Клинико - электрофизиологическая и молекулярно - генетическая характеристика течения ремиттирующего рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Делов, Роман Андреевич

• Делов, Роман Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Делов, Роман Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................12

1.1 Рассеянный склероз - исторические вехи...................................12

1.2 Эпидемиология и этиология рассеянного склероза........................14

1.2.1. Внешние факторы риска развития рассеянного склероза..........17

1.2.2. Генетические факторы риска развития рассеянного склероза.... 18

1.3 Роль вызванных потенциалов головного мозга в диагностике и мониторинге течения рассеянного склероза.................................26

1.3.1 Роль зрительных вызванных потенциалов.............................27

1.3.2 Роль коротколатентных слуховых вызванных потенциалов.......28

1.3.3 Роль транскраниальной магнитной стимуляции......................30

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................34

2.1. Дизайн исследования.............................................................34

2.2. Общая характеристика групп исследования................................36

2.3. Общая характеристика группы контроля....................................42

2.4. Выделение лейкоцитарной взвеси..........................................44

2.5. Молекулярно-генетические методы........................................44

2.5.1 Выделение ДНК.............................................................44

2.5.2 Генотипирование однонуклеотидных замен в режиме реального времени с использованием TaqMan-зoндoв, комплементарных полиморфным участкам ДНК..................46

2.6 Статистический анализ результатов исследования........................48

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ.....................50

3.1. Особенности неврологического статуса у больных РРС имеющих

в течение календарного года не более одного обострения.............50

3.2. Особенности неврологического статуса у больных РРС имеющих

в течение календарного года два и более обострения..................51

3.3. Особенности неврологического статуса у больных РРС

в зависимости от темпа прогрессирования..................................57

Глава 4. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ................................................................67

4.1. Электрофизиологическая характеристика групп пациентов

с РРС имеющих разное число обострений в течение года...............67

4.2. Электрофизиологическая характеристика групп пациентов

с разным темпом прогрессирования заболевания.......................75

Глава 5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ...............................................................80

5.1 Анализ влияния полиморфизмов исследуемых генов

на повреждение различных отделов ЦНС................................80

5.2 Анализ влияния генотипов исследуемых генов на активность

РРС и темп его прогрессирования..........................................86

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................99

ВЫВОДЫ..........................................................................................107

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................109

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................110

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БТП - быстрый темп прогрессирования ВМО - время моторного ответа ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ВП - вызванные потенциалы

ВЦМП - время центрального моторного проведения ЗВП - зрительные вызванные потенциалы ИФН-у - интерферон - гамма

КСВП - коротколатентные слуховые(стволовые) вызванные потенциалы

МТП - медленный темп прогрессирования

ПИТРС - препарат изменяющий течение рассеянного склероза

РНК - рибонуклеиновая кислота

PC - рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

ССП - средняя скорость прогрессирования

СТП - средний темп прогрессирования

ТМС - транскраниальная магнитная стимуляция

ФНО-а (TN Fa) - фактор некроза опухоли - альфа

ЦНС - центральная нервная система

ЭАЭ - экспериментальный аллергический энцефаломиелит CD40 - рецептор антигенпрезентирующих клеток

EDSS - (Expanded Disability Status Scale) - расширенная шкала оценки степени инвалидизации

GWAS( Genome-wide association study) - геном-ассоциированные исследования HLA - главная система гистосовместимости IL - интерлейкин

KIFlb - белок семейства кинезинов

SNP ( Single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико - электрофизиологическая и молекулярно - генетическая характеристика течения ремиттирующего рассеянного склероза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным хроническим воспалительным, демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, и основной причиной нетравматической неврологической инвалидности у лиц молодого возраста, отмеченной у 0,1% населения в западных странах [121]. Актуальность изучения данного заболевания продиктована наметившейся в последние годы тенденцией к росту заболеваемости, обусловленной истинным увеличением числа заболевших, улучшением качества диагностики, а также увеличением продолжительности жизни этих пациентов в связи с появлением новых методов и средств патогенетической и симптоматической терапии.

Число случаев длительной инвалидизации в мире ежегодно достигает 750 тысяч. По распространенности РС занимает четвертое место в мире среди неврологических заболеваний после инсультов, паркинсонизма, эпилепсии [145].

В настоящее время в мире насчитывается, по разным оценкам, около 3 млн. больных рассеянным склерозом, из которых около 450 ООО в Европе и свыше 350 ООО в США. Таким образом, распространенность РС в целом, вероятно, составляет 1:1 ООО населения. Исходя из данного показателя, в России может быть около 150 000 больных РС [48].

Современная концепция развития РС подразумевает воздействие внешнего фактора на лиц с генетической предрасположенностью. Усилиями ученых международного генетического консорциума по РС в 2011 году был проведен полногеномный поиск (0\УА8), определены 95 различных областей, имеющих по крайней мере один участок с однонуклеотидными полиморфизмами (БКР), связанными с рассеянным склерозом при Рохуаб <1 х 10 "4'5. Данный скрининг

показал причастность к развитию заболевания множества генов, кодирующих цитокиновые пути (СХС115, 1Ь2КА, 1ЫК, 1Ь7, 1Ы2ЯВ1, 1Ь22ЯА2, 1Ы2А, 1Ы2В, 11^8, Т№Т18Р1А, ТЫЧ^ЕМ, ТМ^М), ко-стимулирующие молекулы (С037, СБ40, СБ58, СЭ80, СБ86, СЬЕСЫ) и молекулы передачи сигнала (СВЬВ, ОРЯ65, МАЪТ1, ЯС81, 8ТАТЗ, ТАОАР, ТУК2) молекулы иммунологической актуальности [90], а также гены витамина Б (СУР27В1, СУР24А1), о вкладе которых уже сообщалось ранее [90,133]. В настоящее время ведется активный поиск новых ассоциаций различных полиморфных локусов, играющих роль генетических факторов риска с отдельными патоморфологическими, патогенетическими, клиническими, диагностическими аспектами характеризующими течение РС.

В частности, особый интерес представляет оценка влияния генов Т№а, 1Ь-18, КШ1Ь, СБ40 на особенности течения РС. Результаты исследований по данному направлению весьма противоречивы, нет однозначных данных о влиянии указанных полиморфизмов на частоту обострений РС и темп его прогрессирования. Таким образом, представляется актуальным исследование вклада различных генотипов и аллелей полиморфных вариантов гб 18723 8 (1Ь-18), гб 10492972 (КШВ), гб1800629 (Т№а), гб6074022 (С040) в клиническое течение заболевания.

Цель исследования

Комплексная клинико-электрофизиологическая оценка влияния полиморфных локусов ГБ187238 1Ь-18, ге 10492972 КПЧЬ, гб 1800629 ТЖа, гб6074022 СЭ40 на характер течения ремиттирующего рассеянного склероза.

Задачи исследования

1. Выявить клинические и электрофизиологические особенности течения ремитирующего рассеянного склероза и оценить степень их корреляции в исследуемых группах пациентов.

2. Проанализировать вероятность ассоциации выявленных клинико-электрофизиологических нарушений с полиморфными вариантами генов TNFa, IL-18, KIFlb, CD40.

