Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Вудс Екатерина Анатольевна

• Вудс Екатерина Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Вудс Екатерина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакогенетика как научная дисциплина

1.2 Современные взгляды на развитие фармакогенетики в офтальмологии

1.3 Фармакогенетика возрастной макулярной дегенерации

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОФИЗМА У402Н ГЕНА СЕИ НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАНИБИЗУМАБОМ

3.1 Исходные характеристики выборки в зависимости от наличия полиморфизма 402Н гена СЕИ

3.2 Эффективность лечения ранибизумабом в зависимости от наличия полиморфизма У402Н гена СЕИ

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОФИЗМА 625А ГЕНА ИТЯЛ1 НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАНИБИЗУМАБОМ

5.1 Исходные характеристики выборки в зависимости от наличия полиморфизма 625А гена ИЯТЛ1

5.2 Эффективность лечения ранибизумабом в зависимости от наличия

полиморфизма 625А гена ИТЯЛ1

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОФИЗМА 251А ГЕНА ¡Ь-8 НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАНИБИЗУМАБОМ

6.1 Исходные характеристики выборки в зависимости от наличия полиморфизма 251А гена ¡Ь-8

6.2 Эффективность лечения ранибизумабом в зависимости от полиморфизма

251А гена ¡Ь-8

ГЛАВА 7. СОВМЕСТНОЕ ВЛИЯНИЕ ИЗУЧАЕМЫХ ПОЛИМОФИЗМОВ ГЕНОВ СЕИ, ИТЯЛ1 И ¡Ь-8 НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАНИБИЗУМАБОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

ДЗН - диск зрительного нерва

КО - кистевидный отек

МКМ - межклеточный матрикс

ОМО - общий макулярный объем

ОНЭ - отслойка нейроэпителия (сетчатки)

ОПЭ - отслойка пигментного эпителия (сетчатки)

ОКТ - оптическая когерентная томография (сетчатки)

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РПЭ - ретинальный пигментный эпителий

СНМ - субретинальная неоваскулярная мембрана

СРБ - С-реактивный белок

ФАГД - флюоресцентная ангиография глазного дна

ФГБНУ НИИ ГБ - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт глазных болезней» ЦТС - центральная толщина сетчатки

ARMS2 - ген предрасположенности к возрастной макулопатии

CFH - фактор комплемента H

HIF-1 - гипоксия-индуцированный фактор

HTRA1 - ген сериновой пептидазы Htral

IL-8 - интерлейкин-8

MAP - киназный митогенактивирующий механизм

PEDF - тромбоцитарный фактор роста

SCRs - короткие тандемные повторы, или микросателлиты

SNP - однонуклеотидный полиморфизм

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации»

Актуальность темы и степень её разработанности

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной потери центрального зрения среди людей старше 50 лет в развитых странах [45, 51, 95, 142]. Частота встречаемости заболевания у людей 40-50 лет составляет около 2%, тогда как после 80 лет эта цифра возрастает до 35% [50]. Развитию ВМД способствуют как факторы окружающей среды (возраст, атеросклероз и артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела, избыточное ультрафиолетовое облучение, несбалансированное питание, светлый цвет глаз), так и доказанные генетические факторы (см. далее) [94, 110]. В 90% случаев ВМД представлена неэкссудативной («сухой») формой, и лишь у 10% больных ВМД развивается экссудативная («влажная») форма, характеризующаяся наличием неоваскуляризации. Но в 90% случаев слепоты вследствие ВМД причиной является именно экссудативная форма заболевания [51, 95].

Методом выбора при лечении экссудативной ВДМ является эндовитреальное введение антиангиогенных препаратов. Несмотря на эффективность лечения ВМД в общем, имеет место значительная вариабельность ответа на лечение у некоторых пациентов, особенно при антиангиогенной терапии [29, 116, 122]. Соответственно, есть вероятность, что на эффективность лечения влияют генетические факторы и этим определяется необходимость проведения фармакогенетических исследований.

Фармакогенетика представляет собой дисциплину, изучающую взаимодействие генотипа и фенотипа с целью объяснить различия ответа пациентов на лечение. Основными задачами фармакогенетики являются: определение генетических вариантов, влияющих на эффективность лечения, выделение пациентов, лучше отвечающих на терапию; максимально избежать побочных эффектов.

Многочисленные недавние исследования показали связь между

генетическими вариантами и ответом на лечение антиангиогенными препаратами,

такими как «Авастин» (бевацизумаб) и «Люцентис» (ранибизумаб). Первым

5

исследованием по данной проблеме стало ретроспективное исследование 86 американских пациентов, получавших лечение Бевацизумабом. Больным проводились инъекции препарата каждые 6 недель до достижения состояния неактивности субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), а также генотипирование по СЕН Y402H и ARMS2 A69S полиморфизмам. У 53,7 % пациентов с генотипом СЕН YY и УН по полиморфизму СЕН Y402H отмечалось улучшение остроты зрения, тогда как у пациентов с генотипом СЕН НН повышение остроты зрения наблюдали лишь у 10,5 % (р=0,004). По гену АЯМБ2 статистически достоверных различий показано не было [44]. Недавно группа австрийских специалистов в подобном исследовании 197 пациентов также показала, что лучшие результаты по остроте зрения были среди людей с генотипом СЕН УУ и УН по сравнению с гомозиготами по аллелю Н [127].

Однако в большинстве существующих исследований зависимой переменной служила острота зрения или количество требуемых инъекций за определенный период времени, в учет не принимались морфологические характеристики. К тому же у большинства фармакогенетических исследований антиангиогенной терапии имеется ряд недостатков: недостаточное количество исследований, причем в каждом отдельном случае - малая выборка, ретроспективный дизайн исследований, что не позволяет использовать четкие критерии включения/исключения для ограничения фенотипической гетерогенности. Результаты имеющихся исследований довольно противоречивы, что может быть следствием исходных генетических различий выборки, выбора разных зависимых переменных (острота зрения, морфологические характеристики, требуемое количество инъекций), разных статистических методов и других факторов. К тому же результаты исследования применимы в основном для пациентов с впервые выявленной неоваскуляризацией, не получавших другой антиангиогенной терапии.

В России подобные фармакогенетические исследования не проводились

вовсе, несмотря на высокую частоту встречаемости заболевания в популяции и

возможную разницу в генетической структуре населения. Поэтому изучение

6

влияния генетических факторов на эффективность лечения антиангиогенными препаратами является чрезвычайно клинически и экономически важной задачей.

Цель: изучить влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) СЕИ Y402H, ИТЯЛ1 625A и ¡Ь-8 251A на эффективность антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить особенности течения экссудативной формы ВМД в зависимости от генетической карты пациента на большом клиническом материале.

2. Изучить влияние полиморфизмов СЕИ Y402H, ИТИЛ1 625A и ¡Ь-8 25^ на выраженность терапевтического ответа.

3. Определить клинические особенности терапевтического ответа в зависимости от наличия полиморфизмов СЕИ Y402H, ИТЯЛ1 625A и ¡Ь-8 251^

4. Выявить совместное влияние полиморфизмов СЕИ Y402H, ИТИЛ1 625A и ¡Ь-8 25^.

5. Разработать подходы к прогнозированию эффективности антиангиогенной терапии экссудативной формы ВМД на основе генетического скрининга.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале с использованием современных, высокотехнологичных методов обследования проведен фармакогенетический анализ пациентов с экссудативной формой ВМД, проживающих на территории Российской Федерации.

