Клинико-гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Беньяминова, Алиса Борисовна

• Беньяминова, Алиса Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Беньяминова, Алиса Борисовна

Введение .стр.

Глава I Современные взгляды на этиопатогенез гестозов (Обзор литературы).стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования.стр.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.

2.2. Методы исследования.стр.

Глава III Оценка системы гемостаза у беременных с гестозами и антифосфолипидным синдромом.стр.

Глава IV Оценка системы гемостаза у беременных с гестозами с и без циркуляции антифосфолипидных антител.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом»

Проблема изучения патогенеза, совершенствование диагностики и терапии гестозов продолжает оставаться одной из актуальных в современном акушерстве и клинической медицине.

В патогенезе гестозов последние годы доминирующей является гипотеза дефектов имплантации плодного яйца, неполноценной инвазии трофобласта и плацентации, маточно-плацентарной ишемии и генерализованной дисфункции эндотелия. Известно, что в процессе гестацин формируется уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей - фе-топлацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство.

На сегодняшний день существует огромный интерес к изучению проблемы антифосфолипидного синдрома, который общепризнан как основная причина приобретенной тромбофилии иммунного генеза и патогенетическая основа различных акушерских осложнений: угрозы прерывания беременности, тяжелой формы гестозов, задержки развития плода, внутриутробной его гибели, ПОНРП.

Антифосфолипидный синдром (АФС) как общепатологический процесс, ответственен за многие сосудистые и внутрисосудистые повреждения при разнообразных патологических состояниях в акушерстве, что позволяет принципиально с новых позиций рассмотреть патогенез этих осложнений и наметить пути их профилактики.

Как известно, понятие антифосфолипидный синдром включает клинические проявления тромбофилического состояния в виде тромбозов различной локализации и лабораторные признаки в форме выявленной циркуляции анти-фосфолипидных антител (АФА).

С позиции современных знаний, циркуляция АФА рассматривается как биологический феномен, реализующийся через специфические реакции гемостаза и регистрирующийся in vitro с помощью фосфолипидзависимых тестов.

Доказана роль циркуляции антифосфолипидных антител и АФС в возникновении гестозов. Тонкие механизмы патогенеза расстройств при АФС, указывают на тромбофилический их характер, связанный в большой степени с нарушением функции эндотелия.

Учитывая вышеизложенное, были сформулированы цели и задачи исследования:

Целью нашего исследования явилось совершенствование принципов безопасного ведения беременности, родов и послеродового периода у больных с | сочетанием гестоза и циркуляции антифосфолипидных антител или антифосфолипидного синдрома.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи: I 1. Изучить клинические особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с сочетанием гестоза и антифосфолипидного синдрома.

2. Изучить клинические особенности течения беременности и родов у женщин с гестозом и циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома.

3. Изучить особенности изменений в системе гемостаза у беременных с | сочетанием гестоза и антифосфолипидного синдрома.

4. Изучить особенности изменений в системе гемостаза у беременных с | гестозом и циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома.

5. Изучить клиническое значение изменений в системе активации протеина С у беременных с гестозом в зависимости от наличия или отсутствия циркуляции антифосфолипидных антител и АФС.

6. Изучить возможности профилактики последствий нарушений в системе протеина С и эндотелиопатий у беременных с гестозом.

7. Патогенетически обосновать терапию осложнений у больных с гесто-зом в зависимости от наличия или отсутствия циркуляции антифосфолипид-ных антител и антифосфолипидного синдрома.

Научная новизна работы:

Впервые были изучены особенности течения гестационного процесса и изменений в системе гемостаза у беременных с гестозом и антифосфолипидным синдромом, а также у беременных с циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома. При этом оценена роль циркуляции антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома в возникновении гестоза, степени его тяжести, развитии других осложнений беременности.

Впервые изучена частота и роль нарушений в системе активации протеина С как в возникновении, так и в течении гестоза у беременных с антифосфолипидным синдромом и с циркуляцией антифосфолипидных антител без без антифосфолипидного синдрома. Определена диагностическая значимость определения нарушений в системе активации протеина С как неспецифического фактора в развитии гестоза.

На основании полученных данных разработаны мероприятия по совершенствованию терапии беременных с гестозами.

Практическая значимость:

Показано, что сочетание гестоза и антифосфолипидного синдрома представляет чрезвычайно высокий риск развития тромботических, в том числе тяжелых акушерских осложнений и неблагоприятного исхода беременности. Не меньшую опасность для развития тромботических и акушерских осложнений представляет циркуляция антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома. Гестозы у беременных с циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом характеризуются ранним развитием и преобладанием тяжелых форм.

Маркером эндотелиопатии как эффекта циркуляции антифосфолипидных антител и тромбофилии могут быть нарушения в системе активации протеина С, которые обнаруживаются по данным глобального «Парус-теста» у 79,2% пациенток с антифосфолипидным синдромом и у 65,4% пациенток с циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома.

Выявление нарушений в системе активации протеина С следует рассматривать как показание к противотромботической профилактике.