3. Охарактеризовать влияние генов TNFa, IL-18, KIFlb, CD40 на течение ремиттирующего рассеянного склероза, используя данные полученные при анализе ассоциаций клинико-инструментальных показателей с генотипами и аллелями исследуемых полиморфных локусов.

Научная новизна

На основании проведенных клинико-инструментально-генетических обследований впервые дана количественная оценка степени участия исследуемых генов в формировании особенностей течения заболевания у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом.

Впервые исследована взаимосвязь указанных полиморфных локусов с частотой обострений РРС в течение календарного года и темпом прогрессирования заболевания, а также дана оценка степени выраженности изменений вызванных потенциалов у пациентов с различными генотипами исследуемых полиморфных локусов.

С помощью линейного регрессионного анализа клинико-инструментально-генетических ассоциаций впервые определена зависимость «агрессивного» течения ремиттирующего рассеянного склероза, характеризующегося повторными обострениями и быстрым темпом прогрессирования, от генотипа С/С и аллеля С полиморфного локуса (rs 187238) гена IL-18.

Практическая значимость

Выявленные в ходе исследования клинико-электрофизиологические ассоциации отражают способность вызванных потенциалов (КСВП, ЗВП, ВЦМП) характеризовать особенности течения ремиттирующего рассеянного склероза, объективизировать тяжесть неврологического дефицита путем количественной оценки вызванной биоэлектрической активности головного мозга, что в свою очередь открывает перед клиницистом возможность для мониторинга течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

В ходе исследования выявлены ассоциации генотипа С/С и аллеля С полиморфного локуса (rs 18723 8) гена IL-18 с быстропрогрессирующим РРС, что следует учитывать в практической деятельности для реализации персонифицированного подхода в выборе тактики ведения и лечения таких пациентов.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на кафедре неврологии последипломного образования Омской государственной медицинской академии, министерством здравоохранения Омской области. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность неврологических отделений БУЗОО ОГКБ№2 и БУЗОО ОКБ, кабинета рассеянного склероза БУЗОО КДЦ.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на заседании Общества неврологов и нейрохирургов имени Савченко (Омск, 2012), представлены на первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012). НИР отмечена дипломом первой степени конкурса молодых ученых

Омской государственной медицинской академии, как лучшая научно -исследовательская работа по направлению «Клинические исследования» (2012, 2013). Работа представлена на научно-практической конференции «Новые диагностические технологии в современной системе здравоохранения» (Омск, 2013)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК, 2 в зарубежных журналах.

Положения, выносимые на защиту

1. Величина латентности пика I коротколатентных стволовых вызванных потенциалов связана с возрастом пациентов, возрастом дебюта ремиттирующего рассеянного склероза. Время центрального моторного проведения ассоциировано с длительностью первой ремиссии. Выраженность изменений латентностей пиков I, III коротколатентных стволовых вызванных потенциалов и времени центрального моторного проведения коррелирует с балом по шкале EDSS.

2. Темп прогрессирования и среднегодовая частота обострений PPC, а также показатели латентностей основных пиков КСВП, ЗВП и ВЦМП не ассоциированы с генотипами полиморфных локусов (rs 1800629) гена TNFa, (rs6074022) гена CD40, (rs 10492972) гена KIF1B.

3. Аллель С полиморфного локуса rs 18723 8 IL-18 ассоциирован с более частыми обострениями PPC (OR=l,714 (1.051-2.797); р=0,02) и увеличивает риск быстропрогрессирующего характера течения заболевания в 2 раза (OR=2,040 (1.140-3.650); р=0,015).

4. Генотип С/С и аллель С полиморфного локуса (rsl87238) гена IL-18 ассоциирован с частыми обострениями ремиттирующего рассеянного склероза, быстрым темпом прогрессирования заболевания и характеризуется более выраженными изменениями латентности пика V КСВП и Р100 ЗВП.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов. Её объем составляет 127 страниц компьютерного текста, содержит 22 таблицы и 23 рисунка. Библиографический указатель содержит 169 источников, из них отечественных - 53 и 116 иностранных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рассеянный склероз - исторические вехи

Рассеянный склероз (РС) - хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), известное уже достаточно давно. Тем не менее, эта проблема остается одной из самых актуальных в неврологии в настоящее время, что объясняется высокой распространенностью заболевания, в основном у лиц молодого трудоспособного возраста, и неизбежным развитием на определенной стадии стойкой инвалидизации, а также значительными достижениями в понимании патогенеза заболевания и разработке новых терапевтических подходов [14].

Изучение РС началось почти два столетия назад. Одно из первых медицинских описаний РС, по всей видимости, принадлежит профессору по патологической анатомии Роберту Карсвеллу (Я. СагэлуеП 1793-1857), который впервые описал «особое болезненное состояние спинного мозга и варолиевого моста, сопровождающееся их атрофией...» [46].

Первое подробное описание рассеянного склероза принадлежит известному французскому невропатологу Жану Мартену Шарко (1856 год), который считал наиболее характерными симптомами заболевания нистагм (подергивание глазных яблок), интенционное (усиливающееся при приближении к цели) дрожание и скандированную (прерывистую) речь ("триада Шарко"). Детальное микроскопическое описание поражений мозга при рассеянном склерозе принадлежит Джемсу Даусону (1916 г.). Томас Риверс в 1935 году впервые экспериментально воспроизвел демиелинизирующее заболевание на животных и высказал предположение об аутоиммунном характере патогенеза рассеянного склероза. Известный американский невропатолог Джон Куртцке, используя вычислительную технику, в 1955 году

установил, что при рассеянном склерозе встречаются 685 симптомов, однако, он не выявил ни одного симптома специфического именно для этого заболевания. Значительный вклад в изучение патогенеза и клинических проявлений рассеянного склероза внесли отечественные неврологи - А.П. Зинченко, Р.К. Шамрей, В.И. Головкин, Д.А. Марков и др.

В 1950-60 годах начались интенсивные исследования патогенеза рассеянного склероза, которые привели к накоплению большого количества научных фактов, требующих объяснения. Этот этап, называемый «исследовательским», длился до середины - конца 90-х годов.

XXI век открывает «интеграционный» период в изучении РС, объединяющий все полученные результаты проведенных ранее исследований. На данном этапе создаются единые международные подходы к изучению РС, разрабатываются подходы к лечению заболевания, что в конечном итоге приводит к появлению первых действительно эффективных методов лечения

[4].

За последнее десятилетие существенные успехи были достигнуты в изучении эпидемиологии, этиологии, патогенеза, лечения РС, внедряются методы объективизации подходов к диагностике, оценке течения РС путем внедрения и модификации диагностических шкал.

В настоящее время активно изучаются вопросы персонифицированной терапии заболевания благодаря появлению препаратов способных эффективно воздействовать на течение рассеянного склероза. В этом контексте обсуждается возможность назначения определенного ПИТРС каждому конкретному пациенту с учетом анамнеза заболевания, активности и тяжести патологического процесса, клинико-инструментальных характеристик.

Наступает новый этап в изучении РС, этап индивидуализированного прогноза и лечения РС на основе комплексного клинического, генетического,

иммунобиохимического, нейрофизиологического и томографического обследований в динамике [4].

