Хирургическое лечение переломов и деформаций бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.15, кандидат наук Бурцев Михаил Евгеньевич

• Бурцев Михаил Евгеньевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Бурцев Михаил Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Исторические аспекты диагностики и классификации несовершенного остеогенеза

1.2. Этиология и патогенез несовершенного остеогенеза

1.3. Классификация несовершенного остеогенеза

1.4. Клинические проявления несовершенного остеогенеза

1.5. Диагностика несовершенного остеогенеза

1.6. Принципы лечения детей с несовершенным остеогенезом

1.6.1. Медикаментозная терапия

1.6.2. Бисфосфонаты в лечении остеопороза

1.6.3. Лечение переломов и деформаций бедренной кости

1.6.4. Особенности деформации бедренной кости

1.6.5. Консервативное лечение переломов и деформаций бедренной кости

1.7. Хирургическое лечение переломов и деформаций бедренной кости

1.7.1. Особенности предоперационной подготовки

1.7.2. Техника коррекции деформаций

1.7.3. Выбор металлофиксатора и техника остеосинтеза

1.7.4. Осложнения хирургического лечения, связанные с фиксатором

1.7.5. Осложнения хирургического лечения, не связанные с фиксатором

1.7.6. Реабилитация после хирургического лечения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы формирования базы данных для исследования

2.2.1. Анамнестический метод

2.2.2. Клинический метод

2.2.3. Рентгенологический метод

2.2.4. Анкетирование по шкалам GFAQ и Hoffer-Bullock

2.2.5. Хирургический метод лечения

2.3. Статистическая обработка базы данных

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ факторов, определяющих время консолидации

3.2. Результаты оценки выживаемости результата операции и TEN

3.2.1. Анализ выживаемости результата операции по методу Каплана-Мейера

3.2.2. Анализ выживаемости TEN по методу Каплана-Мейера

3.2.3. Анализ факторов, влияющих на выживаемость результата операции по методу Кокса

3.2.4. Анализ факторов, влияющих на выживаемость TEN по методу Кокса.. 96 3.3. Результаты оценки двигательного режима по шкалам GFAQ и Hoffer-

Bullock

3.4. Осложнения хирургического лечения

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение переломов и деформаций бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом»

Актуальность работы

Несовершенный остеогенез - это наиболее часто встречающаяся наследственная дисплазия соединительной ткани, проявляющаяся частыми переломами, деформациями костей и нарушениями в других системах органов. Встречается у 1/10000 до 1/20000 новорожденных [6, 29, 63, 97, 98, 100, 152, 153, 164, 165, 167]. Частые переломы, врожденные и посттравматические деформации приводят к инвалидизации детей при отсутствии адекватного лечения. Лечение переломов и деформаций бедренной кости требует мультидисциплинарного подхода с участием педиатра, ортопеда, реабилитолога [98, 100, 106]. Длительная иммобилизация при консервативном лечении приводит к развитию гипокинетического остеопороза, что увеличивает риски возникновения повторных переломов и деформаций [8, 9, 58, 62]. Хирургическое лечение переломов бедренной кости позволяет устранять смещение и стабильно фиксировать костные отломки, что дает возможность раньше приступить к реабилитации и избежать развития гипокинетического остеопороза. Коррекция деформаций бедренной кости позволяет восстановить анатомические оси, что является ключом в профилактике возникновения переломов на высоте деформации и рецидива деформации.

В литературе можно найти данные о применении различных металлофиксаторов для остеосинтеза или фиксации остеотомий бедренной кости - нетелескопических (солидных) [8, 13, 36, 82, 103] и телескопических фиксаторов [18, 22, 60, 87, 141, 147, 174, 175], пластин [46, 57, 64], а также аппаратов внешней фиксации [8]. Предпочтение отдается интрамедуллярной фиксации, так как она позволяет распределить нагрузку по всей длине кости [8, 9, 55, 58, 175]. Основными преимуществами нетелескопических конструкций являются их доступность, широкая линейка размеров, относительная простота в использовании, а также низкая цена, что важно для стран с высоким процентом

малообеспеченного населения [61, 62, 84]. Телескопические фиксаторы дороже, их установка технически более сложна, и в России они стали доступны только в 2017 году.

В связи с высокой частотой послеоперационных осложнений у данной группы больных вопрос анализа эффективности и частоты этих осложнений при использовании доступных и более дешевых нетелескопических фиксаторов является актуальным.

Введение металлофиксаторов через дистальный эпифиз в диафиз бедра подразумевает прохождение через зону роста, что сопровождается риском ее повреждения и закрытия. В литературе не представлено работ, посвященных изучению данного осложнения у детей с несовершенным остеогенезом. Предложенный нами метод позволяет не затрагивать зону роста и обеспечивает достаточную стабильность для отказа или сокращения сроков иммобилизации с целью ранней реабилитации.

Цель работы

Улучшение результатов хирургического лечения переломов и деформаций бедренной кости с применением титановых эластичных стержней у детей с несовершенным остеогенезом.

Задачи

1. Провести анализ результатов хирургического лечения переломов и деформаций бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом.

2. Определить показания к использованию титановых эластичных стержней при лечении переломов и деформаций бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом.

3. Разработать оптимальный алгоритм лечения переломов и деформаций у детей с несовершенным остеогенезом.

4. Определить факторы, влияющие на скорость консолидации костных фрагментов у детей с несовершенным остеогенезом.

5. Провести сравнительный анализ результатов оценки двигательного режима по шкалам GFAQ и Hoffer-BuПock до операции и через 1 год после операции, определить факторы, влияющие на оптимизацию двигательного режима у детей с несовершенным остеогенезом.

6. Провести анализ выживаемости имплантатов и результатов операции, выявить значимые факторы, влияющие на них.

Научная новизна

1. Выполнен комплексный анализ результатов хирургического лечения переломов и деформаций бедренной кости при помощи титановых эластичных стержней, не затрагивающих зону роста, у детей с несовершенным остеогенезом.

2. Проведено обоснование и оценка методики интрамедуллярного остеосинтеза титановыми эластичными стержнями бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом.

3. Разработана оригинальная анкета для систематизации анамнестических и клинических данных, позволяющая оценить тяжесть течения несовершенного остеогенеза и определить прогноз лечения.

4. Определены факторы, влияющие на консолидацию, выживаемость имплантатов, выживаемость результатов операции, двигательный режим пациентов в послеоперационном периоде.

5. Предложен алгоритм лечения переломов и деформаций бедренной кости у детей с несовершенным остеогенезом.

Практическая значимость

Предложенный алгоритм лечения пациентов и результаты, полученные в

рамках данного исследования, позволяют оптимизировать и повысить

эффективность лечения переломов и деформаций бедренной кости без риска

повреждения и закрытия зоны роста у детей с несовершенным остеогенезом.

Методология и методы исследования

Работа основана на анализе результатов хирургического лечения группы детей (п=32) с несовершенным остеогенезом и переломом или деформацией бедренной кости, которым было выполнено 64 операции. Проведен ретроспективный анализ следующих параметров: время консолидации костных фрагментов, сроки выживаемости результатов операции и имплантата, двигательный режим пациентов до операции и через 1 год после операции по двум шкалам. Статистическая обработка данных включала определение значимости влияния характеристик пациентов и лечения на исследуемые параметры. Пациенты проходили лечение на клинической базе кафедры травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» - Европейская клиника спортивной травматологии и ортопедии, г. Москва.

Положения, выносимые на защиту

1. Хирургическое лечение переломов и деформаций бедренной кости с использованием титановых эластичных стержней для фиксации костных фрагментов, не затрагивая зону роста, и миниинвазивная коррекция деформаций - это доступная методика, позволяющая восстановить анатомические оси кости, сократить сроки или отказаться от иммобилизации, раньше приступать к реабилитации и расширить двигательную активность.

2. Миниинвазивная методика коррекции деформации и стабильная фиксация костных фрагментов способствуют сокращению сроков консолидации костных фрагментов.

3. Статистический анализ выживаемости результата операции и имплантата показал сопоставимые результаты с данными международных источников.

4. Сформулированы критерии оценки рисков имплантассоциированных осложнений, что позволяет оптимизировать тактику послеоперационного ведения пациентов, используя предложенный протокол лечения.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования определяется

репрезентативностью выборки, корректностью применяемых методологических подходов. Методы статистического анализа соответствуют поставленным задачам и статистической структуре исходных данных. Полученные оценки характеризуются высоким уровнем доверительной вероятности; сформулированные на их основе выводы согласуются между собой.

Область применения результатов

Предложенный алгоритм лечения детей с несовершенным остеогенезом с переломами и деформациями бедренной кости внедрен в клиническую практику и успешно применяется в Европейской клинике спортивной травматологии и ортопедии, г. Москва, являющейся клинической базой кафедры травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

Апробация работы

Результаты работы были представлены в виде устных сообщений и тезисов конференций: 13th International Conference on Osteogenesis Imperfecta, 27-30 августа 2017 года, Осло, Норвегия; Евразийский ортопедический форум, 29-30 июня 2017 года, Москва, Россия; Конференция молодых ученых СевероЗападного Федерального округа, "Актуальные вопросы травматологии и ортопедии", 8 апреля 2016 года, Санкт-Петербург, Россия.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов" 15 мая 2019 года, протокол №7.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 10 печатных работ: из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК министерства науки и высшего образования РФ,

1 статья в иностранном журнале, 6 тезисов в сборниках трудов российских и иностранных конференций.

Личное участие автора в получении результатов

Вклад автора заключается в непосредственном выполнении всех этапов исследования. Автор лично проанализировал существующую литературу по тематике диссертации, провел анализ рентгенограмм, двигательной активности пациентов и оценил ее по 2 шкалам, создал анкету для систематизации данных пациентов, принимал участие и выполнял операции, оценивал и интерпретировал их результаты, сформировал и заполнил базу данных, провёл их статистическую обработку и выполнил интерпретацию полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 178 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 78 рисунками. Список литературы содержит 178 библиографических источников, в том числе, 12 отечественных и 166 иностранных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Несовершенный остеогенез (НО) (болезнь Лобштейна-Вролика) ^78.0] -гетерогенная наследственная дисплазия соединительной ткани (СТ), причиной которой, в большинстве случаев, является мутация в генах COL1A1 и COL1A2, которая проявляется качественным или количественным нарушением синтеза коллагена I типа [6, 29, 63, 97, 98, 100, 152, 153, 164, 165, 167]. НО встречается во всем мире и не имеет гендерной принадлежности, по данным исследований, проведенных в Европе и США, частота встречаемости НО составляет от 0,3 до 0,7 случаев на 10000 новорожденных [115, 159]. Нарушение синтеза коллагена I типа приводит к снижению прочности костной ткани и, как следствие, к возникновению частых переломов в результате низкоэнергетического воздействия и деформаций скелета (Рисунок 1). К основным фенотипическим проявлениям НО относятся: нарушение дентиногенеза, низкорослость, гиперэластичность суставов, нарушение слуха, изменение цвета склер, повышенная склонность к образованию гематом и келоидных рубцов, патология легочной ткани и сердечно-сосудистой системы, платибазия. Эти признаки являются вариабельными, и выраженность их проявления может значительно отличаться даже у представителей одной семьи -от легких до тяжелых форм [29, 63, 97, 98, 153].

