Эффективность трансплантации ретинального пигментного эпителия на экспериментальной модели его атрофии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Уткина Ольга Александровна

• Уткина Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Уткина Ольга Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология возрастной макулярной дегенерации

1.2. Структура и функции ретинального пигментного эпителия

1.3. Роль РПЭ в патогенезе возрастной макулярной дегенерации

1.4. Клеточные технологии в лечении заболеваний, связанных с дистрофией РПЭ

1.5. Доклинические и клинические исследования эффективности плюрипотентных стволовых клеток в лечении возрастной макулярной дегенерации

1.6. Биохимическое исследование слезной жидкости при пересадке ИПСК-РПЭ

для раннего выявления альтеративного процесса в сетчатке

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Метод получения РПЭ из ИПСК

2.3. Хирургические методы трансплантации клеток ИПСК-РПЭ

2.4. Методы исследования в эксперименте

2.5. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Модификация методов субретинальной трансплантации клеток ИПСК-РПЭ

3.2. Клинико-морфологическая характеристика сетчатки кроликов после трансплантации клеток ИПСК-РПЭ

3.3. Анализ динамики уровня биохимических маркеров в слезной жидкости у кроликов с моделью атрофии РПЭ до и после субретинальной трансплантации клеток ИПСК-РПЭ

3.4. Определение сроков выживаемости клеток ИПСК-РПЭ в различные сроки после трансплантации

3.5. Анализ функциональных изменений сетчатки кроликов с моделью атрофии

РПЭ до и после трансплантации клеток ИПСК-РПЭ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФ - аутофлюоресценция

АФК - активные формы кислорода

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

ВСФ - внешние сегменты фоторецепторов

ВЯС - внутренний ядерный слой сетчатки

ГА - географическая атрофия

ГРБ - гематоретинальный барьер

а2-МГ - а2-макроглобулин

ГА - географическая атрофия

ГК - ганглиозные клетки

Гц - герц

ДЗН - диск зрительного нерва МБ - мембрана Бруха МК - клетки Мюллера МФЭРГ - мультифокальная ЭРГ

ИПСК - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

ИПСК-РПЭ - ретинальный пигментный эпителий, полученный из

индуцированных плюрипотентных стволовых клеток

нГРБ - наружный гематоретинальный барьер

НЭ - нейроэпителий

НЯС - наружный ядерный слой сетчатки

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОП - осцилляторные потенциалы

11111 - продукты повышенного гликирования

ПСК - плюрипотентные стволовые клетки

ПЭРГ - паттерн-ЭРГ

РПЭ - ретинальный пигментный эпителий РЭРГ - ритмическая ЭРГ СЖ - слезная жидкость

ХНВМ - хориоидальные неоваскулярные мембраны

чИПСК - человеческие ИПСК

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

ЭРГ - электроретинограмма

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность трансплантации ретинального пигментного эпителия на экспериментальной модели его атрофии»

ВВЕДЕНИЕ

Ретинальный пигментный эпителий сетчатки (РПЭ) играет существенную роль в функционировании слоя фоторецепторов и представляет собой многофункциональный монослой пигментированных гексагональных клеток, соединенных плотными контактами [137, 106, 170]. Клетки РПЭ осуществляют фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов и обеспечивают транспортировку и регенерацию зрительного пигмента. Также клетки РПЭ секретируют различные факторы роста, которые необходимы для поддержания структурной целостности сетчатки [207]. Наиболее распространенными заболеваниями, при которых происходит дегенерация РПЭ, являются возрастная макулярная дегенерация (ВМД) сетчатки и пигментный ретинит [54, 70].

ВМД является ведущей причиной необратимой слепоты в развитых странах и, как ожидается, значительно возрастет по мере роста стареющего населения. В настоящее время количество пациентов с ВМД в мире составляет около 170 миллионов и, по прогнозам, увеличится до 288 миллионов к 2040 году [227]. Повреждение РПЭ является начальным этапом в развитии необратимых дегенеративных изменений при ВМД и в дальнейшем приводит к гибели фотосенсорных элементов сетчатки и необратимой потере центрального зрения [64, 156].

В настоящее время не существует эффективного лечения ВМД, так как в структуре РПЭ происходят необратимые изменения [171], только в случае экссудативной формы заболевания возможно замедлить прогрессирование с помощью анти-VEGF терапии. Однако анти-VEGF препараты не эффективны в отношении имеющейся атрофии РПЭ, в результате которой происходит дальнейшая гибель фоторецепторов [216, 222]. Кроме того, в настоящее время на фоне длительного применения анти-VEGF терапии было отмечено развитие вторичных атрофических изменений РПЭ. В многочисленных работах установлено негативное влияние вторичной атрофии на функциональный прогноз лечения и ее связь с различными ингибиторами ангиогенеза [161].

Одним из перспективных методов лечения дегенераций сетчатки считается трансплантация стволовых клеток. В настоящее время разрабатываются различные способы трансплантации стволовых клеток при повреждении РПЭ. Сбор аутологичных клеток РПЭ с периферических участков сетчатки пациента оказался технически сложным и малоэффективным [89].

Источником получения клеток РПЭ могут быть эмбриональные человеческие стволовые клетки (ЭСК) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). ЭСК получают из эмбрионов человека, находящихся в стадии бластоцисты [133]. ИПСК получают из зрелых клеток взрослого человека путем их перепрограммирования и перевода в состояние, близкое к эмбриональному статусу. Оба типа стволовых клеток могут самообновляться и дифференцироваться в различные типы клеток взрослого человека. В настоящее время трансплантация РПЭ, полученного из ИПСК, является одним из самых перспективных направлений как в плане изучения молекулярных механизмов клеточных патологий в условиях персонифицированного подхода, так и разработки подходов к клеточной терапии различных дегенеративных заболеваний сетчатки [137, 184]. По своим морфофункциональным характеристикам ИПСК являются эквивалентными ЭСК [160] и при этом не вызывают этических вопросов. В Российской Федерации, согласно Федеральному закону «О биомедицинских клеточных технологиях», единственным источником ПЭС могут выступать аутологичные или аллогенные линии ИПСК.

В 2012 г. Y. Li и соавторы показали, что ИПСК экспрессируют специфичные для РПЭ маркеры, и привели доказательства того, что ИПСК могут дифференцироваться морфологически и функционально в пигментный эпителий, улучшая показатели электроретинографии у мышей Rpe65rd12/Rpe65rd12 (модель пигментного ретинита). Эти результаты являются первым доказательством восстановления функции фоторецепторов в доклинических исследованиях лечения дегенерации сетчатки с использованием трансплантации ИПСК и подтверждают возможность аутологичной трансплантации клеток при ретинальных и макулярных дегенерациях с существенной потерей клеток РПЭ.

В ходе многолетних исследований было предложено два способа доставки стволовых клеток: инъекция клеточной суспензии и трансплантация в виде предварительно сформированного монослоя. Главным достоинством применения клеточной суспензии является минимальная инвазивность с малым размером ретинотомии и низкой частотой послеоперационных осложнений. Однако данный способ имеет недостаток в виде плохой выживаемости клеток вследствие апоптоза, так как эти клетки не находят должной механической опоры. Кроме того, успех интеграции трансплантированных клеток зависит от состояния собственной мембраны Бруха (МБ) реципиента, поскольку возрастные изменения в ней могут препятствовать прикреплению клеток [45, 46]. Крупные трансплантаты требуют, соответственно, большей ретинотомии, что увеличивает риск рубцевания и фиброза [131, 205].

Учитывая эти проблемы, многие исследователи разрабатывают альтернативные решения и используют клетки, культивируемые на искусственном субстрате в качестве терапевтического «пластыря», в виде монослоя [76].

Выбор субстрата для мембран является важным параметром для успешной трансплантации клеток РПЭ. В настоящее время ведется поиск оптимального субстрата, имитирующего структурные и функциональные свойства МБ, обеспечивающего основу для адгезии клеток РПЭ в поляризованном монослое, экономически выгодного и безопасного в использовании.

Учитывая наличие целого ряда вопросов и неоднозначность результатов, необходимо продолжить изучение трансплантации клеток РПЭ, дифференцированного из ИПСК, как метода лечения с перспективой использования в клинических исследованиях.

Цель работы: оценка эффективности и безопасности трансплантации клеток пигментного эпителия сетчатки, дифференцированного из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, экспериментальным животным с моделью атрофии ретинального пигментного эпителия.

Задачи исследования

1. Оптимизировать методику трансплантации клеток ИПСК-РПЭ в субретинальное пространство в виде суспензии и в виде монослоя на искусственной мембране.

2. На основе результатов инструментальных и морфологических исследований провести сравнительную оценку безопасности трансплантации клеток ИПСК-РПЭ в виде суспензии и в виде монослоя на искусственной мембране.

3. Определить возможность использования анализа уровня пептидных биорегуляторов а2-макроглобулина (а2-МГ) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в слезной жидкости (СЖ) кроликов для оценки характера течения послеоперационного процесса после трансплантации клеток ИПСК-РПЭ.

4. Установить сроки выживаемости клеток ИПСК-РПЭ при различных способах их трансплантации с помощью морфологических методов исследования.

5. Провести сравнительный анализ функциональной эффективности трансплантации клеток ИПСК-РПЭ в субретинальное пространство при различных способах введения.

Научная новизна

1. Разработаны модифицированные методики субретинальной трансплантации клеток ИПСК-РПЭ в виде суспензии и монослоя клеток на мембране в глаза кроликов, которые позволяют оптимизировать оперативное вмешательство и снизить его травматичность.

2. Установлено, что клетки ИПСК-РПЭ, трансплантируемые в субретинальное пространство в виде суспензии, образуют новый клеточный слой РПЭ, не оказывая негативного влияния на окружающие ткани глаза по данным биомикроскопии, офтальмоскопии, оптической когерентной томографии (ОКТ), аутофлюоресценции (АФ) и гистологического исследования.

3. Впервые исследованы метаболические процессы в СЖ кроликов с моделью атрофии РПЭ и после пересадки клеток ИПСК-РПЭ. Установлено, что уровень пептидных биорегуляторов а2-МГ и ЭТ-1 в СЖ отражает реакцию сетчатки на повреждение и позволяет оценить течение посттрансплантационного процесса.

4. Получены новые данные, свидетельствующие о выживаемости клеток ИПСК-РПЭ в сроки до 8 месяцев после трансплантации в субретинальное пространство кроликов, что позволяет считать метод трансплантации суспензии клеток перспективным для дальнейшего изучения и применения в клинической практике.

