внутриклеточный катионный канал типа В). Высвобождение ионов кальция из ЭР и саркоплазматического ретикулума регулирует важные клеточные функции. Два канала тримерных внутриклеточных катионов (ТЫС), ТЫС-А и ТЫС-В, локализованы в ЭР, саркоплазматическом ретикулуме и ядерных мембранах. Молекулярный механизм, посредством которого отсутствие ТЫС-В вызывает фенотип НО, не совсем понятен. Считается, что нарушение внутриклеточного выделения ионов кальция приводит к неправильной регуляции модификации коллагена различными ферментами в ЭР. ВНП в этом трансмембранном белке наследуются АР и связаны с НО XIV типа (ОМГМ: 615066) типа без синих склер, НД или нарушений слуха [Кап§ Н. е1 а1., 2017].

Ген МЕЗБ (ген развития мезодермы, ранее обозначавшийся как МЕБВС2) кодирует шаперон ЭР для канонических сигнальных рецепторов Wnt LRP5 и LRP6 (липопротеинов низкой плотности 5 и 6) [Ьи е1 а1., 2010]. По крайней мере, в пяти независимых семьях были идентифицированы АР ВНП в ЫЕБО (НО XX типа ОМ1М: 618644). Пациенты с ВНП ЫЕББ страдают прогрессирующим деформирующим типом НО с рецидивирующими переломами, а у одного пациента

былa зaрeгистрировaнa олигодонтия [Lu W. et al., 2010]. Известно, что ВНП MESD снижaют, но не полностью отменяют функцию шaпeронa для LRP5 и LRP6.

Антероградный везикулярный транспорт

После зaвeршeния посттрaнсляционных модификaций и уктадки тройной спирвли в ЭР проколлaгeн трaнспортируeтся из ЭР в комплекс Гольджи посредством везикулярного трaнспортa. Однaко трaнспорт тройной спирвли проколлaгeнa отличaeтся от трвнспортв большинствв других белков из-зб большого рaзмeрa тройной спиреи, который, по оцeнкaм, достигает 400 нм. По этой причине было высквзвно предположение, что секреция проколлaгeнa происходит в больших вeзикулaх (COPII) диaмeтром от 400 до 1200 нм [Claeys L., 2021].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меркурьева Елена Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зарипова А. Р. Генетическая архитектура незавершенного остеогенеза// Дисс. канд. мед. наук. У. - 2023.

2. Савостьянов К. В. Оптимизация молекулярной диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов //Дисс. докт. биол. наук. М. -2020.

3. Яхяева Г. Т. и др. Несовершенный остеогенез у детей в Российской Федерации: результаты аудита федерального регистра //Педиатрическая фармакология. - 2016. - Т. 13. - №. 1. - С. 44-48.

4. Яхяева Г. Т. Научное обоснование новых подходов к диагностике и лечению несовершенного остеогенеза у детей //Дисс. канд. мед. наук. М. - 2016.

5. Ablin D. S. et al. Differentiation of child abuse from osteogenesis imperfecta //AJR. American journal of roentgenology. - 1990. - Т. 154. - №. 5. - С. 1035-1046.

6. Ai M. et al. Clinical and molecular findings in osteoporosis-pseudoglioma syndrome //The American Journal of Human Genetics. - 2005. - Т. 77. - №2. 5. - С. 741753.

7. Alanay Y. et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta //The American Journal of Human Genetics. - 2010. - Т. 86. - №. 4. - С. 551-559.

8. Al - Dosari M., Alkuraya F. S. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2009. - Т. 149. - №. 10. - С. 2093-2098.

9. Asharani P. V. et al. Attenuated BMP1 function compromises osteogenesis, leading to bone fragility in humans and zebrafish //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - Т. 90. - №. 4. - С. 661-674.

10. Baljet B. Aspects of the history of osteogenesis imperfecta (Vrolik's syndrome) //Annals of Anatomy-Anatomischer Anzeiger. - 2002. - Т. 184. - №. 1. - С. 1-7.

11. Bamatter F. et al. Gerodermie osteodysplastique hereditaire //Ann Pediat. -1950. - T. 174. - C. 126-127.

12. Bank R. A. et al. Defective collagen crosslinking in bone, but not in ligament or cartilage, in Bruck syndrome: indications for a bone-specific telopeptide lysyl hydroxylase on chromosome 17 //Proceedings of the National Academy of Sciences. -1999. - T. 96. - №. 3. - C. 1054-1058.

13. Bardai G. et al. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum //Osteoporosis International. - 2016. - T. 27. - C. 3607-3613.

14. Barnes A. M. et al. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta //New England Journal of Medicine. - 2006. - T. 355. - №. 26. - C. 2757-2764.

15. Barnes A. M. et al. Lack of cyclophilin B in osteogenesis imperfecta with normal collagen folding //New England Journal of Medicine. - 2010. - T. 362. - №. 6. -C. 521-528.

16. Baron R., Rawadi G. Targeting the Wnt/p-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton //Endocrinology. - 2007. - T. 148. - №. 6. - C. 26352643.

17. Bartlett J. E., Kishore P. R. S. Familial "doughnut" lesions of the skull: a benign, hereditary dysplasia //Radiology. - 1976. - T. 119. - №. 2. - C. 385-387.

18. Baumgartner D. et al. Calvarial "doughnut lesions": clinical spectrum of the syndrome, report on a case, and review of the literature //American journal of medical genetics. - 2001. - T. 99. - №. 3. - C. 238-243.

19. Beary J. F., Chines A. A. Osteogenesis imperfecta: Clinical features and diagnosis //Waltham, MA: UpToDate. - 2019.

20. Becker J. et al. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta //The American Journal of Human Genetics. - 2011. - T. 88. - №. 3. - C. 362-371.

21. Bianchine J. W. et al. Generalized osteoporosis with bilateral pseudoglioma an autosomal recessive disorder of connective tissue: report of three families - review of the

literature. // The American Journal of Human Genetics. - 1972. - T. 24. - №2. 6. - C. A34-

22. Biha N. et al. Osteoporosis-Pseudoglioma in a Mauritanian Child due to a Novel Mutation in LRP5 //Case Reports in Genetics. - 2016. - T. 2016. - №. 1. - C. 9814928.

23. Binh H. D. et al. The clinical features of osteogenesis imperfecta in Vietnam //International orthopaedics. - 2017. - T. 41. - C. 21-29.