Проведенные исследования позволяют объективно обосновать необходимость возможно раннего выявления нарушений в системе протеина С в группах беременных высокого риска тромботических и акушерских осложнений, что позволяет своевременно выявить генетические и приобретенные (циркуляция антифосфолипидных антител) нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к неблагоприятному течению и исходу беременности, в частности, развитию гестоза; а также обосновывает патогенетическую профилактику возможных осложнений.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 14 декабря 2005 г. (Протокол № 5). Диссертация рекомендована к защите.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Публикации:

По представленной работе опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 12 таблицами. Библиографический указатель включает 226 источников литературы, из которых 59 — отечественных и 167 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Беньяминова, Алиса Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Наличие антифосфолипидного синдрома у беременных с гестозом является дополнительным фактором, осложняющим течение беременности и обуславливающим более высокий риск микроциркуляторных и тромботических осложнений.

2. Циркуляция антифосфолипидных антител без клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в анамнезе также является фактором риска осложненного течения беременности, как и антифосфолипидный синдром.

3. Гестозы у беременных с циркуляцией антифосфолипидных антител вне зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома характеризуются ранним развитием (62%) и преобладанием тяжелых форм (48%).

4. Нарушения в системе активации протеина С по данным глобального «Парус-теста» обнаруживаются у 79,2% пациенток с гестозом с антифосфолипидным синдромом и у 65,4% пациенток с гестозом и циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома. Нарушения в системе активации протеина С, выявленные у пациенток с гестозом могут быть маркером эндотелиопатии, тромбофилии и ее эффектов.

5. У 54,2% пациенток с антифосфолипидным синдромом и 50,0% с циркуляцией антифосфолипидных антител без антифосфолипидного синдрома состояние резистентности к активированному протеину С выявляется в отсутствие мутации фактора V Leiden, что свидетельствует о нарушении функционирования естественной антикоагулянтной системы в условиях циркуляции антифосфолипидных антител.

6. Раннее дородовое выявление нарушений в системе протеина С в группах беременных высокого риска позволяет своевременно выявить нарушения системы гемостаза (генетические или приобретенные), предрасполагающие к неблагоприятному течению и исходу беременности, в частности, развитию гестоза и тромботических осложнений; а также обосновывает патогенетическую профилактику этих осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группах риска тромботических и акушерских осложнений показан ранний скрининг нарушений в системе протеина С, что позволяет своевременно выявить тромбофилию и ее этиологию, а соответственно, своевременно начать патогенетически обоснованную профилактику как тромботических, так и акушерских осложнений.

2. Обнаружение нарушений в системе протеина С у первобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител следует рассматривать как показание к противотромботической терапии с целью профилактики тромботических, в том числе акушерских осложнений, таких как гестоз, потери плода и др.

3. Противотромботическая терапия у беременных с развившимся гестозом и циркуляцией антифосфолипидных антител позволяет уменьшить выраженность, а в ряде случаев нивелировать признаки фетоплацентарной недостаточности.

4. При профилактике тромботических (в том числе акушерских осложнений) у беременных с нарушениями в системе протеина С предпочтительно применение низкомолекулярных гепаринов вследствие их выраженного противотромботического эффекта, отсутствия ряда побочных эффектов, присущих нефракционированному гепарину (геморрагические осложнения, остеопороз, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, аллопеция и пр.), а также из-за удобства в применении - 1 инъекция в сутки.

5. В случае выявления нарушений в системе протеина С у беременных с гестозами и/или циркуляцией антифосфолипидных антител рекомендуется проведение дальнейших исследований системы гемостаза в процессе гестации с целью выявления молекулярных маркеров тромбофилии в динамике не только для прогнозирования возможных тромботических или акушерских осложнений, но и с целью контроля эффективности проводимой терапии.

6. Патогенетически обоснованная, рано начатая терапия низкомолекулярными гепаринами у беременных с нарушениями в системе активации протеина С и, в частности, при антифосфолипидном синдроме и мутации FV Leiden, позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромбозов, обеспечить более адекватное развитие плаценты, а также маточно-плацентарного кровотока, что в свою очередь снижает частоту таких осложнений как преждевременные роды, задержка внутриутробного развитии плода, антенатальная гибель плода, гестоз, и, в конечном счете, приводит к благоприятному течению гестационного процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Беньяминова, Алиса Борисовна, 2006 год

1. Абасси X., Мищенко A.JI. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. //Акушерство и гинекология, 1996 № 6 -с. 17-20.

2. Аббаси Хайсам. Значение дородового выявления различных форм патологических изменений в системе гемостаза для предупреждения тромбо-эмболических осложнений в акушерской практике.// Дисс.канд. мед. наук.-М., 1995,- 12 с.

3. Агаджанова A.A. Основные подходы к комплексной терапии антифосфо-липидного синдрома в клинике невынашивания беременности. //Акушерство и гинекология. 1999. - № 3 - с.6-8.

4. Адамова JI.P. Клиническое значение исследований системы гемостаза у беременных с гестозами.//Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1992. 25с.

5. Алекберова З.С., Насопов E.JL Клиническое значение определения вол-чаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. // Тер. архив. -1988-№ 7-с. 45-47.

6. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование про-тивотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (Фракси-парином) у беременных с гестозом.//Автореф. дисс. к.м.н ., М.,2000, -22с.

7. Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных изменений системы гемостаза при беременности, родах и послеродовом перио-де.//Автореф. дисс. канд.мед.наук М., 1998. - 20 с.

8. Аржанова О. Н., Шляхтенко Т. Н., Тышкевич О. В. Комплексная терапия плацентарной недостаточности у беременных с наличием в крови анти-фосфолипидных антител //Акушерство и гинекология, 2004.- №6.-С.50-51.

9. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гесто-зами и генетическими формами тромбофилии.// Дис. . канд. мед. наук, 2002г. -143с.

10. Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Маров C.B., Матвеева Т.В., Аляутдина

11. О.С., Патрушев Л.И., Макацария А.Д. Роль антифосфолипидного синдрома и генетических форм тромбофилии в патогенезе гестозов у беременных. //Тромбоз, гемостаз, реология, 2002. №4. - с.69-74.

12. Баймурадова С. М., Бицадзе В. О., Матвеева Т. Е., Аляутдина О. С., Патрушев Л. И., Макацария А. Д. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами. //Акушерство и гинекология, 2004.- №2.-|С.21-27

13. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина, 1995.- 243 с.

14. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Под редакцией Балуды В.П. Профилактика тромбозов. //Саратов, изд-во Саратовского ун-та, 1992. -175 с.

15. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, Медицина, 1988. - 526с.

16. Баркаган З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-х томах. // М., 1985.

17. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий.//Проблемы гематологии, 1996. №3. С. 5-15.

18. Баркаган З.С. Очерки антитромботической профилактики и терапии. М.,2000-141с.

19. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000г. 148с.

20. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. //Акушерство и гинекология, 1999, № 2, - с. 37-41.

21. Бокарев И.Н., Козлова T.B. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. - №4(4). - с. 16-23.

22. Валленберг Х.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это?//Акуш.и гинекол.,1998. № 5 - с.52-54.

23. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

24. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук.- М.,-1999.-27с.

25. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акушерство и гинекология, 2002. -№2. - С.24-27.

26. Громыко Г.А. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений (обзор литературы).// Проблемы репродукции, 1997.-№4-С 13-17.

27. Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко A.JL, Шенгелая М.Г. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода.//Акуш. и гин.,1987. № 12. - 3-5 с.

28. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообра-зования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.

29. Зубаиров Д.М. Тромбофилии./ЛСазанский мед. ж., 1996. № 1. - с. 1-5.

30. Зубаиров Д.М., Литвинов Р.И. Молекулярные маркеры активации гемостаза проблемы физиологии и патологии гемостаза - (труды проблемной миссии при Межведомственном Научном совете по гематологии и трансфузиологии РАМН). Барнаул 2000. С. 111-118.

31. Капанадзе М.Ю. Принципы дифференцированной профилактики тромбо-эмболичееких осложнений после операции кесарево сечение в группах высокого риска.//Диссертация . к.м.н.-М., 1998, 156с.

32. Кидралиева A.C. Ведение беременных с антифосфолипидным синдромом. //Автореф. дисс.канд. мед. наук. Москва, 1991, 26с.

33. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза — проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000г. - с. 119-127.

34. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии. // Акуш. и гин.-№2.-1999.-с.З-6.

35. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // «Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза под редакцией А.И Воробьева, З.С Баркагана, Барнаул, 2000. с. 35-38.

36. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000. -373 с.

37. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: «РУССО», 2001. - 704с.

38. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность.// Росс, вестник ассоциации акуш.-гинек. 1994. - № 1. - С. 76-85.

39. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом. // Акушерство и гинекология, №2, 1999, с. 13-17.

40. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». 1999г.

41. Макацария АД, Догушина HB. Герпетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. // Москва, 2002, 80с.

42. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш.

43. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г.

44. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко A.JL, Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 № 12.-е. 62-67.

45. Мамаев А.Н. Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1997.

46. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилий. //Вестн.Рос.АМН, 1997.-№ 1 -с.29-31.

47. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс.канд мед наук. М., 2002г.- 131с.

48. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов. // Акушерство и гинекология, -1998.-№5.-с.6-9.

49. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома.// Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1998.

50. Серов В. П., Маркин С.А., Лубнин АЛО. Эклампаш. М.: Москва 2002.

51. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

52. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству.-М., 1997.- 106- 150с.

53. Сидорова И.С. Поздний гестоз.// М., 1996. 201 с.

54. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Кли-нико- диагностические аспекты.- М., 2000.-9-15 с.

55. Стрижаков А.Н. и др. Избранные лекции по акушерству и гинекологии.-М.,1996.-50-66с.

56. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Т.А. Валько JI.B. Спектр ан-тифосфолипидных антител у беременных с гестозом.// Акушерство и гинекология, 1998. - № 5 - с. 22-26.

57. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP- синдром.- М.: Петрозаводск, 2002.

58. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови.// Перевод с английского. Москва, Санкт-Петербург, Невский диалект. // Biom Publicher, 2000. 446 с.

59. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor. // Haemostasis, 1998; 28: 229-235.

60. Amergual O., Atsumi Т., Khamashta M.A, Tinohones F., Hughes G.R.V. Autoantibodies against oxidazed low density lipoprotein in antiphospholipid syndrome. // Br. J. Rheumatol., 1997;36:964-968.

61. Amigo M-C. The antiphospholipid syndrome: what is the prognosis? // Lupus, 1998;7:1-2.

62. Ananth CV, Oyelese Y, Yeo L, et al: Placental abruption in the United States, 1979 through 2001: temporal trends and potential determinants. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan; 192(1): 191-8ю

63. Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, Smulian JC. Placental abruption in term and preterm gestations: evidence for heterogeneity in clinical pathways. Obstet Gynecol. 2006 Apr;107(4):785-92.

64. Arnout J. The pathogenesis of the antophospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelism with heparin-induced thrombocytopenia. // Thromb.

65. Haemost., 1996;75:536-541.

66. Arnout J., Wittevrongel C.,Vanrusselt M., Vermylen J. Beta-2-glycoprateinl-dependent lupus anticoagulants form stable bivalent antibody beta-2-glycoprotein complexes on phospholipid surfaces. /Thromb. Haemost., 1998;79:79-86.

67. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C., Annichino-Bizzacchi J.M., Costa F.F. The mutation Ala677Val in the methilene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997; 77:818-821.

68. Arvieux J., Darnige L, Caron C et al. Development of ELISA for autoantibodies to prothrombin showing their prevalence in patients with lupus anticoagulants. // Thromb. Haemost., 1995;74:1120-1125.

69. Atsumi T., Khamashya M.A., Ames P.R.J., Ichikawa K., Koike T., Hughes G.R.V. Effect of p2-glycoprotein I and human monoclonal anticardiolipin antibodies on the protein S/c4b-binding protein system. // Lupus, 1997;6:358-364.

70. Averhaus W., Ullerich H., Menzel J., et al. Budd-Chiari syndrome in a patient with factor V Leiden: successfull treatment by TIPSS placement followed by a liver transplantation. HZ. Gastroenterol., 1999; 37: 277.

71. Bailliere's: Clinical obstetrics and Gynecology Internation. Practice and research. // Thromboembolic disease in obstetrics and gynecology, 1997.

72. Bernini J.C., Buchanan G.R., Ashcraft J. Hypoprothrombinemia and severe hemorrhage associated with a lupus anticoagulant. //J. Pediatr., 1993; 123:937939.

73. Bates M., Shannon, HirshJ. Treatment of venous thromboem-bolism./AThrombosis and Haemostasis J., 1999;Vol82, N2, p. 870-878.

74. Bertina R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein C (APC resistance). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997;Vol 78, N1, p. 478-483.

75. Bertina R.M. Molecular risk actors for thrombosis.//Thrombosisand Haemostasis J., 1999.-Vol.82. N2.- p. 601-610.

76. Bick R.L., Frenkel E.P. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5: 87-815.

77. Bick Rodger L. Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. //Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1998; 4(2): 77-81.

78. Boers G.H.J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease: a review of evidence and relevance. //Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78.3 - N 1. - p. 520-523.

79. Borgel D., Gandrille S., Aiach M. Protein S deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. - N 1. - p. 351-357.

80. Botet F., Romera G., Montagut P., Figueras J., Carmona J., Balasch J. Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. //J. Perinat. Med., 1997;25:192-196.

81. Bovill E.G., Hasstedt S.J., Leppert M.F., Long G.L. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82.-N2.-p. 662-667.

82. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. N 2. - p. 634-641.

83. Brill-Edwards P., Ginsberg J.S. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). // Thromb. Haemost., 1999; 2097 A Suppl.: 664(abst).

84. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. //Thrombosisand Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. N 2. - p. 688-693.

85. Broers T, King WD, Arbuckle TE, Liu S: The occurrence of abruptio placentae in Canada: 1990 to 1997. Chronic Dis Can 2004; 25(2): 16-20.

86. Campi A., Filippi M., Comi G., Scotti G. Recurrent transverse myelopathy associated with anticardiolipin antibodies. // Am. J. Neuroradiology, 1998;19:781-786.

87. De Maistre E., Wahl D., Perret-Guillaume C., et al. A chromogenic assa reliable measurement of Factor VIII levels in the presence of stron anticoagu-lants.//Thromb. Haemost., 1998;79:237-238.'

88. Campos M., Morals S., Cabeda J.M., Estevinho A., Pereira I., Justica B. Do.coexistence of factor V Leiden mutation and a factor II variant (20210 G>A)tlilead increased phenotype severity? // 1 6 International Congress on Thrombosis, Port May 2000.

89. Carlsson L.E., Santoso S., BaurichterG., etal. Heparin-induced thrombocytopenia: new insights into the impact of the FcgRlla-R/Hisni polymor-phism.//Blood, 1998; 92: 1526-1531.

90. Dafallah SE, Babikir HE.Risk factors predisposing to abruptio placentae. Maternal and fetal outcome. Saudi Med J. 2004 Sep;25(9): 1237-40.

