Клинико-генетическая характеристика типов течения рассеянного склероза на территории г.Омска и Омской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Ханох, Елена Владимировна

• Ханох, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ханох, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исторические сведения.

1.2. Эпидемиология PC.

1.3. Современные представления об этиологии PC.

1.3.1. Генетика PC.

З.І.І.НЬА-комплекс и PC.

1.3.1.2 Влияние генов, не относящихся к HLA-комплексу, на формирование предрасположенности к PC и особенностей его течения.

1.4. Современные представления о патогенезе PC.

1.4.1. Вклад продуктов изучаемых генов в патогенез PC.

1.5. Клинические особенности разных типов течения PC.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Общая характеристика групп исследования.

2.3. Общая характеристика группы контроля.

2.4. Выделение лимфоцитарной взвеси.

2.5. Молекулярно-генетические методы.

2.5.1. Выделение ДНК.^

2.5.2. Генотипирование методами аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени (Real-time ПЦР) (для rsl87238 (IL-18 -137G>C)).

2.5.3 Генотипирование однонуклеотидных замен в режиме реального времени с помощью конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК.

2.6. Статистический анализ результатов исследования.

2.6.1. Статистический анализ клинический показателей.

2.6.2. Анализ ассоциации клинических и генетических показате

2.6.3. Анализ комплексной взаимосвязи клинических и генетических показателей.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В ИССЛЕДУЕМОЙ ВЫБОРКЕ.

3.1 Особенности клинического течения РС у пациентов, проживающих на территории города Омска и Омской области.

3.1.1. Клиническая характеристика РС у пациентов в зависимости от типа течения.

3.1.2. Сравнительная характеристика клинической картины РС в зависимости от половой принадлежности.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАССЕЯННОМУ СКЛЕРОЗУ И ЕГО КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИЮ.

4.1. Анализ ассоциаций генотипов изучаемых генов с клиническими показателями.

4.2. Изучение влияния полиморфных локусов изучаемых генов на предрасположенность к РС и особенности его течения.

4.3. Исследование комплексного влияния клинических и генетических факторов на течение РС методом логистической регрес

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика типов течения рассеянного склероза на территории г.Омска и Омской области»

Актуальность проблемы.

Рассеянный склероз - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной и в> меньшей степени периферической нервной системе. В большинстве случаев РС дебютирует в возрасте от 20 до 40 лет, чаще болеют женщины [22]. В мире этим заболеванием страдают от 1,2 до 3 млн: человек [195]. Точные данные о частоте: РС в РФ отсутствуют, ориентировочная* распространенность. в большинстве регионов России составляет 35-70 случаев.на 100000населения ■ [23]. В последние годы отмечается рост показателей заболеваемости РС, что связано не только»'С усовершенствованием: методов диагностики, но и с абсолютным ростом числа заболевших [41].

До настоящего времени остается открытым вопрос, являются ли различные5 типы течения разновидностями одного заболевания? или их можно считать различными болезнями'[149]. Считается, что РС — полигенное заболевание, причем значение отдельных генов в наследственной- предрасположенности установлено с различной степенью достоверности: [30] Генетическая, предрасположенность к РС, вероятно, связана с сочетанием у индивидуума определенных аллелей нескольких иммунокомпетентных генов, обусловливающих нарушение в системе иммунорегуляции, что впоследствии проявляется аутоиммунной реакцией на антигены Ц11С.

Следует отметить, что до сих пор остается много сложных вопросов, в отношении которых в литературе представлены противоречивые данные. В том. числе это касается и генов, продукты которых вовлечены в развитие различных патологических процессов при РС. В частности, особыйшнтерес представляет, вклад в предрасположенность к. РС и его течение генов .ТЪШа, 1Ь-18; КПЧЬ, ТЫРЯЗЕТА, С040 так как, по современным данным, они являются ключевыми звеньями в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе и РС. Полиморфные варианты вариантов гб 18723 8 (Ш-18), гб 10492972

КШВ), гэ4149584 (ЮТЮТ^), гэ1800629 (ЮТа), гэ6074022 (СБ40) активно исследуются многими авторами, обнаружен ряд полиморфных точек, предположительно играющих роль в развитии предрасположенности к РС. Тем не менее, в доступной литературе нет однозначных данных по этому вопросу; также нет четких данных о влиянии этих 8КР на концентрацию конечных продуктов генов. Кроме того, установлено, что вклад полиморфных вариантов одних и тех же генов в формирование патологии сильно отличается в разных популяциях. Таким образом, представляется^ актуальным исследование вклада полиморфных вариантов генов ТЫБа, ГЬ-18, ЫР1Ь, ТЫРЯ8Р1А, СЭ40 в омской популяции, а также их возможный вклад в клиническое течение заболевания на территории Омской области.

В соответствии с вышесказанным были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучить влияние генетических факторов на предрасположенность к рассеянному склерозу, а также его клинические особенности и варианты течения на территории г. Омска и Омской области. Задачи.

1) Изучить особенности клинических проявлений рассеянного склероза в зависимости от пола, типа течения заболевания в г. Омске и Омской области;

2) Исследовать связь предрасположенности к рассеянному склерозу и особенностей его клинических проявлений с полиморфными вариантами генов гэ 187238 (1Ь-18), ге]. 0492972 (КШВ), гб4149584 (ЮТК8Р1А), гб 1800629 (ТЫРа), гб6074022 (СБ40) у представителей славянской этнической группы, проживающих на территории г. Омска и Омской области;

3) Выявить основные предикторы, влияющие на течение РС у жителей г. Омска и Омской области

Научная новизна. На основании обследования представительной выборки пациентов с PC дается целостное представление о клинических и генетических факторах, определяющих формирование и течение рассеянного склероза в русской этнической группе, проживающей на территории г. Омска и Омской области. Впервые исследована связь предрасположенности к PC и его клинических особенностей с полиморфными вариантами генов rs 18723 8 (IL-18), rs 10492972 (KIF1B), rs4149584 ' (TNFRSF1A), rs 1800629 (TNFa), rs6074022 (CD40) в славянской этнической группе г. Омска и Омской области. Установлено, что для данной популяции наследование аллеля G полиморфного локуса rs 1800629 (TNFa) увеличивает риск развития PC в 2 раза, аллеля С полиморфного локуса rs6074022 (CD40) - в 1,5 раза, причем rs 1800629 (TNFa) преимущественно повышает риск РРС, а rs6074022 (CD40) -ВПРС.