24. Boyden L. M. et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5 //New England Journal of Medicine. - 2002. - T. 346. - №. 20. - C. 1513-1521.

25. Brizola E. et al. Clinical and molecular characterization of osteogenesis imperfecta type V //Molecular syndromology. - 2015. - T. 6. - №. 4. - C. 164-172.

26. Cabral W. A. et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta //Nature genetics. - 2007. - T. 39. - №. 3. - C. 359-365.

27. Campos-Obando N. et al. Osteoporotic vertebral fractures during pregnancy: be aware of a potential underlying genetic cause //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - T. 99. - №. 4. - C. 1107-1111.

28. Cao Y. J. et al. Expanding the clinical spectrum of osteogenesis imperfecta type V: 13 additional patients and review //Frontiers in Endocrinology. - 2019. - T. 10. - C. 375.

29. Caparros-Martin J. A. et al. Clinical and molecular analysis in families with autosomal recessive osteogenesis imperfecta identifies mutations in five genes and suggests genotype-phenotype correlations //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2013. - T. 161. - №. 6. - C. 1354-1369.

30. Chang W. et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 and CRTAP are mutually stabilizing in the endoplasmic reticulum collagen prolyl 3-hydroxylation complex //Human molecular genetics. - 2010. - T. 19. - №. 2. - C. 223-234.

31. Cheung M. S. et al. Hyperplastic callus formation in osteogenesis imperfecta type V: follow-up of three generations over ten years //Skeletal radiology. - 2008. - T. 37. - №. 5. - C. 465-467.

32. Cho T. J. et al. A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - T. 91. - №. 2. - C. 343-348.

33. Chu M. L. et al. Internal deletion in a collagen gene in a perinatal lethal form of osteogenesis imperfecta //Nature. - 1983. - T. 304. - №. 5921. - C. 78-80.

34. Claeys L. et al. Collagen transport and related pathways in Osteogenesis Imperfecta //Human genetics. - 2021. - T. 140. - №. 8. - C. 1121-1141.

35. Costantini A. et al. Early-onset osteoporosis: rare monogenic forms elucidate the complexity of disease pathogenesis beyond type I collagen //Journal of Bone and Mineral Research. - 2020. - T. 37. - №. 9. - C. 1623-1641.

36. Cundy T. et al. Mutations that alter the carboxy-terminal-propeptide cleavage site of the chains of type I procollagen are associated with a unique osteogenesis imperfecta phenotype //Journal of Bone and Mineral Research. - 2018. - T. 33. - №. 7. - C. 1260-1271.

37. Dagdeviren D. et al. Dental and craniofacial characteristics caused by the p. Ser40Leu mutation in IFITM5 //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2019. -T. 179. - №. 1. - C. 65-70.

38. De Paepe A. et al. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome //American journal of medical genetics. - 1993. - T. 45. - №. 1. - C. 30-37.

39. Doyard M. et al. FAM46A mutations are responsible for autosomal recessive osteogenesis imperfecta //Journal of medical genetics. - 2018. - T. 55. - №. 4. - C. 278284.

40. Dubail J. et al. Homozygous loss-of-function mutations in CCDC134 are responsible for a severe form of osteogenesis imperfecta //Journal of Bone and Mineral Research. - 2020. - T. 35. - №. 8. - C. 1470-1480.

41. Egerer J. et al. GORAB missense mutations disrupt RAB6 and ARF5 binding and golgi targeting //Journal of Investigative Dermatology. - 2015. - T. 135. - №. 10. -C. 2368-2376.

42. Eich G. F. et al. Metaphyseal peg in geroderma osteodysplasticum: a new genetic bone marker and a specific finding? //American journal of medical genetics. -1996. - T. 63. - №. 1. - C. 62-67.

43. El-Gazzar A., Högler W. Mechanisms of bone fragility: from osteogenesis imperfecta to secondary osteoporosis //International Journal of Molecular Sciences. -2021. - T. 22. - №. 2. - C. 625.

44. Etich J. et al. Osteogenesis imperfecta—Pathophysiology and therapeutic options //Molecular and cellular pediatrics. - 2020. - T. 7. - №. 1. - C. 9.

45. Fahiminiya S. et al. A polyadenylation site variant causes transcript-specific BMP1 deficiency and frequent fractures in children //Human Molecular Genetics. - 2015. - T. 24. - №. 2. - C. 516-524.

46. Farber C. R. et al. A novel IFITM5 mutation in severe atypical osteogenesis imperfecta type VI impairs osteoblast production of pigment epithelium-derived factor //Journal of bone and mineral research. - 2014. - T. 29. - №. 6. - C. 1402-1411.

47. Ferrari S. L. et al. LRP5 gene polymorphisms and idiopathic osteoporosis in men //Bone. - 2005. - T. 37. - №. 6. - C. 770-775.

48. Fiscaletti M. et al. Novel variant in Sp7/Osx associated with recessive osteogenesis imperfecta with bone fragility and hearing impairment //Bone. - 2018. - T. 110. - C. 66-75.

49. Forlino A. et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta //Nature Reviews Endocrinology. - 2011. - T. 7. - №. 9. - C. 540-557.

50. Forlino A., Marini J. C. Osteogenesis imperfecta //The Lancet. - 2016. - T. 387. - №. 10028. - C. 1657-1671.

51. Garbes L. et al. Mutations in SEC24D, encoding a component of the COPII machinery, cause a syndromic form of osteogenesis imperfecta //The American Journal of Human Genetics. - 2015. - T. 96. - №. 3. - C. 432-439.

52. Geroderma osteodysplastica. Orphanet. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Ex-pert=2078.

53. Gjaltema R. A. F., Bank R. A. Molecular insights into prolyl and lysyl hydroxylation of fibrillar collagens in health and disease //Critical reviews in biochemistry and molecular biology. - 2017. - T. 52. - №. 1. - C. 74-95.

54. Glorieux F. H. et al. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect //Journal of Bone and Mineral Research. - 2002. -T. 17. - №. 1. - C. 30-38.

55. Glorieux F. H. et al. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease //Journal of Bone and Mineral Research. - 2000. - T. 15. - №. 9. - C. 1650-1658.

56. Gomez C. K., Schiffman S. R., Bhatt A. A. Radiological review of skull lesions //Insights into Imaging. - 2018. - T. 9. - C. 857-882.