5. Описаны новые данные об эффективности введения клеток ИПСК-РПЭ для ретинальных функций. Выявлено существенное возрастание активности фоторецепторов, биполярных и глиальных клеток Мюллера после трансплантации суспензии клеток ИПСК-РПЭ кроликам на модели атрофии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Разработаны модификации методик трансплантации клеток РПЭ в суспензионной форме и в виде монослоя на искусственном субстрате, позволяющие снизить риск послеоперационных осложнений и обеспечивающие наилучший терапевтический эффект.

2. Показано преимущество использования клеточной суспензии в сравнении с трансплантацией монослоя клеток на подложке с большим улучшением функционального состояния сетчатки после трансплантации клеток. Учитывая также меньшую травматичность трансплантации болюсным методом, трансплантацию клеточной суспензии можно считать более перспективным методом для дальнейшего изучения в клинике.

3. Исследование пептидных биорегуляторов а2-МГ и ЭТ-1 в слёзной жидкости позволяет оценить характер локальных метаболических процессов после пересадки РПЭ, что может быть использовано в качестве неинвазивного метода мониторинга посттрансплантационного процесса для

раннего прогнозирования развития осложнений и для проведения своевременной и обоснованной медикаментозной терапии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы послужило последовательное применение методов научного познания. Выполнение работы проводили с использованием методов экспериментальных, инструментальных исследований и статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработаны модификации способов трансплантации клеток ИПСК-РПЭ в виде суспензии и в виде монослоя на искусственной мембране, оптимизирующие ход операции и снижающие ее травматичность.

2. На основании комплексного обследования, включающего биомикроскопию, ОКТ и АФ глазного дна, морфологических исследований доказано отсутствие отрицательной реакции окружающих тканей на введение клеток ИПСК-РПЭ в виде суспензии.

3. На основании исследования содержания в СЖ биорегуляторов (а2-МГ и ЭТ-1) при моделировании атрофии показано, что трансплантация клеток ИПСК-РПЭ проводится на фоне отсутствия признаков воспаления, а посттрансплантационный период адекватно контролируется медикаментозно и протекает более благоприятно после введения клеток в виде суспензии по сравнению с их введением на подложке.

4. Определены сроки выживаемости клеток ИПСК-РПЭ при двух способах трансплантации в субретинальное пространство кроликов с помощью применения морфологических методов исследования.

5. Выявлен положительный эффект введения клеток ИПСК-РПЭ на функцию сетчатки на основании данных электроретинографических исследований.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований и соответствующие рекомендации внедрены в учебный процесс на курсах повышения квалификации, проводимых в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Полученные результаты исследований обосновывают проведение дальнейших клинических испытаний.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований, работа выполнена с использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки результатов адекватны поставленным задачам. Положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и являются результатом многоуровневого анализа. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием: XIV, XV, XVI Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2021, 2022, 2023). Апробация диссертационной работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России 13.09.2023.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них - 4 в журналах, рекомендуемых ВАК. Получен патент РФ на изобретение №2768588 от 24.03.2022 г. «Способ выявления активного деструктивного процесса в сетчатке в эксперименте», соавторы Нероева Н.В., Чеснокова Н.Б., Катаргина Л.А., Павленко Т.А., Безнос О.В., Илюхин П.А., Уткина О.А.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материал и методы исследования,

результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 61 рисунком и 12 таблицами. Библиографический указатель содержит 239 источников (50 отечественных и 1 89 зарубежных).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология возрастной макулярной дегенерации

РПЭ играет ведущую роль в развитии возрастной макулярной дегенерации

[136].

ВМД является одной из основных причин тяжелых нарушений зрения у людей старше 55 лет в развитых странах, что составляет 6-9% от всех случаев слепоты в мире [5, 128, 227]. Предполагается, что к 2040 году данное заболевание разовьется у 288 млн человек по всему миру [227].

Согласно метаанализу за 2014 г., распространенность ВМД любого вида составила 8,69% (95% достоверный интервал (ДИ) 4,26-17,40%) у лиц в возрасте от 45 до 85 лет. Распространенность ранней и поздней ВМД составила 8,01% (95% ДИ 3,98-15,49%) и 0,37% (95% ДИ 0,18-0,77%) соответственно. Кроме того, распространенность ВМД составила 12,3% среди европейцев, 10,4% среди латиноамериканцев, 7,5% среди африканцев и 7,4% среди азиатов [227].

Примечательно, что объединенный метаанализ данных из десяти различных азиатских стран показал 0,09% распространенность географической атрофии (ГА) (95% ДИ 0,03-0,14%) у лиц 60-69 лет и 0,29% (95% ДИ 0,16-0,43%) у лиц старше 70 лет, что значительно ниже, чем в западных популяциях [188]. Другой метаанализ, включивший пациентов старше 60 лет, проживающих в Европе, обнаружил распространенность 25,3% (95% ДИ 18,0-34,4%) для ранней и промежуточной ВМД и 2,4% (95% ДИ 1,8-3,3%) для поздней ВМД [148]. Различия в распространенности могут быть объяснены не только этническими различиями, но и неоднородностью групп между исследованиями, а также различными системами классификации ВМД.

При ВМД поражается комплекс фоторецепторов, РПЭ, МБ и хориоидея. Наиболее выраженные патологические изменения возникают в макулярной зоне, хотя заболевание может не ограничиваться этой областью [194]. ВМД характеризуется накоплением друз, что приводит к прогрессирующей дегенерации фоторецепторов и РПЭ, в результате чего происходит потеря центрального зрения [2]. Помимо друз, имеется форма более рассеянного

накопления кристаллов в клетках, известная как субретинальные друзеноидные отложения, которые обычно локализуются в субретинальном пространстве [239].

ВМД считается многофакторным заболеванием, включающим сложное взаимодействие между старением, генетической предрасположенностью и экологическими факторами риска [43]. К наиболее устойчивым модифицируемым факторам риска относятся курение и нарушение диеты, при этом мутации в генах CFH и ARMS2-HTRA1 связаны с самым высоким риском развития ВМД [28, 197]. В клинически применяемых системах классификации для оценки тяжести не угрожающих зрению ранних стадий ВМД её обычно классифицируют в соответствии с размерами друз. При друзах среднего размера ВМД классифицируется как «ранняя», а при крупных друзах - как «промежуточная» [13, 50, 104]. Риск развития поздней стадии ВМД, проявляющейся ГА и/или неоваскулярной ВМД, наиболее выражен, если друзы имеют большую площадь и связаны с изменениями в РПЭ [21, 104].

Консорциум European Eye Epidemiology выявил снижение распространенности поздних форм ВМД, особенно у лиц >70 лет [85]. После одобрения в 2006 г. анти-VEGF лечения неоваскулярной ВМД в клинической практике стало выявляться меньше пациентов старше 80 лет с неоваскулярной ВМД, чем ранее [85]. Несмотря на снижение возрастной распространенности ВМД, увеличение продолжительности жизни приводит к тому, что абсолютное число лиц с любой ВМД будет расти во всем мире с прогнозируемым увеличением с 196 млн. в 2020 г. до 288 млн к 2040 г. [227]. Предполагается, что к 2040 г. в Европе заболеют ранней ВМД 14,9-21,5 млн человек и поздней ВМД 3,94,8 млн человек. Следует отметить, что быстрый рост населения и увеличение продолжительности жизни, вероятно, могут привести к резкому увеличению распространенности ВМД в Азии в ближайшие несколько десятилетий [227].

Различают 2 основных формы ВМД: неоваскулярную и неэкссудативную, которые можно дополнительно классифицировать на основе специфических особенностей течения заболевания. Неэкссудативная ВМД («сухая») составляет почти 80-85% всех случаев и, как правило, имеет более благоприятный прогноз.

Неоваскулярная ВМД («влажная») составляет оставшиеся 15-20% и приводит к тяжелой потери зрения в 80% случаев [219].

Термин «сухая» ВМД (неэкссудативный вариант ВМД) применяется к течению заболевания с наличием друз как на ранней, так и на промежуточной стадиях. Также существует атрофический вариант «сухой» ВМД, при котором преобладает ГА макулы. Наличие ГА в макуле классифицируется как тяжелая «сухая» ВМД, когда атрофия затрагивает центральную ямку и может привести как к прогрессирующей перманентной, так и к немедленной потере зрения. Атрофические изменения возникают из-за дистрофии наружной ткани сетчатки и окружающей сосудистой сети, в частности слоя РПЭ, МБ и хориокапиллярного слоя. Считается, что прогрессирующая «сухая» ВМД частично связана с воспалительными и дегенеративными процессами, которые приводят к последующей потере фоторецепторов [106].

«Влажная» (экссудативная или неоваскулярная) ВМД является наиболее распространенной формой тяжелой прогрессирующей ВМД [141]. Развивающаяся неоваскуляризация приводит к кровоизлияниям и скоплению жидкости во внутренних слоях сетчатки или субретинальном пространстве, что в конечном итоге вызывает фиброз и потерю зрения при отсутствии лечения. Ранняя и промежуточная формы «сухой» ВМД могут иметь более благоприятный прогноз, если течение заболевания остается стабильным. Важно знать, что для всех форм «сухой» ВМД существует 10-15% риска прогрессирования до «влажной» ВМД на протяжении всего течения болезни [110].

Таким образом, могут возникать как атрофические, так и неоваскулярные признаки, когда «влажная» ВМД прогрессирует до ГА и наоборот [114].

1.2. Структура и функции ретинального пигментного эпителия

РПЭ образован одним слоем гексагональных эпителиальных клеток, имеющих большое количество меланосом, содержащих пигмент меланин. Клетки РПЭ выполняют различные функции в сетчатке и сосудистой оболочке глаза, поддерживая гомеостаз глазного яблока [139]. Пигментированный монослой поглощает проникающий свет и смягчает реакции, способствующие

окислительному стрессу. Плотные контакты в РПЭ контролируют молекулярный транспорт, образуя гематоретинальный барьер (ГРБ). РПЭ также выводит продукты жизнедеятельности с фоторецепторов, чтобы поддерживать зрительный цикл. Кроме того, РПЭ секретирует несколько типов факторов роста и поддерживает иммунные реакции глаза [207]. Из-за важной роли РПЭ его дисфункция может вызвать заболевания, связанные со зрением, включая ВМД [9].