• (к ^

Л1- УЩк. х

Рисунок 1. Фенотипические признаки НО: А- синие склеры; Б- несовершенный дентиногенез; В- множественные деформации нижних конечностей; Г- килевидная грудная клетка; Д- посттравматические деформации пальцев; Е- сколиоз [98]

1.1. Исторические аспекты диагностики и классификации несовершенного

остеогенеза

Первое научное описание НО было опубликовано в 1788 году шведским военно-полевым хирургом Olaus Jacob Elkman. Он обнаружил, что в трех поколениях одной семьи, страдающей врожденной остеомаляцией, каждый имел хрупкие кости и часто получал переломы. Edmond Axman в 1831 году первым описал 4 характерных для НО признака: хрупкость костей, гипермобильность суставов, голубые склеры, низкорослость. Французский хирург Jean Lobstein в работе 1833 года описывал заболевание, известное сегодня как НО I типа, и отметил его наследственный характер. Голландский патологоанатом Willem Vorlik в 1849 году ввел термин «Несовершенный остеогенез» (Рисунок 2 А) [23]. В своей работе он описывал фенотип младенца, который умер через 3 дня после

рождения из-за множественных переломов в родах (Рисунок 2 Б, В). После чего это заболевание также начали называть болезнью Лобштейн-Ворлика. Нынешнее понимание и классификация НО базируется на работе австралийского генетика David Sillence с соавторами, опубликованной в 1979 году [152]. Проводя эпидемиологическое и генетическое исследование 180 пациентов с НО, он выделил 4 фенотипа с аутосомно-доминантным путем наследования. В 2000 году Francois Glorieux дополнил классификацию V типом, для которого было характерно формирование гипертрофической костной мозоли и оссификация межкостной мембраны [74]. Дальнейшее изучение патогенеза было направлено на открытие генетических механизмов развития НО.

Рисунок 2. А- голландский патологоанатом Willem Vorlik; Б, В- скелет ребенка с НО [23]

1.2. Этиология и патогенез несовершенного остеогенеза

Исходя из определения, НО - это генетически и фенотипически гетерогенная наследственная дисплазия соединительной ткани. СТ присутствует почти во всех органах тела человека. Она состоит из клеток и межклеточного вещества, которое обычно преобладает над клеточным компонентом. Межклеточное вещество СТ, как правило, включает в себя волокна, которые могут быть коллагеновыми, эластическими и ретикулярными. Остальное не волокнистое вещество называется аморфным.

Выделяют 15 видов соединительной ткани, которые делят на 3 группы: волокнистую СТ, скелетную СТ и СТ со специфическими свойствами. Волокнистая СТ включает в себя: рыхлую волокнистую СТ, плотную волокнистую, оформленную и неоформленную СТ. Скелетная СТ включает в себя 7 видов тканей: 3 вида хрящевой ткани (гиалиновая, эластическая и волокнистая), 2 вида костной ткани (грубоволокнистая и пластинчатая), дентин и цемент. Рыхлая волокнистая СТ образует строму большинства органов, находится вокруг сосудов и в самой стенке сосудов, образует сосочковый слой кожи. Коллаген I типа встречается в рыхлой волокнистой СТ и всех видах скелетной СТ.

Коллаген I типа - это основной белок межклеточного вещества костной ткани, кожи и связок [97, 98, 167]. Коллагеновые волокна межклеточного вещества СТ в основном синтезируются фибробластами, но и другие специфические клетки способны выполнять эту функцию: в хрящевой и костной ткани - хондробласты и остеобласты, в кроветворных органах - ретикулярные клетки, в сосудах - гладкие миоциты и т. д. Таким образом, коллаген I типа встречается в тканях опорно-двигательного аппарата, внутренних органах, коже, зубах и глазах. Это самый часто встречающийся белок, он составляет примерно треть всего белка в организме.

Несмотря на свою простую структуру, представляющую тройную спираль, процесс синтеза коллагена очень сложен. Это комплексный многоэтапный механизм, в котором задействовано много белков, осуществляющих посттрансляционную модификацию, контроль качества, фолдинг, транспорт, секрецию и сшивание [83, 111]. Тройная спираль состоит из двух рго-а1 цепей и одной рго-а2 цепи, которые синтезируются из генов COL1A1 и COL1A2 соответственно. Синтез а цепей происходит в эндоплазматическом ретикулуме [25]. В основу а цепи входит базовый триплет Gly-X-Y, где чаще всего Х - это пролин, а Y - это гидроксипролин [98, 99, 101, 135]. Содержание глицина ^1у) составляет примерно 33% от всего аминокислотного состава цепи. Такая последовательность важна для трехмерной упаковки молекулы. Отсутствие бокового радикала у глицина позволяет образовывать тройную спираль. Глицин

направлен внутрь спиральной цепи и связывает а цепи. Пролин и гидроксипролин располагаются на наружной поверхности спирали для взаимодействия с другими молекулами в процессе созревания коллагена.

После окончания синтеза а цепей происходит их посттрансляционная модификация. В этом процессе участвуют специфические белки, мутации в которых приводят к НО [124, 167]. Далее происходит взаимодействие с молекулами шаперонами, которые контролируют правильный фолдинг и предотвращают преждевременное образование спирали [94]. Затем две рго-а1 цепи и одна рго-а2 цепь вступают в процесс фолдинга. В результате чего цепи связываются в тройную спираль, которая называется проколлаген I типа. После этого молекула проколлагена I типа перемещается в комплекс Гольджи, откуда путем экзоцитоза попадает в межклеточное пространство. На С и N концах молекулы проколлагена располагаются пропептиды, после их отщепления проколлаген становится коллагеном I типа. Несмотря на большую длину молекулы (300 нм) и большое количество посттрансляционных модификаций, процесс синтеза белка происходит очень быстро [19, 38, 109, 168]. От начала трансляции до образования проколлагена и экзоцитоза в межклеточное пространство уходит от 10 до 30 мин. Далее коллаген I типа проходит процесс сшивания, в результате чего формируются фибриллы. Множество фибрилл формируют коллагеновое волокно.

Приблизительно 90% случаев НО вызваны аутосомно-доминантными мутациями в генах COL1A1 и COL1A2 [34]. Эти мутации приводят к количественным и качественным изменениям коллагена I типа [97]. Количественные дефекты ведут к легкому течению болезни, тогда как качественные изменения сопровождаются широкой вариабельностью проявлений от средней тяжести до летальной [153].

Количественные изменения происходят в результате формирования нулевой аллели. При этом структура коллагена нормальная, а его количество снижено вдвое [155]. Мутации в COL1A1 проявляются легким течением и характерны для I

типа НО. Количественная мутация COL1A2 приводит к гаплонедостаточности а2 цепи, однако, это не приводит к значимым фенотипическим проявлениям. При полном отсутствии а2 цепи развивается гиперэластичность суставов и клапанная недостаточность, что характерно для синдрома Элерса-Данло [95, 146].

Качественные мутации в COL1A1 и COL1A2 ведут к тяжелому или летальному течению болезни, что характерно для II, III и IV типов НО [27, 63, 97, 98, 130]. В результате замены глицина на аминокислоту большего размера нарушается процесс формирования тройной спирали, это ведет к формированию структурно измененной молекулы проколлагена I типа [63, 97]. Обнаружено, что мутации в гене COL1A1 часто более вредоносные, чем в COL1A2, это связано с тем, что из COL1A1 транслируется pro-a1 цепь, которая формирует 2/3 коллагенового фибрильного комплекса [78, 167]. Также имеет значение место, в котором произошла замена. Так как фолдинг а цепей в спираль идет от С терминального конца к N концу цепи, замещения у C конца в начале цепи имеют более тяжелые последствия [101]. Изменения в последних 200 радикалах N конца ведут к минимальным нарушениям формирования спирали и нелетальным фенотипам, тогда как для изменений у С конца характерны тяжелые и летальные фенотипы [98].

Измененная а цепь медленнее проходит процесс фолдинга, из-за этого ферменты, осуществляющие посттрансляционную модификацию, дольше взаимодействуют с а цепью и нарушают ее структуру [83]. Эти изменения ведут к нарушению экзоцитоза и сшивания молекул коллагена в фибриллы [63, 97, 126].

В 1983 году Chu и соавторы впервые обнаружили генетическую причину развития НО у пациента с II типом, а именно мутацию в гене COL1A1 [23]. В последующие годы были обнаружены мутации в генах COL1A1 и COL1A2, приводящие к развитию остальных типов НО по D. Sillence. Авторы отмечают, что даже в описанных IV типах есть дополнительные отличия, тяжесть течения может быть вариабельна даже в пределах одной семьи [162].

В 1993 году G. Wallis и соавторы отметили, что в популяции черных южноафриканцев встречается III тип НО тяжелого течения, который не связан аутосомно-доминантной мутацией [169]. Сейчас же уже известно, что это следствие аутосомно-рецессивной мутации в гене LEPRE1, которая выявлена у 1,5% популяции западной Африки и 0,4 % афроамериканцев [40].

В 2006 году в работе R. Morello и соавторов была описана первая аутосомно-рецессивная мутация в гене CRTAP [107]. Первая обзорная статья, посвященная аутосомно-рецессивным мутациям была опубликована в 2012 году P. Byers и S. Pyott, в которой они описали, что эти мутации связаны с белками, участвующими в посттрансляционной модификации, присоединении шаперона, фолдинге и сшивании коллагена I типа [39].

F. Van Dijk и D. Sillence предложили разделить мутации в генах белков, участвующих в синтезе коллагена I типа, на 3 группы [167]. К первой отнесли мутации в белках, отвечающих за гидроксилирование пролина в определенном участке а1 цепи (P986) [50] и правильный процесс фолдинга (CRTAP, LEPRE1, PPIB) [125]. Ко второй отнесены мутации в белках, осуществляющих контроль качества формирования тройной спирали (SERINH1, FKBP10) [50]. К третьей относятся белки, регулирующие гидроксилирование лизина, которые важны для процесса сшивания проколлагена и формирования коллагена I типа (PLOD2, FKBP10, SERPINH1), [50] и белок (BMP1), отвечающий за удаление C концевых пропептидов [102]. На данный момент выявлено около 13 рецессивных генов, мутации в которых приводят к фенотипическим проявлениям НО.

Во время изучения процесса формирования костной ткани у пациентов с НО найдены изменения в процессе минерализации кости - мутации в генах IFITM5 [45, 132], SERPINF1[131], а также в процессе дифференцировки и функционировании остеобластов - мутации в генах SP7, TMEM38B, WNT1, CREB3L1, SPARC, MBNPS2 [41, 42, 167, 170].

Таким образом, синтез коллагена может быть нарушен не только в результате мутации в генах COL1A1 и COL1A2, но также и в результате мутации

в генах белков, участвующих в синтезе и созревании коллагена I типа, а также в минерализации кости, дифференцировке и функционировании остеобластов. На данный момент обнаружено 17 генов и более 1500 мутаций, приводящих к НО [167].

1.3. Классификация несовершенного остеогенеза

Первая классификация была предложена австралийским генетиком D. Sillence в 1978 году. Основываясь на фенотипических характеристиках и пути наследования, он описал 4 синдрома: первый - с доминантным путем наследования и синими склерами; второй - перинатально летальный; третий - с прогрессирующими деформациями скелета; четвертый - с умеренными деформациями, доминантным путем наследования и нормальными склерами [153]. В своей работе V. McKusick предложил пронумеровать типы НО римскими цифрами в порядке их описания с целью внесения их в базу данных Менделевского наследования у человека (Mendelian Inheritance in Man (MIM) [15]. Данная классификация применяется уже более 30 лет и является актуальной на сегодняшний день.

В 2000 году F. Glorieux предложил дополнить классификацию V типом с аутосомно-доминантным путем наследования, для которого было характерно формирование гипертрофических костных мозолей и оссификация межкостных мембран. В 2004 году F. Glorieux и F. Rauch предложили расширить классификацию до VII типов, где VI и VII типы имели аутосомно-рецессивный путь наследования [133].