57. Gong Y. et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development //Cell. - 2001. - T. 107. - №. 4. - C. 513-523.

58. Guillen-Navarro E. et al. Two mutations in IFITM5 causing distinct forms of osteogenesis imperfecta //American journal of medical genetics Part A. - 2014. - T. 164. - №. 5. - C. 1136-1142.

59. Guo H. F., Kurie J. Phenotypic consequences of PLOD2 mutations in Bruck syndrome inform a collagen lysyl hydroxylase crystal structure //Journal of Bone and Mineral Research. - 2018. - T. 33. - №. 7. - C. 1376-1376.

60. Hackley L., Merritt L. Osteogenesis imperfecta in the neonate //Advances in Neonatal Care. - 2008. - T. 8. - №. 1. - C. 21-30.

61. Hanagata N. et al. Characterization of the osteoblast-specific transmembrane protein IFITM5 and analysis of IFITM5-deficient mice //Journal of bone and mineral metabolism. - 2011. - T. 29. - C. 279-290.

62. Harrington J., Sochett E., Howard A. Update on the evaluation and treatment of osteogenesis imperfecta //Pediatric Clinics. - 2014. - T. 61. - №. 6. - C. 1243-1257.

63. Hartikka H. et al. Heterozygous mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with primary osteoporosis in children //Journal of bone and mineral research. - 2005. - T. 20. - №. 5. - C. 783-789.

64. Hartikka H. et al. Lack of correlation between the type of COL 1A1 or COL1A2 mutation and hearing loss in osteogenesis imperfecta patients //Human mutation. - 2004. - T. 24. - №. 2. - C. 147-154.

65. Ha-Vinh R. et al. Phenotypic and molecular characterization of Brack syndrome (osteogenesis imperfecta with contractures of the large joints) caused by a recessive mutation in PLOD2 //American journal of medical genetics Part A. - 2004. -T. 131. - №. 2. - C. 115-120.

66. Ha-Vinh R. et al. Phenotypic and molecular characterization of Bruck syndrome (osteogenesis imperfecta with contractures of the large joints) caused by a recessive mutation in PLOD2 //American journal of medical genetics Part A. - 2004. -T. 131. - №. 2. - C. 115-120.

67. Hennies H. C. et al. Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin //Nature genetics. - 2008. - T. 40. - №. 12. - C. 1410-1412.

68. Homan E. P. et al. Mutations in SERPINF1 cause osteogenesis imperfecta type VI //Journal of bone and mineral research. - 2011. - T. 26. - №. 12. - C. 2798-2803.

69. Hoyer-Kuhn H. et al. Hyperosteoidosis and hypermineralization in the same bone: bone tissue analyses in a boy with a homozygous BMP1 mutation //Calcified tissue international. - 2013. - T. 93. - C. 565-570.

70. Huitema K. et al. Identification of a family of animal sphingomyelin synthases //The EMBO journal. - 2004. - T. 23. - №. 1. - C. 33-44.

71. Jaakkola E. et al. Calvarial doughnut lesions and osteoporosis: A new three-generation family and review //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2009. -T. 149. - №. 11. - C. 2371-2377.

72. Jovanovic M., Guterman-Ram G., Marini J. C. Osteogenesis imperfecta: mechanisms and signaling pathways connecting classical and rare OI types //Endocrine reviews. - 2022. - T. 43. - №. 1. - C. 61-90.

73. Kang H., AC S. A., Marini J. C. Osteogenesis imperfecta: new genes reveal novel mechanisms in bone dysplasia //Translational Research. - 2017. - T. 181. - C. 2748.

74. Kato M. et al. Cbfa1-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor //The Journal of cell biology. - 2002. - T. 157. - №. 2. - C. 303-314.

75. Keats T. E., Holt J. F. The calvarial "doughnut lesion": A previously undescribed entity //American Journal of Roentgenology. - 1969. - T. 105. - №. 2. - C. 314-318.

76. Kelley B. P. et al. Mutations in FKBP10 cause recessive osteogenesis imperfecta and Bruck syndrome //Journal of Bone and Mineral Research. - 2011. - T. 26.

- №. 3. - C. 666-672.

77. Kubota T., Michigami T., Ozono K. Wnt signaling in bone metabolism //Journal of bone and mineral metabolism. - 2009. - T. 27. - C. 265-271.

78. Laine C. M. et al. Novel mutations affecting LRP5 splicing in patients with osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG) //European Journal of Human Genetics. -2011. - T. 19. - №. 8. - C. 875-881.

79. Lazarus S. et al. The IFITM5 mutation c.-14C> T results in an elongated transcript expressed in human bone; and causes varying phenotypic severity of osteogenesis imperfecta type V //BMC musculoskeletal disorders. - 2014. - T. 15. - C. 1-6.

80. Lee D. Y. et al. Clinical and radiological manifestations of osteogenesis imperfecta type V //Journal of Korean medical science. - 2006. - T. 21. - №. 4. - C. 709714.

81. Lee K. S. et al. Mutational spectrum of type I collagen genes in Korean patients with osteogenesis imperfecta //Human mutation. - 2006. - T. 27. - №. 6. - C. 599-599.

82. Lerner A. et al. Calvarial lesions and pseudolesions: differential diagnosis and pictorial review of pathologic entities presenting with focal calvarial abnormalities //Neurographics. - 2013. - T. 3. - №. 3. - C. 108-117.

83. Levasseur R., Lacombe D., de Vernejoul M. C. LRP5 mutations in osteoporosis-pseudoglioma syndrome and high-bone-mass disorders //Joint Bone Spine.

- 2005. - T. 72. - №. 3. - C. 207-214.

84. Li L. et al. Genotypic and phenotypic characterization of Chinese patients with osteogenesis imperfecta //Human Mutation. - 2019. - T. 40. - №. 5. - C. 588-600.

85. Li S. et al. Genotypic and phenotypic analysis in Chinese cohort with autosomal recessive osteogenesis imperfecta //Frontiers in genetics. - 2020. - T. 11. - C. 984.

86. Li Z. et al. Reducing plasma membrane sphingomyelin increases insulin sensitivity //Molecular and cellular biology. - 2011. - T. 31. - №. 20. - C. 4205-4218.

87. Lietman C. D. et al. Connective tissue alterations in Fkbp10-/- mice //Human molecular genetics. - 2014. - T. 23. - №. 18. - C. 4822-4831.