Выявлено влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) генов СЕИ (фактора комплемента Н), ИТЯЛ1 (сериновой пептидазы) и ¡Ь-8 (интерлейкина-8, или ген СХСЬ8) не только на исходную клиническую картину, но и на эффективность анти-VEGF терапии.

Впервые выявлена связь между полиморфизмом 625А гена НТЯА1 в обоих копиях гена (генотип АА) и развитием отслойки ретинального пигментного эпителия (РПЭ).

Впервые описана клиническая картина у редко встречающихся пациентов, гомозиготных по изучаемым аллелям риска развития ВМД генов: СЕН, НТЯА1 и ¡Ь-8 (СЕН НН + НТЯА1 АА + ¡Ь-8 АА), характеризующаяся ранним началом, большой площадью поражения и резистентностью к интравитреальным инъекциям ранибизумаба.

Впервые описана клиническая картина у пациентов, гомозиготных по аллелям дикого типа (без изучаемых полиморфизмов), течение экссудативной ВМД было относительно благоприятным: площадь поражения была минимальной и не наблюдалось развития отслойки пигментного эпителия (ОПЭ) как до, так и во время лечения.

Обосновано и доказано проведение генетического скрининга у пациентов с экссудативной формой ВМД.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследования показали высокую теоретическую и практическую информативность генетического скрининга однонуклеотидных полиморфизмов ^мрб) генов СЕН (фактора комплемента Н), НТЯА1 (сериновой пептидазы) и ¡Ь-8 (интерлейкина-8, или ген СХСЬ8) у пациентов с экссудативной формой ВМД, позволяющего адекватно оценить факторы риска развития и прогрессирования заболевания.

Применение генетического скрининга у пациентов с ВМД дает возможность оценить степень развития и прогрессирования хориоидальной неоваскуляризации, возможность развития кистовидного отека (КО) и выраженного рубцевания на глазном дне.

Анализ однонуклеотидных полиморфизмов ^мрб) генов СЕН (фактора

комплемента Н), НТИА1 (сериновой пептидазы) и ¡Ь-8 (интерлейкина-8, или ген

СХСЬ8) позволяет прогнозировать эффективность анти-УЕОБ терапии, что

8

позволяет рекомендовать его широкое применение в практическом здравоохранении.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. При исходной остроте зрения от 0,10 до 0,51 наличие неблагоприятного для развития экссудативной ВМД генотипа (гомозиготы по полиморфизму ^1061170) ассоциируется с худшим результатом лечения (по остроте зрения) как после одной, так и после трех интравитреальных инъекций ранибизумаба.

2. После трех инъекций процент больных с полной резорбцией КО и с генотипом YH по гену СЕИ в 2 раза больше, чем с генотипом HH (80,0 и 48,6% ).

3. Пациенты, гетерозиготные (YH) по Y402H, имеющие только один аллель ^1061170, достигают наилучшего результата лечения по остроте зрения после третьей инъекции.

4. Клиническая картина ВМД при наличии полиморфизма 625А гена ИТИЛ1 в обоих копиях гена (генотип АА) характеризуется развитием ОПЭ с относительно высокой остротой зрения, что часто является первым и единственным признаком заболевания.

5. На центральную толщину сетчатки (ЦТС) после проведенного лечения влияет не только количество инъекций ранибизумаба, но и генотип по ¡Ь-8 (Р<0,05).

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, использованием современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и лабораторных исследований.

Основные положения диссертации доложены на конференции «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации: инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, Россия, 2009), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, Россия, 2010), V Всероссийской научной конференции молодых ученых (Москва, Россия, 2010), ARVO 2011 Visionary Genomics (Fort Lauderdale USA, 2011), EURETINA 2011, (London, UK, 2011), V Всероссийском семинаре -«круглый стол» «Макула - 2012» (Ростов-на-Дону, Россия, 2012), EURETINA 2012 (Milan, Italy, 2012), научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад - 2013» (Уфа, Россия, 2013), EURETINA 2013 (Hamburg, Germany, 2013).

Внедрение результатов работы: результаты работы внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИГБ».

Личный вклад автора в проведенное исследование: личный вклад автора состоит в непосредственном участии в планировании и проведении данного исследования, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, изложенных в 4 главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 182 источника (26 отечественных и 156 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 60 таблицами и 53 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакогенетика как научная дисциплина

Фармакогенетика представляет собой дисциплину, изучающую взаимодействие генотипа и фенотипа с целью объяснить различия ответа пациентов на лечение. Основными задачами фармакогенетики являются: определение генетических вариантов, влияющих на эффективность лечения; выделение пациентов, лучше отвечающих на терапию; максимально избежать побочных эффектов [10, 22, 140]. Известно, что существуют мультифакториальные заболевания, например сахарный диабет, в развитии которых важную роль играют как генетические факторы, так и окружающая среда. Применение лекарственного средства также может считаться экзогенным воздействием. Таким образом, логично предположить, что ответ на лечение тем или иным препаратом будет варьировать от пациента к пациенту в зависимости от индивидуальных генетических особенностей. Эта гипотеза была не раз подтверждена исследователями на примере различных лекарственных препаратов за последние сто лет [41, 131, 166].

Британский врач А. Гаррод одним из первых отметил различие результатов

лечения в зависимости от генетического фактора [125]. Он выдвинул гипотезу,

что метаболизм лекарственного препарата происходит в цепи реакций и дефект

какого-либо компонента цепи (фермента) приводит к изменению его

концентрации и, следовательно, к различным результатам лечения [39]. Данная

гипотеза была подтверждена в 1940-х годах на примере противомалярийных

препаратов, при применении которых у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы гемолиз развивался значительно чаще. Десятилетием позже

Прайс-Эвансом в классическом близнецовом исследовании было показано, что

различия метаболизма противотуберкулезного препарата изониазида меньше

среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными [70]. Это

подтвердило значимость влияния наследственного фактора. С того времени в

многочисленных исследованиях различных областей медицины были показаны

12

фармакогенетические взаимодействия при астме [57, 105, 135, 171], онкологических [35, 61, 66, 87, 156], неврологических, психиатрических [31, 63, 108, 109] и сердечно-сосудистых заболеваниях [33, 117, 118, 137, 152].

В настоящее время различие ответа на лечение можно объяснить несколькими механизмами. Лекарственные препараты, помимо свойств, указанных производителем при регистрации, обладают также и вариабельностью фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от организма, на который они воздействуют. Например, фармакокинетическая вариабельность может зависеть от индивидуальных особенностей абсорбции, распределения, метболизма и выведения, а также внутриклеточного молекулярного транспорта, активности шаперонов и регуляции экспрессии генов, тогда как фармакодинамическая вариабельность может определяться генетическими различиями мишени лекарства и особенностями биохимических процессов, происходящих после взаимодействия с мишенью [12, 24]. Чаще всего в фармакогенетических исследованиях изучаются однонуклеодидные полиморфизмы ^ырб), которые обычно значительно влияют на эффективность препаратов с узким терапевтическом окном [113, 164, 167]. Наиболее известным примером фармакогенетической вариабельности является метаболизм лекарственных средств системой цитохромов Р-450 и выведение препаратов путем К-ацетилирования, скорость которого у людей может быть быстрой или медленной [11, 73, 86, 132, 138, 175, 182].