91. Dahl O.E. Mechanisms of hypercoagulability. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N. 2 - p. 902-907.

92. Dahl OE., Andersson G., Aspelin T. et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery: results of a double-blind, prospective, randomized, placebo-controlled study with dalteparin (Fragmin). //Thromb. Haemost., 1997; 77:26-31.

93. Dahlback B. Activated protein C resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FV R506Q. // Semin. Thromk Hemost, 1999; 25-273.

94. Dahlback B. Resistance to activated protein C caused by the factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. - N 1. - p. 483- 489.

95. Das S.K., Cohen A.T., Edmondson R.A., Meilssari E., Kakkar V.V. Low-molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrenr venous thromboembolism: a randomiswd trial.//World J. Surg., 1996; 20: 521-527.

96. De Maistre E., Wahl D., Perret-Guillaume C., et al. A chromogenic assay allows reliable measurement of Factor VIII levels in the presence of strong lupus anticoagulants. //Thromb. Haemost., 1998;79:237-238.

97. De Moerloose P., Wutschert R., Heinzmann M., et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. //Thromb. Haemost., 1998; 80: 239.

98. Dekker GA, Sibai BM. Etiology and pathophysiology, of preeclampsia: current concepts. AJOG Review. Am J Obstet Gynecol 1998;179:1359-75.

99. Dekker GA, van Geijn HP. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Part I: Primary prevention. Therapeutic perspectives. J Perinat Med 1996:24:99-117.

100. Delucia D., Vel Giudice V., Lautherano M., Maisto G., Marotta R., Marra M. Antiphospholipid antibodies associated to migraine in patients suffering fromtV»

101. TIA.// 16"1 Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

102. Digre K.B., Durcan F.J., Branch D.W., Jacobson D.M., Varner M.W., Baringer J.R. Amaurosis fugax associated with antiphospholipid antibodies. // Ann. Neurol., 1989;25:228-232.

103. Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996;75:902-5.

104. Dulitzki M., Pauzner R., Langevitz P., etal. Low-molecular-weight heparin duri pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies. // Obs Gynecol., 1996; 87: 380-383.

105. Esmon N.L., Smirnov M.D., Esmon C.T. Thrombogenic mechanisms of antiphospholipid antibodies. // Thromb. and Hemost., 1997 V78 N1 p.79-84

106. Frenkel E.P., Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofac-tor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. -Vol. 25. N 4.

107. Fretts RC.Etiology and prevention of stillbirth. Am J Obstet Gynecol. 2005 Dec; 193(6): 1923-3 5.

108. Freyssinet J.M., Toti F., Hugel B., Gidon-Jeangirard C., Kunzelmann C., Martinez M.C., Meyer D. Apoptosis in vascular disease.//Thrombosis and Haemo-stasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 727-736.

109. Friederich P., Levi M., Biemond B. et al. Low-molecular-weight inhibitor of PAI-1 (XR5118) promotes endogenous fibrinolysis and reduces postthrom-bolysis thrombus growth in rabbits. //Circulation, 1997; 96: 916-921.

110. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Antiphospholipid antibodies: predictive value of laboratory tests.//Thromb. and Hemost., 1997. V78.-Nl.-p.75-79.

111. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. Anticardiolipin antibodies and high risk pregnancy. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

112. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. High risk pregnancy and thromboembolic disease. 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

113. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term, single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

114. Gharavi A.E., Pierangeli S.S. Origin of antiphospholipid antibodies: induction of aPL by viral peptides. // Lupus, 1999;7(Suppl 2):S52-S54.

115. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. //Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 620-626.

116. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. // Chest 1998; 114;5248-5308.

117. Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 899-902.

118. Gordon C., Kilby M.D. Use of intravenous immunoglobulin therapy in systemic erythematosus and antiphospholipid antibody syndrome. // Lupus, 1998;7:429-431.

119. Gould M.K., DembitzerA.D., SandersG.D., GarberA.M. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for trearment of acute deep vein thrombosis. A cost-effectiveness analysis. //Ann. Intern. Med., 1999; 130: 789-799.

120. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, et al. Factor V Leiden, C —>• T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to pre-eclampsia. Thromb Haemost 1997;77:1052-4.

121. Greaves M., Hill M.B., Phipps J., et al. The pathogenesis of antiphospholipid syndrome. //Thromb. Haemost., 1996;76:817-818.

122. Halbmayer W.M. The discrimination of Factor XII deficiency and lupus anticoagulant. //Thromb. Haemost., 1996;75:693-699.

123. Halligan A, Bonnar J, Sheppard B, Darling M, Walshe J. Haemostatic, fibrinolytic, and endothelial variables in normal pregnancies and pre-eclampsia. Br J Obstet Gynecol 1994;01: 488-92.

124. Harper M.F., Hayes P.M., Lentz B.R., Roubey R.A. Characterization of (32-glycoprotein I binding to phospholipid membranes. // Thromb. Haemost., 1998;80:610-614.

125. Harris E.N., Gharavi A.E., Hughes G.R.V. Antiphospholipid antibodies. // Clin. Rheum. Dis., 1985;11:591-609.

126. Hirsh J., Warkentin T.E., Raschke R., et al. Heparin and low-molecular weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing consideration monitoring, efficacy, and safety .//Chest, 1998 114:4895-5105.