88. Lim J. Y. et al. A novel Ser40Trp variant in IFITM5 in a family with osteogenesis imperfecta and review of the literature //Clinical Dysmorphology. - 2019. -T. 28. - №. 3. - C. 118-123.

89. Lin H. Y. et al. Genotype and phenotype analysis of Taiwanese patients with osteogenesis imperfecta //Orphanet journal of rare diseases. - 2015. - T. 10. - C. 1-8.

90. Lindahl K. et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta //European Journal of Human Genetics. - 2015. - T. 23. - №. 8. - C. 1042-1050.

91. Lindert U. et al. MBTPS2 mutations cause defective regulated intramembrane proteolysis in X-linked osteogenesis imperfecta //Nature communications. - 2016. - T. 7. - №. 1. - C. 11920.

92. Liu Y. et al. Gene mutation spectrum and genotype-phenotype correlation in a cohort of Chinese osteogenesis imperfecta patients revealed by targeted next generation sequencing //Osteoporosis International. - 2017. - T. 28. - C. 2985-2995.

93. Liu Y. et al. Osteogenesis imperfecta type V: Genetic and clinical findings in eleven Chinese patients //Clinica Chimica Acta. - 2016. - T. 462. - C. 201-209.

94. Logan C. Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease //Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2004. - T. 20. - №. 1. - C. 781-810.

95. Lu W. et al. Mesd is a universal inhibitor of Wnt coreceptors LRP5 and LRP6 and blocks Wnt/ß-catenin signaling in cancer cells //Biochemistry. - 2010. - T. 49. - №. 22. - C. 4635-4643.

96. Madhuri V. et al. Osteogenesis imperfecta: novel genetic variants and clinical observations from a clinical exome study of 54 Indian patients //Annals of Human Genetics. - 2021. - Т. 85. - №. 1. - С. 37-46.

97. Maioli M. et al. Genotype-phenotype correlation study in 364 osteogenesis imperfecta Italian patients //European Journal of Human Genetics. - 2019. - Т. 27. - №. 7. - С. 1090-1100.

98. Malmgren B. et al. Tooth agenesis in osteogenesis imperfecta related to mutations in the collagen type I genes //Oral diseases. - 2017. - Т. 23. - №. 1. - С. 4249.

99. Marini J. C. et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans //Human mutation. - 2007. - Т. 28. - №. 3. - С. 209-221.

100. Marini J. C., Cabral W. A. Osteogenesis imperfecta //Genetics of bone biology and skeletal disease. - 2018. - С. 397-420.

101. Marini J. C., et al. Osteogenesis imperfecta. // Nature reviews. Disease primers. - 2017. - Т. 3.

102. Marom R., Rabenhorst B. M., Morello R. Management of endocrine disease: Osteogenesis imperfecta: An update on clinical features and therapies //European journal of endocrinology. - 2020. - Т. 183. - №. 4. - С. R95-R106.

103. Marques-Pinheiro A. et al. Novel LRP5 gene mutation in a patient with osteoporosis-pseudoglioma syndrome //Joint Bone Spine. - 2010. - Т. 77. - №. 2. - С. 151-153.

104. Martínez-Glez V. et al. Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta //Human mutation. - 2012. - Т. 33. - №. 2. - С. 343-350.

105. Mendoza-Londono R. et al. Recessive osteogenesis imperfecta caused by missense mutations in SPARC //The American Journal of Human Genetics. - 2015. - Т. 96. - №. 6. - С. 979-985.

106. Minch C. M., Kruse R. W. Osteogenesis imperfecta: a review of basic science and diagnosis //Orthopedics. - 1998. - T. 21. - №. 5. - C. 558.

107. Moffatt P. et al. Bril: a novel bone-specific modulator of mineralization //Journal of bone and mineral research. - 2008. - T. 23. - №. 9. - C. 1497-1508.

108. Morava E. et al. Autosomal recessive cutis laxa syndrome revisited //European Journal of Human Genetics. - 2009. - T. 17. - №. 9. - C. 1099-1110.

109. Moravej H. et al. Bruck syndrome—a rare syndrome of bone fragility and joint contracture and novel homozygous FKBP10 mutation //Endokrynologia Polska. - 2015.

- T. 66. - №. 2. - C. 170-174.

110. Morello R. et al. CRTAP is required for prolyl 3-hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta //Cell. - 2006. - T. 127. - №. 2. - C. 291-304.

111. Mrosk J. et al. Diagnostic strategies and genotype-phenotype correlation in a large Indian cohort of osteogenesis imperfecta //Bone. - 2018. - T. 110. - C. 368-377.

112. Mumm S. et al. Bruck syndrome 2 variant lacking congenital contractures and involving a novel compound heterozygous PLOD2 mutation //Bone. - 2020. - T. 130. -C. 115047.

113. Murakami T. et al. Cleavage of the membrane - bound transcription factor OASIS in response to endoplasmic reticulum stress //Journal of neurochemistry. - 2006.

- T. 96. - №. 4. - C. 1090-1100.

114. Mustikasari R. I. et al. Osteogenesis Imperfecta: An Overview //International Journal Of Scientific Advances. - 2022. - T. 3. - №. 3. - C. 351-357.

115. Neuhauser G., Kaveggia E. G., Opitz J. M. Autosomal recessive syndrome of pseudogliomatous blindness, osteoporosis and mild mental retardation //Clinical Genetics. - 1976. - T. 9. - №. 3. - C. 324-332.

116. Nishimura G. et al. Fragile bone syndrome associated with craniognathic fibro-osseous lesions and abnormal modeling of the tubular bones: report of two cases and review of the literature //Skeletal radiology. - 1996. - T. 25. - C. 717-722.

117. Osteoporosis pseudoglioma syndrome. Orphanet. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=2788.

118. Pekkinen M. et al. Osteoporosis and skeletal dysplasia caused by pathogenic variants in SGMS2 //JCI insight. - 2019. - Т. 4. - №. 7.

119. Prockop D. J. Osteogenesis imperfecta: phenotypic heterogeneity, protein suicide, short and long collagen //American journal of human genetics. - 1984. - Т. 36. - №. 3. - С. 499.