1.2. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза

В настоящее время в мире насчитывается, по разным оценкам, около 3 млн. больных рассеянным склерозом, из которых около 450 ООО в Европе и свыше 350 ООО в США. Таким образом, распространенность РС в целом, вероятно, составляет 1:1 ООО населения. Исходя из данного показателя, в России может быть около 150 ООО больных РС [48].

Распространенность рассеянного склероза в различных точках планеты значительно варьирует от 98 до 165 на 100000 населения в странах Центральной Европы[96,123,136,138] до 216 на 100000 населения в странах Северной Америки[80].

Традиционно выделяют три зоны риска развития РС: зона высокого (более 50 случаев на 100 тыс. населения), среднего (от 10 до 50 случаев на 100 тыс. населения) и низкого (менее 10 случаев на 100 тыс. населения) риска. Существует несколько объяснений факту неравномерного распределения РС в мире. Это и особенности генетической детерминированности, и влияние региональных внешних факторов риска, и вариабельность методологических подходов к изучению заболеваемости и ее распространенности [5,8,111,115,158].

К зоне высокого риска (более 50 случаев на 100 тыс. населения) относится Северная Европа, северные районы США, юг Канады, Австралии, Новая Зеландия и Россия. Зона среднего риска (10-49 случаев на 100 тыс. населения) охватывает Южную Европу, юг США, Северную Америку и остальные территории Австралии. Зона низкого риска (менее 10 случаев на 100 тыс. населения) включает большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азию, Африку, Карибский бассейн и Океанию [5].

Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска развития PC с показателями распространенности от 30 до 70 случаев на 100 тыс. населения и заболеваемостью от 0,5 до 2,5 случая [8,26,35,51].

В России наиболее высокие показатели (от 30 до 70 случаев) диагностируются в северных, северо-западных и западных районах. Санкт-Петербург занимает одно из первых мест по заболеваемости PC в России (по разным данным от 20 до 35 тысяч больных в регионе) [42].

Согласно статистическим данным, показатель распространенности в Алтайском крае составил 39,9 [32], в Пермском крае составил 35,1 случай на 100 тыс. населения [13], в Томской области 27,1 [1], в Нижегородской области 32,8 случая [18], в Смоленской области 55,4 случая на ЮОтыс. населения [31], в Новосибирске 54,36 на 100 тыс. населения [27], в Челябинске 50,65 на 100 тыс. населения[19], в Орле 66,1 случаев на 100 тыс. населения[20], в Амурской области 30,2 [17], в Приморском крае 11,45 на 100000 населения [52], в Дагестане 9,4 случая на 100 тыс. населения [33], в Республике Татарстан 32,96 на 100 тыс. населения[45], в Тюменской области в целом — 26 случаев, в ЯНАО — 27 случаев на 100 тыс. населения [34]. Показатель соотношения женщин и мужчин страдающих PC в настоящее время изменился в сторону еще большего увеличения распространенности данного заболевания среди лиц женского пола и составляет по данным разных авторов 2-3:1 [58,110,147]. В последние годы отмечается абсолютный рост распространенности PC в большинстве регионов мира [6,49,69,131].

Ранее считали, что заболеванию подвержены лица в возрасте от 18 до 45 лет, однако в настоящее время возрастные рамки дебюта PC расширились: как до 16, так и после 55 лет [7,50,70].

Также постепенно стирается «классический» убывающий широтный градиент «Север-Юг» [109], регистрируются случаи типичного РРС в

этнических группах, ранее считавшихся свободными от данного заболевания [34].

Показатели смертности от рассеянного склероза в разных странах весьма вариабельны. Департамент здравоохранения и социальных служб США сообщил о 1187 случаях смерти женщин в 1992 году (89% европеоидов и 10% негроидов); 713 мужчин также умерли от PC (90% европеоидов и 9% негроидов). Средний возраст смерти всех пациентов с PC был равен 58 годам, по сравнению с национальным средним 71 лет для всех причин смерти. В продольном двадцатилетнем популяционном исследовании с участием 441 пациента с PC из Южного Уэльса, показано, что средний возраст на момент смерти был 65 лет [151].

Респираторные заболевания или инфекции является наиболее распространенной причиной смерти. Медиана выживаемости от появления симптомов была равна 38 годам. Стандартизированный коэффициент смертности составил 2,8, что отражает трехкратное увеличение смертности у пациентов страдающих PC, чем в популяции в целом.

В исследовании канадских ученых [142] также отмечено увеличение смертности в три раза в когорте пациентов с PC по сравнению с сопоставимой по полу и возрасту когортой здоровых лиц, что согласуется с данными большинства европейских [73,74,148,151,152,153] и североамериканских исследований [116,169].

1.2.1 Внешние факторы риска развития рассеянного склероза

Наиболее распространенной является мультифакториальная теория, подразумевающая воздействие внешнего фактора на лиц с генетической предрасположенностью [160].

Эпидемиологические исследования последних лет, проводимые в разных регионах РФ, показывают взаимосвязь повышения риска развития РС с такими факторами внешней среды, как проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, длительный психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет [40].

В Москве в 1994-1997 гг. проводились аналитические эпидемиологические исследования, по результатам которых установлено наличие достоверных связей между развитием РС и длительным проживанием в непосредственной близости от предприятий химической промышленности в возрасте до 15 лет, а также наличием в анамнезе хронических контактов с органическими растворителями и бензином [3,41,50].

К 2004 г. завершены аналитические эпидемиологические исследования в нескольких регионах Центральной России, проведенные по единым методикам. В г. Орле в исследование были включены 53 пары больной РС-контроль. Результатом работы стало выявление значимых ассоциаций риска развития РС с длительным проживанием около промышленных (химических и металлургических) предприятий в возрасте до 15 лет, наличие в анамнезе длительного профессионального контакта с бензином или продуктами его переработки [20]. Подобные данные были приведены в ходе эпидемиологического исследования в Волгограде в 2006г [10]. По результатам исследования, проведенного в Казани, в котором эпидемиологический анализ проводился с сопоставлением 104 пар случай-контроль, были подтверждены ассоциации риска развития РС с экологическими факторами: проживанием в

возрасте до 15 лет около металлургических предприятий, а также контактом с ядохимикатами и эпоксидными смолами [16]. В этих исследованиях быстрое прогрессирование заболевания было ассоциировано с воздействием указанных экологических факторов.

В последние годы активно обсуждается возможность причастности к развитию рассеянного склероза недостатка витамина Д в организме. Так в исследованиях ряда зарубежных авторов отражена связь между низким содержанием витамина Д в продуктах [167] и низким уровнем его в крови с более частым развитием РС [146].

1.2.2 Генетические факторы риска развития РС

Рассеянный склероз (РС) является воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, которое обычно дебютирует в молодом возрасте и приводит к различному, но часто тяжелому неврологическому дефициту. Причина неизвестна, но считается, что экологические и генетические факторы способствуют развитию этого заболевания [94].

Среди наследственных факторов, повышающих риск развития РС, следует отметить в первую очередь гены главного комплекса гистосовместимости (НЬА), гены цитокинов, иммуноглобулинов, белков миелина и ряд других [2,23,39]. Риск развития болезни у братьев и сестер пациента с рассеянным склерозом составляет 3-5%, а у монозиготных близнецов составляет около 30% [83]. Разница в уровне риска между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами приводит к пониманию важности взаимодействия генетических и средовых факторов инициирующих возникновение и развитие заболевания. Относительно низкое увеличение риска среди родственников больных также

показывает, что вклад генетических факторов в общий риск заболевания умеренный.