Развитие генетики привело к обнаружению других генов, отвечающих за развитие НО [63]. Обнаружение новых генов значительно увеличило понимание клеточного и биологического патогенеза развития НО [21]. Были выявлены аутосомно-рецеcсивные, X-связанные и дополнительные аутосомно-доминантные пути наследования. Каждому новому гену был присвоен новый тип, обозначенный римской цифрой, на основании чего построена генетическая

классификация, которая на данный момент включает в себя XVIII типов (Приложение 1) [98].

Добавление новых типов, основанных на выявлении новых генов, значительно усложнило классификацию, и ее применение в рутинной клинической практике стало сложным из-за отсутствия ярких отличий новых типов.

В 2009 году Международная номенклатурная группа по изучению конституциональных нарушений скелета (INCDS) предложила разделить все известные типы НО и другие костные дисплазии, проявляющиеся сниженной минеральной плотностью кости (синдром Брука, синдром остеопороз-псевдоглиома, идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Элерса-Данло прогероидной формы) на 5 групп, опираясь на их фенотип, и обозначить их арабскими цифрами (Таблица 1) [35, 162, 167, 171]. Последняя версия классификации опубликована в Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders в 2015 году [35].

Таблица 1. Модифицированная классификация несовершенного остеогенеза [162]

Типы НО по новой классификации Характеристика фенотипа Тип НО или заболевание

1 Легкое течение, без деформаций I

2 Тяжелое течение, перинатально летальное или летальное II

3 От среднего до тяжелого течения, с выраженными деформациями III, VI, VIII, IX, X, синдром Брука 1 типа

4 Средней тяжести, с широкой вариабильностью течения IV, VII, XI, XII, XIII

5 Средней тяжести, включая костные патологии, приводящие к оссификации межкостных мембран V, синдром остеопороз-псевдоглиома, идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Брука 1 и 2 типа

1.4. Клинические проявления несовершенного остеогенеза

В данном разделе представлены характеристики типов в соответствии с модифицированной (Таблица 1) классификацией в порядке увеличения тяжести течения заболевания [167].

1 тип НО - наиболее легкая и распространенная форма НО, встречается в 1 случае на 25000 новорожденных [158]. Этот тип характеризуется хрупкостью костей, что связано с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ). Переломы могут быть выявлены на протяжении всей жизни больного, но чаще возникают в раннем неонатальном периоде, в периоде, когда ребенок начинает ходить, в пубертатном периоде и в пожилом возрасте, когда прогрессирует остеопороз. Для пациентов характерен голубой, синий или серый цвет склер. По частоте переломов и незначительных деформаций конечностей и позвоночника в большинстве случаев заболевание имеет легкое течение, однако в редких случаях может иметь средне-тяжелое течение, что было отмечено у пациентов с несовершенным дентиногенезом (НД) [119]. Прогрессирующие кондуктивные или нейросенсорные нарушения слуха встречаются у 50,0% пациентов к 40 годам [161]. Наследуется по аутосомно-доминантному пути.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурцев Михаил Евгеньевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурцев, М.Е. Хирургическое лечение оскольчатого внутрисуставного перелома дистальной трети бедренной кости у пациента с несовершенным остеогенезом I типа / М.Е. Бурцев, А.В. Фролов, А.Н. Логвинов, Д.О. Ильин, А.В. Королев // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. -2019. - Т. 7. - Вып. 1. - С. 87-96.

2. Бурцев М.Е. Современный подход к диагностике и лечению детей с несовершенным остеогенезом / М.Е. Бурцев, А.В. Фролов, А.Н. Логвинов, Д.О. Ильин, А.В. Королев // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2019. - Т. 7. Вып. 2. - С. 87 - 102.

3. Громыко, Г.Л. Теория статистики: учебник / Г. Л. Громыко. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ИНФРА-М, 2011. - 476 с.

4. Скрябин, Е.Г. Внутриутробные переломы костей скелета у плодов с несовершенным остеогенезом: обзор литературы и собственное клиническое наблюдение / Е.Г. Скрябин, И.В. Комарова, А.Н. Буксеев, И.И. Кукарская, М.А. Аксельров, Е.Б. Храмова, С.Н. Супрунец, Д.А. Попков // Гений Ортопедии. -2018. - Т. 24. - № 4. - С. 512-528.

5. Гнилорыбов, T.E. Сегментарная остеотомия по Богоразу: клинико-экспериментальное исследование / Из Госпитал. хирург. клиники им. проф. Н. А. Богораза Рост. н/Д гос. мед. ин-та. - Ростов н/Д : Ростиздат, - 1939. - 176 с.

6. Игнатович, О.Н. Несовершенный остеогенез: особенности диагностики / О.Н. Игнатович, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Маргиева, Г.Т. Яхяева, Н.В. Журкова, К.В. Савостьянов, А.Л. Пушков, И.А. Кротов // Педиатрическая фармакология. -2018. - T. 15. - № 3. - С. 224-232.

7. Опыт терапии бисфосфонатами детей с несовершенным остеогенезом. / Костик М.М., Чикова И.А., Бучинская Н.В. // Лечение и профилактика. - 2014 - № 3. - C. 13-20.

8. Мингазов, Э.Р. Результаты применения интрамедуллярного трансфизарного эластичного армирования у пациентов с тяжелыми формами несовершенного остеогенеза / Э.Р. Мингазов, А.В. Попков, Н.А. Кононович, А.М. Аранович, Д.А. Попков // Гений ортопедии. - 2016. - № 4. - C. 6-16.

9. Мингазов Э.Р. Ортопедические осложнения и ятрогении при коррекции деформаций нижних конечностей у пациентов, страдающих тяжелыми формами несовершенного остеогенеза/ Мингазов Э.Р., Чибиров Г.М., Попков Д.А. // Гений Ортопедии. - 2018. - Т. 24. - № 2. - C. 168-176.

10. Наследов, А. Д. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных. / А. Д. Наследов. - Санкт-Петербург: Питер, 2011. - 399 с.

11. Сергеев, В.С. Клеточная терапия несовершенного остеогенеза / В.С. Сергеев, Т.И. Тихоненко, Д.С. Буклаев, А.Г. Баиндурашвили, Б.В. Афанасьев // Гены и клетки. - 2016. - T.XI. - № 4. - С. 22-33.

12. Яхяева Г., Сеймуровна Н.-Б.Л., Валикоевна М.Т. Опыт применения памидроновой кислоты в терапии у детей с несовершенным остеогенезом / Яхяева Г., Сеймуровна Н.-Б.Л., Валикоевна М.Т. // Российский педиатрический журнал. -2016. - Т. 19. - № 5. - (19). С. 283-287.

13. Abulsaad, M. Modified Sofield-Millar operation: less invasive surgery of lower limbs in osteogenesis imperfecta / M. Abulsaad, A. Abdelrahman // Int. Orthop. 2009. -Т. 33. - № 2. - С. 527-532.

14. Agarwal, V. Non-union in osteogenesis imperfecta / V. Agarwal, B. Joseph // J. Pediatr .Orthop. B. - 2005. - Т. 14. - № 6. - С. 451-455.

15. Amberger, J. McKusick's Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) / A. Hamosh, А. Scott, J. Amberger, D. Valle, V. McKusick // Nucleic Acids Research. 2009. № Database issue (37). C. D793-D796.

16. Anam, E.A. Osteotomy healing in children with osteogenesis imperfecta receiving bisphosphonate treatment / E.A. Anam, F. Rauch, F.H. Glorieux, F. Fassier, R. Hamdy // J. Bone Miner. Res. - 2015. - Т. 30. - № 8. - С. 1362-1368.

17. Antoniazzi, F. GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta / F. Antoniazzi, E. Monti, G. Venturi, R. Franceschi, F. Doro, D. Gatti, G. Zamboni, L. Tato // Eur. . Endocrinol. - 2010. - T. 163.- № 3. - C. 479-487.

18. Azzam, K.A. Mid-term results of femoral and tibial osteotomies and Fassier-Duval nailing in children with osteogenesis imperfecta / K.A. Azzam, E.T. Rush, B.R. Burke, A.M. Nabower, P.W. Esposito // J. Pediatr. Orthop. - 2018. - T. 38. - № 6. - C. 331336.

19. Bachinger, H.P. Thermal stability and folding of the collagen triple helix and the effects of mutations in osteogenesis imperfecta on the triple helix of type I collagen / H.P. Bachinger, N.P. Morris, J.M. Davis // Am. J. Med. Genet. - 1993. - T. 45. - № 2. - C. 152-162.

20. Bachrach, L.K. Clinical review 1: bisphosphonate use in childhood osteoporosis / L.K. Bachrach, L.M. Ward // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - T. 94. - № 2. - C. 400-409.

21. Bacon, S. Developments in rare bone diseases and mineral disorders / S. Bacon, R. Crowley // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2018. - T. 9. - № 1. - C. 51-60.

22. Bailey, R.W. Studies of longitudinal bone growth resulting in an extensible nail / R.W. Bailey, H.I. Dubow // Surg. Forum. - 1963. - T. 14. - C. 455-458.

23. Baljet, B. Aspects of the history of osteogenesis imperfecta (Vrolik's syndrome) / Baljet, B. // Ann. Anat. - 2002.- T. 184. - № 1. - C. 1-7.

24. Bardai, G. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum / G. Bardai, P. Moffatt, F.H. Glorieux, F. Rauch // Osteoporos Int. - 2016. - T. 27. - № 12. - C. 3607-3613.

25. Bateman, J.F. Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations / J.F. Bateman, R.P. Boot-Handford, S.R. Lamande // Nat. Rev. Genet. - 2009. - T. 10. - № 3. - C. 173-183.

26. Batur, O.C. Our results of modified sofield procedure in lower extremity deformities with osteogenesis imperfecta / O.C.Batur, D. Sukru // J. Bone Res. - 2017. - T. 5. - № 2.

27. Ben Amor, I.M. Genotype-phenotype correlations in autosomal dominant osteogenesis imperfecta / I.M. Ben Amor, F.H. Glorieux, F.J. Rauch // Osteoporos. -2011. - № 540178.

28. Biggin, A. Fracture during intravenous bisphosphonate treatment in a child with osteogenesis imperfecta: an argument for a more frequent, low-dose treatment regimen / A. Biggin, J.N. Briody, E. Ormshaw, K.K. Wong, B.H. Bennetts, C.F. Munns // Horm. Res. Paediatr. - 2014. - T. 81. - № 3. - C. 204-210.

29. Biggin, A. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment / A. Biggin, C.F. Munns // Curr. Osteoporos Rep. - 2014. - T. 12, - № 3. - C. 279-288 .

30. Biggin, A. long-term bisphosphonate therapy in osteogenesis imperfecta / A. Biggin, C.F. Munns // Curr. Osteoporos Rep. - 2017. - T. - 15. - № 5. - C. 412-418.

31. Birke, O. Experience with the Fassier-Duval telescopic rod: first 24 consecutive cases with a minimum of 1-year follow-up / O. Birke, N. Davies, M. Latimer, D.G. Little, M. Bellemore // J. Pediatr. Orthop. - 2011. - T. 31. - № 4. - C. 458-464.

32. Bishop, N. A randomized, controlled dose-ranging study of risedronate in children with moderate and severe osteogenesis imperfecta / N. Bishop, R. Harrison, F. Ahmed, N. Shaw, R. Eastell, M. Campbell, E. Knowles, C. Hill, C. Hall, S. Chapman, A. Sprigg, A. Rigby // J. Bone Miner. Res. - 2010. - T. 25, - № 1. - C. 32-40.