120. Puig - Hervas M. T. et al. Mutations in PLOD2 cause autosomal - recessive connective tissue disorders within the Bruck syndrome—osteogenesis imperfecta phenotypic spectrum //Human mutation. - 2012. - Т. 33. - №. 10. - С. 1444-1449.

121. Pyott S. M. et al. WNT1 mutations in families affected by moderately severe and progressive recessive osteogenesis imperfecta //The American Journal of Human Genetics. - 2013. - Т. 92. - №. 4. - С. 590-597.

122. Rajab A. et al. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman //American Journal of Medical Genetics Part A. -2008. - Т. 146. - №. 8. - С. 965-976.

123. Rauch F. et al. Genotype-phenotype correlations in nonlethal osteogenesis imperfecta caused by mutations in the helical domain of collagen type I //European Journal of Human Genetics. - 2010. - Т. 18. - №. 6. - С. 642-647.

124. Rauch F., Glorieux F. H. Osteogenesis imperfecta //The Lancet. - 2004. - Т. 363. - №. 9418. - С. 1377-1385.

125. Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology //Genetics in medicine. - 2015. - Т. 17. - №. 5. - С. 405-423.

126. Ries-Levavi L. et al. Genetic and biochemical analyses of Israeli osteogenesis imperfecta patients //Human Mutation. - 2004. - Т. 23. - №. 4. - С. 399-400.

127. Robinson M. E. et al. Musculoskeletal phenotype in two unrelated individuals with a recurrent nonsense variant in SGMS2 //Bone. - 2020. - Т. 134. - С. 115261.

128. Rusinska A. et al. Difficulties in diagnostics and clinical classification of osteogenesis imperfecta in Poland //Bone Abstracts. - 2017. - Т. 6.

129. Saarinen A. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) variation in fracture prone children //Bone. - 2010. - T. 46. - №. 4. - C. 940-945.

130. Schwarze U. et al. Mutations in FKBP10, which result in Bruck syndrome and recessive forms of osteogenesis imperfecta, inhibit the hydroxylation of telopeptide lysines in bone collagen //Human molecular genetics. - 2013. - T. 22. - №. 1. - C. 1-17.

131. Scietti L. et al. Molecular architecture of the multifunctional collagen lysyl hydroxylase and glycosyltransferase LH3 //Nature communications. - 2018. - T. 9. - №. 1. - C. 3163.

132. Semler O. et al. A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - T. 91. - №2. 2. - C. 349-357.

133. Seyedhassani S. M. et al. Novel FKBP10 Mutation in a Patient with Osteogenesis Imperfecta Type XI //Fetal and Pediatric Pathology. - 2016. - T. 35. - №. 5. - C. 353-358.

134. Shaheen R. et al. FKBP10 and Bruck syndrome: phenotypic heterogeneity or call for reclassification? //The American Journal of Human Genetics. - 2010. - T. 87. -№. 2. - C. 306-307.

135. Shao H., Schvartz I., Shaltiel S. Secretion of pigment epithelium - derived factor: mutagenic study //European journal of biochemistry. - 2003. - T. 270. - №. 5. -C. 822-831.

136. Shapiro J. R. et al. Phenotypic variability of Osteogenesis Imperfecta type V caused by an IFITM 5 mutation //Journal of Bone and Mineral Research. - 2013. - T. 28. - №. 7. - C. 1523-1530.

137. Sillence D. O., Senn A., Danks D. M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta //Journal of medical genetics. - 1979. - T. 16. - №. 2. - C. 101-116.

138. Sillence D. Osteogenesis imperfecta: an expanding panorama of variants //Clinical Orthopaedics and Related Research. - 1981. - T. 159. - C. 11-25.

139. Sinikumpu J. et al. Severe osteogenesis imperfecta Type-III and its challenging treatment in newborn and preschool children. A systematic review //Injury. - 2015. - T. 46. - №. 8. - C. 1440-1446.

140. Slayton R. L., Deschenes S. P., Willing M. C. Nonsense mutations in the COL1A1 gene preferentially reduce nuclear levels of mRNA but not hnRNA in osteogenesis imperfecta type I cell strains //Matrix Biology. - 2000. - T. 19. - №. 1. - C. 1-9.

141. Steiner R. D., Basel D. COL1A1/2 osteogenesis imperfecta. - 2021.

142. Steinlein O. K. et al. Mutations in FKBP10 can cause a severe form of isolated Osteogenesis imperfecta //BMC medical genetics. - 2011. - T. 12. - C. 1-4.

143. Stoltz M. R., Dietrich S. L. Osteogenesis imperfecta. Perspectives //Clinical Orthopaedics and Related Research. - 1989. - T. 242. - C. 120-136.

144. Stürznickel J. et al. Compound heterozygous frameshift mutations in MESD cause a lethal syndrome suggestive of osteogenesis imperfecta type XX //Journal of Bone and Mineral Research. - 2020. - T. 36. - №. 6. - C. 1077-1087.

145. Symoens S. et al. Deficiency for the ER-stress transducer OASIS causes severe recessive osteogenesis imperfecta in humans //Orphanet journal of rare diseases. - 2013. - T. 8. - C. 1-6.

146. Symoens S. et al. Type I procollagen C - propeptide defects: study of genotype-phenotype correlation and predictive role of crystal structure //Human Mutation. - 2014. - T. 35. - №. 11. - C. 1330-1341.

147. Takagi J. et al. Complex between nidogen and laminin fragments reveals a paradigmatic ß-propeller interface //Nature. - 2003. - T. 424. - №. 6951. - C. 969-974.

148. Takeda R. et al. Novel compound heterozygous mutations identified by whole exome sequencing in a Japanese patient with geroderma osteodysplastica //European Journal of Medical Genetics. - 2017. - T. 60. - №. 12. - C. 635-638.

149. Taniguchi M., Okazaki T. The role of sphingomyelin and sphingomyelin synthases in cell death, proliferation and migration—from cell and animal models to human disorders //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2014. - T. 1841. - №. 5. - C. 692-703.

150. Tournis S., Dede A. D. Osteogenesis imperfecta-a clinical update //Metabolism. - 2018. - T. 80. - C. 27-37.

151. Tuysuz B. et al. Biallelic frameshift variants in PHLDB1 cause mild-type osteogenesis imperfecta with regressive spondylometaphyseal changes //Journal of Medical Genetics. - 2023. - Т. 60. - №. 8. - С. 819-826.