До недавнего времени найдены только гены HLA, которые с уверенностью можно связывать с рассеянным склерозом, а самые сильные ассоциации продемонстрировали HLA-DRB1 * 1501 аллели и гаплотипы HLA-DRB1 * 1501-DQB1 * 0602. Вклад этих генов составляет примерно 20-60% от общей генетической предрасположенности [140].

Фактор некроза опухолей альфа (ФНОа, в англоязычной литературе TNFa — от tumor necrosis factor alfa) описан в 1975 г. Он был выделен из сыворотки крови лабораторных мышей и индуцировал некроз опухоли (фибросаркомы) у этих животных (отсюда и получил своё название) [60].

ФНОа — гликопротеин с молекулярной массой 17,4 кДа. Структура данной молекулы гомологична ФНОр, фактору роста нервов, Fas-лиганду, мембранным молекулам CD30 и CD40, что объединяет их в общее суперсемейство белков TNF (Tumour Necrosis Factor superfamily) [68,118].

Клетками-продуцентами ФНОа служат: лейкоциты, включая моноциты/макрофаги, базофилы, нейтрофилы, Т-лимфоциты — активированные CD4+ и CD8+, а также NK-клетки (естественные киллеры), LAK-клетки (активированные цитокинами NK-клетки) [57,149] и другие типы клеток — эндотелиальные, тучные, дендритные клетки, фибробласты, кардиомиоциты, стромальные клетки красного костного мозга, клетки нейроглии, клетки жировой ткани (адипоциты) [57,150]. Следует отметить, что преимущественными продуцентами данного цитокина служат активированные макрофаги и Т-лимфоциты [141].

ФНОа синтезируется в очаге острого воспаления Т- и В-лимфоцитами, NK-клетками, моноцитами/макрофагами [57,150]. Он индуцирует активацию нейтрофилов и макрофагов, а также их хемотаксис [125,165]. В макрофагах под

влиянием ФНОа повышается синтез факторов роста (колониестимулирующего фактора гранулоцитов и моноцитов, колониестимулирующего фактора моноцитов), интерферона у, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8), простагландинов (PGE2) [101].

Совместно с ИЛ-1 и ИЛ-6 ФНОа индуцирует синтез клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы печени белков острой фазы (таких, как С-реактивный белок, фибриноген, церулоплазмин и др) [105].

Описанные эффекты ФНОа оказывают защитное действие, так как способствуют фагоцитозу патогенных микроорганизмов активированными нейтрофилами и макрофагами. Кроме того, С-реактивный белок способен связывать и нейтрализовать бактериальные эндотоксины и иммунные комплексы, а также, являясь опсонином, облегчает фагоцитоз [105].

ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 — вторичные (лейкоцитарные) пирогены. Они с током крови проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с нейронами центра терморегуляции гипоталамуса, что приводит к развитию лихорадки [168].

ФНОа в физиологической концентрации способен повышать проницаемость сосудистой стенки, что способствует повреждению эндотелиальных клеток, тромбозу, формированию геморрагических некрозов [117].

ФНОа индуцирует миграцию дендритных клеток, захвативших антигенный материал, в лимфатические узлы и их дальнейшее созревание. В процессе созревания у этих клеток появляются специфические мембранные кости-мулирующие молекулы CD80/86, которые позволяют им выполнять основную функцию — представлять захваченные антигены в соединении с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. Major Histocompatibility Complex) I или II класса лимфоцитам (Т и В) и инициировать

развитие иммунного ответа [105]. ФНОа способен индуцировать активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов [122].

Ген Т№а представлен одной копией на 6-й хромосоме человека [99]. В настоящее время уже имеется большой опыт изучения полиморфизма гена ТЫБа [2,30,43]. Имеющиеся данные свидетельствуют об участии гена Т№а в развитии предрасположенности к РС.

В 2007 году ученым удалось идентифицировать два новых гена, которые с

о

высокой степенью точности (р<10~) показали ассоциацию с заболеванием - ген рецептора интерлейкина 7а (ПЛЯа) и ген рецептора интерлейкина-2 а (1Ь2КА) [143].

Усилиями ученых международного генетического консорциума по РС в 2011 году был проведен полногеномный поиск (GWAS), определены 95 различных областей, имеющих по крайней мере один участок с однонуклеотидными полиморфизмами ^МР), связанными с рассеянным склерозом при ро\¥А8 <1 х Ю "4'5 . Данный скрининг показал причастность к развитию заболевания множества генов, кодирующих цитокиновые пути (СХСЯ5, 1Ь2ЯА, 1Ь7Я, 1Ь7, 11Л211В1, 1Ь22ЯА2, 1Ы2А, 1Ы2В, 11^8, ТИРБ^ПА, ТОРБАМ, ТМ^М), ко-стимулирующие молекулы (СБ37, СБ40, СВ58, С080, СБ86, СЬЕСЫ ) и молекулы передачи сигнала (СВЬВ, ОРЯ65, МАЬТ1, БТАТЗ, ТАОАР, ТУК2), молекулы иммунологической

актуальности [90], а также гены витамина В (СУР27В1, СУР24А1) [90,133], о вкладе которых уже сообщалось ранее.

В ходе исследования, также была подтверждена роль гена ЭКВ1 * 15:01 имеющего самую сильную ассоциацию с рассеянным склерозом среди всех классических и 8МР аллелей в соответствии с согласованным эффектом когорты (р <1 х ю -320) [87].

Еще одним геном, не относящимся к HLA (Human Leucocyte Antigens) системе, является ген АРОЕ (аполипопротеин Е) значение которого, в патогенезе PC активно исследуется. Аполипопротеин Е учавствует в регенерации аксонов и миелина после повреждения тканей центральной и периферической нервной систем.

Аполипопротеин Е (ароЕ) является гликопротеином и характеризуется широким распространением в тканях и множеством функций. Нелипидные связанные свойства аро Е включают модуляцию воспаления и окисления, подавление пролиферации Т-клеток, регулирующие функции макрофагов и облегчение представление липидного антигена CD1- молекул естественных киллеров Т (NKT) [161]. В исследованиях ряда авторов были выявлены корреляции между аллельным вариантом г-4 гена АРОЕ и ранним дебютом PC [62], тяжестью течения заболевания [120], высоким темпом прогрессирования PC [63,64,65,134].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Делов, Роман Андреевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алифирова В. М. Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Томской области и их динамика за последние 30 лет / В. М. Алифирова, М. А. Титова // Бюллетень сибирской медицины. — 2012. — № 3. - С. 132-134.

2. Анализ двух участков биаллельного полиморфизма в локусе фактора некроза опухолей у больных рассеянным склерозом в русской популяции: связь с ПДРФ Исо1 в первом интроне гена лимфотоксина-а / А. Д. Алексеенков [и др.] // Молекулярная биология. - 1999. - Т. 33. -С. 190-196.

3. Бойко А. Н. Внешние и наследственные факторы риска и их роль в этиологии, иммунопатогенезе и клинике рассеянного склероза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Н. Бойко. - М., 1997. - 51 с.