1.2 Современные взгляды на развитие фармакогенетики в офтальмологии

В офтальмологии одними из первых препаратов, при применении которых была замечена вариабельность ответа, были мидриатические средства. Около 100 лет назад Чен и Пат отметили различную эффективность действия кокаина и эфедрина у представителей разных рас [53]. Позже на примере атропина было установлено, что препарат распределяется по-разному у людей с разной пигментацией радужки. У кареглазых происходит неспецифическое связывание

13

атропина с меланином, что уменьшает биодоступность препарата для рецепторов-мишеней [144]. Также у людей с карими глазами было отмечено снижение эффективности 0,25 % тимолола [145] и других препаратов. Однако в таких исследованиях не связывали ответ на лечение с конкретными генами и их полиморфизмами. Впервые это было сделано в исследованиях по изучению эффективности лечения глаукомы различными препаратами [121]. Например, в исследовании с участием 48 здоровых добровольцев было установлено, что носители полиморфизма Arg389 гена в1-адренорецептора по сравнению с участниками с полиморфизмом Gly389 имели более высокое исходное внутриглазное давление и лучший терапевтический ответ на 0,25 % бетаксолол [148]. Подобное исследование здоровых добровольцев при применении 0,005 % латанопроста показало корреляцию SNP ^3753380 и ^3766355 в промоторной зоне и интроне 1 F2a-простагландинового рецептора с ответом на однонедельное применение препарата, а Т и С аллели этих полиморфизмов соответственно с низкой транскрипционной активностью гена рецептора [143]. Вслед за исследованиями фармакогенетики глаукомы в последние годы появилось значительное количество работ в области ВМД [151].

1.3 Фармакогенетика возрастной макулярной дегенерации

Эпидемиология и патогенез возрастной макулярной дегенерации

ВМД является ведущей причиной потери центрального зрения среди людей старше 50 лет в развитых странах [45, 51, 95, 142]. Частота встречаемости заболевания у людей 40-50 лет составляет около 2%, тогда как после 80 лет эта цифра возрастает до 35%. В США насчитывается более 2 млн людей с низким зрением вследствие ВМД, а еще около 8 млн имеют начальные проявления заболевания. В 2010 г. в США экономические потери из-за нарушения зрения вследствие ВМД составили около 4,6 млрд долларов США в год [50]. Все эти цифры будут значительно увеличиваться с каждым годом вследствие роста продолжительности жизни и количества лиц старшего возраста [34, 48, 174]. Развитию ВМД способствуют как факторы окружающей среды (возраст,

14

атеросклероз и артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела, избыточное ультрафиолетовое облучение, несбалансированное питание, светлый цвет глаз), так и доказанные генетические факторы (см. далее) [42, 43, 52, 55, 68, 94, 98, 101, 110, 134, 149]. Наиболее часто ВМД встречается у людей европейского происхождения, затем у выходцев из Азии, Латинской Америки, наконец, Африки [154]. В 90% случаев ВМД представлена неэкссудативной («сухой») формой, и лишь у 10% больных ВМД развивается экссудативная («влажная») форма, характеризующаяся наличием неоваскуляризации. Но в 90% случаев слепоты вследствие ВМД причиной является именно экссудативная форма заболевания [51, 95].

ВМД представляет собой хронический дистрофический процесс с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя хориоидеи, мембраны Бруха, РПЭ и молекулы межклеточного матрикса (МКМ). Вследствие тесного взаимодействия структурных элементов сетчатки в патологический процесс включаются и фоторецепторные клетки [40, 104, 128, 141, 180]. Заболевание может быть классифицировано на раннюю и позднюю стадии [18]. На ранней стадии изменения часто не заметны для больного и развиваются длительное время. Среди первых жалоб можно назвать ухудшение остроты зрения, позже -искривления (метаморфопсии), а среди признаков - наличие друз под РПЭ в центральной зоне, включая макулу. Ранняя ВМД может прогрессировать в позднюю стадию и приводить уже к серьезному снижению зрения или полной потере центрального зрения, что значительно снижает качество жизни больного [8, 110]. Поздняя ВМД может проявляться развитием хориоретинальной атрофии («сухая» форма, географическая атрофия) или СНМ (экссудативная, или «влажная», форма), также они могут присутствовать на одном глазу одновременно [46, 89]. Активная СНМ часто приводит к быстрой потере остроты зрения - от дней до нескольких недель, тогда как атрофическая форма прогрессирует медленно, в течение нескольких лет [110].

Патогенез развития СНМ при экссудативной форме ВМД до конца не изучен. К развитию неоваскуляризации приводит дисбаланс про- (например,

15

фактор роста эндотелия сосудов VEGF) и антиангиогенных (например, тромбоцитарный фактор роста PEDF) молекул. Гипоксия, ишемия и воспаление влияют на регуляцию факторов роста и смещают их баланс в сторону проангиогенных молекул [13, 21, 47, 129].

Основной молекулой, задействованной в ангиогенезе, является VEGF -цитокин, который, связываясь с мембранным рецептором эндотелиальной клетки, запускает каскад реакций, результатом чего является синтез белков, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток [19]. Это подтверждается возможностью создания моделей неоваскуляризации у животных с помощью внутриглазных инъекций VEGF [21, 23]. В офтальмологии под VEGF понимают разновидность фактора роста VEGF-А, поскольку семейство VEGF на самом деле включает несколько молекул. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF). В настоящей работе термин VEGF также будет часто использоваться вместо VEGF-А. В семейство VEGF также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов) и VEGF-D (развитие лимфатических сосудов в легких) [37]. Рецептор к VEGF относится к тирозинкиназным рецепторам, содержащим в своей полипептидной цепи тирозинкиназный домен. При передачи сигнала внутрь клетки запускается киназный митогенактивирующий механизм (mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway). Он активируется в период развития, когда для формирования тканей и роста органов необходимо интенсивное размножение клеток, и инактивируется в полностью дифференцированных неделящихся клетках. Однако в тех случаях, когда необходимы новые клетки, киназный каскад активируется вновь. Это характерно, в частности, для клеток эндотелия хориокапилляров при неоваскуляризации в сетчатке, вызванной гипоксией. Таким образом, при неоваскулярной форме ВМД фактор роста VEGF, секретируемый клетками РПЭ, связывается с клетками эндотелия хориокапилляров, запускает сигнальный каскад, который приводит к синтезу белков, контролирующих клеточную пролиферацию, что и приводит к развитию СНМ [37].

Экспрессия гена VEGF находится под значительным влиянием гипоксия-индуцированного фактора - 1 (ИШ-1) [106]. Таким образом, одной из ведущих причин образования УЕОБ является недостаток кислорода в клетках РПЭ [13]. Предполагают, что сенсорами локальной концентрации кислорода являются пока не идентифицированные гем-связанные белки. При снижении концентрации кислорода эти белки активируют неизвестных посредников, которые в свою очередь стимулируют повышенное образование фактора ИШ-1. Разрушение фактора НШ-1 контролируется кислород-зависимой пролилгидроксилазой (РЭИ). Белок НШ-1 - димер, состоящий из двух протомеров - а и р. Субъединица в постоянно присутствует в цитоплазме, независимо от содержания кислорода. В нормоксических условях а-протомер разрушается в протеосомах. Пролилгидроксилаза наиболее активна при высоких концентрациях кислорода, а при гипоксии а-протомер освобождается, образуя димерный белок НШ-1. Он проникает в ядро и связывается с участком ответа на гипоксию, что активирует транскрипцию различных генов, включая УЕОБ [49].