Степень инвалидизации по шкале EDSS, длительность периода дебют-ВПРС не зависят от полиморфных локусов rs 18723 8 (IL-18), rs10492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A), также не установлено связи этих локусов с полом. Нарушения стволовых функций ассоциированы с полиморфным ло-кусом rs4149584 (TNFRSF1A). Нарушения чувствительности связаны с полиморфизмом rsl0492972 (KIF1B). Установлена связь полиморфного локуса rs6074022 (CD40) с умеренным темпом прогрессирования и тенденция к связи с высокой ССП. Отмечена тенденция'к связи rs 1800629 (TNFa) с умеренной и высокой скоростью прогрессирования.

Методом логистической регрессии установлены наиболее значимые предикторы формирования и течения PC. Наибольшее влияние на течение PC в общей выборке имеют длительность заболевания, степень нарушений пирамидных функций и генотип CD40. В группе женщин установлено также слабое влияние вариантов полиморфного локуса IL-18; в группе мужчин наибольшее влияние оказывают нарушения пирамидных функций, зрения и функций тазовых органов. Наиболее весомыми факторами развития рассеянного склероза являются возраст, генотип CD40 и генотип TNFa. Получены уравнения логистической регрессии.

Практическая значимость.

Получены новые данные о клинических особенностях PC на территории г. Омска и Омской области, которые могут быть использованы в практической деятельности при обследовании и лечении больных PC. Полученные данные о генетической предрасположенности к PC в г. Омске и Омской области могут быть использованы для комплексной клинико-генетической характеристики популяции сибирских европеоидов. Результаты исследования могут стать основой для разработки новых' методов прогнозирования течения PC. В ходе проведения исследования создан банк данных ДНК и лейкоцитарной взвеси больных PC г. Омска и Омской области.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на* курсе неврологии ПДО Омской государственной медицинской академии, в практической деятельности, консультативного отдела БУЗОО «КДЦ».

Положения, выносимые на защиту.

1) Рассеянный склероз на территории г. Омска и Омской области имеет типичное для европеоидной расы течение. Для мужчин характерны более выраженные нарушения двигательных функций, для женщин — нарушения чувствительности. ППРС характеризуется более высокими темпами прогрессирования и степенью поражения большинства неврологических функций. РРС чаще дебютирует с нарушений пирамидной системы, зрения, функций ствола, мозжечковых нарушений по сравнению с ГГПРС. Моносимптомный и полисимптомный дебют встречается примерно с одинаковой частотой во всех исследуемых группах.

2) Риск развития РРС и ВПРС увеличивается в 2 раза при наследовании аллеля G полиморфного локуса rs 1800629 (TNFa), в 1,5 раза при наследовании аллеля С полиморфного локуса rs6074022 (CD40). При наследовании этих аллелей повышается риск умеренной и высокой скорости прогрессирования заболевания; Первично-прогрессирующий рассеянный склероз не связан ни с одним из изучаемых локусов.

3) Степень инвалидизации по шкале EDSS, длительность периода дебюг-. ВПРС не зависят от полиморфных локусов rs 187238 (IL-18), rs 10492972 (Kl F1 В), rs41495 84 (TNF RS F1 А), также не установлено связи этих локусов с полом. Нарушения стволовых функций ассоциированы с полиморфным локусом, rs4149584 (TNFRSF1A). Нарушения чувствительности связаны с полиморфизмом rs 10492972 (KIF1 В).

4) Наиболее весомыми предикторами развития рассеянного' склероза являются возраст, генотип CD40 и генотип TNFa. Наибольшее влияние на течение PC в: общей выборке и в группе-женщин имеют длительность, заболевания, степень нарушений? пирамидных функций и генотип CD40, в группе мужчин наибольшее клиническое значение имеют нарушения пирамидных функций, зрения м функций тазовых органов.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуж-деньь; на III» Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009», на I съезде врачей общей практики / семейных врачей Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика / семейная медицина: .эра инноваций» (Омск, 2010), на заседании Общества неврологов и нейрохирургов имени Савченко (Омск, 2010), на III Всероссийской молодежной научно-технической конференции «Россия молодая: передовые технологии — в промышленность» (Омск, 2010), отмечена дипломом; на Г международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», (Санкт-Петербург, 2010), отмечена дипломом; на XVIII всероссийской научно-практической конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз», (Санкт-Петербург, 2011), отмечена дипломом. Награждена благодарственным письмом правительства Омской области за участие в конкурсе работ студентов, аспирантов, молодых ученых по актуальным вопросам приоритетных национальных проектов в Омской области. Отмечена почетной грамотой Министерства образования и науки РФ, Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере как победитель программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного Конкурса» («У.М.Н.И.К.»).

Публикации по теме диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов. Её объем составляет 165 страниц компьютерного текста, содержит 47 таблиц и 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 210 источников, из них 43 отечественных и 167 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ханох, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1) Наибольшей частотой встречаемости среди неврологических нарушений у пациентов с РС на территории г. Омска и Омской области отличаются пирамидные (87,5%) и мозжечковые (90,9%) симптомы, наиболее редко встречаются психоневрологические нарушения (49,4%). Для мужчин характерны более выраженные нарушения двигательных функций (р=0,02), для женщин - нарушения чувствительности (р=0,02). ППРС отличается более поздним дебютом и более высокими темпами прогрессирования заболевания по сравнению с РРС и ВГТРС. Для- РРС более характерен дебют с нарушений пирамидной системы (р=0,02), мозжечковых нарушений (р=0,01), зрения (р=0,04), нарушения функций ствола(р=0,03) по сравнению с ППРС. Все группы характеризовались преимущественно полисимптомным дебютом.

Риск развития PC увеличивается в 2 раза при наследовании аллеля G полиморфного локуса rs 1800629 (TNFa)(ORa=l,91'(l,32-2,76), ра=0,0005), в 1,5 раза,при наследовании аллеля С полиморфного локуса rs6074022 (CD40) (ORa = 1,402 (1,114-1,764)в славянской этнической группе на территории г. Омска и Омской области, причем преимущественно повышается риск РРС и ВПРС. Установлена связь умеренной и тенденция, к связи высокой ССП с аллелем С полиморфного локуса rs6074022 (CD40) . Также отмечена тенденция к связи умеренной и-высокой ССП с аллелем G полиморфного локуса rsl800629' (TNFa). Ассоциаций изучаемых генов с временем достижения ВПРС не установлено.