4. Гусев Е. И. Рассеянный склероз / Е. И. Гусев; под. ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. - М. : Реал Тайм, 2011. - 528с.

5. Гусев Е. И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е. И. Гусев, И. А. Завалишин, А. Н. Бойко. - М. : Миклош, 2004. - 540 с.

6. Гусев Е. И. Рассеянный склероз: достижения десятилетия / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.

- 2007. - Т. 107, вып. 4 : Рассеянный склероз. - С. 4-13.

7. Гусев Е. И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко. - М. : Губернская медицина, 2001. - 128 с.

8. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, А. Н. Бойко.

- М. : Нефть и газ, 1997. - 464 с.

9. Динамика клинической картины и мультимодальных вызванных потенциалов при рассеянном склерозе / Н. А. Нерсуллаева [и др.] // Медицина сегодня и завтра. - 2011. - № 4 (53). - С. 108-114.

10. Докучаева Н. Н. Клинико-эпидемио логическое исследование рассеянного склероза в Волгограде / Н. Н. Докучаева, А. Н. Бойко // Рассеянный склероз. — 2006. — N3. — С. 4-10 .

11. Евтушенко С. К. Применение метода транскраниальной магнитной стимуляции в клинической неврологии / С. К. Евтушенко, Н. Э. Казарян, В. А. Симонян // Международный неврологический журнал. -2007. -№ 5 (15). -С. 119-126.

12. Евтушенко С. К. Современные критерии ранней диагностики достоверного рассеянного склероза / С. К. Евтушенко, И. Н. Деревянко // Международный неврологический журнал. - 2005. - № 1 (1). - С. 7085.

13. Желнин А. В. Эпидемиологические и клинические особенности больных рассеянным склерозом в Пермском крае / А. В. Желнин // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2012. - Т. 2, № 9. -С. 617-619.

14. Завалишин И. А. Рассеянный склероз: патогенез и лечение / И. А. Завалишин, А. В. Переседова // Международный неврологический журнал. - 2005. - № 1 (1). - С. 12-20.

15. Захаров В. В. Организация медикаментозного лечения больных рассеянным склерозом в Алтайском крае : тез. докл. 4 межрегион, науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы неврологии», посвящ. общим вопр. эпидемиологии, патогенеза и клиники нервных и инфекц. болезней / В. В. Захаров, Н. В. Назаренко // Бюллетень сибирской медицины.-2008.-Прил. 1.-С. 129-130.

16. Ишманова С. А. Экзогенные и эндогенные факторы, определяющие особенности клиники и течения рассеянного склероза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С. А. Ишманова. - Казань, 2003. - 24 с.

17. Карнаух В. Н. Эпидемиология рассеянного склероза в Амурской области / В. Н. Карнаух // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 8. - С. 59-62.

18. Ким Е. Р. Клиническая характеристика и эпидемиология рассеянного склероза в Нижегородской области : дис. ... канд. мед. наук / Е. Р. Ким. - Н. Новгород, 2004. - 118 с.

19. Клинико-эпидемиологические аспекты рассеянного склероза на Южном Урале / Н. В. Кутепова [и др.] // Неврологический вестник. -2010. - Т. XLII, № 1. _ с. 18-22.

20. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза в Орле / Н. JI. Хорошилова [и др.] // Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом : сб. материалов, рабочего совещ. МЗ РФ. - Томск, 2003. - С. 87-89.

21. Колкер И. А. Применение метода зрительных и слуховых вызванных потенциалов мозга в детской неврологии / И. А. Колкер // Международный медицинский журнал. - 2003. - № 2. - С. 48-52.

22. Колкер И. А. Слуховые вызванные потенциалы в неврологии / И. А. Колкер // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 6 (10). -С. 101-108.

23. Комплексное исследование клинической генетики рассеянного склероза / Е. И. Гусев [и др.] // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань, 2001. - С. 65.

24. Кравцов Ю. И. Современные тенденции клинического течения рассеянного склероза (10-летнее проспективное исследование) / Ю. Кравцов, О. А. Кичерова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 6. - С. 223.

25. Куренков А. Л. ТМС в диагностике рассеянного склероза у детей / А. Л. Куренков, Б. И. Бурсагова, С. С. Никитин // Транскраниальная магнитная стимуляция и вызванные потенциалы мозга в диагностике и лечении болезней нервной системы : материалы науч.-практ. конф. -М., 2007. - С. 22-24.

26. Малкова Н. А. Рассеянный склероз / Н. А. Малкова, А. П. Иерусалимский. - Новосибирск, 2006. - 170 с.

27. Малкова Н. А. Эпидемиология рассеянного склероза в г. Новосибирске / Н. А. Малкова, Л. П. Шперлинг // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 113-118.

28. Никитин С. С. Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы : рук. для врачей / С. С. Никитин, А. Л. Куренков. - М., 2003. - 738 с.

29. Полиморфизм генов НЬА 0112 и генов цитокинов 1Ь-1(ЗДЬ-1Ка и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза / А. В. Субботин [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2004. - № 2. - С. 18-22.

30. Полиморфизм микросателлитных повторов в локусе фактора некроза опухолей при рассеянном склерозе у русских, татар и норвежцев : тезисы / М. А. Судомоина [и др.] // Нейроиммунология. - 2003. - № 2. -С. 142.

31. Пысина А. М. Рассеянный склероз в Смоленской области: эпидемиология, клинико-психологические особенности, терапия и ее осложнения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. М. Пысина. - М., 2010,- 17 с.

32. Распространенность и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И. В. Смагина [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 2. - С. 39-43.

33. Рассеянный склероз в Дагестане / М. М. Магомедов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 9. - С. 51-52.

34. Рассеянный склероз у коренных жителей Ямала / С. А. Сиверцева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2010. -Т. 110, № 1.-С. 97-99.

35. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / под ред. И. А. Завалишина, В. И. Головкина. - М., 2000. - 639 с.

36. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / под ред. И. Д. Столярова, А. Н. Бойко. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2008. - 320 с.

37. Рассеянный склероз: патогенез, диагностика, дифференциальный диагноз и лечение / Т.Л.Демина [и др.] // Consilium medicum. - 2008. -№ 1. - С. 84-90.

38. Роль изменений метаболизма глюкозы в головном мозге при формировании когнитивных нарушений у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом / Г. Г. Шильнюк [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. -Т. 112, № 2, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 41-46.

39. Связь риска развития рассеянного склероза с сочетанием аллелей генов основного белка миелина и генов главного комплекса гистосовместимости / А. Н. Бойко [и др.] // Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы. -Ступино, 1999. - С. 104-106.

40. Смагина И. В. Внешние факторы риска развития рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И. В. Смагина, С. А. Ельчанинова, В. М. Раевских // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2011.-№ 9.-С. 67-70.

41. Смирнова Н. Ф. Клинико-эпидемиологическое изучение роли внешних воздействий при рассеянном склерозе : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. Ф. Смирнова. - М., 1998. - 20 с.

42. Столяров И. Д. Рассеянный склероз : практ. рук. / И. Д. Столяров, Б. А. Осетрова. - СПб. : ЭЛБИ, 2002. - 176 с.

43. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (по данным генотипирования больных русской этнической группы) / Е. И. Гусев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1997. - Т. 97, № 5. - С. 39-46.