Также важнейшая роль в патогенезе ВМД отводится воспалению [14, 99, 136, 159, 160]. Например, часто в составе друз обнаруживают биологически активные фрагменты компонентов системы комплемента (С3 и С5а) [129]. Данные вещества индуцируют экспрессию УЕОБ и обладают значительной хемотаксической активностью, что приводит к привлечению других клеток воспаления в макулярную область [100]. Было показано наличие макрофагов вблизи участков истончения или разрыва мембраны Бруха в глазах с СНМ [81]. Подобные исследования создают основания для гипотезы о том, что экссудативная ВМД является возрастным воспалительным заболеванием. Ангиогенез может быть связан с воспалением, что подтверждается развитием СНМ при воспалительных заболеваниях глаз [47]. Активированные макрофаги секретируют протеолитические ферменты, коллагеназы и эластазы, что может способствовать расплавлению поврежденной мембраны Бруха и миграции эндотелиоцитов [172]. Воспалительные клетки также выделяют цитокины, например вещества из семейства интерлейкинов.

Генетические факторы развития возрастной макулярной дегенерации

Влияние генетических факторов на развитие ВМД вызывает интерес исследователей уже давно, поскольку до конца не известны причины данного заболевания и значительная роль в его развитии принадлежит генетическим факторам [4, 6, 8, 90]. Это было показано в большом количестве работ по поиску однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) генов, ассоциированных с ВМД. Именно полиморфизмы найденных генов, наряду с генами, вовлеченными в ангиогенез, обычно изучаются в фармакогенетических исследованиях ВМД. Наиболее часто встречающиеся в литературе гены, связанные с развитием ВМД, представлены в табл. 1 [58, 60, 62, 75, 76, 83, 88, 92, 113, 169, 179].

Необходимо указать, какие именно изменения в геноме называют однонуклеотидными полиморфизмами (SNPs). SNPs - это отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид (А, Т, G или С) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом, часто встречающееся в популяции. Тогда как мутация - это изменение ДНК, отличное от нормы, мутация может быть точечной, то есть представлять собой однонуклеотидную замену. Условная граница между точечной мутацией и полиморфизмом - частота встречаемости в популяции, равная 1%. То есть, аллель, встречающийся более, чем у 1% людей в популяции, называют полиморфизмом.

Первым SNP, для которого была найдена достоверная связь с ВМД, был полиморфизм ^1061170 гена фактора комплемента Н (СЕН) (подробнее см. далее) [103], затем были обнаружены другие SNPs в гене СЕН [6, 84] и соседних генах [93]. Позже были найдены SNPs в других генах факторов системы комплемента, связанные с развитием ВМД, в том числе фактора комплемента 2 (С2) , В ^Б) [78, 159], 3 (С3) [115, 178] и I ^1) [71].

Таблица 1. Основной список генов, влияющих на ангиогенез при ВМД

Гены, предрасполагающие к ВМД Гены, связанные с ангиогенезом

С¥И - фактор комплемента Н VEGFA - фактор роста эндотелия сосудов А

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вудс Екатерина Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Щеголева И.В., Чикун Е.А., Казарян Э.Э. Влияние мутаций генов CFH, HTRA, IL-8, VEGF на клиническую картину субретинальной неоваскуляризации. Сообщение 2 // Вестн. офтальмол. - 2011. - № 4. - С. 9-16.

2. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Щеголева И.В., Чикун Е.А., Казарян Э.Э. Влияние мутаций генов CFH, HTRA, IL-8, VEGF на клиническую картину субретинальной неоваскуляризации. Сообщение 1 // Вестн. офтальмол. - 2011. - № 4. - С. 3-8.

3. Алпатов С.А., Урнева Е.М., Щуко А.Г., Малышев В.В. Оценка развития влажной возрастной макулярной дегенерац с помощью оптической когерентной томографии высокого разрешения // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2009. - Т. 10, № 3 - С. 97-100.

4. Алпатов С.А., Щуко А.Г., Урнева Е.М., Малышев В.В. Возрастная макулярная дегенерация. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

5. Бойко Э.В., Сосновский С.В., Березин Р.Д. и др. Антиангиогеннная терапия в офтальмологии. - СПб: ВМедА им. С.М. Кирова, 2013. - 292 с.

6. Будзинская М.В. Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны: дисс. ... д-ра мед наук. - М.: 2011.

7. Гладкова Н.Д., Шахова Н.М., Сергеев А.М. Руководство по оптической когерентной томографии. - Москва: Физматлит, 2007. - 296 с.

8. Егоров Е.А., Романенко И.А. Возрастная макулярная дегенерация. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения // РМЖ. Клиническая офтальмология. -2009. - Т. 10, №1 - С. 42-45.

9. Егорова Т.Е. Антиоксиданты в лечении и профилактике сухой формы возрастной макулярной дегенерации. Обзор литературы // РМЖ. - 2010. - № 2 - С. 69-72.

10. Клиническая фармакогенетика / под общ. ред. Кукеса В.Г., Бочкова Н.П.. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

11. Кукес В. Г., Иванец Н. Н., Сычев Д. А. и др. Фармакогенетика системы цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами // Биомедицина. - 2014. - Т.1, № 1. - С.67-80.

12. Кукес В.Г. и др. Клиническая фармакокинетика. Теоретические, прикладные и аналитические аспекты / под ред. акад. РАМН Кукеса В.Г. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

13. Нероев В.В., Архипова М.М. Ишемия сетчатки и оксид азота // Вестник РАМН. - 2003. - №5 - С. 37-40.

14. Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В., Рябина М.В., Киселева О.А., Каламкаров Г.Р. Ишемические аспекты патогенеза заболеваний сетчатки // Российский офтальмологический журнал. - 2010. - Т. 3., №1 - С. 42-49.

15. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Рябина М.В., Карапетян Л.В., Рамазанова К.А. Оценка влияния интравитреальных инъекций ранибизумаба на гемодинамику глаза у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации // Офтальмология. - 2013. - Т. 10, №2. - С. 38-43.

16. Нероев В.В., Лысенко В.С., Бабаева А.М., Цапенко И.В. Оценка клинических и функциональных результатов лазеркоагуляции ретинальных друз в центральной зоне глазного дна // Вестн. офтальмол. - 2007. - Т. 123, №5. - С. 23-25.

17. Нероев В.В., Рябина М.В., Чиковани К.Р., Нероева Н.В. Фотодинамическая терапия с визудином в сочетании с интравитреальным введением кеналога в лечении хориоидальной неоваскуляризации // Вестн. офтальмол. - 2009. - Т. 125, №1. - С. 55-57.

18. Нероев В.В., Рябина М.В., Чиковани К.Р., Нероева Н.В. Современные представления и подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмологический журнал. - 2008. - Т. 1, №1. - С. 6-9.

19. Нероев В.В., Сарыгина О.И., Левкина О.А. Факторы, влияющие на глазной ангиогенез // Вестн. Офтальмол. - 2009. - Т. 125, №3. - С. 52-54.

20. Нероев В.В., Слепова О.С., Рябина М.В., Карапетян Л.В Изменение содержания VEGF в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации на фоне лечения препаратом луцентис // Российский офтальмологический журнал. - 2013. -Т. 6, №3. - С. 62-66.

21. Нероев В.В., Хорошилова-Маслова И.П., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д., Золотых О.В. Моделирование неоваскуляризации путем интравитреального введения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) у крыс // Российский офтальмологический журнал. - 2012. - Т. 5, №1. - С. 83-87.

22. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. - М.: МИА, 2004. - 303 с.

23. Сарыгина О.И., Нероев В.В., Левкина O.A., Хорошилова-Маслова И.П. Экспериментальное моделирование пролиферативной ретинопатии путем интравитреального введения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) кроликам // Офтальмология . - 2009. - Т. 6, №3. - С. 25-29.