Не выявлено ассоциаций пола, степени инвалидизации по шкале EDSS с полиморфными вариантами rsl800629 (TNFa), rs6074022 (CD40), rsl87238«(IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A)-в исследуемой выборке. Установлена связь нарушений стволовых функций с наследованием аллеля А полиморфного локуса rs4149584 (TNFRSFlA),x = 10,-58, р=0,03. Нарушения чувствительности ассоциированы с аллелем С полиморфизма rsl0492972 (KIF1B), =22,72, р=0,004.

Максимальное влияние на предрасположенность к PC имеют возраст, полиморфизм CD40, TNFa (коэффициент согласия 63,5%). Наибольший значение в клинической картине разных типов течения PC имели длительность заболевания, степень нарушения пирамидных функций, полиморфизм С040(коэффициент согласия 79,8%). Для мужчин с разными типами течения РС наибольшее значение в клинике имели нарушения пирамидных, функций, зрения и функций тазовых органов (коэффициент согласия 76,2%), для женщин — нарушения пирамидных функций, длительность заболевания, полиморфизм

СБ40(коэффициент согласия 84,1 %).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные о влиянии генетических факторов на предрасположенность к рассеянному склерозу в Омской выборке могут быть использованы для проведения профилактических мероприятий у предрасположенных лиц, в семьях пациентов с РС. Рекомендовано обследование предрасположенных лиц в медико-генетической консультации.

Созданный в процессе исследования банк лейкоцитарной взвеси и ДНК пациентов с PC в г. Омске и Омской области рекомендуется к использованию для дальнейших исследований генетики рассеянного склероза в Сибирском регионе.

Практикующим врачам рекомендуется учитывать влияние наследственных факторов на клинические особенности заболевания для своевременного назначения лечения, а также прогнозирования дальнейшего течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ханох, Елена Владимировна, 2011 год

1. Ассоциация полиморфных вариантов генов семейства интерлейкина-1 с рассеянным склерозом / А. В. Шабалдин и др. // Иммунология. — 2007.-№5.-С. 260-263.

2. Афифи А. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ / А. Афифи, С. Эйзен. -М. : Мир, 1982.-488 с.

3. Барабаш И. А. Варианты течения и качество жизни больных рассеянным склерозом в Амурской области : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. А. Барабаш. Новосибирск, 2007. - 24 с.

4. Бахтиярова К. 3. Влияние геоэкологических факторов на распространенность рассеянного склероза в Республике Башкортостан / К. 3. Бахтиярова, Л. А. Фархутдинова, Р. В. Магжанов // Экология человека. -2007.-№9.-С. 3-6.

5. Бережная Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н. М. Бережная // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 26-33.

6. Голик Н. И. Множественный склероз и острые диссеминированные энцефаломиелиты / Н. И. Голик, Е. В. Милютина. М. : Медгиз, 1962. - 113 с.

7. Головкин В. И. Рассеянный склероз : конспект врача Электронный ресурс. / В. И. Головкин // Мед. газ. 2009. — Режим доступа: Ьйр://тес1-life.ru. - [Дата обращения: 03.10.2009].

8. Гузева В. И. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты) / В. И. Гузева, М. Л. Чухлова. СПб. : Фолиант, 2003. — 174 с.

9. Гусев Е. И. Рассеянный склероз / Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, А. Н. Бойко. -М. : Нефть и газ, 1997.-468 с.

10. Гусев Е. И. Рассеянный склероз: достижения десятилетия /

11. Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Рассеянный склероз. 2007. - Вып. 4. - С. 4-12. - (Прил. к журн. «Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова).

12. Завалишин И. А. Патогенетическая терапия рассеянного склероза / И. А. Завалишин, Д. Д. Елисеева // Лечащий врач. 2009. - № 9. -С. 43-46.

13. Загребина И. А. Различные типы течения и динамика иммунного и гормонального статуса у больных рассеянным склерозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. А. Загребина. Новосибирск, 2006. — 24 с.

14. Иммуногенетическая рестрикция цитокинов при рассеянном склерозе / М. М. Одинак и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2001. -№ 9. С. 39-44.

15. Качура Д. А. Экологические аспекты рассеянного склероза /

16. Д. А. Качура, Н. Н. Спирин, А. Н. Бойко // Consilium medicum. — 2008. -Т. 10, №7.-С. 9-14.

17. Кендалл М. Статистические выводы и связи : пер. с англ. / М. Кендалл, А. Стьюарт. М. : Наука, 1973. - 899 с.

18. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов / А. Р. Минурова и др. // Рассеянный склероз. 2007. - Вып. 4. - С. 14-22. - (Прил. к журн. «Неврология и психиатрия им. С. С. Корсакова).

19. Клиническая картина, диагностика и лечение рассеянного склероза / под ред. Ф. А. Хабирова, А. Н. Бойко. Казань : Медицина, 2010. - 88 с.

20. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом /

21. Е. JI. Визило и др. // Рассеянный склероз: современные тенденции : материалы III Сиб. межрегион, науч.-практ. конф. Новосибирск, 2007.

22. Леонов В. П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах / В. П. Леонов. — Томск : Изд-во ТГУ, 1990.-376 с.

23. Маниатис Т. Молекулярное клонирование : пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. М. : Мир, 1984. - 480 с.

24. Межпопуляционный анализ генов-модификаторов иммунного ответа при рассеянном склерозе / С. А. Бабенко и др. // Мед. генетика. — 2008.-№6.-С. 24-30.

25. Неврология : нац. рук. / ред. Е. И. Гусев и др.. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 1035 с.

26. Неврология и нейрохирургия : клин, рекомендации / под ред.

27. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.-354 с.

28. Неустроева Ю. А. Иммунологическая диагностика рассеянного склероза / Ю. А. Неустроева, С. В Лапин, Н. А. Тотолян // Мед. иммунология. 2007. - Т. 9, № 2. - С. 199-200.

29. Парфенов В. А. По материалам 19-го конгресса европейских неврологических обществ (ENS) : обзор зарубеж. лит. / В. А. Парфенов, 3. В. Черняк, Т. Е. Шмидт // Неврол. журн. 2009. - № 6. - С. 55-61.

30. Пичугина JL В. Внутриклеточные цитокины: проблема детекции и клиническое значение / JI. В. Пичугина, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2008. — № 1.-С. 55-63.

31. Полиморфизм гена TNF А и неравновесное сцепление TNF А и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирских европеоидов / В. И. Коненков и др. // Иммунология. 2008. — № 1. — С. 69.

32. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе / Ю. Ю. Орлова и др. // Бюл. сиб. медицины. 2006. - № 3. - С. 98-104.

33. Полиморфизм генов НЬА и генов цитокинов 1Ь-1|3,1Ь-1Яа и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза /

34. А. В. Субботин и др. // Медицина в Кузбассе. 2004. - № 2. - С. 1824.

35. Рассеянный склероз : истор. справка Электронный ресурс. — Режим доступа: http://eurolab.ua. [Дата обращения: 29.11.2009].

36. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. — М. : Миклош, 2004. 540 с.

37. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / под ред. И. Д. Столярова, А. Н. Бойко. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2008. - 320 с.

38. Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / под ред. А. Дж. Томпсона, К. Полмана, Р. Холфельда. — СПб. : Политехника, 2001.-422 с.

39. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА : монография. / О. Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

40. РС через призму истории Электронный ресурс. Режим доступа: http://med-life.ru. - [Дата обращения: 03.10.2009].

41. Сиверцева С. А. Эпидемиологические и иммунологические особенности рассеянного склероза в Тюменском регионе : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С. А. Сиверцева. М., 2009. - 43 с.

42. Справочник по прикладной статистике : пер. с англ. : в 2 т. Т. 1 / подред. Э. Ллойда, У. Ледермана, Ю. Н.Тюрина. М. : Финансы и статистика, 1989.-510 с.

43. Справочник по прикладной статистике : пер. с англ. : в 2 т. Т. 2 / под ред. Э. Ллойда, У. Ледермана, Ю. Н.Тюрина. М. : Финансы и статистика, 1990.-526 с.

44. Халафян A. A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных : учебник / А. А. Халафян. М. : Бином-Пресс, 2008. - 512 с.

45. Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. М. : Медицина, 2003. - 157 с.

46. Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз : рук. для врачей / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

47. Шмидт Т. Е. Трудности диагностики рассеянного склероза / Т. Е. Шмидт // Рос. мед. журн. 2008. -№ 3. - С. 41-44.

48. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза / А. Н. Бойко и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 7. - С. 5-8.

49. Эпидемиология рассеянного склероза в Тюменской области / С. А. Сиверцева и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. - № 3. - С. 22-25.

50. A homozygous genetic variant of mitochondrial uncoupling protein 4 exerts protection against the occurrence of multiple sclerosis / Z. Szolnoki et al. //Neuromol. Med. -2009. Vol. 11.-P. 101-105.

51. A major histocompatibility class i locus contributes to multiple sclerosis susceptibility independently from HLA-DRB 1*15:01 Electronic resourse. / В. A. C. Cree [et al.]. — The access mode: http://www.plosone.org. — [Date of view: 28.06.2010].

52. A Taqman assay for high-throughput genotyping of the multiple sclerosis-associated HLA-DRB1*1501 allele / A. Goris et al. // Tissue Antigens. -2008. Vol. 72. - P. 401-403.

53. ABC-transporter gene-polymorphisms are potential pharmacogenetic markers for mitoxantrone response in multiple sclerosis / S. Cotte et al. // Brain. 2009. - Vol. 132, № 9. - P. 2517-2530.

54. An extension to a statistical approach for family based association studies provides insights into genetic risk factors for multiple sclerosis in the HLA-DRB1 gene / S. V. Ramagopalan et al. // BMC Med. Gen. 2009. - № 10. -P. 10-22.

55. Analysis of 45 candidate genes for disease modifying activity in multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan et al. // J. Neurol. 2008. - № 255. - P. 1215-1219.

56. Analysis of HLA DR2&DQ6 (DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602) haplotypes in Iranian patients with multiple sclerosis / M. Ghabaee et al. // Cell. Mol. Neurobiol. 2009. - № 29. - P. 109-114.

57. Analysis of the C/T(-l) single nucleotide polymorphism in the CD40 gene in multiple sclerosis / D: Buck et al. // Tissue Antigens. 2006. - Vol. 68, №4.-P. 335-338.

58. Apolipoprotein E polymorphism interacts with cigarette smoking in progression of multiple sclerosis / A. Sana et al. // Eur. J. Neurol. — 2009. — Vol. 16, №7.-P. 832-837.

59. Association between human herpesvirus 6 and occurrence of multiple sclerosis among Jordanian patients / M. Ahram et al. // Acta neurologica scan-dinavica. 2009. - Vol. 120. - P. 430-435.

60. Association of common mitochondrial DNA variants with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus / T. Vyshkina et al. // Clin. Immunol. -2008.-Vol. 129.-P. 31-35.

61. Association of the STAT4 Gene With Increased Susceptibility for Some Immune-Mediated Diseases / A. Marti'nez et al. // Arthritis & Rheumatism. 2008. - Vol. 58, № 9. - P. 2598-2602.

62. Aulchenko Y. S. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis / Y. S Aulchenko, I. A. Hoppenbrouwers, S. V. Ramagopalan //Nat. Genet. 2008. - Vol. 40. - P. 1402-1403.

63. B cells and multiple sclerosis / D. Franciotta et al. // Lancet Neurol. — 2008.-Vol. 7.-P. 852-858.

64. Ban M. The expanding genetic overlap between multiple sclerosis and type 1 diabetes : author manuscript / M. Ban // Genes and Immunity. 2009. -Vol. 10, № 1.-P. 11-14.

65. B-cells and humoral immunity in multiple sclerosis. Implications for therapy / S. Oh et al. // Immunol. Res. 2008. - Vol. 40. - P. 224-234.

66. BDNF A196G and C270T gene polymorphisms and susceptibility to multiple sclerosis in the polish population. Gender differences / D. Mirowska-Guzel et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - № 193. - P. 170-172.

67. Benveniste E. N. Molecular regulation of CD40 gene expression in macrophages and microglia / E. N. Benveniste, V. T. Nguyen, D. R. Wesemann // Brain, Behavior and Immunity. 2004. - Vol. 18. - P. 7-12.

68. Bladder dysfunction in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis / C. Z. Altuntas et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 203, N 1. -P. 58-63.

69. Boraschi D. IL-18 in autoimmunity: review / D. Boraschil, C. A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. 2006. -Vol.17, № 4. - P. 224-252.

70. Byun E. Genome-wide pharmacogenomic analysis of the response to interferon beta therapy in multiple sclerosis / E. Byun // Arch. Neurol. 2008. -Vol. 65, №3.-P. 337-344.

