Клиническое значение определения нарушений в системе протеина С у беременных с гестозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Смирнова, Жанна Дамировна

• Смирнова, Жанна Дамировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Жанна Дамировна

Введение .стр.

Глава I Клиническое значение определения резистентности к протеину С в течении гестационного процесса (обзор литературы).стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы стр. и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.

2.2. Методы исследования.стр.

Глава III Гестозы и нарушения в системе протеина С.стр.

Глава IV Синдром потери плода и нарушения в системе протеина стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения нарушений в системе протеина С у беременных с гестозами»

Гестозы и привычное невынашивание беременности - не новая проблема в акушерстве, вопросы патогенеза которых продолжают обсуждаться. Последние годы в свете новых открытий в области общей патологии и, в частности, гемостазиологии, появились сообщения о возможной роли протеина С и эндогенных повреждений в механизмах возникновения этих осложнений беременности.

В патогенезе гестозов последние годы доминирующей является гипотеза дефектов имплантации плодного яйца, неполноценной инвазии трофобласта и плацентации, маточно-плацентарной ишемии и генерализованной дисфункции эндотелия. Известно, что в процессе гестации формируется уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей - фе-топлацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство.

В то же время известно, что эндотелиопатии любого генеза сопровождаются «переключением» физиологической антитромбиновой функции эндотелия на протромботическую. При этом страдают основные антикоагулянтные пути и в первую очередь, путь протеина С.

Поэтому эндотелиопатии и нарушения функционирования естественных антикоагулянтных путей (в частности, системы протеина С) могут играть значительную роль в патогенезе гестозов.

На протяжении последних двадцати лет в нашей стране в структуре причин синдрома потери плода доминирующее место принадлежало эндокринной патологии, особенно гиперандрогении. Назначаемая, порой необоснованно, гормональная терапия подчас была не только не эффективной, но и оказывала побочные эффекты на течение беременности и развитие плода. Последние годы ряд ученых во всем мире независимо друг от друга установили, что в 4570% случаев причиной развития синдрома потери плода является состояние тромбофилии, как приобретенное, так и генетически обусловленное.

На сегодняшний день доказана роль циркуляции антифосфолипидных антител и АФС в патогенезе синдрома потери плода и возникновении гестозов. Тонкие механизмы патогенеза расстройств при АФС, указывают на тромбофи-лический их характер, связанный в большой степени с нарушением функции эндотелия. В то же время уже не вызывает сомнений нарушение системы протеина С в патогенезе АФС.

В свою очередь, нарушения в системе протеина С могут быть вызваны множеством различных причин, среди которых - дефицит протеина С, протеина S, дефекты тромбомодулина, мутация FV Leiden, циркуляция антифосфолипидных антител.

Учитывая вышеизложенное, были сформулированы цели и задачи исследования:

Целью нашего исследования явилась клиническая оценка значения определения нарушений в системе протеина С у беременных с гестозами.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения в системе протеина С при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода.

2. Изучить клиническое значение изменений в системе протеина С у беременных с гестозом и АФС.

3. Изучить клиническое значение изменений в системе протеина С у беременных с гестозом и циркуляцией антифосфолипидных антител.

4. Определить диагностическую значимость выявления APC-R у беременных с гестозами.

5. Изучить клиническое значение изменений в системе протеина С у беременных с синдромом потери плода.

6. Изучить коррекцию между изменениями в системе протеина С и тяжестью гестоза.

7. Изучить возможности профилактики последствий нарушений в системе протеина С и эндотелиопатий.

Научная новизна работы:

Впервые были изучены изменения в системе протеина С и их роль в формировании эндотелиопатий и гестоза. При этом оценена роль циркуляции ан-тифосфолипидных антител (АФА) и антифосфолипидного синдрома (АФС) в возникновении гестоза у беременных с нарушениями в системе протеина С.

Впервые изучена роль резистентности в активированному протеину С (APC-R) как в возникновении, так и в течении гестоза.

Оценена роль нарушений в системе активации протеина С в возникновении синдрома потери плода.

На основании полученных данных разработаны мероприятия по совершенствованию терапии беременных с гестозами.

Практическая значимость:

Установлено, что нарушения в системе активации протеина С обнаруживаются у 34% беременных с тяжелыми гестозами и гестозами средней тяжести (в то время как при нормальном течении беременности не обнаруживаются) и у 48,3% женщин с синдромом потери плода.

Показано, что в структуре нарушений в системе активации протеина С доминируют циркуляция антифосфолипидных антител и АФС, широко встречается мутации FV Leiden.

Проведенные исследования позволяют объективно обосновать необходимость возможно раннего выявления нарушений в системе протеина С в группах беременных высокого риска тромботических и акушерских осложнений, что позволяет своевременно выявить как генетические (мутация FV Leiden), так и приобретенные (циркуляция АФА) нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к неблагоприятному течению и исходу беременности, в частности, развитию гестоза, тромботических осложнений и синдрома потери плода; а также обосновывает применения антитромботической терапии (низкомолекулярного гепарина - фраксипарина). При этом доказательством высочайшей эффективности профилактической, патогенетически обусловленной терапии у беременных с нарушениями в системе протеина С явилось предотвращение развития тяжелых форм гестоза и возможность у 100% беременных пролонгировать беременность до успешного завершения.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление нарушений в системе протеина С у беременных с гестозами и синдромом потери плода позволяет уточнить группы риска тромбофиличе-ских (в том числе и акушерских) осложнений, а также служит основным показанием для поиска наиболее возможных причин этих нарушений и проведения патогенетически обоснованной профилактики.

2. Тромботические, в том числе и акушерские осложнения у беременных с нарушениями в системе протеина С развиваются как следствие приобретенных (АФС) или генетически обусловленных тромбофилий (мутация фактор V Leiden), либо их сочетания.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов является патогенетически обоснованным, высокоэффективным и безопасным в профилактике тромботи-ческих осложнений и осложнений течения беременности у беременных с нарушениями в системе протеина С.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Смирнова, Жанна Дамировна

ВЫВОДЫ

1. У беременных с тяжелыми гестозами и гестозами средней тяжести выявление нарушений в сиситеме активации протеина С свидетельствует об эндотелиопатии, тромбофилии или эффектах антифосфолипидных антител.