127. Horbach D.A., Oort E.V., Donders R.C.J.M., Derksen R.H.W.M., de Groot

128. Horkko S., Miller E., Branch D.W., Palinski W., Witztum J.L The epitopes for some antiphospholipid antibodies are adducts of oxidized phospholipid and p2-glycoprotein I (and other proteins).//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997;94:10356-10361.

129. Howard P.A. Dalteparin: a low-molecular weight heparin. //Ann. Pharmaco-ther., 1997;31:192-203.

130. Huhle G., Hoffmann U., Liebe V., Harenberg J., Heene D.L. Time course of anti heparin-platelet factor 4 antibodies after acute heparin-induced thrombocytopenia tvoe II. // 16th International Conaress on Thrombosis. Porto. Mav2000.

131. Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome.// 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

132. Hunt B.J., Doughty H.A., Majumdar G., et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. //Thromb. Haemoste 1997;77:39-41.

133. Hursting M.J., Alford K.L., Becker J.C.P., et al. Novastan (brand of argatro-ban): a small-molecule, direct thrombin inhibitor. // Semin. Thromb. Haemost., 1997; 23:503-516.

134. Jacob H. Rand, Xiao-Xuan Wu. Antibody-Mediated Disruption of the Annexin V Antithrombotic Shield: a new Mechanism for Thrombosis in the Antiphospholipid Syndrome. //Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 649-656.

135. Joist J.H., Ross C., Jagadeesan K., Change D., Eby C.S. Effective strategics for testing for lupus anticoagulants. //16th Congress on thromb. and haemost, Porto, 2000.

136. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P., Mackie I.J., Machin S.J. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1998;7:333-340.

137. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for the first episode of idiopathic venous thromboembolism. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: 901-907.

138. Kobayashi T., Stang E., Fang K.S., de Moerloose P., Parton R.G., Gruenberg J. A lipid associated with antiphospholipid syndrome regulates endosome structure and function. //Nature, 1998;392:193-197.

139. Koleva R, Dimitrova V, Chernev T, Savov A, Karag'ozova Zh, Mazneukova V, Kremenski I. Impact of inherited thrombophilia on the development of some pregnancy complications.//Akush Ginekol (Sofiia). 2005;44(5): 18-26.

140. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000;96:45-9.

141. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin in superior to low-dose aspirin alone. //Am. J. Obstet. Gynecol., 1996; 174: 1584.

142. Labarca J.A., Rabaggliati R.M., Radrigan F.J., et al. Antiphospholipid syndrome associated with cytomegalovirus infection: case report and review. //J. Infect. Dis., 1997;24:197-200.

143. Lanir N., Yron I., Tennenbaum G., Schechter Y., Brenner B. Rectivity patternsof antiphospholipid antibodies and endothelial cells: effect of antiendothelial antibodies on cell migration. //J. Lab. Clin. Mrd., 1998;131:548-556.

144. Larson J., Sellman A., Bauer B. Activated protein C resistance in patient with central vein occlusion. // Br. J. Ophtahalmol., 1997; 81: 832.

145. Lawrie A.S., Purdy G., Mackie I.J., Machin S.J. Monitoring of oral anticoagu-lan therapy in lupus anticoagulant patients with the antiphospholipid syndrome. //Br J. Haemotol., 1997;98:887-892.

146. Lederle F.A. Heparin prophylaxis for medical patients?//Ann. Intern. Med., 1998; 128(9): 768-770.

147. Leeda M, Riyazi N, de Vries JI, Jakobs C, van Geijn HP, Dekker GA. Effects of folic acid and vitamin B6 supplementation on women with hyperhomocys-teinemia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1998; 79:135-4.

148. Levy R.A., Avvad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1998;7(Sppl 2):S81-S85.

149. Libourel E.J., Meinardi J.R, Ruiters M.H.J., Van Der Meer J. Protein C/S ratio an accurate and simple tool to identify carriers of protein C mutations. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

150. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. // Clin. Appl. Thrombosis/ Haemostasis, 1999; 5(3): 198-199.

151. Lindoff C, Ingemarsson 1, Martinsson G, Segelmark M, Thysell H, Astedt B. Pre-eclampsia is associated with reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynccol 1997;176:457-60.

152. Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody: babies, blood clots, biology. // J. An Med. Inform. Assoc., 1997;277:1549-1551.

153. LoweG. D.O., Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events.//Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 667-673.

154. Marcel Levi, Evert de Jonge, Tom van der Poll, Hugo ten Gate. Disseminated1.travascular Coagulation. //Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. -N 2. - p. 695-706.

155. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E et al. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis.//Thromb. Haemost., 1999; 82: 1215.

156. Martinuzzo M.E., Forastiero R.R., Carreras L.O. Anti beta 2 glycoprotein I antibodies: detection and association with thrombosis. // Br. J. Haemotol., 1995;89:397-402

157. Matsaseng T, Bagratee JS, Moodley J. Pregnancy outcomes in patients with previous history of abruptio placentae. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Mar;92(3):253-4. Epub 2006 Jan 20.