71. Cannella B. Multiple sclerosis: cytokine receptors on oligodendrocytes predict innate regulation / B. Cannella, C. S. Raine // Annals Neurol. 2004. -Vol. 55.-P. 46-57.

72. CASP-9: A susceptibility locus for multiple sclerosis in Italy / V. Andreoli et al. // J. Neuroimmunol. 2009. - № 210. - P. 100-103.

73. Caspase-1 expression in multiple sclerosis plaques and cultured glial cells / X. Ming // J. Neurol. Sci. 2002. - Vol. 197, № 1-2. - P. 9-18.

74. Caspase-1 levels in biological fluids from patients with multiple sclerosis and from patients with other neurological and nonneurological diseases / D. Franciotta et al. // Eur. Cytokine Netw. 2002. - Vol. 13, № 1. - P. 99103.

75. CD 127 immunophenotyping suggests altered CD4* T cell regulation in primary progressive multiple sclerosis / F. C. McKay et al..// J; Autoimmunity; 2008; - Vol. 31 ,№ 1. - P. 52-58.

76. CD226 Gly307Ser association with multiple autoimmune diseases: author manuscript / J. P. Flafler et al. // Genes and Immunity. 2009; - Vol. 10, № l.-P. 5-10.

77. Change in disability in patients with multiple sclerosis: a 20-year prospective population-based analysis / C. Hirst et al. // J. Neurol., Neurosurgery, and Psychiatry. 2008. - Vol. 79. - P. 1137-1143. .

78. Cognition, mood and fatigue in patients in the early stage of multiple sclerosis / S. Simionia et al.'// Swiss Med. Wkle. 2007. - Vol. 137. - P. 496501.

79. Cognitive impairment in multiple sclerosis: results of a multicentre in Argentina / S. Vannotti et al. .// Multiple Sclerosis. 2006. - Vol. 12, № 1. -P. 141.

80. Comorbidity delays diagnosis and increases disability at diagnosis in MS / R. A. Marrie et al. // Neurology. 2009. - Vol: 72. - P. 117 -124.

81. Complement in multiple sclerosis: its role in disease and potential;as a bio-marker / G. Ingram et al. // Clin, and Experiment. Immunol. 2008. - № 155.-P. 128-139.

82. Concordance and heritability of multiple sclerosis in Finland: study on a nationwide series of twins / H. Kuusisto et al. // Eur. J. Neurol. 2008. -Vol, 15.-P. 1106-1110.

83. Confavreux C. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept / C. Confavreux, S. Vukusic // Brain. 2006. - Vol. 129, № 3. - P. 606-616.

84. Costantino C.M. Multiple Sclerosis and Regulatory T Cells /

85. C. M. Costantino, C. Baecher-Allan, D. A. Hafler // J. Clin. Immunol. -2008. Vol. 28. - P. 697-706.

86. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha -308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis / J. Drulovic et al.// Eur. J. Neurol: -2003.-Vol. 50.-P. 25-29.

87. Defining the Role of the MHC in Autoimmunity: A Review and Pooled Analysis Electronic resourse. / M. M. A. Fernando [et al.] 2008. — Vol. 4, № 4. - The access mode: http:// ww.plosgenetics.org. — [Date of view: 02.03.2009].

88. Demyelinating events in early multiple sclerosis have inherent severity and recovery / E. M. Mowry et al. // Neurology. 2009. - Vol. 72, № 7. - P. 602-608.

89. Dezmalj-Grbelja L. Differential diagnosis and diagnostic algorithm of demyelinating diseases / L. Dezmalj-Grbelja, R. Covic-Negovetic,

90. V. Demarin //Acta Clinica Croatics. 2009: - Vol. 48, № 3. - P. 345-348.

91. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria» / C. H. Polman et al. // Annals Neurol. 2005. - Vol. 58. - P. 840-846.

92. Dissection of the multiple sclerosis associated DR2 haplotype /

93. R. Etzensperger et al. // J. Autoimmunity. 2008. - № 31. - P. 201-207.

94. Ebers G. C. Environmental factors and multiple sclerosis / G. C. Ebers // Lancet Neurol. 2008. - Vol. 7. - P. 268-277.

95. Evidence for genetic regulation of vitamin D status in twins with multiple sclerosis / S.-M. Orton et al. // Am. Clin. Nutrition. 2008. - № 88. - P. 441-447.

96. Felderhoff-Mueser U. IL-18: a key player in neuroinflanimation and neurodegeneration? / U. Felderhoff-Mueser, O. I. Schmidt, A. Oberholzer // TRENDS Neurosci. 2005. - Vol. 28, № 9. - P. 487-493.

97. Fine mapping of multiple sclerosis susceptibility genes provides evidence of allelic heterogeneity at the IL2RA locus / D. Perera et al. // J. Neuroim-munol. -2009. — № 211. P. 105-109.

98. Fok-I vitamin D receptor gene polymorphism (rsl 0735810) and vitamin D metabolism in multiple sclerosis / J. Smolders et al. // J. Neuroimmunol. -2009.-Vol. 207, № l.-P. 117-121.

99. Franklin R. J. M. The biology of CNS remyelination. The key to therapeutic advances / R. J. M. Franklin, M. R. Kotter // J. Neurol. 2008. - Vol. 255. -P. 19-25.

100. Genetic association between polymorphisms in the BTG1 gene and multiple sclerosis / M. Camiña-Tato et al. // J. Neuroimmunol. 2009. - № 213. — P. 142-147.

101. Genetic influence of the nonclassical major histocompatibility complex class I molecule MICB in multiple sclerosis susceptibility / J. L. Fernandez-Morera et al. // Tissue Antigens. 2008. - Vol. 72. - P. 54-59.

102. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S. E. Baranzini et al. // Hum. Mol. Genet. — 2009. — Vol. 18.-P. 767-778.

103. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 / The Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium // Nat. Genet. 2009. - Vol. 41, №7.-P. 824-828.

104. Genomic NGFB variation and multiple sclerosis in a case control Study / D. A. Akkad et al. // BMC Med. Genet. 2008. - № 9. - P. 107.

105. Genomic regulation of CTLA4 and Multiple Sclerosis / R. Palacios et al. // J. Neuroimmunol. -2008. Vol. 203. - P. 108-115.

106. Ghaem H. The impact of disability, fatigue and sleep quality on the quality of life in multiple sclerosis / H. Ghaem, A. B. Haghighi // Ann. Indian Acad. Neurol. 2008. - Vol. 11, N-4.-P. 236-241.