Структура РПЭ

Как уже упоминалось ранее, РПЭ представляет собой пигментированный монослой с гексагональными клетками. Размер и форма их разнообразны в зависимости от локализации [49, 68, 82, 124, 204, 236]. Их диагональ колеблется от 14 мкм в фовеальной области до 60 мкм на периферии сетчатки, а высота - от 10-15 мкм в фовеальной области, тогда как в периферической части сетчатки она составляет 7,5 мкм [178]. Кроме того, фовеальная область имеет более высокую плотность клеток РПЭ, чем другие зоны [146]. Плотность клеток РПЭ на периферии сетчатки уменьшается с возрастом, однако внутренняя миграция клеток РПЭ из периферийных зон поддерживает их плотность в фовеальной области [60]. РПЭ выполняет множество функций, связанных с поддержанием гомеостаза сетчатки, взаимодействуя с фоторецепторами путем прямого контакта через микроворсинки на их апикальной поверхности [207]. Каждая клетка РПЭ соединяет 30-40 фоторецепторов, а микроворсинки, обволакивая внешние сегменты фоторецепторов (ВСФ), облегчают молекулярную транспортировку [60]. Множественные изгибы базальной поверхности РПЭ также обеспечивают молекулярный транспорт в хориоидее.

В структуре РПЭ также наблюдается апикально-базальная полярность. Большинство компонентов, включая ядро и гранулы меланолипофусцина, располагаются на базальной стороне, а меланосомы расположены на апикальной стороне [82, 94]. Направленность молекулярных движений зависит от ионных насосов и каналов, полярно распределенных на апикальной и базальной сторонах.

Это обеспечивает транспорт питательных веществ в субретинальную область для поддержания ионного гомеостаза и удаление отработанных фрагментов ВСФ.

Функции РПЭ

Молекулярная система контроля, называемая наружным гематоретинальным барьером (нГРБ), формируется за счет плотных контактов РПЭ с МБ. Клетки соединены с соседними клетками РПЭ через белок плотных контактов, такой как ZO-1 (Zonula occludens-1). Эти комплексы клеток РПЭ имеют решающее значение для формирования нГРБ, препятствуя свободному движению токсинов, крупных молекул, клеток крови и даже воды [64, 74, 75].

Пигмент РПЭ поглощает отраженный и рассеянный свет, что не только улучшает качество изображения, но и защищает сетчатку от окислительного повреждения из-за повышенного местного напряжения кислорода, высокого метаболизма, постоянного воздействия света и фотоокисления липофусцина [14, 82]. Меланин в РПЭ уменьшает фотоокисление липофусцина, фильтруя «вредный» свет [40, 78, 191]. Кроме того, пигмент РПЭ удаляет активные формы кислорода (АФК) [121].

Фагоцитоз в области ВСФ с помощью РПЭ необходим для поддержания возбудимости фоторецепторов, рециркуляции питательных веществ и предотвращения фотоокисления поврежденных ВСФ [25].

РПЭ также секретирует различные цитокины и факторы роста для поддержания гомеостаза глазной системы, которые обеспечивают структурную стабильность для поддержания кровообращения и снабжения питательными веществами фоторецепторов. Эти факторы включают: пигментный эпителиальный фактор роста (PEDF - pigment epithelium-derived factor), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor), фактор роста хрусталика эпителиального происхождения (LEDGF - lens epithelium derived growth factor), фактор роста тромбоцитов (PDGF - platelet-derivedgrowthfactor), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF - ciliary neurotrophic factor), фактор роста фибробластов (FGF - fibroblastgrowthfactors), тканевой ингибитор металлопротеазы (TIMP - tissueinhibitorofnetalloproteinase), инсулиноподобный

фактор роста-1 (IGF-1 - msulm-Hkegшwthfactor 1), интерлейкины (ILs -^г^йш) [24, 41, 52, 98, 118, 152, 166, 180].

РПЭ поддерживает иммунную функцию в глазу через нГРБ, иммуносупрессивные факторы, TGF, ГЬ-11 и интерферон-а, а также белки и регуляторы комплемента [77].

Зрительный цикл представляет собой процесс преобразования информации из проецируемого изображения в электрические сигналы и зависит от взаимодействия между РПЭ и фоторецепторами. Вначале происходит поглощение света родопсином в ВСФ, состоящим из опсина, G-связанных рецепторов и 11 -цис-ретинального хромофора, причем 11 -цис-ретиналь полностью превращается в транс-ретиналь [87]. Недостаток цис-транс-изомеразы в фоторецепторах индуцирует метаболизм транс-ретиналя в транс-ретинол. Затем ретинол транспортируется в РПЭ и реизомеризуется до 11 -цис-ретиналя под воздействием цис-транс-изомеразы и повторно транспортируется в фоторецепторы для последующих зрительных циклов.

1.3. Роль РПЭ в патогенезе возрастной макулярной дегенерации

Патофизиология ВМД представляет собой взаимодействие сложных и мало изученных механизмов. Некоторые исследователи указывают на важную роль РПЭ в патогенезе ВМД [1, 206]. Дисбаланс между оксидантной и антиоксидантной системами в микроокружении сетчатки приводит к накоплению АФК и азота, которые запускают и поддерживают хроническое воспаление [228]. В условиях окислительного повреждения РПЭ становится дисфункциональным, а в тяжелых случаях возникающие некротические изменения, в свою очередь, усиливают отложения друз и активацию систем комплемента и воспаления [48, 58, 83, 91, 221, 235]. Окислительный стресс происходит также за счет накопления конечных продуктов повышенного гликирования (ППГ) в РПЭ и МБ (друзы также содержат ППГ) [64].

Кроме того, накопление конечных ППГ может способствовать соединению меланина с липофусцином в пигментных гранулах, состоящих из липидсодержащих продуктов лизосомальных реакций расщепления, которые

генерируют АФК при возбуждении светом синей части спектра, тем самым делая стареющий РПЭ более восприимчивым к окислительному повреждению.

Хронический окислительный стресс нарушает аутофагию, что приводит к образованию и накоплению липофусцина и друз [69]. Другой механизм, вызывающий ВМД, связан с нарушением хориоидальной перфузии, что потенциально может вызвать ишемию РПЭ и, таким образом, привести к развитию ВМД [64, 69, 229]. Возрастное ремоделирование МБ может привести к накоплению друз. Мягкие друзы и связанные с ними базальные ламинарные и линейные отложения мешают работе нГРБ, препятствуя диффузии между хориокапиллярами и РПЭ. Это может вызвать проникновение аминокислот, метаболитов и белков через мембрану и оказать негативное воздействие на функцию РПЭ [229]. Наконец, старение клеток РПЭ приводит к развитию секреторного фенотипа, связанного с возрастом, который также может способствовать прогрессированию ВМД [102, 229].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Уткина Ольга Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева, М.А. Дифференциальная диагностика аваскулярных и васкуляризированных отслоек ретинального пигментного эпителия при возрастной макулярной дегенерации / М.А. Афанасьева, А.А. Плюхова, А.В. Шеланкова // Современные технологии в офтальмологии. - 2022. - № 1(41). - С. 267-271.

2. Балашова, Л.М. Сравнительное патогенетическое исследование при возрастной макулярной дегенерации и макулярной дегенерации, сопровождающейся образованием друз, основанное на изучении генетических особенностей в российской популяции / Л.М. Балашова, А.В. Попов, М.Е. Иванова // Клиническая геронтология. - 2019. - Т.25. - № 9-10. - С. 8-10.

3. Баринов, Э.Ф. Молекулярные механизмы формирования друз в сетчатке глаза при возрастной макулярной дегенерации. Обзор / Э.Ф. Баринов // Офтальмология. - 2020. - Т.17. - №S3. - С. 550-555.

4. Безнос, О.В. Методические подходы и интерпретация биохимических исследований слезной жидкости в офтальмологии / О.В. Безнос, Н.Б. Чеснокова // Российский офтальмологический журнал. - 2012. - №. 5(2). - С. 101-106.

5. Бикбов, М.М. Этиопатогенез неэкссудативной возрастной макулярной дегенерации (обзор литературы) / М.М. Бикбов, Т.А. Халимов // Acta Biomedica Scientifica (EastSiberianBiomedicalJournal). - 2022. - Т.7. - №1. - С. 96-105.

6. Биккузин, Т.И. Получение человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из кератоцитов роговицы / Т.И. Биккузин, В.Н. Павлов, Y. She, [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2018. - Т.13. - №4(76). - С. 3134.

7. Борзенок, С.А. Техника конструирования и трансплантации SD-клеточных сфероидов ретинального пигментного эпителия кроликов в эксперименте in vitro / С.А. Борзенок, И.М. Горшков, Е.И. Хаценко, [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т.20. - №S1. - С. 160-161.

8. Борзенок, С.А. Первый опыт трансплантации SD-сфероидов ретинального пигментного эпителия в эксперименте / С.А. Борзенок, Е.И. Хаценко, Д.С. Островский, [и др.] // Офтальмохирургия. - 2019. - №1. - С. 27-32.

9. Будзинская, М.В. Разрывы ретинального пигментного эпителия при возрастной макулярной дегенерации / М.В. Будзинская, А.В. Шеланкова // Вестник офтальмологии. - 2021. - Т. 137. - № 3. - С. 115-120.

10. Бызов А.Л. Потенциалы в глиальных клетках // Функции нейроглии, п/ред. А.И. Ройтбака. - Тбилиси: Мецниереба, 1979. - С. 49-57.

11. Веремеенко, К.Н. а2-Макроглобулин в спинномозговой жидкости при нейрохирургических заболеваниях / К.Н. Веремеенко, Т.Г. Васильева, Л.Н. Доброгорская, [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1989. - № 6. - С. 48-51.

12. Гайдук, К.Ю. Клеточные технологии в лечении пациентов с возрастной макулярной дегенерацией: современное состояние проблемы/ К.Ю. Гайдук, С.В. Чурашов, А.Н. Куликов // Офтальмологические ведомости. - 2019. - Т. 12. - № 4. - С. 35-41.

13. Гндоян, И.А. Диагностическое значение различных методов визуализации центральной области глазного дна в выявлении ранних стадий возрастной макулярной дегенерации / И.А. Гндоян, А.И. Дятчина // Российский общенациональный офтальмологический форум. - 2018. - Т.1. - С. 52-54.

14. Джафаров, А.И. Восстановление нарушений электрической активности сетчатки при окислительном стрессе соединениями селена / А.И. Джафаров, С.Х. Ахмедова // Актуальные вопросы биологической физики и химии. - 2016. - Т. 1. -№ 2. - С. 98-102.

15. Зуева, М.В. Топографическая диагностика нарушений ретинальной функции при регматогенной отслойке сетчатки методом ритмической ЭРГ широкого спектра частот / М.В. Зуева, В.В. Нероев, И.В. Цапенко [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2009. - № 1(2). - С. 18-23.

16. Зуева, М.В. Методика регистрации ритмической ЭРГ и перспективы ее развития в клинике глазных болезней / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Клиническая

физиология зрения: Сб. научн. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. - М.: АО «Русомед», 1993. - С. 83-101.