33. Bleck, E.E. Nonoperative treatment of osteogenesis imperfecta: orthotic and mobility management / E.E. Bleck // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1981. - № 159. - C. 111-122.

34. Bodian, D.L. Mutation and polymorphism spectrum in osteogenesis imperfecta type II: implications for genotype-phenotype relationships / D.L. Bodian, T.F. Chan, A. Poon, U. Schwarze, K. Yang, P.H. Byers, P.Y. Kwok, T.E. Klein // Hum. Mol. Genet. -2009. - T. 18. - № 3. - C. 463-471.

35. Bonafe, L. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision / L. Bonafe, V. Cormier-Daire, C. Hall, R. Lachman, G. Mortier, S. Mundlos, G. Nishimura, L. Sangiorgi, R. Savarirayan, D. Sillence, J. Spranger, A. Superti-Furga, M. Warman, S. Unger // Am. J. Med. Genet. A. - 2015. - T. 167. - № 12. - C. 2869-2892.

36. Boutaud, B. L'embrochage centro-medullaire coulissant dans l'osteogenese imparfaite : quatorze cas avec un recul moyen de 8 ans. Elastic sliding centromedullary nailing in 14 children with osteogenesis imperfecta // B. Boutaud, J.M. Laville // Rev. Surg. Orthop. - 2004. - Т. 90 - № 4. - С. 304-311.

37. Boutaud B., Laville J.-M. L'embrochage centro-medullaire coulissant dans l'osteogenese imparfaite / B. Boutaud, J. Laville// Revue de Chirurgie Orthopedique et Reparatrice de l'Appareil Moteur. - 2008. - T. 90 - № 4. - С. 304-311.

38. Bruckner, P. Formation of the triple helix of type I procollagen in cellulo. A kinetic model based on cis-trans isomerization of peptide bonds / P. Bruckner, E.F. Eikenberry, D.J. Prockop // Eur. J. Biochem. - 1981. - Т. 118. - № 3. - С. 607-613.

39. Byers, P.H. Recessively inherited forms of osteogenesis imperfecta / P.H. Byers, S.M. Pyott // Annu. Rev. Genet. - 2012. - Т . 46. - С. 475-497.

40. Cabral, W.A. A founder mutation in LEPRE1 carried by 1.5% of West Africans and 0.4% of African Americans causes lethal recessive osteogenesis imperfecta / W.A. Cabral, A.M. Barnes, A. Adeyemo, K. Cushing, D. Chitayat, F.D. Porter, S.R. Panny, F. Gulamali-Majid, S.A. Tishkoff, T.R. Rebbeck, S.M. Gueye, J.E. Bailey-Wilson, L.C. Brody, C.N. Rotimi, J.C. Marini // Genet. Med. - 2012. - Т. 14. - № 5. - С. 543-551.

41. Cabral, W. A. Absence of the ER cation channel TMEM38B/TRIC-B disrupts intracellular calcium homeostasis and dysregulates collagen synthesis in recessive osteogenesis imperfecta / W.A. Cabral, M. Ishikawa, M. Garten, E.N. Makareeva , B.M. Sargent, M. Weis, A.M. Barnes, E.A. Webb, N.J. Shaw, L. Ala-Kokko, F.L. Lacbawan, W. Hogler, S. Leikin, P.S. Blank, J. Zimmerberg, D.R. Eyre, Y. Yamada, J.C. Marini // PLoS Genet. - 2016. - Т. 12. - Вып. 7. - № e1006156.

42. Cho, S.Y. Identification and in vivo functional characterization of novel compound heterozygous BMP1 variants in osteogenesis imperfecta / S.Y. Cho, P.V. Asharani, O.H. Kim, A. Iida, N. Miyake, N. Matsumoto, G. Nishimura, C.S. Ki, G. Hong, S.J. Kim, Y.B. Sohn, S.W. Park, J. Lee, Y. Kwun, T.J. Carney, R. Huh, S. Ikegawa, D.K. Jin // Hum. Mutat. - 2015. - Т. 36. - № 2. - С. 191-195.

43. Cho, T.J. Interlocking telescopic rod for patients with osteogenesis imperfecta / T.J. Cho, I.H. Choi, C.Y. Chung // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2007.- T. 89. - № 5. - C. 1028-1035.

44. Cho, T.J. Fracture in long bones stabilised by telescopic intramedullary rods in patients with osteogenesis imperfecta / T.J. Cho, J.B. Kim, J.W. Lee, K. Lee, M.S. Park, W.J. Yoo, C.Y. Chung, I.H. Choi // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2011. - T. 93. - № 5. - C. 634-638.

45. Cho, T.J. A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V // T.J. Cho, K.E. Lee, S.K. Lee, S.J. Song, K.J. Kim, D. Jeon, G. Lee, H.N. Kim, H.R. Lee, H.H. Eom, Z.H. Lee, O.H. Kim, W.Y. Park, S.S. Park, S. Ikegawa, W.J. Yoo, I.H. Choi, J.W. Kim // Am. J. Hum. Genet. - 2012. - T. 91. - № 2. - C. 343348.

46. Cho, T.J. Locking plate placement with unicortical screw fixation adjunctive to intramedullary rodding in long bones of patients with osteogenesis imperfecta / T.J. Cho, K. Lee, C.W. Oh, M.S. Park, W.J. Yoo, I.H. Choi // J. Bone Joint. Surg. Am. -2015. - T. 97. - № 9. - C. 733-737.

47. Cintas, H.L. Children with osteogenesis imperfecta: strategies to enhance performance / H.L. Cintas, L.H. Gerber. - Gaithersburg, MD: The Osteogenesis Imperfecta Foundation, 2005.

48. Dempster, D.W. Effects of daily or cyclic teriparatide on bone formation in the iliac crest in women on no prior therapy and in women on alendronate / D.W. Dempster, F. Cosman, H. Zhou, J.W. Nieves, M. Bostrom, R. Lindsay // J. Bone Miner. Res. - 2016. - T. 31.- № 8. - C. 1518-1526.

49. Devogelaer, J.P. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta / J.P. Devogelaer, J. Malghem, B. Maldague, C. Nagant de Deuxchaisnes // Skelet. Radiol. - 1987. - T. 16. - № 5. - C. 360-363.

50. Van Dijk, F.S. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta / F.S. Van Dijk, P.H. Byers, R. Dalgleish, F. Malfait, A.

Maugerí, M. Rohrbach, S. Symoens, E.A. Sistermans, G. Pals // Eur. J. Hum. Genet. -2012. - T. 20. - № 12. - C. 11-19.

51. Duong, L.T. Cathepsin K inhibition: a new mechanism for the treatment of osteoporosis / L.T. Duong, A.T. Leung, B. Langdahl // Calcif. Tissue Int . - 2016. - T. 98. - № 4. - C. 381-397.

52. Dwan, K. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta / K. Dwan , C.A. Phillipi, R.D. Steiner, D. Basel // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - № 7.

53. Edouard, T. Predictors and correlates of vitamin D status in children and adolescents with osteogenesis imperfecta / T. Edouard, F.H. Glorieux, F. Rauch // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - T. 96 - № 10. - C. 3193-3198.

54. El-Adl, G. Telescoping versus non-telescoping rods in the treatment of osteogenesis imperfecta / G. El-Adl, M.A. Khalil, A. Enan, M.F. Mostafa, M.R. El-Lakkany // Acta Orthop. Belg. - 2009. - T. 75. - № 2. - C. 200-208.

55. El-Sobky, M.A. Surgery versus surgery plus pamidronate in the management of osteogenesis imperfecta patients: a comparative study / M.A. El-Sobky, A.A. Hanna, N.E. Basha, Y.N. Tarraf, M.H. Said // J. Pediatr. Orthop. B. - 2006. - T. 15. - № 3. - C. 222 -228.

56. Engelbert, R.H. Osteogenesis imperfecta in childhood: impairment and disability. A prospective study with 4-year follow-up / R.H. Engelbert, C.S. Uiterwaal, W.J. Gerver, J.J. van der Net, H.E. Pruijs, P.J. Helders // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2004. - T. 85. - № 5. - C. 772-778.

57. Enright, W.J. Bone plating in patients with type III osteogenesis imperfecta: results and complications / W.J. Enright, J.N. Kenneth // Iowa Orthop J. - 2006 - T. 26 - C. 37-39.

58. Esposito, P. Surgical treatment of osteogenesis imperfecta: current concepts / P. Esposito, H. Plotkin. // Curr. Opin. Pediatr. - 2008. - T. 20. - № 1. - C. 52-57.

59. Fassier, F. New concept for telescoping rodding in osteogenesis imperfecta: preliminary results. In: Proceedings of the Annual Meeting of Pediatric Orthopaedic

Society of North America (POSNA) / F. Fassier, P. Duval. - Cancun, Mexico, 2001. -101 c.

60. Fassier, F. Multicenter radiological assessment of the Fassier-Duval femoral rodding. In: Proceedings of the Annual Meeting of the Pediatric Orthopaedic Society of North America (POSNA) / F. Fassier, P. Esposito, P. Sponseller. - San Diego, CA, 2006.

61. Fassier, F. R. Implant considerations in long bones in osteogenesis imperfecta. In: Osteogenesis imperfecta: a translational approach to brittle bone disease / F. R. Fassier, M. Gdalevitch / под ред. J. R. Shapiro. - Academic Press, 2013. - Гл. 45. - С. 421426.

62. Fassier, F.R. Osteogenesis Imperfecta. In: Pediatric lower limb deformities: principles and techniques of management / F.R. Fassier / под ред. S. Sabharwal. -Springer International Publishing, 2015. - С. 255-265.

63. Forlino, A. New Perspectives on Osteogenesis Imperfecta / A. Forlino, A.C. Wayne, M.B. Aileen, J.C. Marini // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Т. 7. - № 9. - С. 540-557.

64. Franzone, J.M. Intramedullary nailing with supplemental plate and screw fixation of long bones of patients with osteogenesis imperfecta: operative technique and preliminary results / J.M. Franzone, R.W. Kruse // J. Pediatr. Orthop. B. - 2016. - Т. 27. - № 4. - С. 344-349.

65. Frick, S.L. Pediatric Limb Reconstruction in Osteogenesis Imperfecta. In: Osteogenesis Imperfecta: a translational approach to brittle bone disease / S.L. Frick, P.D. Sponseller, A. Leet / под ред. J.R.Shapiro. - Academic Press, 2013. - С. 443-451.

66. Friedenstein A. Osteogenic precursor cells of bone marrow in radiation chimeras / A. Friedenstein, A.I. Kuralesova // Transplantation. - 1971. - Т. 12. - № 2. - С. 99108.

67. Friedenstein, A.J. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo / A.J. Friedenstein, R.K. Chailakhyan, N.V. Latsinik, A.F. Panasyuk, I.V. Keiliss-Borok // Transplantation. - 1974. - Т. 17. - № 4. - С. 331-340.

68. Galban, M. Intramedular rodding in adult with osteogenesis imperfecta developing of a new device. In: The 11th international conference on osteogenesis imperfecta final program and abstract book / под ред. D. Anticevic. - Dubrovnik: Croatian Pediatric Orthopaedic Society of Croatian Medical Association, 2011. - 81 с.

69. Gamble, J.G. Non-union of fractures in children who have osteogenesis imperfecta / J.G. Gamble, L.A. Rinsky, J. Strudwick, E.E. Bleck // J. Bone Joint. Surg. Am. - 1988. - Т. 70 - № 3. - С. 439-443.