107. Glinsky G. V. An SNP-guided microRNA map of fifteen common human disorders identifies a consensus disease phenocode aiming at principal components of the nuclear import pathway Electronic resourse. /

108. G. V. Glinsky. 2008. - Vol. 7, № 16. - The access mode: http:// www.landesbioscience.com. - Date of view: 09.08.2009.

109. Goodin D. S. The Causal* Cascade to Multiple Sclerosis: A Model? for, MS -Pathogenesis Electronic resourse. / D. S. Goodin. 2009. - Vol. 4, № 2. -The access mode: http:// www.plosone.org; - [Date of view: 09:08:2009] :

110. Gracie J. A. Interleukin-18 / J. A. Gracie, S. E. Robertson, L B. Mclnnes // J. Leukocyte Biol. 2003. -Vol. 73. - P. 213-224.

111. HLA-DR2 dose effect on-susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course / L. F. Barcellos et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003. — Vol. 72.-P. 710-716.

112. HLA-DRB1 and multiple sclerosis in Argentina / L. Patrucco et al. // Eur. J. Neurol. 2009. - Vol. 16. - P. 427-429.

113. HLA-DRB1 associations with disease susceptibility and clinical course in Australians with multiple sclerosis / J. Stankovich et al. // Tissue Antigens. 2009. - № 74. - P. 17-21.

114. Homogeneity of active demyelinatinglesions in established multiple sclerosis / E. C. Breij et al. // Ann. Neurol. 2008. - Vol. 63. - P. 16-25'.

115. Hosmer D: W. Applied logistic regression 2nd ed. / D. W. Hosmer, S. Lemeshow. - John Wiley & Sons, Inc., 2000. - 397 p.

116. Huang W. X. Increased expression of caspase-1 and interleukin-18 in peripheral blood mononuclear cells in patients with multiple sclerosis /

117. W. X. Huang, P. Huang, J. Hillert // Multiple Sclerosis. 2004. - Vol. 10, №5.-P. 482-487.

118. IFIH1-GCA-KCNH7 locus: influence on multiple sclerosis risk /

119. A. Martinez et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. - № 16. - P. 861-864.

120. IL-10 inhibits lipopolysaccharide-induced CD40 gene expression through induction of suppressor of cytokine signaling-3 / H. Qin et al. // The J. Immunol.-2006.-Vol. 177.-P. 7761-7771.

121. IL-18 is linked to raised IFN-c in multiple sclerosis and is induced by activated CD4(+) T cells via CD40-CD40 ligand interactions / A. Kami et al. // J. Neuroimmunol. 2002. - Vol. 125.-P. 134-140.

122. IL2RA/CD25 gene polymorphisms: uneven association with multiple sclerosis (MS) and type 1 diabetes (T1D) Electronic resourse. / A. Alcina [et al.] 2009. - Vol. 4, № 1. - The access mode: http:// www.plosone.org. -[Date of view: 09.08.2009].

123. Increase of CD4+TNFa+IL-2~T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients / N. Shi at al. // Multiple Sclerosis. 2009. - Vol. 15. - P. 120-123.

124. Increased serum levels of interleukin-18 in patients with multiple sclerosis / F. Nicoletti et al. // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 342-344.

125. Innate immunity in multiple sclerosis: myeloid dendritic cells in secondary progressive multiple sclerosis are activated and drive a proinflammatory immune response / A. Kami et al. // The J. Immunol. — 2006. Vol. 177. — P. 4196-4202.

126. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) gene variants are associated with multiple sclerosis in three distinct populations / G. Kristjansdottir et al. // J. Med. Genet. 2008. - № 45. - P. 362-369.

127. Interferon-beta therapy up-regulates BDNF secretion from PBMCs of MS patients through a CD40-dependent mechanism / D. Azoulay et al. // J. Neuroimmunol.-2009.-Vol. 211, № 1-2.-P. 114-119.

128. Interleukin 18-independent engagement of interleukin 18 receptor-a is required for autoimmune inflammation /1. Gutcher et al. // Nat. Immunol. 2006. - Vol. 7. - P. 946-953.

129. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis / S.G. Gregory et al. // Nat. Genet. — 2007. -Vol. 39.-P. 1083-1091.

130. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses / K. Nakanishi et al. // Annual Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19. - P. 423-474.

131. Interleukin-18 stimulates synaptically released glutamate and enhances postsynaptic AMP A receptor responses in the CA1 region of mouse hippo-campal slices / T. Kanno et al. // Brain Research Rev. 2004. - Vol. 1012. -P. 190-193.

132. Investigation of the role of mitochondrial DNA in multiple sclerosis susceptibility Electronic resourse. / M. Ban [et al.] 2008. - Vol. 3, № 8. - The access mode: http:// www.plosone.org. — [Date of view: 09.08.2009].

133. Kamali-Sarvestani E. TNF-alpha, TNF-beta and IL-4 gene polymorphisms in Iranian patients with multiple sclerosis / E. Kamali-Sarvestani,

134. A. Nikseresht, E. Aflaki // Acta Neurologica Scandinavica. 2007. -Vol. 115, № 3. - P. 161-166.

135. Kiflb is essential for mRNA localization in oligodendrocytes and development of myelinated axons / D. A. Lyons et al. // Nat. Genet. — 2009. — Vol. 41, №7.-P. 854-858.

136. KIR2DL4 (CD158d) polymorphisms and susceptibility to multiple sclerosis / An Goris et al. // J. Neuroimmunol. 2009. - № 210. - P. 113-115.

137. Koch-Henriksen N.The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology / N. Koch-Henriksen , P. S. Sorensen // Lancet Neurol. — 2010. Vol. 9, № 5. - P. 520-532.

138. Koutsouraki E. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe : a review / E. Koutsouraki, V. Costa, S. Baloyannis // Int. Rev. Psychiatry. 2010. - Vol. 22, № l.-P. 2-13.

139. Lack of replication of KIF1B gene in an Italian primary progressive multiple sclerosis cohort / F. Martinelli-Boneschi et al. // Eur. J. Neurol. — 2010. Vol. 17, № 5. - P. 740-745.