158. MCnALLY T., Purdy G., Mackie I.J., et al. The use of an anti~P2-GP I assay for discrimination between anticardiolipin antibodies associated with infection and increased risk of thrombosis. // Br. J. Haemotol., 1995;91:471-473.

159. Mello G, Parretti E, Martini E et al. Usefulness of screening for congenital or acquired hemostatic abnormalities in women with previous complicated pregnancies. Haemostasis 1999;29:197-203.

160. Meroni P.L., Del Papa N., Raschi E., et al. P2-glycoprotein I as a "cofactor" for antiphospholipid reactivity with endothelial cells. // Lupus, 1998;7(Suppl2)S44-S47.

161. Merrill J.T., Shen C., Gugnani M., Lahita R.G., Mongey A.B. High prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procainamide. // J. Rheumatol., 1997;24:1083-1087.

162. Michael D. Lockshin. Pregnancy loss in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p.641-649.

163. Nader H.B., Walenga J.M., Bercowits S.D., Ofosu F., Hoppensteadt D.A., Cella G. Preclinical differentiation of low molecular weight heparins. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3.

164. Nelson-PiercyC., Letsky E.A., DeSwietM. Low molecular weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of sixty nine pregnancies in sixty women at high risk. //Am. J. Obstet. Gynecol., 1997; 176: 1062-1968.

165. Newman P.M., Swanson R.L., Chong B.H. Heparin-induced thrombocytopenia: IgG binding to PF4-heparin complexes in the fluid phase and cross-reactivity with low molecular weight heparin and heparinoid. // Thromb. Haemost., 1998; 80: 292-297.

166. O'Shaughnessy KM, Fu B. Ferraro F, Lewis I, Downing S, Morris NH. Factor V Leiden and thermolable methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian pre-eclampsia cohort. Hypertension 1999;33:1338-41.

167. Planes A., Samarna M.M., LensingA.W.A., etal. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: comparison between two low-molecular weight heparins, tinzaparin and enoxaparin.//Thromb. Haemost., 1999; 81: 2225.

168. Robertson L, Wu O, Greer I. hrombophilia and adverse pregnancy outcome. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004 Dec;16(6):453-8.

169. Powers RW, Minich LA, Lykins DL, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, folate, and susceptibility to pre-eclampsia. Soc Gynecol Invest 1999;6:74-9.

170. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. //Ann. Intern. Med. 1997; 127: 895903.

171. Rai R., Cohen H., Dave M., etal. Randomised controlled trial of aspirin andaspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriages associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). //BMJ, 1997; 514:225.

172. Rai R.S., Regan L., Clifford K., et al. Antiphospholipid antibodies and beta-2-glycoprotein I in 500 women with recurrent miscarriage; results of a comprehensive screening approach.// Hum. Reprod., 1995;10:101-545.

173. Rand J.H., Wu X.X., Andree HAM., et al. Pregnancy loss in the antiophsphol-ipid syndrome a possible thrombogenic mechanism. // N. Engl. J. Med., 1997;337:154-160.

174. Rasmussen C., Wadt J., Jacobsen B. Thromboembolic prophylaxis with LMWH during pregnancy .//Int. J. Gynecol. Obstet., 1994; 47: 121 -125.

175. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. // Lancet, 1995:346-1133.

176. Reitsma P.H. Protein C deficiency: from gene defects to disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. - N 1 . - p. 344-351 .

177. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J., et al. Interrelation of hyperhomo-cyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. //Circulation 1997; 95: 1777-1782.

178. Rigo J Jr, Nagy B, Fintor L, et al. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase. Hypertens Pregnancy 2000;9:163-72.

179. Robert A.S. Roubey. Immunology of the antiphospholipid Syndrome: antibodies, antigens, and the autoimmune response. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p.656-662.

180. Rodger L. Bick. The antiphospholipid thrombosis syndromes: a common multi-disciplinary medical problem.//Thromb. Haemost., 1997;3(4):270-283.

181. Roubey R.A. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other "antiphospholipid" autoantibodies. // Blood, 1994;84:2854-2867.

182. Sanson B.J., Lensing A.W.A., Prins M.H., et al. Safety of low-molecularweight heparin in pregnancy: a systemic review.//Thromb. Haemost., 1997; 81: 668.

183. Schroder W., Koessling M., Wulff K., et al. World distribution of factor V Leiden. //Lancet, 1996; 347:58.

184. Schulman S., Svenunggson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. // Am. J. Med., 1998;104:332-338.

185. Shaprio S.S. The lupus anticoagulant/antiphospholipid syndrome. // Ann. Rev. Med., 1996;47:533-553.

186. Sheiner E, Levy A, Katz M, Mazor M. Pregnancy outcome following recurrent spontaneous abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Jan 10; 118(l):61-5.

187. Sibai B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: What should a clinician do? //N. Engl. J. Med., 1999; 340: 50.

188. Simmonds R., Ireland H., Lane D., et al. Clarification of the risk for venout thrombosis associated with hereditary protein C deficiency by investigation w; a large kindred with a characterized gene defect. Ann. Intern. Med. 1998; 8-14.