70. Gamble, J.G. Complications of intramedullary rods in osteogenesis imperfecta: Bailey-Dubow rods versus nonelongating rods / J.G. Gamble, W.J. Strudwick, L.A. Rinsky, E.E. Bleck // J. Pediatr.Orthop. - 1988. - Т. 8.- № 6. - С. 645-649.

71. Gatti, D. Intravenous neridronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomized controlled study / D. Gatti, F. Antoniazzi, R. Prizzi, V. Braga, M. Rossini, L. Tato, O. Viapiana, S. Adami // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Т. 20. - № 5. - С. 758763.

72. George, S. Short-term safety of zoledronic acid in young patients with bone disorders: an extensive institutional experience / S. George, D.R. Weber, P. Kaplan, K. Hummel, H.M. Monk, M.A. Levine // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Т. 100. - № 11. - С. 4163-4171.

73. Glorieux, F.H. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta / F.H. Glorieux, N.J. Bishop, H. Plotkin, G. Chabot, G. Lanoue, R. Travers // N. Engl. J. Med. - 1998. - Т. 339. - № 14.- С. 947-952.

74. Glorieux, F.H. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease / F.H. Glorieux, F. Rauch, H. Plotkin, L. Ward, R. Travers, P. Roughley, L. Lalic, D.F. Glorieux, F. Fassier, N.J. Bishop // J. Bone Miner. Res. - 2000. - Т. 15. - № 9. - С. 1650-1658.

75. Gotherstrom, C. Pre- and postnatal transplantation of fetal mesenchymal stem cells in osteogenesis imperfecta: a two-center experience / C. Gotherstrom, M. Westgren, S.W. Shaw, E. Astrom, A. Biswas, P.H. Byers, C.N. Mattar, G.E. Graham, J. Taslimi,

U. Ewald, N.M. Fisk, A.E. Yeoh, J.L. Lin, P.J. Cheng, M. Choolani, K. Le Blanc, J.K. Chan // Stem Cells Transl. Med. - 2014. - T. 3. - № 2.- C. 255-264.

76. Grafe, I. Excessive transforming growth factor-b signaling is a common mechanism in osteogenesis imperfecta / I. Grafe, T. Yang, S. Alexander, E.P. Homan, C. Lietman, M.M. Jiang, T. Bertin, E. Munivez, Y. Chen, B. Dawson, Y. Ishikawa, M.A. Weis, T.K. Sampath, C. Ambrose, D. Eyre, H.P. Bachinger, B. Lee // Nat. Med. - 2014. - T. 20. -№ 6. - C. 670-675.

77. Hald, J.D. Bisphosphonates for the prevention of fractures in osteogenesis imperfecta: meta-analysis of placebo-controlled trials / J.D. Hald, E. Evangelou, B.L. Langdahl, S.H. Ralston // J. Bone. Miner. Res. - 2015. - T. 30. - № 5. - C. 929-933.

78. Harrington, J. Update on the evaluation and treatment of osteogenesis imperfecta / J. Harrington, E. Sochett, A. Howard // Pediatr. Clin. North Am. - 2014. - T. 61. - № 6. -C. 1243-1257.

79. Harrison, W.J. Osteogenesis imperfecta in Zimbabwe: a comparison between treatment with intramedullary rods of fixed-length and self-expanding rods / W. Harrison, K. Rankin // Journal of the Royal College of Surgeons of Edinburgh. - 1998.

- T.43. - № 5. - C. 328-332.

80. Hoffer M.M., Bullock M. The functional and social significance of orthopedic rehabilitation of mentally retarded patients with cerebral palsy / M. Hoffer, M. Bullock // The Orthopedic Clinics of North America. 1981. - T.12. - № 1 - C. 185-191.

81. Hoyer-Kuhn, H. Safety and efficacy of denosumab in children with osteogenesis imperfecta a first prospective trial / H. Hoyer-Kuhn, J. Franklin, G. Allo, M. Kron, C. Netzer, P. Eysel, // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. - 2016. - T. 16. - № 1. - C. 24-32.

82. Imam, M.A. Titanium elastic nails versus spica cast in pediatric femoral shaft fractures: a systematic review and meta-analysis of 1012 patients / M.A. Imam, A.S. Negida, A. Elgebaly, A.S. Hussain, L. Ernstbrunner, S. Javed, J. Jacob, M. Churchill, P. Trikha, K. Newman, D. Elliott, A. Khaleel // Arch. Bone Jt. Surg. - 2018. - T. 6. - № 3.

- C. 176-188.

83. Ishikawa, Y. A molecular ensemble in the rER for procollagen maturation / Y. Ishikawa, H.P. Bachinger // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - T. 1833. - № 11. - C. 2479-2491.

84. Joseph, B. The choice of intramedullary devices for the femur and the tibia in osteogenesis imperfecta / B. Joseph, G. Rebello, B. Chandra Kant // J. Pediatr. Orthop. B. - 2005. - T. 14. - № 5. - C. 311-319.

85. Karbowski, A.Experience with Bailey-Dubow rodding in children with osteogenesis imperfecta/ A. Karbowski, M. Schwitalle, R. Brenner, H. Lehmann, B. Pontz,

0. Worsdorfer // European Journal of Pediatric Surgery. 2000. - T. - 10. - № 2. - . C. 119-124.

86. Land, C. Effect of intravenous pamidronate therapy on functional abilities and level of ambulation in children with osteogenesis imperfecta / C. Land, F. Rauch, K. Montpetit, J. Ruck-Gibis, F.H. Glorieux // J. Pediatr. - 2006. - T. 148. - № 4. - C. 456460.

87. Lang-Stevenson, A.I. Intramedullary rodding with Bailey-Dubow extensible rods in osteogenesis imperfecta. An interim report of results and complications / A.I. LangStevenson, W.J. Sharrard // J. Bone Joint. Surg. - 1984. - T. 66. - № 2. - C. 227-232.

88. Letocha, A.D. Controlled trial of pamidronate in children with types III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral gains but not short-term functional improvement / A.D. Letocha, H.L.Cintas, J.F. Troendle, J.C. Reynolds, C.E. Cann, E.J. Chernoff, S.C. Hill, L.H. Gerber, J.C. Marini // J. Bone Miner. Res. - 2005. - T. 20. -№ 6. - C. 977-986.

89. Li, Y.H. The Sofield-Millar operation in osteogenesis imperfecta. A modified technique / Y.H. Li, W. Chow, J.C. Leong // J. Bone Joint. Sur. Br. - 2000. - T. 82. - №

1. - C. 11-16.

90. Ligier, J.N. Closed flexible medullary nailing in pediatric traumatology / J.N. Ligier, J.P. Metaizeau, J. Prevot // Chir. Pediatr. - 1983. - T. 24. - № 6. - C. 383-385.

91. Lindahl, K. Allele dependent silencing of collagen type I using small interfering RNAs targeting 3'UTR Indels - a novel therapeutic approach in osteogenesis

imperfecta / K. Lindahl, A. Kindmark, N. Laxman, Astrom E, C.J. Rubin, Ljunggren О // Int. J. Med. - 2013. - Т. 10.- № 10. - С. 1333-1343.

92. Little D.G. Combination sclerostin antibody and zolendronic acid treatment outperforms either treatment alone in a mouse model of osteogenesis imperfecta // C. Munns, L. Peacock, K. Mikulec, M. Kneissel, I. Kramer, T. Cheng, A. Schindeler, D. Little // Bones. - 2017. - Т. 101 - С. 96-103.|

93. Luhmann, S.J. Management of lower-extremity deformities in osteogenesis imperfecta with extensible intramedullary rod technique: a 20-year experience / S.J. Luhmann, J.J. Sheridan, A.M. Capelli, P.L. Schoenecker // J. Pediatr. Orthop. - 1998. -Т. 18. - № 1. - С. 88-94.

94. Makareeva, E. Chaperoning osteogenesis: new protein-folding disease paradigms / E. Makareeva, N.A. Aviles, S. Leikin // Trends Cell Biol. - 2011. - Т. 21. - № 3. - С. 168-176.

95. Malfait, F. Total absence of the a2(I) chain of collagen type I causes a rare form of Ehlers-Danlos syndrome with hypermobility and propensity to cardiac valvular problems / F. Malfait, S. Symoens, P. Coucke, L. Nunes, S. De Almeida, A. De Paepe // J. Med. Genet. - 2006. - Т. 43. - Вып. 7. - № e36.

96. Marafioti, R.L. Elongating intramedullary rods in the treatment of osteogenesis imperfecta / R.L. Marafioti, G.W. Westin // J. Bone Joint. Surg. Am. - 1977. - Т. 59. -№ 4. - С. 467- 472.

97. Marini J.C. [и др.]. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans // Human Mutation. 2007. № 3 (28). C. 209-221.

98. Marini, J.C. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: Regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans / J.C. Marini, A. Forlino, W.A. Cabral, A.M. Barnes, J.D. San Antonio, S. Milgrom, J.C. Hyland, J. Korkko, D.J. Prockop, A. De Paepe, P. Coucke, S. Symoens, F.H. Glorieux, P.J. Roughley, A.M. Lund, K. Kuurila-Svahn, H. Hartikka, D.H. Cohn, D. Krakow, M. Mottes, U. Schwarze, D. Chen, K. Yang, C.

Kuslich, J. Troendle, R. Dalgleish, P.H. Byers // Hum Mutat. - 2007. - T. 28. - № 3. -C. 209-221.

99. Marom, R. Pharmacological and biological therapeutic strategies for osteogenesis imperfecta / R. Marom, Y.C. Lee, I. Grafe, B. Lee // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. - 2016. - T. 172. - № 4. - C. 367-383.

100. Marr, C. Managing the patient with osteogenesis imperfecta: a multidisciplinary approach / C. Marr, A. Seasman, N. Bishop // J. Multidiscip. Healthc. - 2017. - T. 10. -C. 145-155.

101. Martin, E. Osteogenesis imperfecta: epidemiology and pathophysiology / E. Martin, J.R. Shapiro // Curr .Osteoporos Rep. - 2007, - T. 5. - № 3. - C. 91-97.

24. Orlioli, I.M. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias / I.M. Orlioli, E.E. Castilla, J.G. Barbosa-Neto // J. Med. Genet. - 1986. - T. 23, - № 4. - C. 328-332 .

102. Martinez-Glez V. Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta / V. Marti'nez-Glez, M. Valencia, J.A. Caparro's-Marti'n, M. Aglan, S. Temtamy, J. Tenorio, V. Pulido, U. Lindert, M. Rohrbach, D. Eyre, C. Giunta, P. Lapunzina, V.L. Ruiz-Perez // Hum. Mutat. - 2012. - T. 33. -№ 2. - C. 343-350.

103. Metaizeau, J.P. L'embrochage centromedullaire coulissant. Applications au traitement des formes graves d'osteogenese imparfaite / J.P. Metaizeau // Chir. Pediatr.

- 1987. - T. 28. - C. 240-243.

104. Metaizeau, J.P. Stable elastic intramedullary nailing for fractures of the femur in children / Metaizeau, J.P. // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2004. - T. 86 - № 7. - C. 954957.

105. Monti, E. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta / E. Monti, M. Mottes, P. Fraschini, P. Brunelli, A. Forlino, G. Venturi, F. Doro, S. Perlini, P. Cavarzere, F. Antoniazzi // Ther. Clin. Risk Manag. - 2010. - T. 6.

- C. 367-381.

106. Montpetit, K. Multidisciplinary treatment of severe osteogenesis imperfecta: functional outcomes at skeletal maturity / K. Montpetit, T. Palomo, F.H. Glorieux, F.

Fassier, F. Rauch // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2015. - T. 96. - № 10. - C. 18341839.