24. Фитилев С.Б., Шкребнева И.И., Лепахина В.К. Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие. - М.: Российский университет дружбы народов, 2008. - 112 с.

25. Черни Э. Флюоресцентная ангиография и анализ получаемых результатов: методическое пособие для врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов / под ред. Астахова Ю.С. - СПб: Изд-во Н.-Л, 2012. - 32 с.

26. Щуко А.Г., Малышев В.В. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 128 с.

27. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 2005-2015.

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

Age-Related Eye Disease Study Research Group A randomrandomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins c and e and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 8 // Archives of Ophthalmology. - 2001. - Vol. 119, №10. - P. 1439-1452. Amoaku WM, Chakravarthy U et al. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD // Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29, №6. - P. 721-731. Anderson DH, Radeke MJ, Gallo NB et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited // Prog Retin Eye Res. - 2010. - Vol. 29, №2. - P. 95-112.

Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment // Am J Pharmacogenomics. - 2001. - Vol. 1, №1. - P. 3-10. Arthur SN, Smith SD, Wright MM et al. Reproducibility and agreement in evaluating retinal nerve fibre layer thickness between Stratus and Spectralis OCT // Eye (Lond). - 2011. - Vol. 25, №2. - P. 192-200.

Azuma J, Nonen S. Chronic heart failure: beta-blockers and pharmacogenetics // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol. 65, №1. - P. 3-17.

Bandello F, Lafuma A, Berdeaux G. Public Health Impact of Neovascular Age-Related Macular Degeneration Treatments Extrapolated from Visual Acuity // IOVS. - 2007. - Vol. 48. - P. 96-103.

Barry EL, Baron JA, Bhat S, et al. Ornithine decarboxylase polymorphism modification of response to aspirin treatment for colorectal adenoma prevention // J Natl Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98, №20 - P. 1494-1500. Berkow JW, Orth DH, Kelley JS. Fluorescein Angiography: Technique and Interpretation / Amer Academy of Ophthalmology, 1991. - 384 p. Berra E, Pages G, Pouyssegur J. MAP kinases and hypoxia in the control of VEGF expression // Cancer Metastasis Rev. - 2000. - Vol. 19, №1-2. - P. 139145.

Bessho H, Kondo N, Honda S t et al. Coding variant Met72Thr in the PEDF gene and risk of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy // Mol Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 1107-1114. Beutler E, Dern RJ, Flanagan CL, Alving AS. The hemolytic effect of primaquine. VII. Biochemical studies of drug-sensitive // J Lab Clin Med. - 1955. - Vol. 45, №2. - P. 286-295.

Bhutto I, Lutty G. Understanding age-related macular degeneration (AMD): relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. -P. 295-317.

Blankstein S. Pharmacogenomics: history, barriers, and regulatory solutions // Food Drug Law J. - 2014. - Vol. 69, №2. - P. 273-314.

Bora NS, Matta B, Lyzogubov VV, Bora PS. Relationship between the complement system, risk factors and prediction models in age-related macular degeneration // Mol Immunol. - 2015. - Vol. 63, №2. - P. 176-183.

43. Bourla DH, Young TA. Age-related macular degeneration: a practical approach to a challenging disease // J Am Geriatr Soc. - 2006. - Vol. 54, №7. - P. 11301135.

44. Brantley Jr. MA, Fang AM, King JM et al. Association of complement factor H and LOC387715 genotypes with response of exudative age-related macular degeneration to intravitreal bevacizumab // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, №12. - P. 2168-2173.

45. Bressler NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness // JAMA. - 2004. - Vol. 291, №15. - P. 1900-1901.

46. Bressler NM, Bressler SB, Fine SL. Age-related macular degeneration // Surv Ophthalmol. - 1988. - Vol. 32, №6. - P. 375-413.

47. Bressler SB. Introduction: Understanding the role of angiogenesis and antiangiogenic agents in age-related macular degeneration // Ophthalmology. -2009. - Vol. 116, №10 Suppl. - P. S1-7.

48. Brown MM, Brown GC, Stein JD et al. Age-related macular degeneration: economic burden and value-based medicine analysis // Can J Ophthalmol. - 2005.

- Vol. 40, №3. - P. 277-287.

49. Caro J. Hypoxia regulation of gene transcription // High Alt Med Biol. - 2001. -Vol. 2, №2. - P. 145-154.

50. Chader GJ, Taylor A. Preface: The Aging Eye: Normal Changes, Age-Related Diseases, and Sight-Saving Approaches // IOVS. - 2013. - Vol. 54, №14. -ORSF1-4.

51. Chakravarthy U. Age related macular degeneration // BMJ. - 2006. - Vol. 333, №7574. - P. 869-870.

52. Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // BMC Ophthalmol. - 2010. - 10:31.

53. Chen KK, Poth EJ. Racial differences as illustrated by the mydriatic action of cocaine, euphthalmine, and ephedrine // J Pharmacol Exp Ther. - 1929. - Vol. 36.

- P. 429-445.

54. Chen W, Stambolian D, Edwards AO, et al. Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107, №16. - P. 7401-7406.

55. Cheung CM, Li X, Cheng CY et al. Prevalence, racial variations, and risk factors of age-related macular degeneration in Singaporean Chinese, Indians, and Malays // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, №8. - P. 1598-603.

56. Chopovska Y, Jaeger M, Rambow R, et al. Comparison of central retinal thickness in healthy children and adults measured with the Heidelberg Spectralis OCT and the zeiss Stratus OCT 3 // Ophthalmologica. - 2011. - Vol. 225, №1. -P. 27-36.

57. Chung LP, Waterer G, Thompson PJ. Pharmacogenetics of P2 adrenergic receptor gene polymorphisms, long-acting P-agonists and asthma // Clin Exp Allergy. -2011. - Vol. 41, №3. - P. 312-326.

58. Conley YP, Jakobsdottir J, Mah T et al. CFH, ELOVL4, PLEKHA1 and LOC387715 genes and susceptibility to age-related maculopathy: AREDS and CHS cohorts and meta-analyses // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, №21. - P. 3206-3218.

59. Cooke Bailey JN, Pericak-Vance MA, Haines JL. Genome-wide association studies: getting to pathogenesis, the role of inflammation/complement in age-related macular degeneration // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2014. - Vol. 4, №12. - a017186.

60. Cruz-González F, Lorenzo-Pérez R, Cañete-Campos C et al. Influence of CFH, HTRA1 and ARMS2 haplotype polymorphisms in the development of age-related macular disease // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2013. - Vol. 88, №1. - P. 3-10.

61. De Mattia E, Dreussi E, Cecchin E, Toffoli G. Pharmacogenetics of the nuclear hormone receptors: the missing link between environment and drug effects? // Pharmacogenomics. - 2013. - Vol. 14, №16. - P. 2035-2054.

62. Deangelis MM, Silveira AC, Carr EA, Kim IK. Genetics of age-related macular degeneration: current concepts, future directions // Semin Ophthalmol. - 2011. -Vol. 26, №3. - P. 77-93.

63. Depondt C, Shorvon SD. Genetic association studies in epilepsy pharmacogenomics: lessons learnt and potential applications // Pharmacogenomics. - 2006. - Vol. 7, №5. - P. 731-745.

64. Despriet DD, Klaver CC, Witteman JC et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration // JAMA. - 2006. - Vol. 296, №3. - P 301-309.

65. DeWan A, Liu M, Hartman S et al. HTRA1 Promoter Polymorphism in Wet Age-Related Macular Degeneration // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 989-992.