152. Umair M. et al. Homozygous sequence variants in the FKBP10 gene underlie osteogenesis imperfecta in consanguineous families //Journal of human genetics. - 2016.

- Т. 61. - №. 3. - С. 207-213.

153. Unger S. et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2023. - Т. 191. - №. 5. - С. 11641209.

154. Valencia M. et al. Report of a newly indentified patient with mutations in BMP1 and underlying pathogenetic aspects //American journal of medical genetics Part A. - 2014. - Т. 164. - №. 5. - С. 1143-1150.

155. Van der Slot A. J. et al. Identification of PLOD2 as telopeptide lysyl hydroxylase, an important enzyme in fibrosis //Journal of Biological Chemistry. - 2003.

- Т. 278. - №. 42. - С. 40967-40972.

156. Van Dijk F. S. et al. Interaction between KDELR2 and HSP47 as a Key Determinant in Osteogenesis Imperfecta Caused by Bi-allelic Variants in KDELR2 //The American Journal of Human Genetics. - 2020. - Т. 107. - №. 5. - С. 989-999.

157. Van Dijk F. S. et al. PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures //New England Journal of Medicine. - 2013. - Т. 369. - №. 16. - С. 1529-1536.

158. Van Dijk F. S. et al. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta //The American Journal of Human Genetics. - 2009. - Т. 85. - №. 4. - С. 521-527.

159. Van Dijk F. S., Sillence D. O. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment //American journal of medical genetics Part A. -2014. - Т. 164. - №. 6. - С. 1470-1481.

160. Van Meurs J. B. et al. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis //Jama. - 2008. - Т. 299. - №. 11. - С. 1277-1290.

161. Venturi G. et al. Lack of expression of SERPINF1, the gene coding for pigment epithelium - derived factor, causes progressively deforming osteogenesis imperfecta with normal type I collagen. - 2012.

162. Viljoen D., Versfeld G., Beighton P. Osteogenesis imperfecta with congenital joint contractures (Bruck syndrome) //Clinical genetics. - 1989. - T. 36. - №2. 2. - C. 122126.

163. Wang R. et al. Genetic Analysis and Functional Study of a Pedigree With Bruck Syndrome Caused by PLOD2 Variant //Frontiers in Pediatrics. - 2022. - T. 10. - C. 878172.

164. Ward L. M. Bone Fragility Disorders in Childhood and Adolescence //Paediatric Endocrinology: Management of Endocrine Disorders in Children and Adolescents. - Cham : Springer International Publishing, 2024. - C. 1-47.

165. Ward L. M. et al. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease //Bone. - 2002. - T. 31. - №. 1. - C. 12-18.

166. Warman M. L. et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision //American journal of medical genetics Part A. - 2011. - T. 155. - №. 5. -C. 943-968.

167. Watanabe T. et al. Fam46a regulates BMP-dependent pre-placodal ectoderm differentiation in Xenopus //Development. - 2018. - T. 145. - №. 20. - C. dev166710.

168. Wekre L. L., Eriksen E. F., Falch J. A. Bone mass, bone markers and prevalence of fractures in adults with osteogenesis imperfecta //Archives of osteoporosis. - 2011. -T. 6. - C. 31-38.

169. Wu D., Wang Y, Huang H. A novel variant of the IFITM5 gene within the 5'-UTR causes neonatal transverse clavicular fracture: Expanding the genetic spectrum //Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2020. - T. 8. - №. 7. - C. e1287.

170. Xi L. et al. Novel mutations in BMP1 result in a patient with autosomal recessive osteogenesis imperfecta //Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2021. -T. 9. - №. 6. - C. e1676.

171. Xu X. et al. Novel mutations in FKBP10 in Chinese patients with osteogenesis imperfecta and their treatment with zoledronic acid //Journal of human genetics. - 2017. - T. 62. - №. 2. - C. 205-211.

172. Yan F. et al. A developmental stage-specific network approach for studying dynamic co-regulation of transcription factors and microRNAs during craniofacial development //Development. - 2020. - T. 147. - №. 24. - C. dev192948.

173. Yuksel Ulker A. et al. Long-term follow-up outcomes of 19 patients with osteogenesis imperfecta type XI and Bruck syndrome type I caused by FKBP10 variants //Calcified tissue international. - 2021. - T. 109. - №. 6. - C. 633-644.

174. Zeitlin L. et al. The effect of cyclical intravenous pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta type V //Bone. - 2006. - T. 38. - №2. 1. - C. 1320.

175. Zhang Z. L. et al. The identification of novel mutations in COL1A1, COL1A2, and LEPRE1 genes in Chinese patients with osteogenesis imperfecta //Journal of bone and mineral metabolism. - 2012. - T. 30. - C. 69-77.

176. Zhong Z. A., Williams B. O. LRP5 (low density lipoprotein receptor-related protein 5) //Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. - 2011. -T. 15. - №. 3. - C. 270-275.

177. Zhou P. et al. Novel mutations in FKBP10 and PLOD2 cause rare Bruck syndrome in Chinese patients //PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 9. - C. e107594.

178. Zhytnik L. et al. Mutational analysis of COL1A1 and COL1A2 genes among Estonian osteogenesis imperfecta patients //Human genomics. - 2017. - T. 11. - C. 1-7.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А Спектр всех вариантов нуклеотидной последовательности в гене СОЬ1Л1 у пациентов выборки

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

missense 1 c.1A>T p.Met1? - PVS1, PM2 ВП IV 1 F1P1

splice 1i c.103+2T>G p.? + PVS1, PM2,PP1 пат IV 2 F2P2

I F2P3

missense 1 c.3G>A p.Met1Ile - PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 3 F3P4

I F3P5

nonsense 1 c.79C>T p.Gln27Ter - PVS1, PM2, PP1 пат I 4 F4P6

I F4P7

frameshift 1 c.99dup p.Asp34fs - PVS1, PM2, PS2 пат I 5 F5P8

splice 2i c.298+1G>T p? - PVS1, PM2 ВП I 6 F6P9

nonsense 2 c.183C>A p.Cys61Ter - PVS1, PM2 ВП IV 7 F7P10

IV 8 F8P11

inframe 2 c.206_208del p.69_70del + PM2, PM4, PS2 ВП IV 9 F9P12

splice 4i c.369+1G>T - PVS1, PM2 ВП I 10 F10P13

nonsense 4 c.358C>T p.Arg120Ter + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 11 F11P14