107. Morello, R. CRTAP is required for prolyl 3- hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta / R. Morello, T.K. Bertin, Y. Chen, J. Hicks, L. Tonachini, M. Monticone, P. Castagnola, F. Rauch, F.H. Glorieux, J. Vranka, H.P. Bachinger, J.M. Pace, U. Schwarze, P.H. Byers, M. Weis, R.J. Femandes, D.R. Eyre, Z. Yao, B.F. Boyce, B. Lee // Cell. - 2006. - T. 127. - № 2. - C. 291-304.

108. Morello, R. Osteogenesis imperfecta and therapeutics / R. Morello // Matbio. -2018. - T. 71-72. - C. 294-312.

109. Morris, N.P. Procollagen assembly and secretion in embryonic chick bone / N.P. Morris, L.I. Fessler, A. Weinstock, J.H. Fessler // J. Biol. Chem. - 1975. - T. 250. - № 14. - C. 5719-5726.

110. Munns, C.F. Delayed osteotomy but not fracture healing in pediatric osteogenesis imperfecta patients receiving pamidronate / C.F. Munns, F. Rauch, L. Zeitlin, F. Fassier, F.H. Glorieux// J. Bone. Miner. Res. - 2004. - T. 19. - № 11. - C. 1779-1786.

111. Myllyharju, J. Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms / J. Myllyharju, K.I. Kivirikko // Trends Genet. - 2004. - T. 20. - № 1. - C. 33-43.

112. Nicolaou, N. Use of the Sheffield telescopic intramedullary rod system for the management of osteogenesis imperfecta: clinical outcomes at an average follow-up of nineteen years / N. Nicolaou, J. Bowe, J. Wilkinson, J. Fernandes, M. Bell // The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. 2011. - T. - 93. - № 21. - C. 1994-2000.

113. Novacheck T.F., Stout J.L., Tervo R. Reliability and validity of the Gillette Functional Assessment Questionnaire as an outcome measure in children with walking disabilities/ T. Novacheck, F. Tom, J. Stout, R. Tervo // Journal of Pediatric Orthopedics. 2000. - T. - 20. - №1. - C. 75-81.

114. Oakley, I. Anesthetic implications for the patient with osteogenesis imperfecta / I. Oakley, L.P. Reece // AANA J. - 2010. - T. 78. - № 1. - C. 47-53.

115. Orlioli, I.M. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias / I.M. Orlioli,

E.E. Castilla, J.G. Barbosa-Neto // J. Med. Genet. - 1986. - T. 23, - № 4. - C. 328-332

116. Orwoll, E.S. Evaluation of teriparatide treatment in adults with osteogenesis imperfecta / E.S. Orwoll, J. Shapiro, S. Veith, Y. Wang, J. Lapidus, C. Vanek, J.L. Reeder, T.M. Keaveny, D.C. Lee, M.A. Mullins, S.C. Nagamani, B. Lee // J. Clin. Invest. - 2014. - T. 124. - №. 2. - C. 491-498.

117. Otsuru, S. Transplanted bone marrow mononuclear cells and MSCs impart clinical benefit to children with osteogenesis imperfecta through different mechanisms / S. Otsuru, P.L. Gordon, K. Shimono, R. Jethva, R. Marino, C.L. Phillips, T.J. Hofmann, E. Veronesi, M. Dominici, M. Iwamoto, E.M. Horwitz // Blood. - 2012. - T. 120.- № 9. -C. 1933-1941.

118. Palomo, T. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment / T. Palomo, T. Vila?a, M. Lazaretti-Castro // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2017. - T. 24. -№ 6. - C. 381-388.

119. Paterson, C.R. Heterogeneity of osteogenesis imperfecta type I / C.R. Paterson, S. McAllion, R. Miller // J. Med. Genet. - 1983. - T. 20. - № 3. - C. 203-205.

120. Pichard, C.P. Surgical blood loss during femoral rodding in children with osteogenesis imperfecta / C.P. Pichard, R.E. Robinson, R.L. Skolasky, N.S. Fedarko, A.I. Leet // J. Child. Orthop. - 2009. - T. 3. - № 4. - C. 301-305.

121. Pizones, J. Bone healing in children with osteogenesis imperfecta treated with bisphosphonates / J. Pizones, H. Plotkin, J.I. Parra-Garcia, P. Alvarez, P. Gutierrez, A. Bueno, A. Fernandez-Arroyo // J. Pediatr. Orthop. - 2005. - T. 25. - № 3. - C. 332335.

122. Plante, L. Effect of high-dose vitamin D supplementation on bone density in youth with osteogenesis imperfecta: a randomized controlled trial / L. Plante, L.N. Veilleux,

F.H. Glorieux, H. Weiler, F. Rauch // Bone. - 2016. - T. 86. - C. 36-42.

123. Porat, S. Functional results of operation in osteogenesis imperfecta: elongating and nonelongating rods / S. Porat, E. Heller, D.S. Seidman, S. Meyer // J. Pediatr. Orthop.-1991. - T. 11.- № 2. - C. 200-203.

124. Prockop, D.J. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy / D.J. Prockop, K.I. Kivirikko // Annu. Rev. Biochem. - 1995. - T. 64. - C. 403-434.

125. Pyott, S.M. Mutations in PPIB (cyclophilin B) delay type I procollagen chain association and result in perinatal lethal to moderate osteogenesis imperfecta phenotypes / S.M. Pyott, U. Schwarze, H.E. Christiansen, M.G. Pepin, D.F. Leistritz, R. Dineen, C. Harris, B.K. Burton, B. Angle, K. Kim, M.D. Sussman, M. Weis, D.R. Eyre, D.W. Russell, K.J. McCarthy, R.D. Steiner, P.H. Byers // Hum. Mol. Genet. - 2011. -T. 20. - № 8. - C. 1595-1609.

126. Raghunath, M. Delayed triple helix formation of mutant collagen from patients with osteogenesis imperfecta / M. Raghunath, P. Bruckner, B. Steinmann // J. Mol. Biol. - 1994. - T. 236. - № 3. - C. 940-949.127. Rathjet K., Ricci A., Sabharwal S. Physeal bar excision. Springer, 2016. 70-71 c.

128. Rauch, F. Bone mass, size, and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy / F. Rauch, H. Plotkin, L. Zeitlin, F.H. Glorieux // J. Bone Miner. Res. - 2003. - T. 18. - № 4. - C. 610-614.

129. Rauch, F. Pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation / F. Rauch, C. Munns, C. Land, F.N. Glorieux // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - T. 91. - № 4. - C. 1268-1274.

130. Rauch F. Genotype-phenotype correlations in nonlethal osteogenesis imperfecta caused by mutations in the helical domain of collagen type I / F. Rauch , L. Lalic, P. Roughley, F.H. Glorieux // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - T. 18. - № 6. - C. 642-647.

131. Rauch, F. Lack of circulating pigment epithelium-derived factor is a marker of osteogenesis imperfecta type VI / F. Rauch, A. Husseini, P. Roughley, F.H. Glorieux, P. Moffatt // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -T. 97. - № 8. - C. 1550-1556.

132. Rauch, F. Osteogenesis imperfecta type V: marked phenotypic variability despite the presence of the IFITM5 c.-14C>T mutation in all patients / F. Rauch, P. Moffatt, M. Cheung, P. Roughley, L. Lalic, A.M. Lund, N. Ramirez, S. Fahiminiya, J. Majewski, F.H. Glorieux // J. Med .Genet. - 2013. - T. 50. - № 1. - C. 21-24.

133. Rauch, F. Osteogenesis imperfecta / F. Rauch, F.H. Glorieux //Lancet . - 2004. -T. 363. - № 9418. - C. 1377-1385.

134. Renaud, A. Radiographic features of osteogenesis imperfecta / A. Renaud, J. Aucourt, J. Weill, J. Bigot, A. Dieux, L. Devisme, A. Moraux, N. Boutry // Insights Imaging. - 2013. - T. 4. - № 4. - C. 417-429.

135. Van der Rest, M. Collagen family of proteins / M. Van der Rest , R. Garrone // FASEB J. - 1991. - T. 5. - № 13. - C. 2814-2823.

136. Rijks, E.B. Efficacy and safety of bisphosphonate therapy in children with osteogenesis imperfecta: a systematic review / E.B. Rijks, B.C. Bongers, M.J. Vlemmix, A.M Boot, A.T. van Dijk, R.J. Sakkers, M. van Brussel // Horm. Res. Paediatr. - 2015. - T. 84. - № 1. - C. 26-42.

137. Robinson, R.E. Effectiveness of pretreatment in decreasing adverse events associated with pamidronate in children and adolescents / R.E. Robinson, M.C. Nahata, J.R. Hayes, D.L. Batisky, C.M. Bates, J.D. Mahan // Pharmacotherapy. - 2004. T. 24. №. 2. - C. 195-197.

138. Rogers, M.J. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates / M.J. Rogers, S. Gordon, H.L. Benford, F.P. Coxon, S.P. Luckman, J. Monkkonen, J.C. Frith // Cancer. - 2000. - T. 88. - npnn. 12. - C. 2961-2978.

139. Rosemberg D.Effects of a telescopic intramedullary rod for treating patients with osteogenesis imperfecta of the femur/ D. Rosemberg, E. Goiano, M. Akkari, C. Santili // Journal of Children's Orthopaedics. 2018. - T. - 12. - № 1. - C. 97-103.

140. Rousseau, J. Allele-specific Col1a1 silencing reduces mutant collagen in fibroblasts from Brtl mouse, a model for classical osteogenesis imperfecta / J. Rousseau, R. Gioia, P. Layrolle, B. Lieubeau, D. Heymann, A. Rossi, J.C. Marini,V. Trichet, A. Forlino // Eur. J. Hum.Genet. - 2014. - T. 22. - № 5. - C. 667-674.

141. Ruck, J. Fassier-Duval femoral rodding in children with osteogenesis imperfecta receiving bisphosphonates functional outcomes at one year / J. Ruck, N. Dahan-Oliel, K. Montpetit, F. Rauch, F. Fassier F // J. Child. Orthop. - 2011. - T. 5. - № 3. - C. 217-224.

142. Russell, R.G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout) / R.G. Russell, S. Bisaz, H. Fleisch, H.L.Currey, H.M. Rubinstein, A.A. Dietz, I. Boussina, A. Micheli, G. Fallet // Lancet. - 1970. - T. 2. - № 7679. - C. 899- 902.

143. Sakkers, R. Skeletal effects and functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised placebo-controlled study / R. Sakkers, D. Kok, R. Engelbert, A. van Dongen, M. Jansen, H. Pruijs, A. Verbout, D. Schweitzer, C. Uiterwaal // Lancet. - 2004. - T. 363. - № 9419. - C. 1427-1431.

144. Sa-ngasoongsong, P. Using humeral nail for surgical reconstruction of femur in adolescents with osteogenesis imperfecta / P. Sa-ngasoongsong, T. Saisongcroh, C. Angsanuntsukh // World J. Orthop. - 2017. - T. 8. - № 9. - C. 735-740.

145. Sato, A. Scoliosis in osteogenesis imperfecta caused by COL1A1/COL1A2 mutations— Genotype-phenotype correlations and effect of bisphosphonate treatment / A. Sato, J. Ouellet , T. Muneta, F.H. Glorieux, F. Rauch // Bone. - 2016. - T. 86. - C. 53-57.