44. Факторы, ассоциированные с высокой скоростью прогрессирования рассеянного склероза / И. В. Смагина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 2, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 25-28.

45. Хабиров Ф. А. Клинико-эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в Республике Татарстан / Ф. А. Хабиров, Н. Н. Бабичева, Т. И. Хайбуллин // Неврологический вестник - 2010. - Т. XLII, № 1-С. 9-13.

46. Хабиров Ф. А. Клиническая картина, диагностика и лечение рассеянного склероза : рук. для врачей / Ф. А. Хабиров [и др.]; под ред. Ф. А. Хабирова, А. Н. Бойко. - Казань : Медицина, 2010. - 88 с.

47. Шварова М. А. Социально-экономические исследования рассеянного склероза в Хабаровском крае / М. А. Шварова, Н. Э. Посвалюк, М. В. Мороз // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 9 - С. ЮЗ-ЮЗ.

48. Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз : рук. для врачей /' Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

49. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза : метод, рекомендации МЗ РФ № 2003/82 / Е. И. Гусев [и др.] - М., 2003. - 80 с.

50. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России / Е. И. Гусев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2002. - Вып. 1: Рассеянный склероз. - С. 3-6.

51. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза / А. Н. Бойко [и др.] // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, № 7. - С. 5-8.

52. Эпидемиология рассеянного склероза в Приморском крае и районах Дальнего Востока / А. А. Гавриленко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 2, вып. 2 : Рассеянный склероз. - С. 5-8.

53. Эффективность высокочастотной ритмической магнитной стимуляции в лечении и реабилитации постинсультных двигательных нарушений / А. В. Мусаев [и др.] // Транскраниальная магнитная стимуляция и вызванные потенциалы мозга в диагностике и лечении болезней нервной системы : материалы науч.-практ. конф. -М., 2007. - С. 63-64.

54. A novel kinesin-like protein, KIFlBbeta3 is involved in the movement of lysosomes to the cell periphery in non-neuronal cells / M. Matsushita [et al.] //Traffic. - 2004. - Vol. 5,№3.-P. 140-151.

55. Abbruzzese G. Clinical and research methods for evaluating cortical excitability / G. Abbruzzese, C. Trompetto // J. Clin. Neurophysiol. - 2002. -Vol. 19, №4.-P. 307-321.

56. Accelerated evolution of brain atrophy and "black holes" in MS patients with APOE-epsilon 4 / C. Enzinger [et al.] // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 55, №4.-P. 563-569.

57. Alfano M. Role of cytokines and chemokines in the regulation of innate immunity and HIV-infection / M. Alfano, G. Poli // Mol. Immunol. - 2005. -Vol. 42, №2.-P. 161-182.

58. Alonso A. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: A systematic review / A. Alonso, M. A. Hernán // Neurology. - 2008. - Vol. 71, №2.-P. 129-135.

59. Amassian V. E. A comparison of corticospinal activation by magnetic coil and electrical stimulation of monkey motor cortex / V. E. Amassian, G. J. Quirk, M. A. Stewart // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1990. -Vol. 77, №5.-P. 390-401.

60. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E. A. Carswell [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1975. - Vol. 72, № 9. - P. 3666-3670.

61. Analysis of the C/T(-l) single nucleotide polymorphism in the CD40 gene in multiple sclerosis / D. Buck [et al.] // Tissue Antigens. - 2006. - Vol. 68, № 4.-P. 335-338.

62. APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS / J. Chapman [et al.] // Neurology. - 2001. - Vol. 56, № 3. - P. 312-316.

63. Apolipoprotein E e4 is associated with rapid progression of multiple sclerosis F. Fazekas [et al.] / Neurology. - 2001. - Vol. 57, № 5. - P. 853857.

64. Apoliprotein E and multiple sclerosis: impact of the epsilon-4 allele on susceptibility, clinical type and progression rate / P. Hogh [et al.] // Mult. Scier. - 2000. - Vol. 6, № 4. - P. 226-230.

65. Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis / S. Schmidt [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70, № 3. - P. 708-717.

66. Association of SNPs of CD40 gene with multiple sclerosis in Russians / E. A. Sokolova [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. 61032.

67. Barker A. T. Noninvasive magnetic stimulation of human motor cortex / A. T. Barker, R. Jalinous, I. L. Freeston // Lancet. - 1985. - Vol. 1, № 8437. -P. 1106-1107.

68. Bazzoni F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 26. - P. 17171725.

69. Boiko AN, Kesselring J, Paty D.W. et al / Multiple sclerosis and public health. // Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health, Neuroscience and Neurological Disorders.- 1999. - №2.-P. 1-11.

70. Boiko A., Vorobeychik G., Paty D. et al. Early onset multiple sclerosis: A longitudinal study. Neurology 2002; 59: 1006-1010.

71. Boraschi D. IL-18 in autoimmunity: review / D. Boraschi, C. A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. - 2006. - Vol. 17, № 4. - P. 224-252.

72. Bovine anterior pituitary progenitor cell line expresses interleukin (IL)-18 and IL-18 receptor / Y. Nagai [et al.] // J. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 20, № 11.-P. 1233-1241.

73. Bronnum-Hansen H. Survival of patients with multiple sclerosis in Denmark: a nationwide, long-term epidemiologic survey / H. Bronnum-Hansen, N. Koch-Henriksen, K. Hyllested // Neurology. - 1994. - Vol. 44, № 10.-P. 1901-1907.

74. Bronnum-Hansen H. Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis / H. Bronnum-Hansen, N. Koch-Henriksen, Stenager // Brain. - 2004. - Vol. 127, № 4. - P. 844-850.

75. Caspase-1 regulates the inflammatory process leading to autoimmune demyelination / R. Furlan [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163, № 5. -P. 2403-2409.

76. Characteristics of the formation of chronic fatigue syndrome and approaches to its treatment in young patients with focal brain damage / A. N. Boiko [et al.J /'/' Neurosci. Behav. Physiol. - 2007. - Vol. 37, № 3. - P. 221-228.

77. Cloning and mutation analysis of the human IL-18 promoter: a possible role of polymorphisms in expression regulation / V. Giedraitis [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2001. -Vol. 112,№ 1-2.-P. 146-152.

78. Cloning of a new cytokine that induces IFN-y production by T cells / H. H. Okamura [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 378, № 6552. - P. 88-91.

79. Corticomotoneuronal synaptic connections in normal man A. M. de Noordhout [et al.] // Brain. - 1999. - Vol. 122, № 7. - P. 1327-1340.

80. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms / I. L. Silmone [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59, № 12. - P. 19221928.

81. Dinarello C. A. Interleukin-18 / C. A. Dinarello // Methods. - 1999. - Vol. 19, № l.-P. 121-132.

82. Dinarello C. A. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases / C. A. Dinarello // Semin. Nephrol. - 2007. - Vol. 27, № l.-P. 98-114.

83. Ebers G. C. A twin consensus in MS / G. C. Ebers // Mult. Scler. - 2005. -Vol. 11, №5.-P. 497-499.

84. Endow S. A. Microtubule motors in spindle and chromosome motility / S. A. Endow // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 262, № 1. - P. 12-18.