2. Нарушения в системе активации протеина С обнаруживаются у 34% беременных с тяжелыми гестозами и гестозами средней тяжести, в то время как при нормальном течении беременности не обнаруживаются. У 11,4% беремененных с гестозами причиной APC-R явилась мутация фактора V Leiden, у 20,5% - циркуляция АФА, у 3,4% - сочетание мутации V Leiden и АФА.

3. Раннее выявление нарушений в системе протеина С в группах беременных высокого риска тромботических и акушерских осложнений позволяет своевременно выявить как генетические (мутация FV Leiden), так и приобретенные (циркуляция АФА) нарушения системы гемостаза, предрасполагающие к неблагоприятному течению и исходу беременности, в частности, развитию гестоза, тромботических осложнений и синдрома потери плода; а также обосновывает патогенетическую профилактику этих осложнений.

4. Нарушения в системе протеина С обнаружены у 48,3% женщин с синдромом потери плода, при этом состояние APC-R было выявлено у 34%. Наиболее частой причиной нарушений в системе протеина С явилась циркуляция АФА (27,1%), что с учетом клинических проявлений (синдром потери плода + тромбозы в анамнезе у части обследуемых) трактовалось нами как антифосфолипидный синдром, у 16,1% выявлена мутация фактор V Leiden.

5. Сочетание мутации FV Leiden и АФС как причины нарушения в системе протеина С у беременных особо неблагоприятно, как для акушерских осложнений (гестоз, синдром потери плода), так и для тромботических.

6. Эффективная профилактика тромботических (в том числе и акушерских) осложнений у беременных с нарушениями в системе протеина С предусматривает применение низкомолекулярных гепаринов (Фраксипарин) в дозе 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно на протяжении всей беременности, в послеродовом и послеоперационном периодах в течение 10 дней.

7. Своевременно и дифференцированно назначенная антитромботическая терапия, а также витаминотерапия и антиоксидантная терапия беременным женщинам с гестозами в анамнезе и нарушениями в системе протеина С (APC-R) в нашем исследовании позволила не только избежать таких грозных осложнений, как тромбозы глубоких и поверхностных вен, ТЭЛА, но и у 100% беременных пролонгировать беременность до успешного завершения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ранний скрининг в группах риска тромботических и акушерских осложнений позволяет своевременно выявить тромбофилию и ее этиологию, а соответственно, своевременно начать патогенетически обоснованную профилактику как тромботических, так и акушерских осложнений.

2. В случае выявления нарушений в системе протеина С, рекомендуется проведение дальнейших исследований системы гемостаза в процессе гестации с целью выявления молекулярных маркеров тромбофилии в динамике не только для прогнозирования возможных тромботических или акушерских осложнений, но и с целью контроля эффективности проводимой терапии.

3. Выявление тромбофилических изменений в системе гемостаза у беременных с гестозами и нарушениями в системе протеина С, дает основание предположить, что патогенетически обоснованной профилактикой гестозов в таких группах беременных может быть противотромботическая терапия наряду с применением антиоксидантов, витаминов (в частности, фолиевой кислоты).

4. При профилактике тромботических (в том числе акушерских осложе-ний у беременных с нарушениями в системе протеина С предпочтительно применение низкомолекулярных гепаринов вследствие их выраженного противо-тромботического эффекта, отсутствия ряда побочных эффектов, присущих нефракционированному гепарину (геморрагические осложнения, остеопороз, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, аллопеция и пр.), а также из-за удобства в применении - 1 инъекция в сутки.

5. В будущем, возможно, перспективно исследовать систему протеина С у первобеременных с циркуляцией АФА, так как обнаружение нарушений в системе протеина С в таких случаях уже на ранних сроках беременности может служить основным показанием к назначению противотромботической терапии.

6. Патогенетически обоснованная, рано начатая терапия НМГ у беременных с нарушениями в системе протеина С и, в частности, при АФС и мутации FV Leiden, позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромбозов, обеспечить более адекватное развитие плаценты, а также маточно-плацентарного кровотока, что в свою очередь снижает частоту таких осложнений как преждевременные роды, ЗВРП, антенатальная гибель плода, гестоз, и в конечном счете приводит к благоприятному течению гестационного процесса.

113

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Жанна Дамировна, 2005 год

1. Аббасси X., Мищенко А.Л. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. //Акуш. и гин.,-№6.-1996.- С. 17-20.

2. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акуш. и гин.- 1999.-№3.-С.6-8.

3. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Клиническое значение определения вол-чаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину.// Терапевтический архив.-1988.-№7.-с.45-47.

4. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.// Томск, 1980, -313с.

5. Балуда В.П., Дуянов И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика тромбозов. // Барнаул, 1992. -175с.

6. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, 1989. -с.24.

7. Баркаган З.С., Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома.//Materia Medica, №1(13). -1997. -С.5-14.

8. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворож-даемость при нарушениях в системе гемостаза.// Гематология и трансфу-зиология.-1991 .-№4. -С.3-4.

9. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофили-ей. //Автореф. дисс.канд. мед. наук.-М., 1999.-26с.

10. Бицадзе В. О., Макацария А. Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. //Акуш. и гин.-1999.- №2. -С.37-41.

11. Бунин А.Т., Система гемостаза и состояние плода в процессе лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью: Сб. тез. «Актуальные вопросы гематологии в клинической практике».-1987.-С.89-90.

12. Бунин А.Т., Стрижаков А.Н., Медведев М.В., Агеева М.И. Диагностическое значение доплерометрии при задержке развития плода.// Акушерство и гинекология.- 1989.-№12.-с.41-44.

13. Валленберг Х.С. Новые достижения в тактике ведения ранней преэклам-псии и HELLP-синдрома.// Акуш. и гин.-1998.~№5.-с.29-31.

14. Валленберг Ч.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? // Акуш. и гин.-1998.-№5.-с.52-54.

15. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

16. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Яхина Е.И., Нерешенные проблемы плазмафереза.//Тер. Арх., -1994.-Т.66.-№1,-С.4-8.

17. Воробьев П.Л. Прерывистый плазмаферез в интенсивной терапии.// Ав-тореф. дис. .док. мед. наук. -Барнаул. 1997.

18. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук.- М., 1999.-27с.

19. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. 2002 - №2.

20. Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т. Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами с гестозом. // Акушерство и гинекология. 1998.-№5.-С.-35-38.

21. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений.//Проблемы репродукции.-1997.-№4.-с. 13-18.

22. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика).// Автореф. дис. док. мед. наук. -М., 1993.-c.42.

23. Зарубина Е.Н., Бермишева О.А., Смирнова А.А. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности.// Проблемы репродукции, 2000.-№5. с.61-64.

24. Затикян Е.П., Демченко Е.Ю. Состояние маточно-плацентарно-плодового кровообращения при беременности, осложненной гестозом.// Акуш. и гин.- 1997.-№2.-с.10-14.

25. Зубаиров Д.М. Тромбофилии. // Казанский мед. ж.-1996.-№1.-с.1-5.

26. Казакова Л.А., Мищенко А.Л., Макацария А.Д. Гепаринотерапия при патологических состояниях в акушерстве, протекающих с различными формами ДВС-крови. //Акуш. и гин.,-1987.-№12.-с.28-33.

27. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифософлипидного синдрома. // Журнал неврологии и психиатрии им.Корсакова.-1997.-Т97.-№10.-с.63-73.

28. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.И. Антитела к фосфо-липидам и ишемические нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова.-1997.-Т97. -№6.-с.59-65.

29. Кидралиева А.С. Ведение беременных с антифосфолипидным синдромом.// Автореф. дис. канд. мед .наук. М., 1991. -26с.

30. Кирющенков П.А. Влияние противотромботической терапии, проводимой у беременных с плацентарной недостаточностью на состояние системы гемостаза плода.// Акушерство и гинекология.-1990.-№ 11.-С.64-65.

31. Кирющенков П. А. Диагностика и корреляция ДВС-синдрома при рецидивирующей форме синдрома задержки плода.// Сб. научных трудов ВНИИЦОЗ матери и ребнка.-М.-1990.с. 125-129.

32. Коняев Б.В. Антифософлипидный синдром.// Клиническая медицина.-1997.-Т.75.-№4.-с.52-53.

33. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии.// Акуш. и гин.-№2.-1999.-с.З-6.

34. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова A.M., и др. Плазмаферез и плаз-мофильтрация при патологических состояниях в акушерстве.// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-№1.-1998.-С.67-69.

35. Кьюмерле Х.П., Бренделл К. Клиническая фармакология при беременности.// М., Медицина. 1987-Т.2.-С.334.

36. Лукьянова Т.И., Балуда В.П. Простациклин генерирующая система стенки сосудов и тромбогенез.// Первая Всесоюзная конференция.-1981. Полтава.- с.20-22.

37. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. «Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза под редакцией А.И Воробьева, З.С Баркагана, Барнаул, 2000, с.35-38.

38. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. //М., 1998, 262с.

39. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. // Москва, изд-во «Руссо», 2000. 344с.

40. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// Москва, изд-во «Руссо», 2001. 704с.

41. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.// Вест. Рос. Ассоц. Акушер. и гинекол., -№1,- 1994.-С.76-85.

42. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с антифосфолипидным синдромом.// Акуш. и гинек. -№2. 1999.-С.62-67.

43. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромботические состояния в акушерской практике.//Москва, 2001. -705 с.

44. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве игинекологии», 1999г.

45. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдроме внутри-сосудистого свертывания.// Акуш. и гин.-1997.-№1.-с.38-40.

46. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Дифференциальная диагностика геморрагических синдромов в акушерстве, неонатологии и гинекологии.// Сб. Актуальные проблемы гематологии в клинической

47. Актуальные проблемы гематологии в клинической практике. М.-1987,-с.211-212.

48. Макацария А.Д., Мищенко A.JT. Значение и возможности исследования тромбоцитарного звена системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике.// Акушерство и гинеоклогия.-1985.-№10.-с.71-77.

49. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность.// Акуш. и гин. №6.,-1989.-с.З-6.

50. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Тромбофилические состояния, тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике.// Акуш. и гин.-1987.-№12.-с.62-67.

51. Макацария АД, Догушина НВ. Герпетическая инфекция, антифосфоли-пидный синдром и синдром потери плода.// Москва, 2002, 80с.

52. Мищенко A.JI. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве. //Акуш. и гин. -1999.-№2,-с.41-45.

53. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Клиническая и имунологи-ческая характеристика.// Тер. Архив,-№7.-1989.-С.5-13.

54. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шимсина Н.П. Патология сосудов при ан-тифософлипидном синдроме.//Москва-Ярославль, 1995.

55. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики.// Российский медицинский журнал, том 6, №3, 1998.

56. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител // Акуш. и гин.-1999.-№3.-с.20-23.

57. Просвиряова И.Г. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромботическими осложнениями в анамнезе.// Автореф. дис. .кан. мед. наук.-Москва,1988.-с.23

58. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., насонов Е.Л., Сидельникова В.М.

59. Роль антител к фософолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. //Клин.мед.,-1999.-№6.-с.59-64.

60. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Принципы лечения АФС при СКВ. // Терапевт.архив.-1998.-Т.70.-№5.-с.83-87.

61. Савельева Г.М. Проблемы ОПГ-гестозов: тезисы докладов.-Чебоксары.-1996.-c.80.

62. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.- М.-1991.

63. Савельева Г.М., Шалина Р.И. современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов.//Акуш. и гинек.-1998.-№5.-с.6-9.

64. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., Калашников С.А., Панина О.Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. //Акуш. и гин.-1999.-№3.-с. 10-16.

65. Сапина Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. Автореф. дис. .кан. мед. наук. -Москва. 1997.-c.24.