146. Schwarze, U. Mutations in FKBP10, which result in Bruck syndrome and recessive forms of osteogenesis imperfecta, inhibit the hydroxylation of telopeptide lysines in bone collagen / U. Schwarze, T. Cundy, S.M. Pyott, H.E. Christiansen, M.R. Hegde, R.A. Bank, G. Pals, A. Ankala, K. Conneely, L. Seaver, S.M. Yandow, E. Raney, D. Babovic-Vuksanovic, J. Stoler, Z. Ben-Neriah, R. Segel, S. Lieberman, L. Siderius, A. Al-Aqeel, M. Hannibal, L. Hudgins, E. McPherson, M. Clemens, M.D. Sussman, R.D. Steiner, J. Mahan, R. Smith, K. Anyane-Yeboa, J. Wynn, K. Chong, T. Uster, S. Aftimos, V.R. Sutton, E.C. Davis, L.S. Kim, M.A. Weis, D. Eyre, P.H. Byers PH // Hum. Mol. Genet. 2013. - T. 22, - № 1. - C. 1-17.

147. Scollan, J.P. The Outcomes of nonelongating intramedullary fixation of the lower extremity for pediatric osteogenesis imperfecta patients: a meta-analysis / J. P. Scollan, J.J. Jauregui, C.M. Jacobsen, J.M. Abzug // J. Pediatr. Orthop. - 2017. - T. 37. - № 5. -

C. e313 -e316.

148. Shi, C. Efficacy of bisphosphonates on bone mineral density and fracture rate in patients with osteogenesis imperfecta: a systematic review and meta-analysis / C.G. Shi, Y. Zhang, W. Yuan // Am. J. Ther. 2016. - T. 23. - № 3. - C. e894-e904.

149. Sillence, D.O. Osteogenesis imperfecta type II delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity / D.O. Sillence, K.K. Barlow, A.P. Garber, J.G. Hall,

D.L. Rimoin // Am. J. Med. Genet. - 1984. - T. 17. - № 2. - C. 407-423.

150. Sillence, D.O. Osteogenesis imperfecta type III. Delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity / D.O. Sillence, K.K. Barlow, W.G. Cole, S. Dietrich, A.P. Garber, D.L. Rimoin // Am. J. Med. Genet. - 1986. - T. 23. - C. 821-832.

151. Sillence, D.O. Craniocervical abnormalities in osteogenesis imperfecta: genetic and molecular correlation / D.O. Sillence // Pediatr. Radiol. - 1994. - T. 24 - № 6. - C. 427-430.

152. Sillence, D.O. Clinical management of osteogenesis imperfecta / D.O. Sillence, K. Morley, J.E. Ault // Connect. Tissue Res. 1995. - T. - 31. - № 4. - C. 15-21.

153. Sillence, D.O. Clinical variability in osteogenesis imperfecta - variable expressivity or genetic heterogeneity / D.O. Sillence, D.L. Rimoin, D.M. Danks // Birth Defects Orig. Artic. Ser. - 1979. - T. 15. - № 5B. - C. 113-129.

154. Sinder, B.P. Rapidly growing Brtl/^ mouse model of osteogenesis imperfecta improves bone mass and strength with sclerostin antibody treatment / B.P. Sinder, J.D. Salemi, M.S. Ominsky, M.S. Caird, J.C. Marini, K.M. Kozloff // Bone. - 2015. - T. 7. -C. 115-123.

155. Slayton, R.L. Nonsense mutations in the COL1A1 gene preferentially reduce nuclear levels of mRNA but not hnRNA in osteogenesis imperfecta type I cell strains / R.L. Slayton, S.P. Deschenes, M.C. Willing // Matrix Biol. - 2000. - T. 19. - № 1. - C. 1-9.

156. Sofield, H.A. Fragmentation, realignment, and intramedullary rod fixation of deformities of the long bones in children: a ten year appraisal / H.A. Sofield, A. Millar .// J. Bone Joint. Surg. - 1959. - Т. 41. - № 8.- С. 1371-1391.

157. Solomin, L.N. Practical classification of long bone deformities. In: The 5th meeting of the A.S.A.M.I. International (May 28-30, 2008. St. Petersburg): program and abstract book / L.N. Solomin, V.A. Vilensky. - Kurgan, 2008. - 339 с.

158. Steiner, R.D. COL1A1/2-Related Osteogenesis Imperfecta. In: GeneReviews® [Internet] / R.D. Steiner, J. Adsit, D. Basel / под ред. M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon, S.E. Wallace, L.J.H. Bean, K. Stephens, A. Amemiya. - Seattle, WA: University of Washington, 2013.

159. Lang-Stevenson, A.I. Intramedullary rodding with Bailey-Dubow extensible rods in osteogenesis imperfecta. An interim report of results and complications / A.I. LangStevenson, W.J. Sharrard // J. Bone Joint. Surg. - 1984. - Т. 66. - № 2. - С. 227-232.

160. Sule, G. Next-generation sequencing for disorders of low and high bone mineral density / G. Sule, P.M. Campeau, V.W. Zhang, S.C. Nagamani, B.C. Dawson, M. Grover, C.A. Bacino, V.R. Sutton, N. Brunetti-Pierri, J.T. Lu, E. Lemire, R.A. Gibbs, D.H. Cohn, H. Cui , L.J. Wong, B.H. Lee // Osteoporos Int. - 2013. - Т. 24. - № 8. - С. 2253-2259.

161. Swinnen, F.K. Osteogenesis imperfecta: the audiological phenotype lacks correlation with the genotype / F.K. Swinnen, P.J. Coucke, A.M. De Paepe, S. Symoens, F. Malfait, F.V. Gentile, L. Sangiorgi, P. D'Eufemia, M. Celli, T.J. Garretsen, C.W. Cremers, I.J. Dhooge, E.M. De Leenheer // Orphanet J. Rare Dis. - 2011. - Т. 6 - № 88.

162. Thomas, I.H. Advances in the Classification and Treatment of Osteogenesis Imperfecta / I.H. Thomas, L.A. DiMeglio // Curr. Osteoporos Rep. - 2016. - Т. 14. - № 1. - С. 1-9.

163. Tiley, F. Osteogenesis imperfecta: treatment by multiple osteotomy and intramedullary rod insertion: report on 13 patients / F. Tiley, J.A. Albright // J. Bone Joint. Surg. Am. - 1973. - Т. 55. - № 4. - С. 701-713.

164. Tournis, S. Osteogenesis imperfecta - a clinical update / S. Tournis, A.D. Dede // Metabolism. - 2017. - T. 80. - C. 27-37.

165. Trejo, P. Osteogenesis imperfecta in children and adolescents - new developments in diagnosis and treatment / P. Trejo, F. Rauch // Osteoporos Int. - 2016. - T. 27. - № 12. - C. 3427-3437.

166. Van Brussel, M. Physical training in children with osteogenesis imperfecta / M. Van Brussel, T. Takken, C.S. Uiterwaal, H.J. Pruijs, J. Van der Net, P.J. Helders, R.H. Engelbert // J. Pediatr. - 2008. - T. 152. - № 1. - C. 111-116.

167. Van Dijk, F.S. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment / F.S. Van Dijk, D.O. Sillence // AM. J. Med. Genet. A. - 2014. -T. 164. - № 6. - C. 1470-1481.

168. Vranka, J.A. Prolyl 3-hydroxylase 1, enzyme characterization and identification of a novel family of enzymes / J.A. Vranka, L.Y. Sakai, H.P. Bächinger // J. Biol.Chem. -2004. - T. 279. - № 22. - C. 23615-23621.

169. Wallis, G.A. Osteogenesis imperfecta type III: mutations in the type I collagen structural genes, COL1A1 and COL1A2, are not necessarily responsible / G.A. Wallis, B. Sykes, P.H. Byers, C.G. Mathew, D. Viljoen, P. Beighton // J. Med. Genet. - 1993. -T. 30. - № 6. - C. 492-496.

170. Ward, L.M. Osteogenesis imperfecta type VII: An autosomal recessive form of brittle bone disease / L.M. Ward, F. Rauch, R. Travers, G. Chabot, E.M. Azouz, L. Lalic, P.J. Roughley, F.H. Glorieux // Bone. - 2002. - T. 31. - № 1. - C. 12-18.

171. Warman, M.L, Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision / M.L. Warman, V. Cormier-Daire, C. Hall, D. Krakow, R. Lachman, M. LeMerrer, G. Mortier, S. Mundlos, G. Nishimura, D.L. Rimoin, S. Robertson, R. Savarirayan, D. Sillence, J. Spranger, S. Unger, B. Zabel, A. Superti-Furga / Am J Med Genet A. - 2011. - T. 155. - № 5. - C. 943- 968.

172. Westgren, M. Stem cell transplantation before birth—a realistic option for treatment of osteogenesis imperfecta? / M. Westgren, C. Gotherstrom // Prenat. Diagn. -2015. - T. 35. - № 9. - C. 827-832.

173. Whyte, M.P. Bisphosphonate-induced osteopetrosis / M.P. Whyte, D. Wenkert, K.L. Clements, W.H. McAlister, S. Mumm // N. Engl. J. Med. - 2003. - Т. 349. - № 5.

- С. 457-463.

174. Wilkinson, J.M. Surgical stabilisation of lower limbs in osteogenesis imperfecta using the Sheffield Telescopic Intramedullary Rod System / J.M. Wilkinson, B.W. Scott, A.M. Clarke, M.J. Bell // J. Bone Joint.Surg. Br. - 1998. - Т. 80. - № 6. - С. 999-1004.

175. Wirth, T. The orthopaedic management of long bone deformities in genetically and acquired generalized bone weakening conditions / T. Wirth // J. Child. Orthop. - 2019.

- Т. 13. - № 1. - С. 12- 21.

176. Zarate, Y.A. COL1A1 and COL1A2 sequencing results in cohort of patients undergoing evaluation for potential child abuse / Y.A. Zarate, R. Clingenpeel, E.A. Sellars, X. Tang, J.A. Kaylor, K. Bosanko, L.E. Linam, P.H. Byers // Am. J. Med. Genet. - 2016. - Т. 170. - № 7. - С. 1858 -1862.

177. Zeitlin, L. Modern approach to children with osteogenesis imperfecta / L. Zeitlin, F. Fassier, F.H. Glorieux // J. Pediatr. Orthop. B. - 2003. - Т. 12. - № 2. - С. 77-87.

178. Zionts, L.E. Treatment of fractures and non-unions in children with osteogenesis imperfecta. In: Osteogenesis imperfecta: a translational approach to brittle bone disease / L.E. Zionts, R.E. Bowen / под ред. J.R.Shapiro. - Academic Press, 2014. - С. 427442.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 - Генетическая классификация несовершенного остеогенеза [98]

Мутировав ший ген Белок Тип Путь наследова ния Клинические особенности

Нарушения синтеза и структуры коллагена

COL1A1 COL1A2 a1(COL1A1) и a2(COL1A2) коллаген I, II, III, IV АД Классические фенотипы описанные D. Sillence.

Нарушение минерализации кости

IFITM5 (BRIL) Bone- restricted interferon induced trans membrane protein (IFM5) V АД Тяжесть скелетных деформаций варьируется от полного отсутствия до тяжелых форм, цвет склер варьируется от нормального до синего, возможны оссификация межкостных мембран, вывих головки лучевой кости, потеря слуха.

SERPINF1 (PEDF) Pigment epithelium-derived factor VI АР Тяжесть скелетных деформаций варьируется от средней до тяжелой; наличие остеоида, чашуеподобное строение кости

Нарушения посттрансляционной модификации коллагена

CRTAP (CRTAP) Cartilage-associated protein VII АР Тяжелая ризомелия и белые склеры.

P3H1 (LEPRE1) (P3H1) Prolyl 3- hydroxylase1 VIII АР

PPIB (PPlase B) Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B IX АР Тяжелые деформации конечностей и серые склеры.