66. Doble B, Harris A, Thomas DM, Fox S, Lorgelly P. Multiomics medicine in oncology: assessing effectiveness, cost-effectiveness and future research priorities for the molecularly unique individual // Pharmacogenomics. - 2013. - Vol. 14, №12. - P. 1405-1417.

67. Edwards AO, Ritter R III, Abel KJ et al. Complement Factor H Polymorphism and Age-Related Macular Degeneration // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 421424.

68. Erke MG, Bertelsen G, Peto T et al. Cardiovascular risk factors associated with age-related macular degeneration: the Troms0 Study // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol. 92, №7. - P. 662-9.

69. Esparza-Gordillo J, Soria JM, Buil A et al. Genetic and environmental factors influencing the human factor H plasma levels // Immunogenetics. - 2004. - Vol. 56, №2. - P. 77-82.

70. Evans DA, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man // Br Med J. - 1960. - Vol. 2, №5197. - P. 485-491.

71. Fagerness JA, Maller JB, Neale BM et al. Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD // Eur J Hum Genet. - 2008. - Vol. 17, №1. - P. 100-104.

72. Fang AM, Lee AY, Kulkarni M, Osborn MP, Brantley MA Jr. Polymorphisms in the VEGFA and VEGFR-2 genes and neovascular age-related macular degeneration // Mol Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 2710-2719.

73. Flück CE, Nicolo C, Pandey AV. Clinical, structural and functional implications of mutations and polymorphisms in human NADPH P450 oxidoreductase // Fundam Clin Pharmacol. - 2007. - Vol. 21, №4. - P. 399-410.

74. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT. Tachyphylaxis after intravitreal bevacizumab for exudative age-related macular degeneration // Retina. - 2009. - Vol. 26, №9. - P. 723-731.

75. Francis PJ. The Influence of Genetics on Response to Treatment with Ranibizumab (Lucentis) for Age-Related Macular Degeneration: The Lucentis Genotype Study (An American Ophthalmological Society Thesis) // Trans Am Ophthalmol Soc. - 2011. - Vol. 109. - P. 115-156.

76. Gao Y, Li Y, Xu L, Li Y et al. Complement factor H polymorphism in age-related maculopathy in the Chinese population: the Beijing Eye Study // Retina. -2010. - Vol. 30, №3. - P. 443-446.

77. Giannakis E, Jokiranta TS, Male DA et al. A common site within factor H SCR 7 responsible for binding heparin, C-reactive protein and streptococcal M protein // Eur J Immunol. - 2003. - Vol. 33, №4. - P. 962-969.

78. Gold B, Merriam JE, Zernant J et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration // Nature Genetics. - 2006. - Vol.38, №4. - P. 458-462.

79. Gorin MB. Genetic insights into age-related macular degeneration: controversies addressing risk, causality, and therapeutics // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. - P. 467-486.

80. Goverdhan SV, Ennis S, Hannan SR et al. Interleukin-8 promoter polymorphism -251A/T is a risk factor for age-related macular degeneration // Br J Ophthalmol. -2008. - Vol. 92, №4. - P. 448-450.

81. Grossniklaus HE, Miskala PH, Green WR, et al. Histopathologic and ultrastructural features of surgically excised subfoveal choroidal neovascular lesions: submacular surgery trials report no. 7 // Arch Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123. - P. 914 -921.

82. Grover S1, Murthy RK, Brar VS et al. Comparison of retinal thickness in normal eyes using Stratus and Spectralis optical coherence tomography // IOVS. - 2010. - Vol. 51, №5. - P. 2644-2647.

83. Haddad S, Chen CA, Santangelo SL, Seddon JM. The genetics of age-related macular degeneration: a review of progress to date // Surv Ophthalmol. - 2006. -Vol. 51, №4. - P. 316-363.

84. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1_CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 7227-7232.

85. Handa JT. How does the macula protect itself from oxidative stress? // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. - P. 418-435.

86. Hart SN, Zhong XB. P450 oxidoreductase: genetic polymorphisms and implications for drug metabolism and toxicity // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2008. - Vol. 4, №4. - P. 439-452.

87. Hess KR, Anderson K, Symmans WF, et al. Pharmacogenomic predictor of sensitivity to preoperative chemotherapy with paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in breast cancer // J Clin Oncol. - 2006. -Vol. 24, №26.- P. 4236-4244.

88. Holliday EG, Smith AV, Cornes BK et al. Insights into the genetic architecture of early stage age-related macular degeneration: a genome-wide association study meta-analysis // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №1. - e53830.

89. Holz FG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC. Pathogenesis of lesions in late age-related macular disease // Am J Ophthalmol. - 2004. - Vol. 137, №3. - P. 504-510.

90. Horie-Inoue K, Inoue S. Genomic aspects of age-related macular degeneration // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol. 452, №2. - P. 263-275.

91. http://www. snpedia. com.

92. Huang C, Xu Y, Li X, Wang W. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms and age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // Mol Vis. - 2013. - Vol. 19. - P. 1211-1221.

93. Hughes AE, Orr N, Esfandiary H, Diaz-Torres M et al. A common CFH haplotype, with deletion of CFHR1 and CFHR3, is associated with lower risk of age-related macular degeneration // Nat Genet. - 2006. - Vol. 38. - P. 1173-1177.

94. Hyman L, Schachat AP, He Q, Leske MC. Hypertension, cardiovascular disease, and age-related macular degeneration. Age-Related Macular Degeneration Risk Factors Study Group // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118, №3. - P. 351-358.

95. Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 358, №24. - P. 2606-2617.

96. Jakobsdottir J, Conley YP, Weeks DE et al. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26 // American Journal of Human Genetics. -2005. - Vol. 77, №3. - P. 389-407.

97. Johnson PT, Betts KE, Radeke MJ, Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV. Individuals homozygous for the age-related macular degeneration risk-conferring variant of complement factor H have elevated levels of CRP in the choroid // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103, №46. - P. 7456-7461.

98. Jonasson F, Fisher DE, Eiriksdottir G et al. Five-year incidence, progression, and risk factors for age-related macular degeneration: the age, gene/environment susceptibility study // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, №9. - P. 1766-1772.

99. Kaarniranta K1, Salminen A . Age-related macular degeneration: activation of innate immunity system via pattern recognition receptors // J Mol Med (Berl). -2009. - Vol. 87, №2. - P. 117-123.

100. Kijlstra A, La HE, Hendrikse F. Immunological factors in the pathogenesis and treatment of age-related macular degeneration // Ocul Immunol Inflamm. - 2005. - Vol. 13. - P. 3-11.

101. Klein R, Peto T, Bird A, Vannewkirk MR. The epidemiology of age-related macular degeneration // Am J Ophthalmol. - 2004. - Vol. 137, №3. - P. 486-495.

102. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY et al. Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration // Science. - 2005. - Vol. 308, №5720. - P. 385389.

103. Kloeckener-Gruissem B, Barthelmes D, Labs S et al. Genetic association with response to intravitreal ranibizumab in patients with neovascular AMD // IOVS. -2011. - Vol. 52, №7, P. 4694-4702.

104. Kokotas H, Grigoriadou M, Petersen MB. Age-related macular degeneration: genetic and clinical findings // Clin Chem Lab Med. - 2011. - Vol. 49, №4. - P. 601-616.

105. Kondo N, Matsui E, Nishimura A, Kaneko H. Pharmacogenetics of asthma in children // Allergy Asthma Immunol Res. - 2010. - Vol. 2, №1. - P. 14-19.