17. Зуева, М.В. Независимость изменения амплитуды ритмической ЭРГ от динамики ретинальных ответов на одиночные световые стимулы при заболеваниях сетчатки различного генеза / М.В. Зуева, И.В. Цапенко, О.И. Щербатова // Патология глазного дна и зрительного нерва: Республ. сб. научн. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. - М., 1991. - С. 197-205.

18. Зуева, М.В. Электрофизиологическая характеристика глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Сенсорные системы. - 1992. - № 3. - С. 58-63.

19. Зуева, М.В. ЭРГ и глио-нейрональные взаимоотношения при неоваскуляризации сетчатки у больных сахарным диабетом / М.В. Зуева, И.В. Цапенко// VIII Московская научно-практич. Нейроофтальм. конференция «Актуальные вопросы нейроофтальмологии». - М.: Издат. НИИ Нейрохирургии им. Бурденко, 2004. - С. 17-20.

20. Зуева, М.В. Структурно-функциональная организация клеток Мюллера: роль в развитии и патологии сетчатки / М.В. Зуева, И.В. Цапенко// Клиническая физиология зрения. Очерки, п/ред. проф. Шамшиновой А.М., - М.: Научно-медицинская фирма МБН, 2006. - С. 128-191.

21. Иванова, К.С. Клинико-статистическая характеристика впервые выявленной неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации/ К.С. Иванова, В.Р. Родионова, С.В. Сосновский, [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 4. - С. 106-108.

22. Кармокова, А.Г. Клинико-иммунологические аспекты развития атрофической и влажной форм возрастной макулярной дегенерации; механизмы, ассоциирующиеся с атрофией ретинального пигментного эпителия (клинико-экспериментальное исследование): дис. ... канд. биол. наук: 3.1.5 / Лосанова Оксана Арсеновна; науч. рук. В.В. Нероев. - Москва, 2021. - 164 с.

23. Корниловский И.М. Новая концепция патогенеза формирования друз при возрастной макулярной дегенерации сетчатки / И.М. Корниловский // Точка зрения. Восток - Запад. - 2020. - № 3. - С. 62-64.

24. Кузнецова, А.В. Влияние основного фактора роста фибробластов на сигнальные пути в клетках ретинального пигментного эпителия человека / А.В. Кузнецова, Л.А. Ржанова, А.М. Куринов, [и др.] // Цитология. - 2019. - Т. 61. - № 4. - С. 286-300.

25. Левашов, И.А. Сравнение уровня фототоксичности окисленных и неокисленных липофусциновых гранул в культуре клеток ретинального пигментного эпителия/ И.А. Левашов, Д.С. Островский, С.А. Борзенок // Современные технологии в офтальмологии. - 2019. - № 4. - С. 149-153.

26. Лосанова, О.А. Морфофункциональная характеристика сетчатки при атрофии пигментного эпителия в эксперименте и клинике : дис. ... канд. биол. наук : 3.1.5 / Лосанова Оксана Арсеновна; науч. рук. В.В. Нероев. - Москва, 2021. - 145 с.

27. Микаелян, А.А. Трансплантация стволовых клеток человека в субретинальное пространство сетчатки в эксперименте / А.А. Микаелян, Н.Л. Шеремет, А.Ю. Андреев, [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. -2020. - №4(35). - С. 259-260.

28. Милько, Т.С. Роль курения, избыточной массы тела, генов СFH ^1061170) и АКМБ2 ^10490924) у пациентов с сухой формой возрастной макулярной дегенерацией / Т.С. Милько, В.М. Хокканен // Современные технологии в офтальмологии. - 2022. - № 3(43). - С. 229-234.

29. Нероев В.В., Катаргина Л.А., Нероева Н.В. и др. Способ моделирования атрофии ретинального пигментного эпителия. Патент на изобретение RU 2709247 С1, 17.12.2019. Заявка №2019126782 от 26.08.2019.

30. Нероев В.В., Нероева Н.В., Зуева М.В. и др. Способ моделирования атрофии ретинального пигментного эпителия. Патент на изобретение 2727000 С1, 17.07.2020. Заявка №2019118981 от 19.06.2019.

31. Нероев, В.В. Электроретинографические признаки ремоделирования сетчатки после индукции атрофии ретинального пигментного эпителия в эксперименте / В.В. Нероев, Н.В. Нероева, М.В. Зуева, [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2021ю - № 137(4)ю - С. 24-30.

32. Нероев, В.В. Атрофия ретинального пигментного эпителия в эксперименте на кроликах / В.В. Нероев, Н.В. Нероева, Л.А. Катаргина, [и др.] // XIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием / под ред. В.В. Нероева. - Москва, 2020. - Т. 2. - С. 481-484.

33. Нероев, В.В. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе больных с диабетической ретинопатией / В.В.Нероев, Н.Б. Чеснокова, Т.Д. Охоцимская, [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2006. - №. 122(3). - С. 11-14.

34. Нероева, Н.В. Моделирование атрофии ретинального пигментного эпителия / Н.В. Нероева, В.В. Нероев, П.А. Илюхин, [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т. 13. - № 4. - С. 58-63.

35. Нероева Н.В., Нероев В.В., Катаргина Л.А. и др. Способ субретинальной трансплантации клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, при атрофии ретинального пигментного эпителия в эксперименте. Патент на изобретение 2729937 С1, 13.08.2020. Заявка №2019136663 от

15.11.2019.

36. Нероева Н.В., Нероев В.В., Катаргина Л.А. и др. Способ трансплантации клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, при атрофии ретинального пигментного эпителия. Патент на изобретение 2730937 С1,

26.08.2020. Заявка № 2019135075 от 01.11.2019.

37. Нероева Н.В., Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Катаргина Л.А., Павленко Т.А., Безнос О.В., Илюхин П.А., Уткина О.А. (2022) Способ выявления активного деструктивного процесса в сетчатке в эксперименте, №2768588 от 24.03.2022.

38. Нероева, Н.В. Изменение уровня а2-макроглобулина и эндотелина-1 в слёзной жидкости кроликов после трансплантации клеток ретинального пигментного эпителия, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток / Н.В. Нероева, В.В. Нероев, Н.Б. Чеснокова, [и др.] // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68. - № 5. - С. 352-360.

39. Павленко, Т.А. Содержание эндотелина и плазминогена в слезной жидкости больных глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопатией / Т.А. Павленко, Н.Б. Чеснокова, Н.Г. Давыдова, [и др.] // Вестник офтальмологии. -2013ю - № 129(4). - С. 20-23.

40. Сакина, Н.Л. Сравнительная оценка содержания меланина в составе меланосом и меланолипофусциновых гранул клеток ретинального пигментного эпителия глаза человека / Н.Л. Сакина, А.Е. Донцов, Е.Н. Дегтярев, [и др.] // Офтальмохирургия. - 2018. - №1. - С. 78-82.

41. Фурсова, А.Ж. Новые данные о патогенетических механизмах развития возрастной макулярной дегенерации / А.Ж. Фурсова, А.С. Дербенева, М.А. Васильева, [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2022. - Т. 138. - № 2. - С. 120-130.

42. Хаценко, Е.И. Разработка техники трансплантации 3D сфероидов ретинального пигментного эпителия в эксперименте / Е.И. Хаценко, С.А. Борзенок, В.Д. Захаров, [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. -2018. - №4. - С. 258-260.

43. Хокканен, В.М. Значение факторов риска в развитии возрастной макулярной дегенерации у молодых / В.М. Хокканен, Б.К. Куанышбаева, М.Н. Жанзаков, [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2020. - № S2. - С. 116-119.

44. Чеснокова, Н.Б. Роль эндотелиновой системы в патогенезе глазных болезней / Н.Б. Чеснокова, Т.А. Павленко, О.В. Безнос, [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2020. - № 136 (1). - С. 117-123.

45. Шеремет, Н.Л. Возможности экспериментального моделирования повреждающего воздействия на пигментный эпителий сетчатки / Н.Л. Шеремет,

А.А. Микаелян, А.Ю. Андреев [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2021. - Т.137. -№ 1. - С. 5-12.

46. Шеремет, Н.Л. Возможности лечения заболеваний сетчатки, сопровождающихся повреждением ретинального пигментного эпителия / Н.Л. Шеремет, А.А. Микаелян, А.Ю. Андреев, [и др.] // Вестник офтальмологии. -2019. - Т.135. - № 5-2. - С. 226-234.

47. Шкворченко, Д.О. Наш опыт применения богатой тромбоцитами плазмы крови в хирургии макулярных разрывов / Д.О. Шкворченко, В.Д. Захаров, А.А. Шпак, [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - №. 9(1). - С. 245-246.

48. Яковлева, М.А. Механизмы окислительного действия света на липофусциновые гранулы из клеток ретинального пигментного эпителия глаза человека: роль супероксидных радикалов / М.А. Яковлева, А.Е. Донцов, Н.Л. Сакина, [и др.] // Сенсорные системы. - 2017. - Т.31. - №3. - С. 227-236.

49. Ach, T. Quantitative autofluorescence and cell density maps of the human retinal pigment epithelium / T. Ach, C. Huisingh, G. McGwin Jr, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - № 55(8). - P. 4832-4841.

50. Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age-Related Eye Disease Study Report Number 6 // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - № 132(5). - P.668-681.

51. Ahmed, I. Pluripotent stem cell therapy for retinal diseases/ I. Ahmed, R.J. Johnston, M.S. Singh // Ann. Translational. Med. - 2021. - Vol. 9(15). - P. 1279.

52. Al-Ani, A. In Vitro Maturation of Retinal Pigment Epithelium Is Essential for Maintaining High Expression of Key Functional Genes / A. Al-Ani, S. Sunba, B. Hafeez, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 21(17). - P. 6066.

53. Al-Ani, A. Scaffold-Free Retinal Pigment Epithelium Microtissues Exhibit Increased Release of PEDF / A. Al-Ani, D. Toms, S. Sunba, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2021. - № 22 (21). - P. 11317.

54. Alexander, P. Retinal pigment epithelium transplantation: concepts, challenges, and future prospects / P. Alexander, H.A. Thomson, A.J. Luff, A.J. Lotery // Eye (Lond). - 2015. - № 29(8). - P. 992-1002.

55. Algvere, P.V. Transplantation of fetal retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration with subfoveal neovascularization / P.V. Algvere, L. Berglin, P. Gouras, [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1994. - № 232(12). - P. 707716.

56. Algvere, P.V. Transplantation of RPE in age-related macular degeneration: observations in disciform lesions and dry RPE atrophy / P.V. Algvere, L. Berglin, P. Gouras, [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1997. - № 235(3). - P. 149158.

57. Amer, M.H. The effect of injection using narrow-bore needles on mammalian cells: administration and formulation considerations for cell therapies / M.H. Amer, L.J. White, K. Shakesheff // J. Pharm. Pharmacol. - 2015. - № 67(5). - P. 640-650.