Нарушение созревания коллагена и присоединения шаперона

SRPINH1 (HSP47) Serpin H1 X АР Тяжелые скелетные деформации, синие склеры, несовершенный дентиногенез, аномалии кожи, паховая грыжа.

FKBP10 (FKBP65) 65kDa FK506 binding protein XI АР Тяжесть скелетных деформаций варьируется от легких до тяжелых форм, цвет склер варьируется от нормального до серого; врожденные контрактуры.

PLOD2 (LH2) Lysyl Hydroxylase 2 АР Тяжесть скелетных деформаций варьируется от средних до тяжелых форм; прогрессирующие контрактуры суставов.

BMP1 (BMP1) Bone morphogeneti c protein 1 XII АР Тяжесть скелетных деформаций варьируется от легких до тяжелых форм, пупочные грыжи.

Нарушение дифференцировки и созревания остеобластов

SP7 (SP7) Transcription factor (osterix) XIII АР Тяжелые скелетные деформации, задержка прорезывания зубов, гипоплазия лица.

TMEM38B (TRIC-B) Trimeric intracellular caption channel type B XIV АР Тяжелые деформации конечностей, цвет склер варьируется от нормального до синего.

WNT1 (WNT1) Proto-oncogene Wnt-1 XV АР/АД Тяжелые нарушения развития скелета, белые склеры, неврологический дефицит.

CREB3L1 (OASIS) Old astrocyte- specificcally induced substance XVI АР Тяжелые деформации костей.

SPARC (SPARC) osteonectin XVII АР Прогрессирующая хрупкость костей.

MBTPS2 (S2P) Membrane-bound transcription factor site-2 protease XVII I X Тяжесть скелетных деформаций варьируется от средних до тяжелых форм; голубые склеры, сколиоз, деформации грудной клетки.

Приложение 2 - Характеристики пациентов

№ Показатель Ме тка Единица измерения Шкала измере ния Роль в анализе Способ оценивания

Идивидуальные данные пациентов

1 Возраст год Количе ственн ая Характеристика Пациента (независимый) показатель Оценка проводилась на основе истории болезни

2 Пол 0 - женский; 1 -мужской Номин альная Характеристика Пациента (независимый) показатель Оценка проводилась на основе истории болезни

Анамнестические данные

3 Тип Операции 1 - закрытая репозиция; 2 -открытая репозиция; 3 - остеотомия+ открытая репозиция; 4 - удаление TEN; 5 - укорочение TEN; 6 - укорочение TEN+ПХО раны; Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

4 Показания к первичной операции 1 - перелом; 2 -перелом+ деформация; 3 - деформация; 4 -деформация+ замедленная консолидация; 5 -ложный сустав; Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

5 ДР до операции ОБЛО Ордин альная Характеристика результата лечения, зависимая переменная Балльная оценка ДР, характеризует ходьбу

6 ДР до операции Н-В Ордин альная Характеристика результата лечения, зависимая переменная Балльная оценка уровня двигательной активности

7 Показания к ревизионной операции 1 - перелом; 2 -перелом+ деформация; 3 - деформация; 4 -деформация+ замедленная консолидация; 5 -ложный сустав; 6 - Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель

миграция TEN; 7 -раздражение мягких тканей концом TEN; 8 - периимплантный перелом

8 Лечение Бисфосфона тами до операции 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

9 Реабилитаци я 0 - самостоятельная; 1 - специализированная Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

10 Количество переломов бедренной кости до текущего обращения шт Количе ственн ая Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

11 Деформации других конечностей 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

12 Общее количество переломом шт Количе ственн ая Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

13 Переломы при родах 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

14 Способность ходить 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

15 Генетическо е 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные Оценка проводилась на

определение типа НО пациента, факторный (независимый) показатель основе анамнеза пациента

16 Удовлетваре нность результатом операции 0 - нет; 1 - да Номин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе опроса

17 Возраст на момент постановки диагноза НО лет Количе ственн ая Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

18 Предшеству ющие операции в других ЛПУ 0 - нет; 1 - да Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

19 Ревизионная операция в другом ЛПУ 0 - нет; 1 - да Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе анамнеза пациента

20 Срок госпитализа ции дни Количе ственн ая Характеристика лечения (независимый) показатель Оценка проводилась на основе истории болезни

Клинические данные пациентов

21 Тип деформации 0 - нет деформации; 1 - простая деформация; 2 -средняя; 3 - тяжёлая Ордин альная Клинические данные пациента, факторный (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

22 Локализаций деформации 1 - дистальная треть; 2 - средняя треть; 3 - проксимальная треть; 4 - вертельная область Ордин альная Характеристика пациента (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

23 Количество остеотомий шт Количе ственн ая Характеристика операции (независимый) показатель Оценка проводилась на основе рентгенограмм

24 Локализация перелома 1 - дистальная треть; 2 - средняя треть; 3 - проксимальная треть; 4 - вертельная область Ордин альная Характеристика ппациента (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

25 Количество костных фрагментов шт Количе ственн ая Характеристика перелома (независимый) показатель Оценка проводилась на основе рентгенограмм

26 Количетво стержней шт Количе ственн ая Характеристика операции (независимый) показатель Оценка проводилась на основе рентгенограмм

27 Диаметр стержней мм Количе ственн ая Характеристика операции (независимый) показатель Оценка проводилась на основе протоколов операции

28 Рассверлива ние 0 - нет; 1 - да Номин альная Характеристика операции (независимый) показатель Оценка проводилась на основе протоколов операции

29 Качество репозиции 0 - удовлетварительная; 1 - допустимое смщение; 2 -неудовлетварительна я Номин альная Характеристика операции (независимый) показатель Оценка проводилась на основе рентгенограмм

30 Срок иммобилиза ции нед Количе ственн ая Характеристика результата лечения, зависимая переменная Количество недель иммобилизаци и

31 Тип осложнения 1 - периимплантный перелом дистальной трети; 2 -периимплантный перелом проксимальной трети; 3 - миграция медиального TEN; 4 - миграция латерального TEN; 5 - миграция 1 TEN; 6 - ложный сустав; 7 -раздражение мягких тканей концом TEN; 8 - неудовлетварительна Ордин альная Характеристика результата лечения (независимый) показатель Оценка проводилась на основе клинических данных и рентгенограмм

я репозиция; 9 -

рецидив деформации; 10 -перфорация мягких

тканей концом TEN

Данные по результатам лечения

32 Время мес Количе Характеристика Количество

консолидаци и ственн ая результата лечения, зависимая переменная месяцев, прошедших от операции до момента осмотра или до ревизионной операции

33 Срок мес Количе Характеристика Количество

наступления осложнения ственн ая результата лечения, зависимая переменная месяцев, прошедших от операции до осложнения

34 Время мес Количе Характеристика Количество

выживаемос ти ственн ая результата лечения, месяцев, прошедших от

результата зависимая операции до

операции переменная момента осмотра или до ревизионной операции

35 Время мес Количе Характеристика Количество

выживаемос ти стержня ственн ая результата лечения, зависимая переменная месяцев, прошедших от операции до момента осмотра или до ревизионной операции

36 ДР через 1 1-10 Ордин Характеристика Балльная

год после альная результата оценка ДР,

операции ОБЛО лечения, зависимая переменная характеризует ходьбу

37 ДР через 1 1-6 Ордин Характеристика Балльная

год после альная результата оценка уровня

операции Н- лечения, двигательной

В зависимая переменная активности

Приложение 3 - Оригинальный опросник

ПАСПОРТНАЯ ЧАСТЬ

ФИО пациента: ФИО родителя: Дата заполнения: Дата рождения: Возраст: Пол: Рост: Вес: Место проживания (Город): Телефон: E-mail:

АНАМНЕЗ

Когда был поставлен диагноз

Тип НО

Есть ли в семье родственники с НО ДА (кто): НЕТ

Были ли переломы при рождении ДА (какие): НЕТ

Выполнялось ли генетические исследование ДА НЕТ

Сколько было переломов за всю жизнь Менее 10 От 10 до 20 Более 20

Сколько операций было на нижних конечностях (число) R бедро L бедро R голень L голень

Сколько операций на нижних конечностях было выполнено в ЕМС R бедро L бедро R голень L голень

Были ли деформации конечностей до лечения Плечо (Я/Ь) Предплечье (Я/Ь) Бедро (Я/Ь) Голень (Я/Ь)

Есть ли деформации позвоночника Сколиоз Кифоз Лордоз

Есть ли патологии других органов ДА: СЕРДЦЕ, ЛЕГКИЕ, СЛУХ, ЗРЕНИЕ, другие НЕТ

Есть ли склонность к образованию келоидных рубцов ДА НЕТ

Цвет склер

Несовершенный дентиногенез ДА НЕТ

Гиперэластичность суставов ДА НЕТ

Постоянный болевой синдром в бедренной кости ДА (оцените от 010) НЕТ

Ходили ли вы самостоятельно ДА (в каком возрасте): НЕТ

Почему перестали ходить Перелом Деформация

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

Сколько

выполнено

операций

бедренной

(число)

было

на кости

R бедро

L бедро

Сколько было

выполнено операций на

бедренной кости в ЕМС (число)

R бедро

L бедро

Показания для операций в ЕМС

(количество, дата операции)

Перелом

Я

Деформа ция

Ложный сустав

Миграция

Удаление

Оцените двигательный режим до операции по 2 шкалам

Шкала ОБЛО 1-10 баллов

Шкала НоГГег-Ви11оек Уровень 1-6

Операция 1:

Операция 2:

Оцените двигательный режим через 1 год

Остался прежним

Шкала ОБЛО 1-10 баллов

Шкала НоГГег-Ви11оек Уровень 1 -6

Операция 1:

Операция 2:

Уменьшился ли болевой синдром после операции через 1год

До операции (от 0 до

0)

После операции (от 0до 10)

Операция 1:

Операция 2:

Довольны ли

результатом

операции

Вы

ДА

НЕТ

Если бы Вы знали

ДА

НЕТ

каков будет результат, согласились ли бы на операцию

Занимались ли Вы реабилитацией после операции Самостоятельно В реабилитационном центре

Использовали ли Вы ортезы после операций ДА НЕТ

Были ли еще операции на бедренной кости после лечения в ЕМС ДА (какие, где, когда): НЕТ

Как Вы оцениваете свой двигательный режим сейчас Шкала ОБЛО 1-10 баллов Шкала ИоГГег-БиПоек Уровень 1-6

ЛЕЧЕНИЕ БИСФОСФОНАТАМИ

Проходите ли Вы ежегодное обследование ДА НЕТ

Получаете ли Вы лечение Бф ДА НЕТ

Какие препараты были использованы

Сколько курсов было выполнено

Получали ли вы лечение БФ до операций ДА НЕТ

Как Вы перенесли лечение БФ Легко Тяжело

Выполнялась ли Вам денситометрия ДА НЕТ

ОСОБЕННОСТИ ЖИЗНЬ

Занимаетесь ли Вы ЛФК дома ДА НЕТ

Посещаете ли Вы в детский сад, школу, университет ДА (куда): НЕТ

Получаете ли Вы социальную помощь от государства ДА НЕТ

Получаете ли Вы помощь от фондов ДА НЕТ

Откуда узнали о фонде «хрупкие дети»

Есть ли у Вас доктор, который вас наблюдает по месту жительства ДА НЕТ

Как часто Вы встречаете докторов, которые не знают НО Редко Часто

Оказывали ли ребенку адекватную помощь при обращении в неспециализирован ные больницы ДА НЕТ

Чем Вы увлекаетесь

Кем Вы хотите быть, когда вырастите

Есть ли у ВАС вопросы?