106. Kurihara T, Westenskow PD, Friedlander M. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 801. - P. 275-281.

107. Lee AY, Raya AK, Kymes SM et al. Pharmacogenetics of complement factor H (Y402H) and treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab // British Journal of Ophthalmology. - 2009. -Vol. 9, №5. - P. 610613.

108. Lerer B, Segman RH. Pharmacogenetics of antipsychotic therapy: pivotal research issues and the prospects for clinical implimentation // Dialogues Clin Neurosci. - 2006. - P. 8, №1. - P.85-94.

109. Lett TA, Wallace TJ, Chowdhury NI et al. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced weight gain: review and clinical implications // Mol Psychiatry. - 2012. -Vol. 17, №3. - P. 2242-2266.

110. Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 1728-1738.

111. Lin JM, Wan L, Tsai YY, et al. Pigment epithelium-derived factor gene Met72Thr polymorphism is associated with increased risk of wet age-related macular degeneration // Am J Ophthalmol. - 2008. - Vol. 145, №4. - P. 716-721.

112. Losonczy G, Fekete A, Voko Z et al. Analysis of complement factor H Y402H, LOC387715, HTRA1 polymorphisms and ApoE alleles with susceptibility to age-related macular degeneration in Hungarian patients // Acta Ophthalmol. - 2011. -Vol. 89, №3. - P. 255-262.

113. Ma MK, Woo MH, McLeod HL. Genetic basis of drug metabolism // Am J Health Syst Pharm. - 2002. - Vol. 59, №21. - P. 2061-2069.

114. Magnusson KP, Duan S, Sigurdsson H et al. CFH Y402H Confers Similar Risk of Soft Drusen and Both Forms of Advanced AMD // PLoS Medicine. - 2006. -Vol. 3, №1. - e5.

115. Maller JB, Fagerness JA, Reynolds RC, et al. Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration // Nat Genet. - 2007. -Vol. 39, №10. - P. 1200-1201.

116. Manfreda I, Uhlig CE. Non-response and change of anti-VEGF agent in exsudative age-related macular degeneration // Klin Monbl Augenheilkd. - 2010. - Vol. 227, №8. - P. 657-658.

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

Manunta P, Bianchi G. Pharmacogenomics and pharmacogenetics of hypertension: update and perspectives—the adducin paradigm // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17, №4 (Suppl 2). - S30-35.

Marín F, González-Conejero R, Capranzano P et al. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 54, №12. - P. 1041-1057.

Mathew R, Sivaprasad S, Florea D, et al. Agreement between time-domain and spectral-domain optical coherence tomography in the assessment of macular thickness in patients with idiopathic macular telangiectasia type 2 // Ophthalmologica. - 2013. - Vol. 230, №3. - P. 144-150.

McKibbin M, Ali M, Bansal S et al. CFH, VEGF and HTRA1 promoter genotype may influence the response to intravitreal ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration // British Journal of Ophthalmology. - 2012. -Vol. 96, №2. - P. 208.

McLaren NC, Moroi SE. Clinical implications of pharmacogenetics for glaucoma therapeutics // Pharmacogenomics J. - 2003. - Vol. 3, №4. - P. 197-201. Menghini M, Kurz-Levin MM, Amstutz C et al. Response to ranibizumab therapy in neovascular AMD- An evaluation of good and bad responders // Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. - 2010. - Vol. 227, №4. - P. 244-248. Mitta VP, Christen WG, Glynn RJ, et al. C-reactive protein and the incidence of macular degeneration: pooled analysis of 5 cohorts // JAMA Ophthalmol. - 2013. - Vol. 131, №4. - P. 507-513.

Mold C, Gewurz H, Du Clos TW. Regulation of complement activation by C-reactive protein // Immunopharmacology. - 1999. - Vol. 42, №1-3. - P. 23-30. Motulsky AG, Harper PS, Bobrow M, Scriver C. Pharmacogenetics. - New York: Oxford University Press. - 1997. - P.199-206.

Müller-Eberhard HJ, Schreiber RD. Molecular biology and chemistry of the alternative pathway of complement // Adv Immunol. - 1980. - Vol. 29. - P. 1-53. Nischler C, Oberkofler H, Ortner C et al. Complement factor H Y402H gene polymorphism and response to intravitreal bevacizumab in exudative age-related macular degeneration // Acta Ophthalmologica. - 2011. - Vol. 89, №4. - P. e344-e349.

Nita M, Strzalka-Mrozik B, Grzybowski A et al. Age-related macular degeneration and changes in the extracellular matrix // Med Sci Monit. - 2014. -Vol. 20. - P. 1003-1016.

Nowak JZ. Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy // Pharmacol Rep. - 2006. - Vol. 58. - P. 353- 363.

Oksjoki R. et al. Function and regulation of the complement system in cardiovascular diseases // Front Biosci. - 2007. - Vol. 2. - P. 4696-4708. Ortega VE, Meyers DA. Pharmacogenetics: implications of race and ethnicity on defining genetic profiles for personalized medicine // J Allergy Clin Immunol. -2014. - Vol. 133, №1. - P. 16-26.

132. O'Shea D, Kim RB, Wilkinson GR. Modulation of CYP2E1 activity by isoniazid in rapid and slow N-acetylators // Br J Clin Pharmacol. - 1997. - Vol. 43. №1. - C. 99-103.

133. Ozaki E, Campbell M, Kiang AS et al. Inflammation in age-related macular degeneration // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 801. - P. 229-235.

134. Park SJ, Lee JH, Woo SJ et al. Age-related macular degeneration: prevalence and risk factors from Korean National Health and Nutrition Examination Survey, 2008 through 2011 // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, №9. - P. 1756-1765.

135. Pascual RM, Bleecker ER. Pharmacogenetics of asthma // Curr Opin Pharmacol. -2010. - Vol. 10, №3. - P. 226-352.

136. Penfold PL, Madigan MC, Gillies MC, Provis JM. Immunological and aetiological aspects of macular degeneration // Prog Retin Eye Res. - 2001. - Vol. 20, №3. - P. 385-414.

137. Pink J, Pirmohamed M, Lane S, Hughes DA. Cost-effectiveness of pharmacogenetics-guided warfarin therapy vs. alternative anticoagulation in atrial fibrillation // Clin Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 95, №2. - P. 199-207.

138. Preissner SC, Hoffmann MF et al. Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and Their Role in Personalized Therapy // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №12. - e82562.

139. Robman L, Baird PN, Dimitrov PN et al. C-reactive protein levels and complement factor H polymorphism interaction in age-related macular degeneration and its progression // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, №10. - P. 1982-1988.

140. Ross CJ, Visscher H, Sistonen J, et al. The Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety: a model for safety pharmacology // Thyroid. - 2010. -Vol. 20, №7. - P. 681-687.

141. Roth F, Bindewald A, Holz FG. Key pathophysiologic pathways in age-related macular disease // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2004. - Vol. 242, №8. -P. 710-716.

142. Rudnicka AR, Kapetanakis VV, Jarrar Z et al. Incidence of Late-Stage Age-Related Macular Degeneration in American Whites: Systematic Review and Meta-analysis // Am J Ophthalmol. - 2015. - Vol. 160, №1. - P. 85-93.

143. Sakurai M, Higashide T, Takahashi M, Sugiyama K. Association between genetic polymorphisms of the prostaglandin F2a receptor gene and response to latanoprost // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, №6. - P. 1039-1045.

144. Salazar M, Shimada K, Patil PN. Iris pigmentation and atropine mydriasis // J Pharmacol Exp Ther. - 1976. - Vol. 197. - P. 79-88.