66. Сапина Т.Е., Мищенко А.Л. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. // Акуш. и гин.-1999.-№2.-с.ЗО-34.

67. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.-1987.-288с.

68. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности.-М.-1986.- 175с.

69. Сидельникова В.М., Сутик Г.Т., Демидова Е.М. Профилактика, диагностика и профилактическое лечение привычного невынашивания у женщин вне беременности. // Методические рекомендации.-М.-1989.-4с.

70. Сидельникова Т.В. Патогенетическое обоснование использования куран-тила в акушерстве. // Акуш. и гин.-1999.-№5.-с.52-54.

71. Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного.// Автореф. дис. .док. мед.наук.-М.-1993 .-С.46.

72. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько JI.B. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом.// Акуш. и гин.-1998.-№5.-с.22-26.

73. Федорова М.В., Сичинава Л.Г., Клименко П.А. Плацентарная недостаточность и методы ее терапии.// Вестник АМН СССР.-1987.-№4.-с.35-39.

74. Шафф Л.И., Кривуля Д.Б. и др. Возможные осложнения лечебного плаз-мафереза.//Анестезиология и реанимация. -1991.-№5.-С.52-53.

75. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии в многопрофильном клиническом стационаре (распространенность, диагностика, лечение, организация специализированной медицинской помощи). Дисс. . докт. мед. наук. -М,- 1995.

76. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика.// Русский медицинский журнал, том 6 №16, 1998.

77. Alach М, Borgel D, Gaussem Р, et al. Protein С and protein S deficiencies. Semin Hematol 1997:34:205-216.

78. Alhenc Gelas M, Le Cam Duchez V, Emmerich J, et al. The A20210 allele of the prothrombin gene is not frequently associated with the factor V Arg 506 to Gin mutation in thrombophilic families. Blood 1997;90:1711.

79. Anderson FAJ. Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991:151:933-938.

80. Aparicio C, Dahlhack B. Molecular mechanisms of activated protein С resistance. Properties of factor V isolated from an individual with homozygosity for the Arg506 to Gin mutation in the factor V gene. Biochem J 1996:313:467

81. Baglin TP, Brown K, Williamson D, Baker P, Luddington R. Relative risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in association with the factor V Leiden mutation in a United Kingdom population. Thromb Haemost 1997,77:1219.

82. Bajzar L, Kalafatis M, Simioni P, Tracy PB. An antifibrinolytic mechanism describing the prothrombotic effect associated with factor V Leiden. J Biol Chem 1996:271:22949-22952.

83. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995:270:1447714484.

84. Bajzar L, Nesheim M. The effect of activated protein С on fibri-nolysis in cell-free plasma can be attributed specifically to attenuation of prothrombin activation. J Biol Chem 1993:268:8608-8616.

85. Bajzar L, Nesheim ME, Tiacy PB. The profibrinolytic effect of activated protein С in clots formed from plasma is TAFI-de-pendent. Blood 1996,88:20932100.

86. Bauer KA, Rosenberg RD. Role of antithrombin III as a regulator of in vivo coagulation. SeminHematol 1991,28:10-18.

87. Baumgarmer S, Hofmann K, Chiquet-Ehrismann K, Bucher P. The discoidin domain family revisited: New members from prokaryotes and a homology -based fold prediction. Protein Sci 1998:7:1626-1631.

88. Beauchamp NJ, Daly ME, Hampton KK, et al. High prevalence of a mutation in the factor V gene within the U.K. population: Relationship to activated protein С resistance and familial thrombosis. Br J Haematol 1994:88:219-222.

89. Bengtsson A, Zoller B, Garci'a de Frutos P, Dahlback B, Sturfelt G. Factor V : Q506 mutation and anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus 1996;5:598-601.

90. Bernard F, Faioni EM, Castoldi E, et al. A factor V genetic component differing from factor V R506Q contributes to the activated protein С resistance phenotype. Blood 1997:90:1552-1557.

91. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994,369:64-67.

92. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С see comments. Nature 1994:369:64-67.

93. Bertina RM. Introduction: Hypercoagulable states. Semin Hematol 1997:34:167-170.

94. Bokarewa MI, Bremme K, Blomback M. Arg506-Gln mutation in factor V and risk of thrombosis during pregnancy .Br J Haematol 1996;92:473-478.

95. Bokarewa MI, Falk G, Bremme K, Blomback M, Wiman B. Search for mutations in the genes for coagulation factors V and VIII with a possible predisposition to activated protein С resistance. EurJ Clin Invest 1997,27:340-345.

96. Bombeli T, Mueller M, Haeberii A. Anticoagulant properties of the vascular endothelium. Thromb Haemost 1997:77:408-423.

97. Borgel D, Gandrille S, Aiach M. Protein S deficiency. Thromb Haemost 1997:78:351-356.

98. Chaida C, Gialeraki A, Tsoukala C, Mandalaki T. Prevalence of the FVQ506 mutation in the Hellenic population letter., Thromb Haemost 1996:76:127.

99. Chan LC, Bourke C, Lam CK, et al. Lack of activated protein С resistance in healthy Hong Kong Chinese blood donors correlation with absence of Arg506-Gln mutation of factor V gene letter. Thromb Haemost 1996,75:522523.

100. Chan WP, Lee CK, Kwong YL, Lam CK, Liang R. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. Blood 1998:91:1135-1139.

101. Cox MJ, Rees DC, Martinson JJ, Clegg JB. Evidence for a single origin of factor V Leiden. BrJ Haematol 1996,92:1022-1025.

102. Dahlback B, Carlsson M. Factor VIII defect associated with familial thrombophilia. Thromb Haemost 1991:65:658 (abstract).

103. Dahlback B, Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein С is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Nati Acad Sci USA 1994:91:1396-1400.

104. Dahlback B, Hillarp A, Rosen S, Zoller B. Resistance to activated protein C, the FV : Q506 allele, and venous thrombosis. Arm Hematol 1996:72:166-176.

105. Dahlback B, Hillarp A, Rosen S, Zoller B. Resistanse to activated protein C, the FV:Q506 allel, and venous thrombosis. Annals of Hematology 1996; 72:166176.