58. Ao, J. Retinal pigment epithelium in the pathogenesis of age-related macular degeneration and photobiomodulation as a potential therapy? / J. Ao, J.P. Wood, G. Chidlow, [et al.] // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2018. - № 46(6). - P. 670-686.

59. Bach, M. ISCEV standard for clinical pattern electroretinography (PERG): 2012 update / M. Bach [et al.] // Documenta ophthalmologica. Advancesinophthalmology. -2013. - № 126(1). - P. 1-7.

60. Baraas, R.C. Human Foveal Cone and RPE Cell Topographies and Their Correspondence With Foveal Shape / R.C. Baraas, H.R. Pedersen, K. Knoblauch, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2022. - № 63(2). - P. 8.

61. Ben M'Barek, K. Cell Therapy for Retinal Dystrophies: From Cell Suspension Formulation to Complex Retinal Tissue Bioengineering / K. Ben M'Barek, C. Monville // Stem cells international. - 2019. - Vol. 2019. - P. 4568979.

62. Bharti, K. Developing cellular therapies for retinal degenerative diseases / K. Bharti, M. Rao, S.C. Hull, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - № 55(2). -P. 1191-1202.

63. Bhogal, R.H. Biomarkers of liver injury during transplantation in an era of machine perfusion / R.H. Bhogal, D.F. Mirza, S.C. Afford, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2020. - № 21(5). - P. 1578.

64. Bhutto, I. Understanding age-related macular degeneration (AMD). - P. relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane / choriocapillaris complex / I. Bhutto, A. Lutty // Mol. Aspects Med. - 2012. - № 33(4). - P. 295-317.

65. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - № 69(3). - P. 89-95.

66. Bringmann, A. GABA and Glutamate Uptake and Metabolism in Retinal Glial (Müller) Cells / A. Bringmann, A. Grosche, T. Pannicke, [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2013. - № 4. - P. 48.

67. Bobba, S. The current state of stem cell therapy for ocular disease / S. Bobba, N. Di Girolamo, M. Munsie, [et al.] // Exp. Eye Res. - 2018. - № 177. - P. 65-75.

68. Boya, P. Autophagy in the eye: Development, degeneration, and aging / P. Boya, L. Esteban-Martínez, A. Serrano-Puebla, [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2016. - № 55. - P. 206-245.

69. Bracha, P. Induced pluripotent stem cell-based therapy for age-related macular degeneration / P. Bracha, N.A. Moore, T. Ciulla // Expert Opin. Biol. Ther. - 2017. - № 17(9). - P. 1113-1126.

70. Brandl, C. In-depth characterisation of Retinal Pigment Epithelium (RPE) cells derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSC) / C. Brandl, S.J. Zimmermann, V.M. Milenkovic, [et al.] // Neuromolecular Med. - 2014. - № 16(3). -P. 551-564.

71. Buch, H. 14-year incidence, progression, and visual morbidity of age-related maculopathy: the copenhagen city eye study / H. Buch, N.V. Nielsen, T. Vinding, [et al.] // Ophthalmology. - 2005. - № 112(5). - P. 787-798.

72. Buchholz, D.E. Rapid and efficient directed differentiation of human pluripotent stem cells into retinal pigmented epithelium / D.E. Buchholz, B.O. Pennington, R.H. Croze, [et al.] // Stem. Cells Transl. Med. - 2013. - № 2(5). - P. 384-393.

73. Cabral, T. Bevacizumab injection in patients with neovascular age-related macular degeneration increases angiogenic biomarkers / T. Cabral, L.H. Lima, L.G.M. Mello, [et al.] // Ophthalmol. Retina. - 2018. - № 2(1). - P. 31-37.

74. Caceres, P.S. Directional Fluid Transport across Organ-Blood Barriers: Physiology and Cell Biology / P.S. Caceres, I. Benedicto, G.L. Lehmann, [et al.] // Cold. Spring Harb. Perspect. Biol. - 2017. - № 9(3). - P.a027847.

75. Caceres, P.S. Retinal pigment epithelium polarity in health and blinding diseases / P.S. Caceres, E. Rodriguez-Boulan // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2020. - № 62. - P. 3745.

76. Carr, A.J. Development of human embryonic stem cell therapies for age-related macular degeneration / A.J. Carr, M.J. Smart, C.M. Ramsden, [et al.] // Trends Neurosci. - 2013. - № 36(7). - P. 385-395.

77. Chen, M. Immune regulation in the aging retina / M. Chen, C. Luo, J. Zhao, [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2019. - № 69. - P. 159-172.

78. Cheng, K.C. The Role of Oxidative Stress and Autophagy in Blue-Light-Induced Damage to the Retinal Pigment Epithelium in Zebrafish In Vitro and In Vivo / K.C. Cheng, Y.T. Hsu, W. Liu, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - № 22(3). - P. 1338.

79. Cho, H. iPSC-derived endothelial cell response to hypoxia via SDF1a/CXCR4 axis facilitates incorporation to revascularize ischemic retina / H. Cho, B.L. Macklin, Y.Y. Lin, [et al.] // JCI Insight. - 2020. - № 5(6): e131828.

80. Choi, J. A comparison of genetically matched cell lines reveals the equivalence of human iPSCs and ESCs / J. Choi, S. Lee, W. Mallard, [et al.] // Nature Biotechnology. -2015. - Vol. 33(11). - P. 1173-1181.

81. Chuang, W.H. Purification, characterization and molecular cloning of alpha-2-macroglobulin in cobia, Rachycentron canadum / W.H. Chuang, P.C. Liu, C.Y. Hung, [et al.] // Fish Shellfish Immunol. - 2014. - № 41(2). - P. 346-355.

82. Chuang, J.Z. Retinal pigment epithelium-specific CLIC4 mutant is a mouse model of dry age-related macular degeneration/ J.Z. Chuang, N. Yang, N. Nakajima, [et al.]// Nat. Commun. - 2022. - № 13(1). - P. 374.

83. Chung, S.H. Targeting vascular endothelial growth factor using retinal gene therapy / S.H. Chung, S.L. Frick, G. Yiu // Ann. Transl. Med. - 2021. - № 9(15). - P. 1277.

84. Coles, B.L. Facile isolation and the characterization of human retinal stem cells / B.L. Coles, B. Angenieux, T. Inoue, [et al.] // PNAS. - 2004. - 101. - P. 15772-15777.

85. Colijn, J.M. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Europe: The Past and the Future / J.M. Colijn, G.H.S. Buitendijk, E. Prokofyeva, [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - № 124(12). - P. 1753-1763.

86. Collin, J. CRX expression in pluripotent stem cell-derived photoreceptors marks a transplantable subpopulation of early cones / J. Collin, D. Zerti, R. Queen, [et al.] // Stem Cells (Dayton, Ohio). - 2019. - № 37(5). - P. 609-622.

87. Comitato, A. Calpain Activation Is the Major Cause of Cell Death in Photoreceptors Expressing a Rhodopsin Misfolding Mutation / A. Comitato, D. Schiroli, M. Montanari, [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2020. - № 57(2). - P. 589-599.

88. Curcio, C.A. Structure, function, and pathology of bruch's membrane / C.A. Curcio, M. Johnson // Retina 5th ed. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Inc. - № 2012. - p. 465-481.

89. da Cruz, L. RPE transplantation and its role in retinal disease / L. da Cruz, F.K. Chen, A. Ahmado, [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2007. - № 26(6). - P. 598-635.

90. Da, Cruz L. Phase 1 clinical study of an embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium patch in age-related macular degeneration / L. da Cruz, K. Fynes, O. Georgiadis, [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2018. - № 36(4). - P. 328-337.

91. Datta, S. The impact of oxidative stress and inflammation on RPE degeneration in non-neovascular AMD / S. Datta, M. Cano, K. Ebrahimi, [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2017. - № 60. - P. 201-218.

92. De Schaepdrijver, L. Retinal vascular patterns in domestic animals / L. De Schaepdrijver, P. Simoens, H. Lauwers, [et al.] // Res. Vet. Sci. - 1989. - № 47(1). - P. 34-42.

93. Del Priore, L.V. Retinal pigment epithelial cell transplantation after subfoveal membranectomy in age-related macular degeneration: clinicopathologic correlation / L.V. Del Priore, H.J. Kaplan, T.H. Tezel, [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - № 131(4). - P. 472-480.

94. Deng, Y. Age-related macular degeneration: Epidemiology, genetics, pathophysiology, diagnosis, and targeted therapy / Y. Deng, L. Qiao, M. Du, [et al.] // Genes. Dis. - 2021. - № 9(1). - P. 62-79.

95. Diniz, B. Subretinal implantation of retinal pigment epithelial cells derived from human embryonic stem cells: improved survival when implanted as a monolayer / B. Diniz, P. Thomas, B. Thomas, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - № 54(7). - P. 5087-5096.

96. Ebrahimi, K.B. Lipids, lipoproteins, and age-related macular degeneration / K.B. Ebrahimi, J.T. Handa // J. Lipids. - 2011. - № 2011:802059.

97. el-Azazi M. The postnatal development of the oscillatory potentials of the electroretinogram I. Basic characteristics / M. el-Azazi, L. Wachtmeister // Acta Ophthalmol. (Copenh). - 1990. - № 68(4). - P. 401-409.

98. Emri, E. A Multi-Omics Approach Identifies Key Regulatory Pathways Induced by Long-Term Zinc Supplementation in Human Primary Retinal Pigment Epithelium / E. Emri, E. Kortvely, S. Dammeier, [et al.] // Nutrients. - 2020. - № 12(10). - P. 3051.

99. Falkner-Radler, C.I. Human retinal pigment epithelium (RPE) transplantation: outcome after autologous RPE-choroid sheet and RPE cell-suspension in a randomised clinical study / C.I. Falkner-Radler, I. Krebs, C. Glittenberg, [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - № 95(3). - P. 370-375.

100. Falsini, B. Steady-state pattern electroretinogram in insulin-dependent diabetics with no or minimal retinopathy / B. Falsini, V. Porciatti, G. Scalia, [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 1989. - № 73(2). - P. 193-200.

101. Famiglietti, E.V. Regional topography of rod and immunocytochemically characterized "blue" and "green" cone photoreceptors in rabbit retina / E.V. Famiglietti, S.J. Sharpe // Vis. Neurosci. - 1995. - № 12(6). - P. 1151-1175.

102. Farnoodian, M. Negative Regulators of Angiogenesis, Ocular Vascular Homeostasis, and Pathogenesis and Treatment of Exudative AMD / M. Farnoodian, C.M. Sorenson, N. Sheibani // J. Ophthalmic. Vis. Res. - 2018. - № 13(4). - P. 470486.