I F11P15

I F11P16

splice 4i c.334-9A>G p? + PS4, PP3, PM2, PP5, PP1 ВП I 12 F12P17

I F12P18

I F12P19

frameshift 5 c.432del p.144fs + PVS1, PP5, PS2 пат IV 13 F13P20

nonsense 5 c.433G>T p.Gly145Ter - PVS1, PM2 ВП I 14 F14P21

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

nonsense 5 c.391C>T p.Arg131Ter + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 15 F15P22

I F15P23

I F15P24

IV 16 F16P25

I F16P26

I F16P27

splice 6i c.544-1G>T p.? - PVS1, PM2, PP1 пат I 17 F17P28

I F17P29

frameshift 7 c.577_578dupCC p.Gly194fs + PVS1, PM2 ВП I 18 F18P30

frameshift 7 c.579del p.Gly 194ValfsTer71 + PVS1, PM2, PP5 пат I 19 F19P31

I 20 F20P32

splice 7i c.588+1G>A p? + PVS1, PM2, PP5 пат I 21 F21P33

I 22 F22P34

missense 8 c.607G>A p.Gly203Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 23 F23P35

missense 8 c.608G>T p.Gly203Val + PS3, PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 пат III 24 F24P36

III 25 F25P37

splice 8i c.642+4dupA p? PP3, PM2, PS3, PP1 ВП IV 26 F26P38

IV F26P39

missense 9 c.661G>T p.Gly221Cys + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП I 27 F27P40

splice 9i c.696+1G>A p? + PVS1, PM2, PP5 пат I 28 F28P41

I 29 F29P42

missense 9 c.644G>A p.Gly215Asp + PM1, PM2, PM5, PP3 ВП IV 30 F30P43

nonsense 9 c.658C>T p.Arg220Ter + PVS1, PM2, PP5 пат I 31 F31P44

splice 9i c.643-2A>G p? + PVS1, PM2, PP5 III 32 F32P45

missense 9 c.662G>T p.Gly221Val - PM5, PP3, PM1, PM2, PS2 пат III 33 F33P46

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

frameshift 11 c.785del p.Pro262fs - PVS1, PM2, PP1 пат I 34 F34P47

I F34P48

missense 11 c.769G>A p.Gly257Arg + PS1, PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 пат IV 35 F35P49

IV 36 F36P50

missense 11 c.797G>A p.Gly266Glu + PS3, PM1, PM2, PM5, PP3, пат III 37 F37P51

nonsense 11 c.757C>T p.Arg253Ter + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 38 F38P52

I F38P53

IV F38P54

splice 12i c.859-3C>G p.? - PP3, PM2, PS3 ВП IV 39 F39P55

splice 12i c.858+1G>A p.? + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 40 F40P56

missense 12 c.814G>T p.Gly272Cys + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 41 F41P57

missense 12 c.814G>T p.Gly272Cys + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I F41P58

missense 12 c.841G>A p.Gly281Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 42 F42P59

nonsense 13 c.862G>T p.Glu288Ter + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 43 F43P60

I F43P61

frameshift 14 c.953del p.Pro318LeufsTer223 + PVS1, PM2 ВП IV 44 F44P62

missense 15 c.994G>A p.Gly332Arg + PS1, PM1, PM2, PM5, PP3, пат III 45 F45P63

nonsense 17 c.1081C>T p.Arg361Ter + PVS1, PM2, PP5 пат I 46 F46P64

splice 16i c.1056+1G>T p? - PVS1, PM2, PP1 пат I 47 F47P65

I F47P66

frameshift 17 c.1072del p.Gln358LysfsTer 183 + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат IV 48 F48P67

IV F48P68

splice 17i c.1155+1G>T - PVS1, PM2, PP5, PS2 пат I 49 F49P69

nonsense 17 c.1081C>T p.Arg361Ter + PVS1, PM2, PP5 пат IV 50 F50P70

I 51 F51P71

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 52 F52P72

I F52P73

PVS1, PM2, PP5 пат I 53 F53P74

frameshift 17 c.1128del p.Gly377AlafsTer164 + PVS1, PM2, PP5 пат I 54 F54P75

PVS1, PM2, PP5, PP1 I 55 F55P76

I F55P77

I F55P78

missense 17 c.1130G>C p.Gly377Ala + PM1, PM2, PM5, PP3 ВП III 56 F56P79

splice 17i c.1155+1G>C p.? + PVS1, PM2, PP5, PS2 пат IV 57 F57P80

nonsense 17 c.1099C>T p.Gln367Ter + PVS1, PM2, PP5 пат I 58 F58P81

splice 17i c.1156-1G>A p? + PVS1, PM2, PP1 пат I 59 F59P82

I F59P83

missense 17 c.1093G>A p.Gly365Ser + PM1, PM2, PM5, PP3 ВП III 60 F60P84

missense 18 c.1165G>A p.Gly389Ser + PM1, PM2, PM5, PP3 ВП III 61 F61P85

splice 19i c.1299+1G>A p? + PVS1, PM2, PP5, PS2 пат IV 62 F62P86

nonsense 19 c.1243C>T p.Arg415Ter + PVS1, PM2, PP5, PS2 пат I 63 F63P87

nonsense 20 c.1345G>T p.Gly449Ter - PVS1, PM2, PP1 пат I 64 F64P88

I F64P89

I F64P90

frameshift 20 c.1301del p.Gly434ValfsTer 107 - PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 65 F65P91

I F65P92

nonsense 21 c.1405C>T p.Arg469Ter + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 66 F66P93

I F67P94

PVS1, PM2, PP5 пат I 67 F67P95

PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 68 F68P96

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Семья Код пациента

I Б68Р97

PVS1, РМ2, РР5, РР1 пат I 69 Б69Р98

I Б69Р99

IV Б69Р100

PVS1, РМ2, РР5 пат I 70 Б70Р101

PVS1, РМ2, РР5 пат I 71 Б71Р102

по^еше 21 с.1414С>Т p.Arg469Ter + PVS1, РМ2, РР5, РР1 пат I 72 Б72Р103

I Б72Р104

&аше8Ый 23 c.1541_1542insAGGATCC p.Pro516SerfsTer12 - PVS1, РМ2, РР1 пат I 73 Б73Р105