140. Lassmann H. Models of multiple sclerosis: new insights into pathophysiology and repair / H. Lassmann // Cur. Opin. Neurol. 2008. — Vol. 21. — P. 242-247.I

141. T. Kumpfei et al. // Arthritis & Rheumatism. 2007. - Vol. 56. - P. 27742783.

142. Lin H. W. Context-dependent IL-6 potentiation of interferon- gamma-induced IL-12 secretion and CD40 expression in murine microglia /

143. H. W. Lin, S. W. Levison // J. Neurochem. 2009. - Vol. 111, № 3. - P. 808-818.

144. Losy J. IL-18 in patients with multiple sclerosis / J. Losy, A. Niezgoda // Acta NeurologicaScandinavica. — 2001. — Vol. 104.-P. 171-173.

145. Mao P. Is multiple sclerosis a mitochondrial disease? / P. Mao, P: H. Reddy // Biochimica Biophysica Acta. 2010. - Vol. 1802, № 1. - P. 66-79.

146. Matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-2 gene polymor-' phisms in multiple sclerosis / Y. Benesovä et al. // J. Neuroimmunol.2008.-№205.-P. 105-109.

147. Melanocortin 1 receptor genotype, past environmental sun exposure, and risk of multiple sclerosis / T. Dwyer et al. // Neurology. 2008. — № 71. — P. 583-589.

148. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci / P. L De Jager et al. // Nat. Genet. 2009. - Vol. 41, № 7. - P. 776-782.

149. MHC2TA rs4774C and HHV-6A active replication in multiple sclerosis patients / R. Alvarez-Lafiiente et al. // Eur. J. Neurol. 2010. - Vol. 17, №1.-P. 129-135.

150. Minden K. Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS) with central nervous system involvement / K. Minden, E. Aganna, M. F. McDermott, A. Zink // Ann. Rheumatic Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 1356-1357.

151. Molecular Motors: Kinesin, Dynein and Myosin Electronic resourse. / • American Society for neurochemistry NCBI. The access mode: http: // www.ncbi.nhm.nih.gov. - [Date of view: 24.05.2010].

152. MtDNA ntl3708A variant increases the risk of multiple sclerosis Electronic resource. / X. Yu [et al.] 2008. - Vol. 3, № 2. - The access mode: http:// www.plosone.org. - [Date of view: 09.08.2009].

153. Multiple sclerosis and the TNFRSF1A R92Q mutation: clinical characteristics of 21 cases / T. Kumpfel, et al. // Neurology. 2008. - № 71. - P. 1812-1820.

154. Multiple sclerosis association study with the TENR-IL2-IL21 region in a Spanish population / M. Fedetz et al. // Tissue Antigens. 2009. - № 74. -P. 244-247.

155. Multiple sclerosis patients show sexual dimorphism in cytokine responses to myelin antigens /1. R. Moldovan et al. // J. Neuroimmunol. — 2008. -Vol. 193, № 1-2.-P. 161-169.

156. Multiple sclerosis susceptibility-associated SNPs do not influence disease severity measures in a cohort of australian MS patients Electronic resource. / C. J. Jensen [et al.]. The access mode: http: // www.plosone.org. - [Date of view: 24.10.2010].

157. Murray T. J. The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries / T. J. Murray // J. Neurol. Sci. 2009. — Vol. 277, № l.-P. 3-8.

158. Neurogenesis in the chronic lesions of multiple sclerosis / A. Chang et al. // Brain. 2008. - Vol. 131, № 9. - P. 2366-2375.

159. Neuronal expression of caspase-1 immunoreactivity in the rat central nervous system / C. Lindberg et al. // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol. 146. -P. 99-113.

160. Nguyen V. T. Critical role of TNF-a and NF-kB in IFN-y-induced CD40 expression in microglia / macrophages / V. T. Nguyen, E. N. Benveniste // J. Boil. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 13796-13803.

161. Normal Thl development following long-term therapeutic blockade of CD154-CD40 in experimental autoimmune encephalomyelitis /

162. M. Howard et al. // J. Clin. Investigation. 2002. - Vol. 109. - P. 233241.

163. Pain in multiple sclerosis. Characterization of a Portuguese Population,of 85 Patients / D. Seixas et al. // Acta Medica Portuguesa. 2009. - Vol. 22. -P. 233-240.

164. Pathway and network-based analysis of genome-wide association studies in multiple sclerosis / S. E. Baranzini et al. // Hum. Mol. Genet. 2009. -Vol. 18, № 11. - P. 2078-2090.

165. Patients with RRMS have normal Treg function when cells expressing IL-7 receptor a-chain are excluded from analysis / L. Michel at al. // The J. Clin. Investigation. 2008. - Vol. 118, № 10. - P. 3411-3418.

166. Persistent endothelial abnormalities and blood-brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis / S. Leech et al. //Neuropa-thol. Appl. Neurobiol. 2007. - Vol. 33. - P. 86-98.

167. Peters A. L. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator / A. L. Peters, L. L. Stunz, G. A. Bishop // Seminars Immunol. — 2009. Vol. 21, №5.-P. 293-300.

168. Prevalence of'poor sleep' among patients with multiple sclerosis: an independent predictor of mental and physical status / G. Merlino et al. // Sleep Med. 2009. - Vol. 10, № 1. - p. 26-34.

169. Primary progressive multiple sclerosis: a comparative study of the diagnostic criteria / J. de Seze et al. // Multiple Sclerosis. 2007. - Vol. 13. - P. 622-625.

170. Qin H. IFN-induced SOCS-1 negatively regulates CD40 gene expression in macrophages and microglia / H. Qin, C. A. Wilson, S. J. Lee // The FASEB• J.-2006.-Vol. 20.-P. 118-128.

171. Racke M. K. The role of B cells in multiple sclerosis: rationale for B^cell-targeted therapies / M. K. Racke // Curr. Opin. Neurol. 2008. - Vol. 21, № 1.-P. 9-18.

172. Ramagopalan S. V. Genes for multiple sclerosis / S. V. Ramagopalan, G. C. Ebers // Lancet Neurol. 2008. - Vol. 371. - P. 283-285.

173. Regulatory T cells fail to suppress CD4+T-bet+ T cells in relapsing multiple sclerosis patients / G. Frisullo et al. // Immunology. — 2008. — Vol. 127, № 3. p. 418-428.

174. Risk for multiple sclerosis in relatives and spouses of patients diagnosed with autoimmune and related conditions / K. Hemminki et al. // Neuroge-net.-2009.-Vol. 10.-P. 5-11.

175. Risk of multiple sclerosis after idiopathic optic neuritis in a Pakistani population / S. F. Kazim et al. // Can. J. Neurol. Sci. 2010. - Vol. 37, № 2. -P. 258-263.