103. Fernandes, R.A.B. Development of a new tissue injector for subretinal transplantation of human embryonic stem cell derived retinal pigmented epithelium / R.A.B. Fernandes, F.R. Stefanini, P. Falabella, [et al.] // Int. J. Retina Vitreous. - 2017. - № 3. - P. 41.

104. Ferris, F.L. 3rd. Clinical classification of age-related macular degeneration / F.L. Ferris 3rd, C.P. Wilkinson, A. Bird et al. // Ophthalmology. - 2013. - № 120(4). - P. 844-851.

105. Flammer, J. Retinal venous pressure: the role of endothelin / J. Flammer, K. Konieczka // EPMA J. - 2015. - № 6. - P. 21.

106. Fritsche, L.G. Age-related macular degeneration: genetics and biology coming together / L.G. Fritsche, R.N. Fariss, D. Stambolian, [et al.] // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2014. - № 15. - P. 151-71.

107. Fujii, S. A Strategy for Personalized Treatment of iPS-Retinal Immune Rejections Assessed in Cynomolgus Monkey Models / S. Fujii, S. Sugita, Y. Futatsugi, [et al.] // International Journal of Molecular Science. - 2020. - № 21(9). - P. 3077.

108. Gabrielian, K. Cellular response in rabbit eyes after human fetal RPE cell transplantation / K. Gabrielian, A. Oganesian, S.C. Patel, [et al.] // GraefesArch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1999. - № 237. - P. 326-335.

109. Garcia-Ferrer, I. a2-Macroglobulins:Structureandfunction / I.Garcia-Ferrer, A.Marrero, F.X.Gomis-Rüth, [et al.] // Subcellular. Biochem. - 2017. - № 83. - P. 149183.

110. Gehrs, K.M. Age-related macular degeneration- emerging pathogenetic and therapeutic concepts / K.M. Gehrs, D.H. Anderson, L.V. Johnson, [et al.] // Ann. Med. -2006. - № 38(7). - P. 450-71.

111. Gostev, A.A. Electrospun polyurethane-based vascular grafts: physicochemical properties and functioning in vivo / A.A. Gostev, V.S. Chernonosova, I.S. Murashov, [et al.] // Biomed. Mater. - 2019. - № 15:015010.

112. Gouras, P. Transplantation of cultured human retinal epithelium to Bruch's membrane of the owl monkey's eye / P. Gouras, M.T. Flood, H. Kjedbye, [et al.] // Curr. Eye Res. - 1985. - № 4(3). - P. 253-265.

113. Gjörloff , K.W. mfERG in normal and lesioned rabbit retina / K.W. Gjörloff, S. Andreasson, F. Ghosh // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2006. - № 244(1). - P. 83-89.

114. Grunwald, J.E. Incidence and growth of geographic atrophy during 5 years of comparison of age-related macular degeneration treatments trials / J.E. Grunwald, M. Pistilli, E. Daniel, [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - № 124(1). - P. 97-104.

115. Gupta, A.K. Cerebrospinal fluid proteomics for identification of 2-macroglobulin as a potential biomarker to monitor pharmacological therapeutic efficacy in dopamine dictated disease states of Parkinson's disease and schizophrenia / A.K. Gupta, R. Pokhriyal, M.I. Khan, [et al.] // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2019. - № 15. - P. 28532867.

116. Haruta, M. In vitro and in vivo characterization of pigment epithelial cells differentiated from primate embryonic stem cells / M. Haruta, Y. Sasai, H. Kawasaki, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - № 45(3). - P. 1020-1025.

117. Hirami, Y. Generation of retinal cells from mouse and human induced pluripotent stem cells / Y. Hirami, F. Osakada, K. Takahashi, [et al.] // Neurosci. Lett. - 2009. - № 458(3). - P. 126-131.

118. Ho, T.C. A short peptide derived from pigment epithelial-derived factor exhibits an angioinhibitory effect / T.C. Ho, S.I. Yeh, S.L. Chen, [et al.] // BMC Ophthalmol. -2022. - № 22(1). - P. 88.

119. Hoffmann, M.B. ISCEV standard for clinical multifocal electroretinography (mfERG) (2021 update) / M.B. Hoffmann, M. Bach, M. Kondo, [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2021. - № 142(1). - P. 5-16.

120. Hsiung, J. Polarized human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelial cell monolayers have higher resistance to oxidative stress-induced cell death than nonpolarized cultures / J. Hsiung, D.H. Zhu, D.R. Hinton // Stem Cells Transl. Med. - 2015. - № 4(1). - P. 10-20.

121. Hu, D.N. Role of ocular melanin in ophthalmic physiology and pathology / D.N. Hu, J.D. Simon, T. Sarna // Photochem. Photobiol. - 2008. - № 84(3). - P. 639-644.

122. Huang, J.D. Age-related changes in human macular bruch's membrane as seen by quick-freeze/deep-etch / J.D. Huang, J.B. Presley, M.F. Chimento, [et al.] // Exp. Eye Res. - 2007. - № 85(2). - P. 202-218.

123. Hussain, A.A. Macromolecular diffusion characteristics of ageing human bruch's membrane: implications for age-related macular degeneration (AMD) / A.A. Hussain, C. Starita, A. Hodgetts, [et al.] // Exp. Eye Res. - 2010. - № 90(6). - P. 703-710.

124. Hussey, K.A. Patterning and Development of Photoreceptors in the Human Retina / K.A. Hussey, S.E. Hadyniak, R.J. Johnston Jr.// Front. Cell. Dev. Biol. - 2022.

- № 10:878350.

125. Idelson, M. Immunological properties of human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelial cells / M. Idelson, R. Alper, A. Obolensky, [et al.] // Stem. Cell Reports. - 2018. - № 11(3). - P. 681-695.

126. Jiao, H. Epigenetic regulation of BAF60A determines efficiency of miniature swine iPSC generation / H. Jiao, M.S. Lee, A. Sivapatham, [et al.] // Sci. Rep. -2022. -№ 12(1). - P. 9039.

127. Johnson, P.T. Synaptic pathology, altered gene expression, and degeneration in photoreceptors impacted by drusen / P.T. Johnson, M.N. Brown, B.C. Pulliam, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - № 46(12). - P. 4788-4795.

128. Jonas, J.B. Updates on the Epidemiology of Age-Related Macular Degeneration / J.B. Jonas, C.M.G. Cheung, S. Panda-Jonas // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2017.

- № 6(6). - P. 493-497.

129. Joussen, A.M. Autologous translocation of the choroid and retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration / A.M. Joussen, F.M. Heussen, S. Joeres [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - № 142(1). - P. 17-30.

130. Juliusson, B. Complementary cone fields of the rabbit retina / B. Juliusson, A. Bergstrom, P. Rohlich, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1994. - № 35(3). - P. 811-818.

131. Kamao, H. Characterization of human induced pluripotent stem cell-derived retinal pigment epithelium cell sheets aiming for clinical application / H. Kamao, M. Mandai, S. Okamoto, [et al.] // Stem. Cell. Reports. - 2014. - № 2(2). - P. 205-218.

132. Karwoski, C.J. A sources and sinks of light-evoked [K+]o in the vertebrate retina / C.J. Karwoski, L.M. Proenza // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1987. - V. 65. - P. 10091017.

133. Kashani, A.H. A bioengineered retinal pigment epithelial monolayer for advanced, dry age-related macular degeneration / A.H. Kashani, J.S. Lebkowski, F.M. Rahhal, [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2018. - №10. - P. 435.

134. Kashani, A.H. Stem cell therapy in non-neovascular age-related macular degeneration stem cell therapy in non-neovascular AMD / A.H. Kashani // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57(5). - P. ORSFm1-ORSFm9.

135. Kauppinen, A. Inflammation and its role in age-related macular degeneration / A. Kauppinen, J.J. Paterno, J. Blasiak, [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2016. - № 73. - P. 1765-1786.

136. Kauppinen, A. Potential Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in Age-Related Macular Degeneration (AMD) / A. Kauppinen, K. Kaarniranta, A. Salminen // Front. Immunol. - 2020. - № 11. - Р. 384.

137. Kharitonov, A.E. Possibilities for using pluripotent stem cells for restoring damaged eye retinal pigment epithelium / A.E. Kharitonov, A.V. Surdina, O.S. Lebedeva, A.N. Bogomazova, M.A. Lagarkova // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2018. - Т. 10. - № 3(38). - P. 31-41.

138. Kim, J. Development of 3D Printed Bruch's Membrane-Mimetic Substance for the Maturation of Retinal Pigment Epithelial Cells / J. Kim, J.Y. Park, J.S. Kong, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - № 22(3). - P. 1095.

139. Kim, J. Molecular Mechanisms of Retinal Pigment Epithelium Dysfunction in Age-Related Macular Degeneration / J. Kim, Y.J. Lee, J.Y. Won // Int. J. Mol. Sci. -2021. - № 22(22). - P. 12298.

140. Kinnunen, K. Molecular mechanisms of retinal pigment epithelium damage and development of age-related macular degeneration / K. Kinnunen, G. Petrovski, M.C. Moe, [et al.] // Acta. Ophthalmol. - 2012. - № 90(4). - P. 299-309.

141. Klein, R. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E. Klein, S.C. Tomany, [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - № 109(10). - P. 1767-1779.

142. Kondo, M. Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector modelling analysis of component origins using glutamate analogs / M. Kondo, P. Sieving // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - V. 42. - P. 305-312.

143. Konstantinidis, A. Efficacy of autologous platelcts in macular hole surgery / A. Konstantinidis, M. Hero, P. Nanos, [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2013. - № 7. - P. 745750.

144. Leach, L.L. Canonical/ß-catenin Wnt pathway activation improves retinal pigmented epithelium derivation from human embryonic stem cells / L.L. Leach, D.E. Buchholz, V.P. Nadar, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - № 56(2). - P. 1002-1013.

145. Leach, L.L. Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Retinal Pigmented Epithelium: A Comparative Study Between Cell Lines and Differentiation Methods / L.L. Leach, R.H. Croze, Q. Hu, [et al.] // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2016. - № 32(5). -P. 317-330.

146. Lever, M. Microvascular and Morphologic Changes of the Macula over Lifetime / M. Lever, Y. Chen, M. Glaser, [et al.] // Life (Basel). - 2022. - № 12(4). - P. 568.

147. Li, C.M. Lipoprotein-like particles and cholesteryl esters in human bruch's membrane: initial characterization / C.M. Li, B.H. Chung, J.B. Presley, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - № 46(7). - P. 2576-86.