I Б73Р106

ш188еп8е 23 c.1588G>A р^1у5308ег + РМ1, РМ2, РМ5, РР3, РР5 ВП III 74 Б74Р107

III 75 Б75Р108

&аше8Ый 23 с.1517ёе1 p.G1y506Va1fsTer35 - PVS1, РМ2, РР1 пат I 76 Б76Р109

IV Б76Р110

8рИее 23i c.1614+1G>T р.? - PVS1, РМ2, РР5, РР1 пат I 77 Б77Р111

IV Б77Р112

fraшesЫft 25 с.1670ае1 p.G1y557Va1fsTer23 - PVS1, РМ2, РР1 пат I 78 Б78Р113

I Б78Р114

I Б78Р115

ш188еп8е 25 c.1678G>A p.G1y560Ser + РМ1, РМ2, РМ5, РР3, РР5, пат III 79 Б79Р116

РМ1, РМ2, РМ5, РР3, РР5 ВП IV 80 Б80Р117

splice 26i c.1821+1G>A + PVS1, РМ2, РР5, РР1 пат I 81 Б81Р118

I Б81Р119

I 82 Б82Р120

I Б82Р121

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

I 83 F83P122

I F83P123

I 84 F84P124

I F84P125

I F84P126

IV F84P127

I 85 F85P128

missense 26 c.1777G>A p.Gly593Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 86 F85P129

splice 28i c.1929+1G>A p.? + PVS1, PM2, PP1 пат I 87 F87P130

I F87P131

I F87P132

frameshift 28 c.1893del p.Gly632ValfsTer134 + PVS1, PM2, PP1 пат I 88 F88P133

I F88P134

splice 30i c.2028+2T>C p? - PVS1, PM2 ВП IV 89 F89P135

nonsense 31 c.2089C>T p.Arg697Ter + PVS1, PM2, PP5 пат IV 90 F90P136

IV 91 F91P137

frameshift 31 c.2037_2038del p.Gly680PhefsTer29 + PVS1, PM2, PS2 пат I 92 F92P138

splice 31i c.2127+1G>A p? + PVS1, PM2, PP5 пат I 93 F93P139

splice 32i c.2128-2A>C p? - PVS1, PM2, PP1 пат IV 94 F94P140

IV F94P141

IV F94P142

frameshift 32 c.2229_2235dupTGACAGA p.Gly746fs - PVS1, PM2 ВП I 95 F95P143

nonsense 32 c.2161C>T p.Gln721Ter - PVS1, PM2, PP5 пат I 96 F96P144

missense 32 c.2155G>A p.Gly719Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 97 F97P145

splice 33i c.2343+1G>A p? + PVS1, PM2 ВП I 98 F98P146

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

missense 34 c.2362G>A p.Gly788Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП I 99 F99P147

missense 34 c.2362G>A p.Gly788Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5, PP1 ВП IV 100 F100P148

ВП I F100P149

ВП IV F100P150

frameshift 35 c.2418_2419delinsA p.Gly809AlafsTer299 PVS1, PM2, PP1 пат I 101 F101P151

I F101P152

frameshift 35 c.2450dup p.Gly818TrpfsTer3 + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 102 F103P153

I F102P154

I F102P155

splice 35i c.2451+1G>T p.? + PVS1, PM2, PP1 пат I 103 F103P156

I F103P157

frameshift 36 c.2549_2556delCTGGCCCC p.Pro850HisfsTer3 - PVS1, PM2, PS2 пат I 104 F104P158

frameshift 36 c.2523del p.Gly842AlafsTer266 PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 105 F105P159

I F105P160

I F105P161

missense 36 c.2461G>A p(Gly821Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 106 F106P162

III 107 F107P163

III 108 F108P164

PM1, PM2, PM5, PP3, PP5, пат III 109 F109P165

splice 38i c.2667+1G>C p? + PVS1, PM2, PP5 пат I 110 F110P166

PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 111 F111P167

I F111P168

nonsense 38 c.2644C>T p.Arg882Ter + PVS1, PM2, PP5, PS2 пат I 112 F112P169

I 113 F113P170

PVS1, PM2, PP5 I 114 F114P171

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Семья Код пациента

splice 39i c.2829+1G>A p.? + PVS1, PM2, PP5 пат I 115 F115P172

frameshift 39 c.2775del p.Gly926ValfsTer 182 + PVS1, PM2, PP5 пат IV 116 F116P173

I 117 F117P174

frameshift 39 c.2685del p.Gly896AlafsTer212 PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 118 F118P175

I F118P176

I F118P177

I F118P178

frameshift 39 c.2684dup p.Gly896TrpfsTer17 + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 119 F119P179

I F119P180

frameshift 39 c.2706del p.Glu904Lysfs PVS1, PM2, PP1 пат I 120 F120P181

I F120P182

I F120P183

frameshift 40 c.2936del p.Ser979LeufsTer129 - PVS1, PM2, PP1 пат I 121 F121P184

I F121P185

frameshift 40 c.2910_2911del p.Gly971LeufsTer10 - PVS1, PM2, PP5 пат I 122 F122P186

splice 40i c.2830-1G>A p? PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 123 F123P187

I F123P188

nonsense 40 c.2869C>T p.Gln957Ter + PVS1, PM2, PP1 пат I 124 F124P189

I F124P190

I F124P191

frameshift 41 c.2990del p.Pro997LeufsTer111 + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 125 F125P192

I F125P193

PVS1, PM2, PP5 пат I 126 F126P194

frameshift 41 c.2991del p.Gly998ValfsTer110 + PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 127 F127P195

I F137P196

Тип Экз./ Интр. Положение в кДНК Замена АК Описан ранее КП (ACMG) Кат Тип НО Cемья Код пациента

frameshift 41 c.3026del p.Pro1009LeufsTer99 + PVS1, PM2, PP5 пат I 128 F128P197

frameshift 41 c.3008del p.Pro1003LeufsTer 105 + PVS1, PM2, PP5 пат I 129 F129P198

missense 41 c.3001G>A p.Gly1001Ser + PM1, PM2, PM5, PP3, PP5 ВП III 130 F130P199

nonsense 42 c.3076C>T p.Arg1026Ter + PVS1, PM2, PP5 пат I 131 F131P200

PVS1, PM2, PP5, PP1 пат I 132 F132P201

I F132P202

frameshift 42 c.3096del p.Lys1033ArgfsTer75 - PVS1, PM2, PP1 пат I 133 F133P203