145. Salminen L, Imre G, Huupponen R. The effect of ocular pigmentation on intraocular pressure response to timolol // Acta Ophthalmol Suppl. - 1985. - Vol. 173. - P. 15-18.

146. Schaal S, Kaplan HJ, Tezel TH. Is there tachyphylaxis to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy in age-related macular degeneration? // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, №1. - P. 2199-2205.

147. Schaumberg DA, Christen WG, Kozlowski P, et al. A prospective assessment of the Y402H variant in complement factor H, genetic variants in c-reactive protein, and risk of age-related macular degeneration. // IOVS. - 2006. - Vol. 47. - P. 2336-2340.

148. Schwartz SG, Puckett BJ, Allen RC, Castillo IG, Leffler CT. p1-Adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112, №12. - P. 2131-2136.

149. Seddon JM, Cote J, Page WF, Aggen SH, Neale MC. The US twin study of age-related macular degeneration: relative roles of genetic and environmental influences // Arch Ophthal. - 2005. - Vol. 123. - P. 321-327.

150. Seddon JM, Gensler G, Milton RC. Association between C-reactive protein and age-related macular degeneration // JAMA. - 2004. - Vol. 291, №6. - P. 704-710.

151. Shastry BS. Genetic diversity and medicinal drug response in eye care // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2010. - Vol. 248, №8. - P. 1057-1061.

152. Shuldiner AR, Palmer K, Pakyz RE et al. Implementation of pharmacogenetics: the University of Maryland Personalized Anti-platelet Pharmacogenetics Program // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2014. - Vol. 166C, №1. - P. 76-84.

153. Silva AS, Teixeira AG, Bavia L et al. Plasma levels of complement proteins from the alternative pathway in patients with age-related macular degeneration are independent of Complement Factor H Tyr402His polymorphism // Mol Vis. -2012. - Vol. 18. - P. 2288-2299.

154. Smith W, Assink J, Klein R, et al. Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents // Ophthalmology. - 2001. -Vol. 108. - P. 697-704.

155. Sobrin L, Reynolds R, Yu Y et al. ARMS2/HTRA1 locus can confer differential susceptibility to the advanced subtypes of age-related macular degeneration // Am J Ophthalmol. - 2011. - Vol. 151, №2. - P. 345-352.

156. Soh TI, Yong WP, Innocenti F. Recent progress and clinical importance on pharmacogenetics in cancer therapy // Clin Chem Lab Med. - 2011. - Vol. 49, №10. - P. 1621-1632.

157. Sparrow JR, Ueda K, Zhou J. Complement dysregulation in AMD: RPE-Bruch's membrane-choroid // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. - P. 436-445.

158. Spencer KL, Hauser MA, Olson LM, et al. Protective effect of complement factor B and complement component 2 variants in age-related macular degeneration // Hum Mol Genet. - 2007. - Vol. 16, №16. - P. 1986-1992.

159. Stanton CM, Wright AF. Inflammatory biomarkers for AMD // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 801. - P. 251-257.

160. Telander DG. Inflammation and age-related macular degeneration (AMD) // Semin Ophthalmol. - 2011. - Vol. 26, №3. - P. 192-197.

161. Teper SJ, Nowinska A, Pilat J, Palucha A, Wylegala E. Involvement of genetic factors in the response to a variable-dosing ranibizumab treatment regimen for age-related macular degeneration // Molecular Vision. - 2010. - Vol. 16. - P. 2598-2604.

162. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, Smith W et al. Systematic review and metaanalysis of the association between complementary factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration // Human Molecular Genetics. - 2006. - Vol. 15. - P. 2784-2790.

163. Tsai Yi-Yu, Lin Jane-Ming, Wan Lei. Interleukin Gene Polymorphisms in Age-Related Macular Degeneration // IOVS. - 2008. - Vol. 49, №2. - P. 693-698.

164. Tzvetkov M, von Ahsen N. Pharmacogenetic screening for drug therapy: from single gene markers to decision making in the next generation sequencing era // Pathology. - 2012. - Vol. 44, №2. - P. 166-180.

165. Ueta T, Noda Y, Toyama T et al. Systemic vascular safety of ranibizumab for age-related macular degeneration: systematic review and meta-analysis of randomized trials // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, №11. - P. 2193-2203.

166. Urban TJ, Goldstein DB. Pharmacogenetics at 50: genomic personalization comes of age // Sci Transl Med. - 2014. - Vol. 6, №220. - P. 220ps1.

167. Wang J, Pang GS, Chong SS, Lee CG. SNP web resources and their potential applications in personalized medicine // Curr Drug Metab. - 2012. - Vol. 13, №7. - P. 978-990.

168. Wang X, Zhang Y, Zhang MN. Complement factor B polymorphism (rs641153) and susceptibility to age-related macular degeneration: evidence from published studies // Int J Ophthalmol. - 2013. - Vol. 6, №6. - P. 861-867.

169. Weber B, Issa PC, Pauly D et al. The Role of the Complement System in Age-Related Macular Degeneration // Dtsch Arztebl Int. - 2014. - Vol. 111, №8. - P. 133-138.

170. Weger M, Renner W, Steinbrugger I. Association of the HTRA1 -625G>A promoter gene polymorphism with exudative age-related macular degeneration in a Central European population // Molecular Vision. - 2007. - Vol. 13. - P. 12741279.

171. Weiss ST, Litonjua AA, Lange C, et al. Overview of the pharmacogenetics of asthma treatment // Pharmacogenomics J. - 2006. - Vol. 6, №5. - P. 311-326.

172. Werb Z, Gordon S. Secretion of a specific collagenase by stimulated macrophages // J Exp Med. - 1975. - Vol. 142. - P. 346-360.

173. Wickremasinghe SS, Xie J, Lim J et al. Variants in the APOE gene are associated with improved outcome after anti-VEGF treatment for neovascular AMD // IOVS. - 2011. - Vol. 52, №7. - P. 4072-4079.

174. Wong WL, Su X, Li X et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis // Lancet Glob Health. - 2014. - Vol. 2, №2. - P. e106-16.

175. Yang Y, Peter I, Scott SA. Pharmacogenetics in Jewish populations // Drug Metabol Drug Interact. - 2014. - Vol. 29, №4. - P. 221-233.

176. Yang Z, Camp NJ, Tong HSZ et al. A Variant of the HTRA1 Gene Increases Susceptibility to Age-Related Macular Degeneration // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 992-993.

177. Yang Z, Tong Z, Chen Y et al. Genetic and functional dissection of HTRA1 and LOC387715 in age-related macular degeneration // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6, №2. - P. e1000836.

178. 179Yates JR, Sepp T, Matharu BK et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration // New England Journal of Medicine. - 2007. -Vol. 357, №6, P. 553-561.

179. 180Yu W, Dong S, Zhao C et al. Cumulative association between age-related macular degeneration and less studied genetic variants in PLEKHA1/ARMS2/HTRA1: a meta and gene-cluster analysis // Mol Biol Rep. -2013. - Vol. 40, №10. - P. 5551-5561.

180. 181Zarbin MA. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. - 2004. - Vol. 122, №4. - Vol. 598-614.

181. 182Zhang K, Zhang L, Weinreb RN. Ophthalmic drug discovery: novel targets and mechanisms for retinal diseases and glaucoma // Nat Rev Drug Discov. -2012 . - Vol. 11. - P. 541-559.

182. 183Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact // Drug Metab Rev. - 2009. - Vol. 41, №2. - P. 89-295.