148. Li, J.Q. Prevalence and incidence of age-related macular degeneration in Europe: a systematic review and meta-analysis / J.Q. Li, T. Welchowski, M. Schmid, [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2020. - № 104(8). - P. 1077-1084.

149. Li, Y. Long-term safety and efficacy of human-induced pluripotent stem cell (iPS) grafts in a preclinical model of retinitis pigmentosa / Y. Li, Y.T. Tsai, C.W. Hsu, [et al.] // Mol. Med. - 2012. - Vol. 18(1). - P. 1312-1319.

150. Limnios, I.J. Efficient differentiation of human embryonic stem cells to retinal pigment epithelium under defined conditions / I.J. Limnios, Y.Q. Chau, S.J. Skabo, [et al.] // Stem. Cell Res. Ther. - 2021. - № 12(1). - P. 248.

151. Limnios, I.J. Methods for differentiating cells. In: International Patent Application NoPCT/AU2016/000390/ I.J. Limnios // International Publication No WO2017/091844. - 2017.

152. Limoli, P.G. Antioxidant and Biological Properties of Mesenchymal Cells Used for Therapy in Retinitis Pigmentosa / P.G. Limoli, E.M. Vingolo, C. Limoli, [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2020. - № 9(10). - P. 983.

153. Lopez-Ongil, S. Superoxide regulation of endothelin converting enzyme / S. Lopez-Ongil, V. Senchak, M. Saura, [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - № 275(34). - P. 26423-26427.

154. Lu B. Long-Term Safety and Function of RPE from Human Embryonic Stem Cells in Preclinical Models of Macular Degeneration/ Lu B. [et al.] // StemCells. -2009. - №. 27. - P. 2126-2135.

155. Maaijwee, K. Retinal pigment epithelium and choroid translocation in patients with exudative age-related macular degeneration: long-term results / K. Maaijwee, H. Heimann, T. Missotten, [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2007. - № 245(11). - P. 1681-1689.

156. Machalinska, A. Sodium iodate selectively injuries the posterior pole of the retina in a dose-dependent manner: morphological and electrophysiological study / A.

Machalinska, W. Lubinski, P. Klos, [et al.] // Neurochem. Res. - 2010. - № 35(11). - P. 1819-1827.

157. MacLaren, R.E. Autologous transplantation of the retinal pigment epithelium and choroid in the treatment of neovascular age-related macular degeneration / R.E. MacLaren, G.S. Uppal, K.S. Balaggan, [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - № 114(3). -P. 561-570.

158. Mandai, M. Autologous induced stem-cell-derived retinal cells for macular degeneration / M. Mandai, Y. Kurimoto, M. Takahashi // N. Engl. J. Med. - 2017. - № 377. - P. 792-793.

159. Mandai, M. Autologous induced stem-cell-derived retinal cells for macular degeneration / M. Mandai, A. Watanabe, Y. Kurimoto, [et al.] // N. Engl. J. Med. -2017. - № 376(11). - P. 1038-1046.

160. Marei, H.E. Genetically unmatched human iPSC and ESC exhibit equivalent gene expression and neuronal differentiation potential / H.E. Marei, A. Althani, S. Lashen, [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - № 7(1). - P. 17504.

161. Martin, D.F. Bevacizumab: not as good with more adverse reactions? Response / D.F. Martin, M.G. Maguire, S.L. Fine // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2011. - № 39(7). - P. 718-720.

162. McCulloch, D.L. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography / D. L. McCulloch, [et al.] // Documenta ophthalmologica. Advances in ophthalmology. -2015. - № 130(1). - P. 1-12.

163. Mehat, M.S. Transplantation of human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelial cells in macular degeneration / M.S. Mehat, V. Sundaram, C. Ripamonti, [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - № 125(11). - P. 1765-1775.

164. Michelet, F. Rapid generation of purified human RPE from pluripotent stem cells using 2D cultures and lipoprotein uptake-based sorting / F. Michelet, A. Balasankar, N. Teo, [et al.] // Stem. Cell Res. Ther. - 2020. - № 11(1). - P. 47.

165. Miller, R.F. Intracellular responses of the Muller (glial) cells of the mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram / R.F. Miller, J.E. Dowling // J. Neurophysiol. - 1970. - V. 33. - P. 323-339.

166. Nagaoka, N. Visual arrestin modulates gene expression in the retinal pigment epithelium: Implications for homeostasis in the retina / N. Nagaoka, T. Yoshida, K. Cao, [et al.] // Biochem. Biophys. Rep. - 2019. - № 20:100680.

167. Nakagawa, M. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts / M. Nakagawa, M. Koyanagi, K. Tanabe, [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2008. - № 26(1). - P. 101-106.

168. Newman, E.A. Model of electroretinogram b-wave generation: test of the K-hypothesis / E.A. Newman, L.L. Odette // J. Neurophysiol. - 1984. - V. 51. - P. 164182.

169. Nommiste, B. Stem cell-derived retinal pigment epithelium transplantation for treatment of retinal disease / B. Nommiste, K. Fynes, V.E. Tovell, [et al.] // Prog. Brain Res. - 2017. - № 231. - P. 225-244.

170. O'Neill, H.C. Advancing a Stem Cell Therapy for Age-Related Macular Degeneration / H.C. O'Neill, I.J. Limnios, N.L. Barnett // Curr. Stem. Cell Res. Ther. -2020. - №15(2). - P. 89-97.

171. Oner A. Stem Cell Treatment in Retinal Diseases: Recent Developments / A. Oner // Turk J. Ophthalmol. - 2018. - № 48(1). - P. 33-38.

172. Ooto, S. Potential for neural regeneration after neurotoxic injury in the adult mammalian retina / S. Ooto, T. Akagi, R. Kageyama, [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2004. - № 101(37). - P. 13654-13659.

173. Osakada, F. Stepwise differentiation of pluripotent stem cells into retinal cells/ F. Osakada, H. Ikeda, Y. Sasai, [et al.] // Nat. Protoc. - 2009. - № 4(6). - P. 811-824.

174. Osakada, F. Wnt signaling promotes regeneration in the retina of adult mammals/ F. Osakada, S. Ooto, T Akagi, [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - № 27. - P. 4210-4219.

175. Osborne, N.N. Retinal ischemia: mechanisms of damage and potential therapeutic strategies / N.N. Osborne, R.J. Casson, J.P.M. Wood, [et al.] // Progress in Retinal and Eye Research. - 2004. - Vol. 23(1). - P. 91-147.

176. Petrus-Reurer, S. Integration of Subretinal Suspension Transplants of Human Embryonic Stem Cell-Derived Retinal Pigment Epithelial Cells in a Large-Eyed Model

of Geographic Atrophy / S. Petrus-Reurer, H. Bartuma, M. Aronsson, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. - № 58(2). - P. 1314-1322.

177. Peyman, G.A. A technique for retinal pigment epithelium transplantation for age-related macular degeneration secondary to extensive subfoveal scarring / G.A. Peyman, K.J. Blinder, C.L. Paris, [et al.] // Ophthalmic Surg. - 1991. - № 22(2). - P. 102-108.

178. Plafker, S.M. Mechanisms for countering oxidative stress and damage in retinal pigment epithelium / S.M. Plafker, G.B. O'Mealey, L.I. Szweda // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. - 2012. - № 298. - P. 135-177.

179. Plaza Reyes, A. Identification of cell surface markers and establishment of monolayer differentiation to retinal pigment epithelial cells / A. Plaza Reyes, S. Petrus-Reurer, S. Padrell Sánchez, [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - № 11(1). - P. 2346.

180. Puddu, A. Caveolin-1 Down-Regulation Reduces VEGF-A Secretion Induced by IGF-1 in ARPE-19 Cells / A. Puddu, R. Sanguineti, D. Maggi // Life (Basel). - 2021. -№ 12(1). - P. 44.

181. Qureshi, A. Outcomes of suprachoroidal haemorrhage drainage with and without vitrectomy: a 10-year study / A. Qureshi, A. Jalil, D.C. Sousa, [et al.] // Eye (Lond). -2021. - № 35(7). - P. 1879-1885.

182. Radeke, M.J. Restoration of mesenchymal retinal pigmented epithelial cells by TGFß pathway inhibitors: implications for age-related macular degeneration / M.J. Radeke, C.M. Radeke, Y.H. Shih, [et al.] // Genome Med. - 2015. - № 7(1). - P. 58.

183. Radtke, N.D. Vision improvement in retinal degeneration patients by implantation of retina together with retinal pigment epithelium / N.D. Radtke, R.B. Aramant, H.M. Petry, [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2008. - № 146(2). - P. 172-182.

184. Rao, M. Introduction to thematic minireview series: Development of human therapeutics based on induced pluripotent stem cell (iPSC) technology/ M. Rao, J.M. Gottesfeld// J. Biol. Chem. - 2014. - № 289(8). - P. 4553-4554.

185. Rehman, A.A. a-2-Macroglobulin: a physiological guardian / A.A. Rehman, H. Ahsan, F.H. Khan // Journal of Cellular Physiology. - 2013. - № 228(8). - P. 16651675.

186. Reichenbach, A. Müller Cells in the Healthy and Diseased Retin / A. Reichenbach, A. Bringmann // Springer, 2010, New York, NY. doi: 10.1007/978-1-4419-1672-3_3

187. Reichenbach, A. Glia of the human retina // A. Reichenbach, A. Bringmann // Special Issue: Special issue on Human Glia. - 2019. - Vol. 68(4). - P. 681-854.

188. Rim, T.H. Prevalence and Pattern of Geographic Atrophy in Asia: The Asian Eye Epidemiology Consortium / T.H. Rim, R. Kawasaki, Y.C. Tham, [et al.] // Ophthalmology. - 2020. - № 127(10). - P. 1371-1381.

189. Robson, A.G. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2022 update) / A.G. Robson, L.J. Frishman, J. Grigg, [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2022. - № 144(3). - P. 165-177.

190. Rosolen, S.G. Recommendations for a toxicological screening ERG procedure in laboratory animals / S.G. Rosolen, [et al.] // Documenta ophthalmologica. Advances in ophthalmology. - 2005. - № 110(1). - P. 57-66.

191. Rozanowska, M.B. Photodegradation of Lipofuscin in Suspension and in ARPE-19 Cells and the Similarity of Fluorescence of the Photodegradation Product with Oxidized Docosahexaenoate / M.B. Rozanowska, B. Rozanowski // Int. J. Mol. Sci. -2022. - № 23(2). - P. 922.

192. Ruberti, J.W. Quick-freeze/deep-etch visualization of age-related lipid accumulation in bruch's membrane / J.W. Ruberti, C.A. Curcio, C.L. Millican, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - № 44(4). - P. 1753-1759.