85. Expression of inflammatory-related factors in porcine anterior pituitary-derived cell line / Y. Nagai [et al.] // Vet. Immunol. Immunopathol. - 2008. - Vol. 124, № 3-4. - P. 201-208.

86. Gender differences in health-related quality of life in multiple sclerosis / I. Casetta [et al.] // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, № 11. - P. 1339-1346.

87. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 [et al.] /'/' Nature. - 2011. - Vol. 476, № 7359.-P. 214-219.

88. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis / Y. S. Aulchenko [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, № 12. -P. 1402-1403.

89. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S. E. Baranzini [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. -Vol. 18, №4. -P. 767-778.

90. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 / Australia and New Zealand

Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene) // Nat. Genet. -2009. -Vol. 41, №7.-P. 824-828.

91. Gong T. W. A novel mouse kinesin of the UNC-104/KIF1 subfamily encoded by the Kiflb gene / T. W. Gong [et al.] // Gene. - 1999. - Vol. 239, № l.-P. 117-127.

92. Gourraud P. A. When is the absence of evidence, evidence of absence? Use of equivalence-based analyses in genetic epidemiology and a conclusion for the KIF1B rsl0492972*C allelic association in multiple sclerosis / P. A. Gourraud // Genet. Epidemiol. - 2011. - Vol. 35, № 6. - P. 568-571.

93. Hall D. H. Kinesin-related gene unc-104 is required for axonal transport of synaptic vesicles in C. elegans / D. H. Hall, E. M. Hedgecock // Cell. - 1991. -Vol. 65, №5.-P. 837-847.

94. Harbo H. F. New gene map for multiple sclerosis / H. F. Harbo // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2011. - Vol. 131, № 21. - P. 2126-2130.

95. Hirokawa N. Kinesin and dynein superfamily proteins and the mechanism of organelle transport / N. Hirokawa // Science. - 1998. - Vol. 279, № 5350. -P. 519-526.

96. HLA-DQB1 genotype in Sardinian multiple sclerosis: evidence for a key role of DQB1 *0201 and *0302 alleles / M. G. Marrosu [et al.] // Neurology.

- 1992. - Vol. 42, № 4. - P. 883-886.

97. HLA-DR2 dose effect on-susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course / L. F. Barcellos [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. -Vol. 72, №3,-P. 710-716.

98. HLA-DRB1 associations with disease susceptibility and clinical course in Australians with multiple sclerosis / J. Stankovich [et al.] // Tissue Antigens.

- 2009. - Vol. 74, № i. _ p. 17.21.

99. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G. E. Nedwin [et al.] // Nucleic Acids Res. -1985. - Vol. 13, № 17. - P. 6361-6373.

100. IL-18 directs autoreactive t-cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of ifn-y by nk-cells / F. D. Shi [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165, № 6.-P. 3099-3104.

101. Interferon gamma and lymphotoxin or tumor necrosis factor act synergistically to induce macrophage killing of tumor cells and shistosomula of Shistosoma mansoni / I. Esparza [et al.] // J. Exp. Med. — 1987. - Vol. 166, №2.-P. 589-594.

102. Interferon-gamma-inducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interleukin-12 for interferon-gamma production / M. J. Micallef [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1996. - Vol. 26, №7.-P. 1647-1651.

103. Interleukin-18 mRNA expression in the rat pituitary gland / N. Wang [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2006. - Vol. 173, № 1-2. - P. 117-125.

104. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses / K. T. Nakanishi [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 423-474.

105. Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology: the immune system in health and disease. — New York: Garland Publishing, 2001. —732 p

106. KIF1B, a novel microtubule plus end-directed monomeric motor protein for transport of mitochondria / M. Nangaku [et al.] // Cell. - 1994. - Vol. 79, № 7.-P. 1209-1220.

107. Kin I kinesins are microtubule-destabilizing enzymes / A. Desai [et al.] // Cell. - 1999. - Vol. 96, № 1. - P. 69-78.

108. Ko K. F. The role of evoked potential and MR imaging in assessing multiple sclerosis: a comparative study / K. F. Ko // Singapore Med. J. - 2010. - Vol. 51, №9.-P. 716-720.

109. Koch-Henriksen N. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology / N. Koch-Henriksen, P. S. Sorensen // Lancet Neurol. - 2010. -Vol. 9, №5.-P. 520-532.

110. Koutsouraki E. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe : a review / E. Koutsouraki, V. Costa, S. Baloyannis // Int. Rev. Psychiatry. - 2010. - Vol. 22, №1.-P. 2-13.

111. Kurtzke J. F. Multiple sclerosis epidemiology worldwide. One view of current status // Acta Neurol. Scand. Suppl. - 1995. - Vol. 161. - P. 23-33.

112. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J. F. Kurtzke // Neurology. - 1983. -Vol. 33, № 11.-P. 1444-1452.

113. Lack of replication of KIF1B gene in an Italian primary progressive multiple sclerosis cohort / F. Martinelli-Boneschi [et al.] // Eur. J. Neurol. -2010. -Vol. 17, №5. -P. 740-745.

114. Lack of support for association between the KIF1B rsl0492972[C] variant and multiple sclerosis / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 6. - P. 469-470.

115. Lauer K. Multiple sclerosis in the Old World: the new old map / K. Lauer // Multiple sclerosis in Europe: an Epidemiological Update / eds. W. Firnhaber, K. Lauer. - Darmstadt, 1994. - P. 14-27.

116. Life expectancy in patients attending multiple sclerosis clinics / A. D. Sadovnick [et al.] // Neurology. - 1992. - Vol. 42, № 5. - P. 991-994.

117. Lin W. J. Implication of Toll-like receptor and tumor necrosis factor alpha signaling in septic shock / W. J. Lin, W. C. Yeh // Shock. - 2005. - Vol. 24, № 3. - P. 206-209.

118. Locksley R. M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R. M. Locksley, N. Killeen, M. J. Lenardo // Cell. -2001.-Vol. 104, №4.-P. 487-501.

119. Lower extremity motor evoked potentials in multiple sclerosis / S. M. Jones [et al.] // Arch. Neurol. - 1991. - Vol. 48, № 9. - P. 944-948.

120. Lower levels of N-acetylaspartate in multiple sclerosis patients with the apolipoprotein E e4 allele / C. Enzinger [et al.]. Arch. Neurol. - 2003. - Vol. 60, № l.-P. 65-70.

121. Luessi F. Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies / F. Luessi, V. Siffrin, F. Zipp // Expert Rev. Neurother. - 2012. - Vol. 12, № 9.-P. 1061-1077.

122. McDermott M. F. TNF and TNFR biology in health and disease // Cell. Mol. Biol.-2001.-Vol. 47, №4. _p. 619-635.

123. Micallef M. J. Interferon-gamma-inducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interleukin-12 for interferon-gamma production / M. J. Micallef [et al] // Eur. J. Immunol. - 1996. - Vol. 26, № 7.-P. 1647-1651.

124. Mills K. R. Origin of secondary increase in firing probability of human motor neurons following transcranial magnetic stimulation. Studies in healthy subjects, typel hereditary motor and sensory neuropathy and multiple sclerosis / K. R. Mills, S. J. Boniface, M. Schubert // Brain. - 1991. -Vol. 114, №6.-2451-2463.