106. Dahlback B, Stenfio J. High molecular weight complex in human plasma between vitamin K-dependent protein S and complement component C4b-binding protein. Proc Nati Acad Sci USA 1981:78:2512-2516.

107. Dahlback B. Inherited resistance to activated protein C, a major cause of venous thrombosis, is due to a mutation in the factor Vgene. Haemostasis 1994,24:139-151.

108. Dahlback B. Inherited Thrombophilia : Resistance to Activated Protein С as a Pathogenic Factor of Venous Thromboembolism. Blood, Vol 85(3), 1995:697614.

109. Dahlback B. Inhibition of protein Ca cofactor function of human and bovine protein S by C4b-hinding protein. J Biol Chem 1986,261:12022-12027.

110. Dahlback B. Protein S and C4b-binding protein: Components involved in, the regulation of the protein С anticoagulant system. Thromb Haemost 1991;66:49-61.

111. Dahlback B. Resistance to activate protein C, the Arg506 to Gin mutation inthe factor V gene, and venous thrombosis. Functional tests and DNA-hased assays, pros and cons see comments. Thromb Haemost 1995:73:739-742.

112. Dahlback B. Resistance to activated protein С as risk factor for thrombosis: Molecular mechanisms, laboratory investigation, and clinical management. Semin Hematol 1997;34:217-234.

113. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by the factor VR506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997:78:483-488.

114. Dahlback B. The protein С anticoagulant system: Inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res 1995,77:1-43.

115. Davie EW, Fujikawa K, Kisiel W. The coagulation cascade: Initiation, maintenance, and regulation. Biochemistry 1991;30: 10363-10370.

116. Davie EW. Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. Thromb Haemost 1995;74:1-6.

117. De Stefano V, Mastrangelo S, Paciaroni K, et al. Thrombotic risk during pregnancy and puerperium in women with APC-resistance—effective subcutaneous heparin prophylaxis in a pregnant patient. Thromb Haemost 1995,74:793794.

118. Desmarais S, de Moerloose P, Reber G, et al. Resistance to activated protein С in an unselected population of patients with pulmonary embolism. Lancet 1996,347:1374-1375.

119. Dizon Townson D, Hutchison C, Silver R, Branch DW, Ward K, The factor V Leiden mutation which predisposes to thrombosis is not common in patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1995;74:1029-1031.

120. Doggen CJ, Cats VM, Bertina RM, Rosendaal FR. Interaction of coagulationdefects and cardiovascular risk factors: Increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021 OA, Circulation 1998,97:1037-1041.

121. Dzimiri N, Meyer B. World distribution of factor V Leiden letter; comment. Lancet 1996:347:481-482.

122. Ehrenforth S, Ludwig G, Klinke S, et al. The prothrombin 2021 OA allele is frequently coinherited in young carriers of the factor V Arg 506 to Gin mutation with venous thrombophilia. Blood 1998,91:2209-2210.

123. Esmon CT. Molecular events that control the protein С anticoagulant pathway. Thromb Haemost 1993:70:29-35.

124. Esmon CT. The roles of protein С and mrombomodulin in the regulation of blood coagulation. J Biol Chem 1989,264:4743-4746.

125. Fay PJ, Coumans JV, Walker FJ. Von Willebrand factor mediates protection of factor VIII from activated protein C-catalyzed inaclivation. J Biol Chem 1991:266:2172-2177.

126. Fay PJ, Smud/.in TM, Walker FJ. Activated protein C-catalyzed inactivation of human factor VIII and factor Villa. Identification of cleavage sites and correlation of proteolysis with cofactor activity. J Riol Chem 1991:266:2013920145.

127. Fay PJ. Factor VIII structure and function. Thromb Haemost 1993:70:63-67

128. Fijnheer R, Horbach DA, Bonders RC, et al. Factor V Leiden, antiphosphol-ipid antibodies and thrombosis in systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost 1996;76:514-517.

129. Furie B, Furie ВС. Molecular and cellular biology of blood coagulation. N Engi J Med 1992,326:800-806.

130. Greengard JS, Eichinger S,<jriffm JH, Bauer KA. Brief report: Variability of thrombosis among homozygous siblings with resistance to activated protein С due to an Arg—Gin mutation in the gene for factor V. N Engl J Med 1994;331:1559-1562.

131. Greengard JS, Sun X, Xu X, et al. Activated protein С resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va letter. Lancet 1994:343:1361-1362.

132. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein С pathway defective in majority of thrombophilic patients see comments., Blood 1993:82:1989-1993.

133. Hackeng TM, van11 Veer G, Meijers 1С, Bouma BN. Human protein S inhibits prothrombinase complex activity on en-dolhelial cells and platelets via direct interactions with factors Va and Xa.J BiolChem 1994:269:21051-21058.

134. Hallak M, Senderowicz J, Cassel A, et al. Activated protein С resistance (factor V Leiden) associated with thrombosis in pregnancy. Am J Obstet Gyneco. 1997; 176:889-893.

135. Hallam PJ, Millar DS, Krawczak M, Kakkar VV, Cooper DM. Population differences in the frequency of the factor V Leiden variant among people with clinically symptomatic protein С deficiency. J Med Genet 1995,32:543-545.

136. Haus de Ronde, Rogier M.Bertina. Laboratory diagnosis of APC-Resistance : A critical evaluation of the test and the develoment of diagnostic criteria. Thromb Haemost 1994; 72; 880-886:47059, 1994.

137. He X, Shen L, Villoulreix BO, Dahlback B. Amino acid residues in thrombin-sensitive region and first epidermal protein S determining specificity of the activated protein С cofactor function. J Biol Chem 1998:273:27449-27458.

138. Heeb MJ, Kojima Y, Greengard JS, Griffin JH. Activated protein С resistance: Molecular mechanisms based on studies using purified Gln506-factor V. Blood 1995; 85:3405-3411.

139. Heeb MJ, Kojima Y. Hackeng TM, Griffin Ш, Binding sites for blood coagulation factor Xa and protein S involving residues 493-506 in factor Va. Protein Sci 1996:5; 1883-1889.