193. Salas, A. Cell therapy with hiPSC-derived RPE cells and RPCs prevents visual function loss in a rat model of retinal degeneration / A. Salas, A. Duarri, L. Fontrodona, [et al.] // Mol. Ther. Methods Clin. Develop. - 2021. - № 20. - P. 688-702.

194. Sarks, S.H. New vessel formation beneath the retinal pigment epithelium in senile eyes / S.H. Sarks // Br. J. Ophthalmol. - 1973. - № 57(12). - P. 951-965.

195. Schwartz, S.D. Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report / S.D. Schwartz, J.P. Hubschman, G. Heilwell, [et al.] // Lancet. -2012. - № 379(9817). - P. 713-720.

196. Schwartz, S.D. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: Follow-up of two open-label phase 1/2 studies / S.D. Schwartz, C.D. Regillo, B.L. Lam, [et al.] // Lancet. - 2015. - № 385(9967). - P. 509-516.

197. Seddon, J.M. Macular Degeneration Epidemiology: Nature-Nurture, Lifestyle Factors, Genetic Risk, and Gene-Environment Interactions - The Weisenfeld Award Lecture/ J.M. Seddon // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. - № 58(14). - P. 65136528.

198. Sharma, R. Clinical-grade stem cell-derived retinal pigment epithelium patch rescues retinal degeneration in rodents and pigs / R. Sharma, V. Khristov, A. Rising, [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2019. - № 11(475). - P. eaat5580.

199. Sheng, Y. Patch transplants of human fetal retinal pigment epithelium in rabbit and monkey retina / Y. Sheng, P. Gouras, H. Cao, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - № 36(2). - P. 381-390.

200. Shrestha, R. Effective Differentiation and Biological Characterization of Retinal Pigment Epithelium Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells / R. Shrestha, Y.T. Wen, R.K. Tsai // Curr. Eye Res. - 2020. - № 45(9). - P. 1155-1167.

201. Singh, M.S. Retinal stem cell transplantation: Balancing safety and potential / M.S. Singh, S.S. Park, T.A. Albini, [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2020. - № 75:100779.

202. Song, M.J. Looking into the future: using induced pluripotent stem cells to build two and three dimensional ocular tissue for cell therapy and disease modeling / M.J. Song, K. Bharti // Brain Res. - 2016. - № 1638. - P. 2-14.

203. Song, W.K. Treatment of macular degeneration using embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium: preliminary results in Asian patients / W.K. Song, K.M. Park, H.J. Kim, [et al.] // Stem Cell Reports. - 2015. - № 4(5). - P. 860-872.

204. Sridhar, M.S. Anatomy of cornea and ocular surface / M.S. Sridhar // Indian J. Ophthalmol. - 2018. - № 66(2). - P. 190-194.

205. Stanzel, B.V. Human RPE stem cells grown into polarized RPE monolayers on a polyester matrix are maintained after grafting into rabbit subretinal space / B.V. Stanzel, Z. Liu, S. Somboonthanakij, [et al.] // Stem. Cell Reports. - 2014. - № 2(1). - P. 64-77.

206. Strauß, O. Pharmacology of the retinal pigment epithelium, the interface between retina and body system / O. Strauß // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - № 787. - P. 84-93.

207. Strauss, O. The retinal pigment epithelium in visual function / O. Strauss // Physiol. Rev. - 2005. - № 85(3). - P. 845-881.

208. Strettoil, E. The Organization of the Inner Nuclear Layer of the Rabbit Retina / E. Strettoil, R.H. Masland // The Journal of Neuroscience. - 1995. - № 15(l). - P. 875-888.

209. Surendran, H. Transplantation of retinal pigment epithelium and photoreceptors generated concomitantly via small molecule-mediated differentiation rescues visual function in rodent models of retinal degeneration / H. Surendran, S. Nandakumar, K. Reddy, [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2021. - № 12(1). - P. 70.

210. Surrao, D. Design, development and in vitro evaluation of synthetic scaffolds for retinal tissue engineering / D. Surrao, S. Skabo, Y.Q. Chau, [et al.] // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2016. - № 4.

211. Surrao, D.C. Design, development and characterization of synthetic Bruch's membranes / D.C. Surrao, U. Greferath, Y.Q. Chau, [et al.] // Acta Biomater. - 2017. -№ 64. - P. 357-376.

212. Takagi, S. Evaluation of transplanted autologous induced pluripotent stem cell-derived retinal pigment epithelium in exudative age-related macular degeneration / S. Takagi, M. Mandai, K. Gocho, [et al.] // Ophthalmol. Retina. - 2019. - № 3 (10). - P. 850-859.

213. Takahashi, K. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors / K. Takahashi, K Tanabe., M. Ohnuki, [et al.] // Cell. - 2007. - № 131(5). - P. 861-872.

214. Takahashi, K. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors / K. Takahashi, S. Yamanaka // Cell. - 2006. - № 126(4). - P. 663-676.

215. Takashima, Y. Endothelin protein expression in tear glands of the rabbit / Y. Takashima, H. Takagi, M. Takahashi, [et al.] // Curr. Eye Res. - 1996. - № 15(7). - P. 768-773.

216. Tang, Z. Progress of stem/progenitor cell-based therapy for retinal degeneration / Z. Tang, Y. Zhang, Y. Wang, [et al.] // J. Transl. Med. - 2017. - № 15(1). - P.99.

217. Taylor, A.W. The role of retinal pigment epithelial cell sinregulation of macrophages/microglial cells in retinal immunobiology / AW. Taylor, S. Hsu, T.F. Ng // Front. Immunol. - 2021. - № 12. - P. 724601.

218. Thomas, B.B. Survival and functionality of hESC-derived retinal pigment epithelium cells cultured as a monolayer on polymer substrates transplanted in RCS rats / B.B. Thomas, D. Zhu, L. Zhang, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - № 57(6). - P. 2877-2887.

219. Thomas, C.J. Age-Related Macular Degeneration / C.J. Thomas, R.G. Mirza, M.K. Gill // Med. Clin. North Am. - 2021. - № 105(3). - P. 473-491.

220. Torbidoni, V. Endothelin-1 and endothelin receptors in light-induced retinal degeneration / V. Torbidoni, M. Iribarne, L. Ogawa, [et al.] // Exp. Eye Res. - 2005. -№ 81(3). - P. 265-275.

221. van Lookeren Campagne, M. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities / M. van Lookeren Campagne, J. LeCouter, B.L. Yaspan, [et al.] // J. Pathol. - 2014. - № 232(2). - P. 151-164.

222. Vitillo, L. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Pluripotent Stem Cell-Derived Retinal Pigment Epithelium / L. Vitillo, V.E. Tovell, P. Coffey // Curr. Eye Res. - 2020. - № 45(3). - P.361-371.

223. Vugler, A. Elucidating the phenomenon of HESC-derived RPE: anatomy of cell genesis, expansion and retinal transplantation / A. Vugler, A.J. Carr, J. Lawrence, [et al.] // Exp. Neurol. - 2008. - № 214(2). - P. 347-361.

224. Wachtmeister, L. Oscillatory potentials in the retina: what do they reveal / L. Wachtmeister // Prog. Retin. Eye Res. - 1998. - № 17(4). - P. 485-521.

225. Weisz, J.M. Allogenic fetal retinal pigment epithelial cell transplant in a patient with geographic atrophy / J.M. Weisz, M.S. Humayun, E. De Juan Jr, [et al.] // Retina. -1999. - № 19(6). - P. 540-545.

226. Westenskow, P.D. Performing subretinal injections in rodents to deliver retinal pigment epithelium cells in suspension / P.D. Westenskow, T. Kurihara, S. Bravo, [et al.] // JVisExp. - 2015. - Vol. 95. - P. 52247.

227. Wong, W.L. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis / W.L. Wong, X. Su, X. Li, [et al.] // Lancet Glob. Health. - 2014. - № 2(2). - P. 106-116.

228. Wu, A. Tissue engineering in age-related macular degeneration: a mini-review / A. Wu, R. Lu, E. Lee // J. Biol. Eng. - 2022. - № 16(1). - P. 11.

229. Xie, X. Decorin Protects Retinal Pigment Epithelium Cells from Oxidative Stress and Apoptosis via AMPK-mTOR-Regulated Autophagy / X. Xie, D. Li, Y. Cui, [et al.] // Oxid Med. Cell Longev. - 2022. - № 2022:3955748.

230. Yao, K. Restoration of vision after de novo genesis of rod photoreceptors in mammalian retinas / K. Yao, S. Qiu, Y.V. Wang, [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 560. -P. 484-88.

231. Yiu-fai, Ng. Multifocal electroretinogram in rhodopsin P347L transgenic pigs / Ng. Yiu-fai, H.H.L. Chan, P.H.W. Chu, [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2021. - № 142(1). - P. 5-16.

232. Yokoyama, D. Pharmacological dissection of multifocal electroretinograms of rabbits with Pro347Leu rhodopsin mutation / D. Yokoyama, S. Machida, M. Kondo, [et al.] // Jpn. J. Ophthalmol. - 2010. - № 54(5). - P. 458-466.

233. Zarbin, M.A. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration / M.A. Zarbin // Arch Ophthalmol. - 2004. - № 122(4). - P. 598-614.

234. Zhu, D. Protective effects of human iPS-derived retinal pigmented epithelial cells on retinal degenerative disease / D. Zhu, M. Xie, F. Gademann, [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2020. - №11(1). - P. 98.

235. Zou, M. Inhibition of cGAS-STING by JQ1 alleviates oxidative stress-induced retina inflammation and degeneration / M. Zou, Q. Ke, Q. Nie, [et al.] // Cell. Death Differ. - 2022. - № 10.1038/s41418-022-00967-4.

236. Zouache, M.A. Variability in Retinal Neuron Populations and Associated Variations in Mass Transport Systems of the Retina in Health and Aging / M.A. Zouache // Front. Aging. Neurosci. - 2022. - № 14:778404.

237. Zueva, M. Functional alterations of inner nuclear layer neurons and Muller cells in diabetic retinopathy / M. Zueva, I. Tsapenko, L. Dudnikova, [et al.] // Abstracts of 5th Meeting of the EASDEC: Recent Clinical and Basic Research in Diabetic Eye Disease, Stockholm, 1995. - P. 21.

238. Zweifel, S.A. Prevalence and significance of subretinal drusenoid deposits (reticular pseudodrusen) in age-related macular degeneration / S.A. Zweifel, Y. Imamura, T.C. Spaide, [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - № 117(9). - P. 1775-1781.

239. Zweifel, S.A. Reticular pseudodrusen are subretinal drusenoid deposits / S.A. Zweifel, R.F. Spaide, C.A. Curcio, [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - № 117(2). - P. 303-312.