189. Smirnov M.D., Triplett D.A., Comp P.C., et al. On the role of phosphati-dylethanolamine in the inhibition of activated protein C activity by antiphos-pholipid antibodies. //J. Clin. Invest., 1995;95:309-316.

190. Svensson PJ, Zoller B, Dahlback B. Evaluation of original and modified APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb Haemost 1997:77:332-335.

191. Svensson PJ, Zoller B, Mattiasson I. Dahlback B. The factor VR506Q mutation causing APC resistance is highly prevalent amongst unselected outpatients with clinically suspected deep venous thrombosis. J Intern Med 1997,241:379385

192. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thromb Haemost 1995;73:87-93

193. Tans G., Nicolas G.A.F., Rosing J. Regulation of thrombin formation by activate protein C effect of the factor V Leiden mutation. // Semin. Hematol., 1997, 34-39.

194. Thomas D.P., Roberts H. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. //Ann. Intern. Med. 1997; 126: 638-644.

195. Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B. Cleavage of factor V at Arg506 by activated protein C and the expression of anticoagulent activity offach.rV. Blood 1999:93:2552-2558

196. Toivonen S, Heinonen S, Anttila M, et al: Obstetric prognosis after placental abruption. Fetal Diagn Ther 2004 Jul-Aug; 19(4): 336-41.

197. Tranquilli AL, Giannubilo SR, DeH'Uomo B, Grandone E. Adverse pregnancy outcomes are associated with multiple maternal thrombophilic factors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Dec 1; 117(2): 144-7.

198. Van Der Neut Kolfschoten M., Driven R.J., Tans G., Rosingi J., Vos H.L, Bertina R.M. ARC resistance and mutations in the ARC cleavage sites of factor V. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

199. Vander MeerF.J.M., KosterT., Vanderbroucke J.P., Briet E., Rosendaal F.R. The Leiden thrombophilia study (LETS). /Thrombosis and Haemostasis J., 1997. -Vol. 78. N 1. - p. 631-636.

200. Varadi K, Moritz B, Lang H, et al. A chromogenic assay for activated protein C resistance. BrJ Haematol 1995:90:884-891

201. Varadi K, Rosing J, Tans G, et al. Factor V enhances the cofactor function of protein S in the APC-mediated inactivation of factor VIII: Influence of the factor VR506Q mutation. Thromb Haemost 1996:76:208-214

202. Vasse M, Olivier L, Jeanne-Yvonne Borg, Marie Hellene Chretien et al. Resistance to activated protein C: evaluation of three functional assays. Thromb Haemost 1994; 76, 47-59

203. Vermylen J., Arnout J. Is the antiphospholipid syndrome caused by antibodies directed against physiologically relevant phospholipid-protein complexes? J. Lab. Clin. Med., 1992;120:10-12.

204. Villoutreix BO, Dahlback B. Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling. Protein Sei 1998:7:19

205. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. -Vol. 25. N 3.

206. Voorberg J, Roelse J, Koopman R, et al. Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg506 of factor V see comments. Lancet 1994:343:1535-1536

207. Wahl D.G., Guillemin F., de Maistre E., Perret C., Lecompte T., Thibaut G. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erytematosus. //Lupus, 1997;6:467-473.

208. Weiss JL, Malone FD, Vidaver J, et al: Threatened abortion: A risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol 2004 Mar; 190(3): 745-50.

209. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T., et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. // Arth. Rheum., 1999;42:1309-1311.

210. Witliamsson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglint T. A new mutation (Arg306Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 1998,91:1140-1144

211. Wu KK, Thiagarajan P. Role of endothelium in thrombosis and hemostasis. Annu Rev Med 1996:47:315-331

212. Yegneswaran S. Wood GM, Esmon CT, Johnson AE. Protein S alters the active site location of activated protein C above the membrane surface. A fluorescence resonance energy transfer study of topography. J Biol Chem 1997;272:25013-25021

213. Zabalegui N., Montes R., Mestre T., Ceberio I., Lecumberri R., Franco I., Rocha E. Coagulation and f ibrinolysis markers in healthy subjects and venous thrombosis patients carrying the G20210A variant of the prothrombin gene. //tK

214. Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

215. Zangari M., Lockwood C.J., Scher J., Rand J.H. Prothrombin activatiob fragment (F1.2) is increased in pregnant patients with antiphospholipid antibodies. //Thromb. Res., 1997;85:177-183.

216. Zoller B, Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis see comments). Lancet 1994:343:1536-1538.

217. Zoller B, He X, Dahlback B. Homozygous APC-resistance combined with inherited type I protein S deficiency in a young boy with severe thrombotic disease. Thromb Haemost 1995; 73:743-745.

218. Zoller B, Hillarp A, Dahlhack B. Activated protein C resistance caused by a common factor V mutation has a single origin. Thromb Res 1997:85:237-243.

219. Zoller B, Svensson PJ, .Dahlback B, Hillarp A. The A20210 allele of the promrombin gene is frequently associated with the factor V Arg 506 to Gin mutation but not with protein S deficiency in thrombophilic families. Blood 1998:91:2210-2211.