140. Heeb MJ, Mesters RM, Tans G, Rosing J, Griffin JH. Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein C. J Biol Chem 1993:268:2872-2877.

141. Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein С as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995;173:210-213.

142. Hillarp A, Zoller B, Svensson PJ, Dahlback B. The 20210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997:78:990-992.

143. HillarpA, Dahlback B, Zoller B. Activated protein С resistance: From pheno-type to genotype and clinical practice. Blood Rev 1995,9:201-212.

144. Holm J, Zoller B, Berntorp E, Erhardt L, Dahlback B. Prevalence of factor V" gene mutation amongst myocardial infarction patients and healthy controls is higher in Sweden than in other countries. J Intern Med 1996,239:221-226.

145. Howard ТЕ, MarusaM, BoiszaJ, Young A, etal. The prothrombin gene 3'-untranslated region mutation is frequently associated with factor V Leiden in thrombophilic patients and shows ethnic-specific variation in allele frequency. Blood 1998,91:1092.

146. Inbal A, Griffin JH, Xu X, et al. Extensive venous and arterial thrombosis in a patient with familial APC resistance without R506Q mutation. Blood 1997;90(Suppl.I):150a.

147. Jorquera JI, Montoro JM, Fernandez MA, Aznar JA, Aznar J. Modified test for activated protein С resistance letter. [see comments]. Lancet 1994:344:1162

148. Kalafatis M, Bertina RM, Rand MD, Mann KG. Characterization of the molecular defect in factor VR506Q. J Biol Chem 1995:270:4053-4057.

149. Kalafatis M, Krishnaswamy S, Rand MD. Mann KG. Factor V. Methods En-zymol 1993:222:224-236.

150. Kalafatis M, Rand MD, Mann KG. The mechanism of inactiva-tion of human factor V and human factor Va by activated protein C. J Biol Chem 1994:269:31869-31880.

151. Kane WH, Davie EW. Blood coagulation factors V and VIII: Structural and functional similarities and their relationship to hemorrhagic and thrombotic disorders. Blood 1988:71:539-555.

152. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engi J Med 1995:332:993-997.

153. Kodaira H, Ishida F, Shimodaira S, et al. Resistance to activated protein С and Arg 506 Gin factor V mutation are uncommon in eastern Asian populations. Acta Haematol 1997;98:22-25.

154. Kodish E, Potter C, Kirschbaum NE, Foster PA. Activated protein С resistance in a neonate with venous thrombosis. J Pediatr 1995,127:645-648.

155. Koedam JA, Meijers JC, Sixma JJ, Bouma BN. Inactivation of human factor VIII by activated protein C. Cofactor activity of protein S and protective effect of von Willebrand factor. J Clin Invest 1988.82:1236-1243.

156. Koeleman BP, Reitsma PH, Allaart CF, Bertina RM. Activated protein С resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031-1035.

157. Koeleman BP, van Rumpt D, Hamulyak K,'Reitsma PH, Bertina RM. Factor V Leiden: An additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families? Thromb Haemost 1995,74:580-583.

158. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study see comments. Lancet 1993; 342:1503-1506.

159. Krishnaswamy S. Williams EB, Mann KG. The binding of activated protein С to factors V and Va J Biol Chem 1986:261:9684-9693.

160. Lane D.A, Mannucci PM, Bauer KE et al. Inherited Thrombophilia , part

161. Thromb Haemost 1996;76(5) 651-662.

162. Lane D.A, Mannucci PM, Bauer KE et al. Inherited Thrombophilia , part

163. Thromb Haemost 1996;76(6), 827-834

164. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 2.

165. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 1.

166. Larsen ТВ, Lassen JF, Brandslund I, et al. The Arg506Gln mutation (PV Leiden) among a cohort of4188unselectedDanishnewboras. Thromb Res 1998:89:211-215.

167. Lindahl U, Lidnolt K, Spillmann D, Kjellen L. More to "heparin" than anticoagulation. Thromb Res 1994,75:1-32.

168. Lindqvist PG, Svensson PJ, Dahlback B, Marsal K. Factor VR506Q mutation (activated protein С resistance) associated with reduced intrapartum blood loss—a possible evolutionary selection mechanism. Thromb Haemost 1998,79:69-73.

169. Lu D, Kalafatis M, Mann KG, Long GL. Comparison of activated protein C/protein S-mediated inactivation of human factor VIII and factor V. Blood 1996:87:4708-4717.

170. Lunghi B, lacoviello L, Gemmati D, et al. Detection of new polymorphic markers in the factor V gene: Association with factor V levels in plasma. Thromb Haemost 1996,75:45-48.

171. Makris M, Preston FE, Beauchamp NJ, et al. Co-inheritance of the 2021 OA allele of the prothrombin gene increases the risk of thrombosis in subjects with familial thrombophilia. Thromb Haemost 1997:78:1426-1429.

172. Malm J, Laurel! M, Nilssun 1M, Dahlback B. Thromboembolic disease critical evaluation of laboratory investigation see comments. Thromb Haemost 1992,68:7-13.

173. Mann KG, Krishnaswamy S, Lawson JH. Surface-dependent hemostasis. Semin Hematol 1992:29:213-226.

174. Mann KG, Lorand L. Introduction: Blood coagulation. Methods Enzymol 1993;222:1-10.

175. Manten B, Westendorp RG, Koster T, Reitsma PH, Rosendaal FR. Risk factor profiles in p<itients with different clinical manifestations of venous thromboembolism: A focus on the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 1996;76:51&-513.

176. Mari D, Mannucci PM, Duca F, Berlolini S.-Franceschi C. Mutant factor V (Arg506Gln) in healthy centenarians letter. Lancet 1996-.347:1044.

177. Martinelli 1, Landi G, Merati G, et al. Factor V gene mutation is a risk factor for cerebral venous thrombosis. Thromb Haemost 1996,75:393-394.

178. Martinelli I, Cattaneo M, Panzeri D, Mannucci PM. Low prevalence of factor V : Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism. Thromb Haemost 1997;77:440-443.

179. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, et al. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a pro-thrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-1797.

180. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997,78:1183-1188.

181. Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128:15-20.

182. Miletich J, Sherman L, Broze G, Jr. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein С deficiency. N Engi JMed 1987,317:991-996.

183. Miletich JP, Prescott SM, White R, Majerus PW, Bovill E.G. Inherited predisposition to thrombosis. Cell 1993,72:477-480.

184. Nemerson Y. The tissue factor pathway of blood coagulation. SeminHematol 1992,29:170-176.

185. Nicolaes GA, Tans G, Thomassen MC, et al. Peptide bond cleavages and loss of functional activity during inactivation of factor Va and factor VaR506Q by activated protein C. J Biol Chem 1995:270:21158-21166.

186. Nicolaes GA, Thomassen MC. van Oerle R, et al. A prothrombi-nase-based assay for detection of resistance to activated protein C. Thromb Haemost 1996:76:404-410.

187. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992:232:155-160.

188. Nowak Gotti LJ, Schneppenheim R, Vielhaber H. APC resistance in childhood thromboembolism: Diagnosis and clinical aspects. Semin Thromb Hemost 1997:23:253-258.

189. Nowak Gotti U, Vielhaber H, Grohmann J, Schneppenheim R, Koch HG. Ar-ginine506 to glutamin mutation in the factor V gene in infancy and childhood: Evidence of fibrinolytic impairment. Eur J Pediatr 1997,156:195-198.

190. Pemberton S, Lindley P, Zaitsev V, et al. A molecular model for the triplicated A-domains of human factor VIII based on the crystal structure of human ceru-loplasmin. Blood 1997:89:2413-2421.

191. Pepe G, Rickards 0, Vanegas ОС, et al. Prevalence of factor V Leiden mutation in non-European populations. Thromb Haemost 1997,77:329-331.

192. Poort SR, Rosendaal PR, Keitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associ.iled with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996:88:3698-3703.

193. Preston PE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet t996;348:913-916.

194. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden see comments. Lancet 1995:346:1133-1134.

195. Regan LM, Lamphear RJ, Huggins CF, Walker FJ, Fay PJ. Factor IXa protects factor Villa from activated protein C. Factor IXa inhibits activated protein C-catalyzed cleavage of factor Villa at Arg562.

196. Reitsma PH. Protein С deficiency: From gene defects to disease. Thromb Haemost 1997:78:344-350.

197. Ridker PM, Glynn RJ, Miletich JP, et al. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1997; 126; 528-531.

198. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men see comments. N Engi J Med 1995;332:912-917.

199. Ridker PM, Miletich JP, Curing JE, et al. Factor V Leiden mutation as a ri&k factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med 1998,128:1000-1003.

200. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening, JAMA 1997;277:1305-1307.

201. Rintelen C. Mannhalter C, Ireland H. et al. Oral contraceptives enhance the risk of clinical manifestation of venous thrombosis at a young age in females homozygous for factor V Leiden. BrJ Haematol 1996,93:487-490.

202. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997,90:1747-1750.

203. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 1997:89:2817-2821.

204. Rosendaal FR. Koster T, Vandenbrouck& JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance). Blood 1995;85:1504-1508.

205. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis: Prevalence, risk, and interaction. Semin Hematol 1997,34:171-187.

206. Rosing J, Hoekema L. Nicolaes GA, et al. Effects of protein S and factor Xa on peptide bond cleavages during inactivation of factor Va and factor VaR506Q by activated protein C. J Biol Chem 1995:270:27852-27858.

207. Rosing J, Tans G, Nicolaes GA, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: Different sensitivities to activated protein С in women using second-and third-generation oral contraceptives, BrJHaematol 1997,97:233-238.

208. Rosing J, Tans G. Coagulation factor V: An old star shines again. Thromb Haemost 1997;78:427-133.

209. Samama MM, Trossaert M, Hurellou Mil, et al. Risk of thrombosis in patients homozyguus for factor V Leiden. Blood 1995;86:4700-4702.

210. Sasso EH, Suzuki LA, Thompson AR, Petri MA. Hereditary resistance to activated protein C: An uncommon risk factor for thromboembolic disease in lupus patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 1997,40:17201721.

211. Schambeck CM, Schwender S, Haubitz I, et al, Selective screening for the Factor V Leiden mutation: Is it advisable prior to the prescription of oral contraceptives? Thromb Haemost 1997;78:1480-1483.

212. Schroder W, Koesling M, Wuiff K, Wehnert M, Herrmann FH. Large-scale screening for factor V Leiden mutation in a north-eastern German population. Haemostasis 1996:26:233-236.

213. Seligsohn U, Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder. Thromb Haemost 1997:78:297-301.

214. Shen L, Dahlback B. Factor V and protein S as synergistic co-factors to activated protein С in degradation of factor Villa. J Biol Chem 1994:269:1873518738.

215. Shen L, He X, Dahlback B. Synergistic cofactor function of factor V and protein S to activated protein С in inactivation of factor Villa. Thromb Haemost 1997:78:1030-1036.

216. Shen MC. Lin JS, Tsay W. High prevalence of antithrombin III protein С andprotein S deficiency, but no factor V Leiden mutation in venous thrombophilic Chinese patients in Taiwan, Thromb Res 1997:87:377-385.

217. Sifontes MT, Nuss R, Jacobson LJ, Griffin JH, Manco Joluison MJ. Thrombosis in otherwise well children with the factor V Leiden mutation. J Pediatr 1996; 128:324-328.

218. Simioni P, Girolami A. Homozygous factor V-deficient patients show resistance to activated protein С whereas heterozygotes do not. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5:825-827.

219. Simioni P, Scarano L, Gavasso S, et al. Prothrombin fragment 1+2 and mrom-bin-antithrornbm complex levels in patients with inherited APC resistance due to factor V Leiden mutation. BrJ Haematol 1996:92:435-441.

220. Solymoss S, Tucker MM, Tracy PB. Kinetics of inactivation of membrane-bound factor Va by activated protein C. Protein S modulates factor Xa protection. J Biol Chem 1988:263:14884-14890.