125. Ming W. J. Tumor necrosis factor is chemotactic for monocytes and polymorphonuclear leukocytes / W. J. Ming, L. Bersani, A. Mantovani // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138, № 5. - P. 1469-1474.

126. Neurons of the superior nucleus of the medial habenula and ependymal cells express IL-18 in rat CNS / S. Sugama [et al.] // Brain Res. - 2002. - Vol. 958, № l.-P. 1-9.

127. Nolan K. F. The human interleukin 18 gene IL-18 maps to Ilq22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci / K. F. Nolan, D. R. Greaves, H. Waldmann // Genomics. - 1998. - Vol. 51, № l.-P. 161-163.

128. Park S. The dual effects of interleukin-18 in tumor progression / S. Park, S. Cheon, D. Cho // Cell Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 4, № 5. - P. 329-335.

129. Paty D. W. The lesions of multiple sclerosis / D. W. Paty, D. L. Arnold // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 3. - P. 199-200.

130. Peripheral levels of caspase-1 mRNA correlate with disease activity in patients with multiple sclerosis; a preliminary study / R. Furlan [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 67, № 6. - P. 785-788.

131. Perspectives in multiple sclerosis health care: special focus on the costs of multiple sclerosis / Z. Rotstein [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2006. - Vol. 5, № 8.-P. 511-516.

132. Peters A. L. CD40 and autoimmunity: The dark side of a great activator / A. L. Peters, L. L. Stunz, G. A. Bishop // Semin. Immunol. - 2009. - Vol. 21, №5.-P. 293-300.

133. Pierrot-Deseilligny C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? / C. Pierrot-Deseilligny, J. C. Souberbielle // Brain.-2010.-Vol. 133, №7.-P. 1869-1888.

134. Pinholt M. The association between apolipoprotein E and multiple sclerosis / M. Pinholt, J. L. Frederiksen, M. Christiansen // Eur. J. Neurol. - 2006. -Vol. 13, №6.-P. 573-580.

135. Polman C.H. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005 Dec;58(6):840-6.

136. Polman C. Multiple sclerosis: the guide to treatment and management / C. Polman, A. J.Thompson, T. J Murray // Demos Medical Publishing, 2006. -197 p.

137. Polymorphic locus rs 10492972 of the KIF1B gene association with multiple sclerosis in Russia: Case control study / E. A. Kudryavtseva [et al.] // Mol. Genet. Metab. -2011. - Vol. 104, №3.-P. 390-394.

138. Prevalence of multiple sclerosis in Austria Results of a nationwide survey.

/ U. Baumhack [et al.] // Neuroepidemiology. - 2002. - Vol. 21, № 5 - P. 226-234.

139. Protective effect of IL-18 on kainate- and IL-1 beta-induced cerebellar ataxia in mice / T. Andoh [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 4. - P. 2322-2328.

140. Ramagopalan S. V. Multiple sclerosis and the major histocompatibility complex / Curr. Opin. Neurol. - 2009. - Vol. 22, № 3. - P. 219-225.

141. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for TNFa-mediated NF-kB activation / D. F. Legler [et al.] // Immunity. - 2003. - Vol. 18, № 5. -P. 655-664.

142. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada / E. Kingwell [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2012.-Vol. 83. № l.-P. 61-66.

143. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D. A. Hafler [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 9. - P. 851-862.

144. Rossini P. M. Central motor conduction time studies / P. M. Rossini, F. Pauri // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 51. - P. 199211.

145. Rudic R.A., Goodkin D.E. Multiple sclerosis Therapeutics. 2-nd ed. London: M. Dunitz 2000.

146. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis / K. L. Munger [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 296, № 23. - P. 28322838.

147. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study / S. M. Orton [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5, № 11. - P. 932-936.

148. Smestad C. Excess mortality and cause of death in a cohort of Norwegian multiple sclerosis patients / C. Smestad, L. Sandvik, E. G. Celius // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, № 11.-P. 1263-1270.

149. Soluble receptors for TNF as predictors of progression to AIDS in asymptomaatic HIV type 1 infection / M. H. Godfried [et al.] // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 739-745.

150. Spriggs D. R. Genomic structure, induction, and production of TNF-alpha / D. R. Spriggs, S. Deutsch, D. W. Kufe // Immunol. Ser. - 1992. - Vol. 56. -P. 3-34.

151. Survival and cause of death in multiple sclerosis: a prospective population-based study / C. Hirst [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. -Vol. 79, №9.-p. 1016-1021.

152. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway / N. Grytten Torkildsen [et al.] // Mult. Scler. - 2008. - Vol. 14, № 9. - P. 1191-1198.

153. Survival of multiple sclerosis in Finland between 1964 and 1993 / M. L. Sumelahti [et al.] / Mult. Scler. - 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 350-355.

154. Terao Y. Basic mechanisms of TMS / Y. Terao, Y. Ugawa // J. Clin. Neurophysiol. - 2002. - Vol. 19, № 4. - P. 322-343.

155. The C. elegans unc-104 gene encodes a putative kinesin heavy chain-like protein.A. J. Otsuka [et al.] // Neuron. - 1991. - Vol. 6, № 1. - P. 113-122.

156. The CD40 antigen and its ligand / J. Banchereau [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. - P. 881-922.

157. The diagnostic value of motor evoked potentials / V. Di Lazzaro [et al.] // Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 110, № 7. - P. 1297-307.

158. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe / M. Pugliatti [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13, № 7. - P. 700-722.

159. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis / S. V. Ramagopalan [et al.] //J. Neuroimmunol. -2008. - Vol. 201-202. - P. 183-199.

160. The genetics of multiple sclerosis: principles, background and updated results of the United Kingdom systematic genome screen / J. Chataway [et al.]//Brain.- 1998.-Vol. 121, №10.-P. 1869-1887.

161. The immune-modulatory role of apolipoprotein e with emphasis on multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis / H. L. Zhang [et al.] // Clin Dev Immunol. - 2010. - vol. 2010, pp. 1 -11.

162. The major brain isoform of kiflb lacks the putative mitochondriabinding domain / L. Conforti [et al.] // Mamm Genome. - 1999. - Vol. 10, № 6. - P. 617-622.

163. The neuron-specific kinesin superfamily protein KIF1A is a unique monomeric motor for anterograde axonal transport of synaptic vesicle precursors / Y. Okada [et al.] // Cell. - 1995. - Vol. 81, № 5. - P. 769-780.

164. Transcranial magnetic stimulation and other evoked potentialis in pediatric multiple sclerosis / B. Dan [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2000. - Vol. 22, № 2. -P. 136-138.

165. Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte movement / J. D. Sedgwick [et al.] // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 110-113.

166. Vale R. D. The design plan of kinesin motors / R. D. Vale, R. J. Fletterick // Annu. Rerv. Cell Dev. Biol. - 1997. - Vol. 13. - P. 745-777.

167. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis / K. L. Munger [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 62, № 1. - P. 60-65.

168. Wajant H. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10, № 1. - P. 45-65.

169. Wallin M. T._ Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans. VIII. Long-term survival after onset of multiple sclerosis / M. T. Wallin, W. F. Page, J. F. Kurtzke // Brain. - 2000. - Vol. 123, № 8. - P. 1677-1687.