176. Rolak L. A. The history of MS Electronic resource. / National MS Society. The access mode : http://nmss.org. - [Date of view: 05.01.2009].

177. Sawcer S. Refining genetic associations in multiple sclerosis : author manuscript / S. Sawcer // Lancet Teurol. 2008. - Vol. 7, № 7. - P. 567-569.

178. Sawcer S. The complex genetics of multiple sclerosis: pitfalls and prospects /S. Sawcer //Brain. -2008. -Vol. 131.-P. 3118-3131.

179. Secondary progressive multiple sclerosis: cur knowledge and future challenges / M. Rovaris et al. // Lancet Neurol. 2006. - Vol. 5, № 4. - P. 343-354.

180. Seizures in patients with multiple sclerosis: epidemiology, pathophysiology and management / B. J. Kelley, M. Rodriguez // CNS Drugs. 2009. - Vol. 23, № 10.-P. 805-815.

181. Shams P. N. Optic neuritis : a review / P. N. Shams, G. T. Plant // Intern. MS J. 2009. - Vol. 16. - P. 82-89.

182. Skarica M. Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses in experimental autoimmune encephalomyelitis / M. Skarica, T. Wang, E. McCadden // Immunol. 2009. - Vol. 182, № 7. - P. 41924199.

183. Sriram S. TRAPS and MS: two diseases or an MS mimic? / S. Sriram // Neurol. 2008. - Vol. 70. - P. 1077-1078.

184. Stadelmann C. Interplay between mechanisms of damage and repair in multiple sclerosis / C. Stadelmann, W. Brück // J. Neurol. 2008. - Vol. 255, № l.-P. 12-18.

185. Stern J. N. H. Strategies for the identification of loci responsible for the pathogenesis of multiple sclerosis : mini review / J. N. H. Stern,

186. D. B. Keskin // Cell. & Mol. Biol. Letters. 2008. - Vol. 13. - P. 656-666.

187. Suppressor of cytokine signaling 1 inhibits cytokine induction of CD40 expression in macrophages / D. R. Wesemann et al. // J. Immunol. 2002. -Vol. 169.-P. 2354-2360.

188. Svejgaard A. The immunogenetics of multiple sclerosis / A. Svejgaard // Immunogenetics. 2008. - № 60. - P. 275-286.

189. Temporal changes and geographical differences in multiple sclerosis pheno-types in Japanese: nationwide survey results over 30 years / M. Osoegawa et al.//Multiple Sclerosis. 2009. - Vol. 15.-P. 159-173.

190. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 201-202. - P. 183-199.

191. The impact of HLA-A and -DRB1 on age at onset, disease course and severity in Scandinavian multiple sclerosis patients / C. Smestadet al. // Eur. J. Neurol. 2007. - Vol. 14. - P: 835-840.

192. The multiple sclerosis whole blood mRNA transcriptome and genetic associations indicate dysregulation of specific T cell pathways in pathogenesis / S. Kaushal et al. // Hum. Mol. Genet. 2010. - Vol. 19, № 11. - P. 21342143.

193. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability / A. Scalfari et al. // Brain. — 2010. — Vol. 133, №7.-P. 1914-1929.

194. The natural history of primary progressive multiple sclerosis / M. Koch et al. // Neurology. 2009. - Vol. 73, № 23. - P. 1996-2002.

195. The T244I variant of the interleukin-7 receptor-alpha gene and multiple sclerosis / A. Alcina et al. // Tissue Antigens. 2008. - № 72. - P. 158161.

196. The tumor necrosis factor-associated periodic syndrome, the brain, and tumor necrosis factor-alpha antagonists / B. Wildemann et al. // Neurol. -2007.-Vol. 68.-P. 1742-1744.

197. T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are inhibited by interferon^ / L. Durelli et al. // Ann. Neurol. Vol. 65, № 5. - P. 499-509.

198. Thompson A. Over view of primary progressive multiple sclerosis (PPMS): similarities and differences from other forms of MS, diagnostic criteria, pros and cons of progressive diagnosis / A. Thompson // Multiple Sclerosis. -2004.-Vol. 10.-P. 2-7.

199. Thompson S. R. Interleukin-18 genetics and inflammatory disease susceptibility / S. R. Thompson, S. E. Humphries // Genes Immunity. 2007. - № 8.-P. 91-99.

200. TNFalpha, TNF-beta and IL-4 gene polymorphisms in Iranian patients with multiple sclerosis / E. Kamali-Sarvestani et al. // Acta Nurologica Scandi-navica. 2007. - Vol. 115.-P. 161-166.

201. TNFRSF1A R92Q mutation in association with1 a multiple sclerosis-like demyelinating syndrome / L. A. Hoffmann et al. // Neurol. 2008. — Vol. 70. — P. 1155-1156.

202. Tremlett H. Natural history comparisons of primary and secondary progressive multiple sclerosis reveals differences and similarities / H. Tremlett, Y. Zhao, V. Devonshire // J. Neurol. 2009. - Vol. 256, № 3. - P. 374-381.

203. Tremlett H. Natural history of secondary-progressive multiple sclerosis / H. Tremlett, Z. Yinshan, V. Devonshire // Multiple Sclerosis. 2008. -Vol.14, №3.-P. 314-324.

204. Tremor in multiple sclerosis / M. Koch et al. // J. Neurol. 2007. - Vol. 254.-P. 133-145.

205. Tumor necrosis factor alpha -308 gene polymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients / S. Ristic et al. // Eur. J. Neurol. 2007. -Vol. 57.-P. 203-207.

206. Tumor necrotic factor alpha gene (TNF- a) -376 polymorphism in Hungarian patients with primary progressive multiple scerosis / E. Losonczi et al. // J. Neuroimmunol. 2009. - Vol. 208. - P. 115-118.

207. Validation of the CD6 and TNFRSF1A loci as risk factors for multiple sclerosis in Spain / B. Swaminathan et al. // J. Neuroimmunol. 2010. — Vol. 223, № 1-2.-P. 100-103.

208. Variation in the IL7RA and IL2RA genes in German multiple sclerosis patients / D. A. Akkad et al. // J. Autoimmunity. 2009. - № 32. - P. 110 -115.

209. Voiding dysfunction due to multiple sclerosis: a large scale retrospective analysis / B. Onal et al. // Int. Braz J. Urol. 2009. - Vol. 35, № 3. - P. 326-333.