221. Soubrier F, Fery I, Verdy E, et al. The frequency of the factor V gene R506Q mutation varies between regions of France letter., Nouv Rev Fr Hematol 1995,37:175.

222. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein С as a basis for venous thrombosis see comments). N Engi J Med 1994,330:517-522.

223. Svensson PJ, Zoller B, Dahlback B. Evaluation of original and modified APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb Haemost 1997:77:332-335.

224. Svensson PJ, Zoller B, Dahlback B. Evaluation of original and modified APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb Haemost 1997:77:332-335.

225. Svensson PJ, Zoller B, Mattiasson I, Callback B. The factor VR506Q mutation causing ARC resistance is highly prevalent amongst unselected outpatients with clinically suspected deep venous thrombosis. J Intern Med 1997 ;241:379-385.

226. Svensson PJ, Zoller B, Mattiasson I. Dahlback B. The factor VR506Q mutation causing APC resistance is highly prevalent amongst unselected outpatients with clinically suspected deep venous thrombosis. J Intern Med 1997,241:379-385.

227. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, et al. Prevalence of protein С deficiency in the healthy population. Thromb Haemost 1995;73:87-93.

228. Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B. Cleavage of factor V at Arg506 by activated protein С and the expression of antico-agulent activity offach.rV. Blood 1999:93:2552-2558.

229. Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B. Cleavage requirements for activation of factor V by factor Xa. Eur JBiochem 1997; 247:12-20.

230. Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlback B. The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V. J Biol Chem 1998,273:16140-16145.

231. Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM, Bloemenkamp KW, Rosendaal FR. Third-generation oral contraceptive and deep venous thrombosis: From epidemiologic controversy to new insight in coagulation. Am J Obstet Gynecol 1997,177:887-891.

232. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994,344:1453-1457.

233. Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. End of the line for "third-generation-pill" controversy? Lancet 1997,349:1113-1114.

234. Varadi K, Moritz B, Lang H, et al. A chromogenic assay for activated protein С resistance. BrJ Haematol 1995:90:884-891.

235. Varadi K, Rosing J, Tans G, et al. Factor V enhances the cofactor function of protein S in the APC-mediated inactivation of factor VIII: Influence of the factor VR506Q mutation. Thromb Haemost 1996:76:208-214.

236. Vasse M, Olivier L, Jeanne-Yvonne Borg, Marie Hellene Chretien et al. Resistance to activated protein C: evaluation of three functional assays. Thromb Haemost 1994; 76, 47-59.

237. Villoutreix BO, Bucher P, Hofrnann K, Baumgartner S, Dahlback B. Molecular models for the two discoidin domains of human blood coagulation factor V. J Mol Model 1998:4:268-275.

238. Villoutreix BO, Dahlback B. Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling. Protein Sci 1998:7:19.

239. Voorberg J, Roelse J, Koopman R, et al. Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg506 of factor V see comments. Lancet 1994:343:1535-1536.

240. Walker FJ. Regulation of activated protein С by protein S. The role of phospholipid in factor Va inactivation. J Biol Chem 1981;256:11128-11131.

241. Witliamsson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglint T. A new mutation (Arg306Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 1998,91:1140-1144.

242. World Health Organization. Collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995,346:1582-1588.

243. Wu KK, Thiagarajan P. Role of endothelium in thrombosis and hemostasis. AnnuRev Med 1996:47:315-331.

244. Yegneswaran S. Wood GM, Esmon CT, Johnson AE. Protein S alters the active site location of activated protein С above the membrane surface. A fluorescence resonance energy transfer study of topography. J Biol Chem 1997; 272:25013-25021.

245. Zaitseva I, Zaiisev V, Card G, et al. The X-ray structure of human serum ceru-loplasmin at 3.1 A: Nature of the copper centres. J Biol Inorg Chem 1996:1:15-23.

246. Zama T, Murata M, Ono F, et al. Low prevalence of activated protein С resistance and coagulation factor V Arg506 to Gin mutation among Japanese patients with various forms of thrombosis, and normal individuals. Int J Hematol 1996;65: 71-78.

247. Zivelin A, Griffin JH, Xu X,;et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood 1997,89:397-402.

248. Zoller B, Bemtsdotter A, Garcia de Frutos P, Dahlback B. Resistance to activated protein С as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995;85: 3518-3523.

249. Zoller B, Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein С and factor V gene mutation in venous thrombosis see comments). Lancet 1994:343:1536-1538.

250. Zoller В, He X, Dahlback B. Homozygous APC-resistance combined with inherited type I protein S deficiency in a young boy with severe thrombotic disease. Thromb Haemost 1995; 73:743-745.

251. Zoller B, Hillarp A, Dahlhack B. Activated protein С resistance caused by a common factor V mutation has a single origin. Thromb Res 1997:85:237-243.

252. Zoller B, Norlund L, Leksell H, et al. High prevalence of the FVR506Q mutation causing APC resistance in a region of southern Sweden with a high inci037/ tdence of venous thrombosis letterJTThrombRes 1996:83:475-477.

253. Zoller B, Svensson PJ, .Dahlback B, Hillarp A. The A20210 allele of the promrombin gene is frequently associated with the factor V Arg 506 to Gin mutation but not with protein S deficiency in thrombophilic families. Blood 1998:91:2210-2211.

254. Zoller B, Svensson PJ, Dahlback B, Hillarp A. The A20210 allele of the prothrombin gene is frequently associated with the factor V Arg 506 to Gin mutation but not with protein S deficiency in thrombophilic families. Blood 1998;91:2210-2211.

255. Zoller B, Svensson PJ, He X, Dahlback B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994:94:2521-2524.

256. Zoller B, Svensson PJ. He X, Dahlback B, Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994,94:2521-2524.

257. Zoller B, Bemtsdotter A, Garci'a de Frutos P, Dahlback B. Resistance to activated protein С as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995;85:3518-3523.

258. Ко YL, Hsu TS, Wu SM, et al. The G 1691 A mutation of the coagulation factor V gene (factor V Leiden) is rare in Chinese: An analysis of 618 individuals. Hum-Genet 1996,98:176-177.