Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Чумаков, Дмитрий Вячеславович

• Чумаков, Дмитрий Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чумаков, Дмитрий Вячеславович

Введение.4 стр.

Глава 1. Обзор литературы.10 стр.

Глава 2. Материалы, методы и структура исследования.28 стр.

2.1. Характеристика исследованных больных.28 стр.

2.2. Схема исследования.34 стр.

2.3. Методики исследования.37 стр.

Глава 3. Клинико-фармакологические закономерности психотропного действия афобазола.43 стр.

3.1. Поиск терапевтически эффективных доз афобазола.43 стр.

3.2. Действие тестовых доз препарата.44 стр.

3.3. Особенности действия афобазола при курсовом применении.47 стр.

3.4. ЭЭГ-характеристика действия афобазола.53 стр.

3.5. Фармакокинетическая характеристика афобазола.58 стр.

Глава 4. Клинико-фармакологический анализ особенностей действия афобазола в зависимости от индивидуально-типологических характеристик больных.63 стр.

4.1. Особенности анксиолитического действия афобазола в зависимости от индивидуально-типологических различий.63 стр.

4.1.1. Характеристика действия тестовой дозы афобазола у больных с астеническими и стеническими индивидуально-типологическими чертами.64 стр.

4.1.2. Терапевтическое действие афобазола при курсовом применении у больных с различными индивидуально-типологическими особенностями.67 стр.

4.2. ЭЭГ-характеристика действия афобазола у больных с различными индивидуально-типологическими чертами.78 стр.

4.3. Фармакокинетическая характеристика афобазола у больных с различными индивидуально-типологическими особенностями.82 стр.

Глава 5. Сравнительная характеристика терапевтического действия, эффективности и влияния на психофизиологические показатели афобазола, гидазепама и феназепама.83 стр.

5.1. Сравнительный анализ психотропного действия афобазола, гидазепама и феназепама.83 стр.

5.1.1. Сравнительный анализ действия тестовых доз афобазола, гидазепама и феназепама.84 стр.

5.1.2. Сравнительный анализ терапевтического действия афобазола, гидазепама и феназепама при курсовом применении.89 стр.

5.2. Влияние афобазола, гидазепама и феназепама на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами.99 стр.

5.2.1. Влияние афобазола на психофизиологическое состояние больных.99 стр.

5.2.2. Сравнительный анализ влияния афобазола, гидазепама, феназепама, на психофизиологическое состояние больных.103 стр.

5.3. Терапевтическая эффективность афобазола, гидазепама и феназепама.106 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола»

На протяжении последних десятилетий основными средствами лечения тревожных расстройств и коррекции эмоционально-стрессовых состояний являлись, бензодиазепиновые транквилизаторы. Наряду с основным, анксиолитическим эффектом в спектре фармакологической активности бензодиазепинов представлено седативное, гипнотическое, миорелаксантное и амнезирующее действие, существенно ограничивающие их практическое применение при тревожных нарушениях [9,11,46,52,184]. Наиболее важной эта проблема является при использовании бензодиазепинов для лечения больных с неглубоким уровнем тревоги и коррекции эмоционально-стрессовых реакций у здоровых людей, для которых принципиально важным является сохранение высокого уровня работоспособности и показателей, определяющих качество жизни. Наряду с этим, фармакологическое действие бензодиазепинов, согласно данным многочисленных исследований, имеет существенную индивидуальную вариабельность и зависит от типологических особенностей животных и людей, у которых они применяются [18,40,52,103,99]. У животных с тревожными (пассивными) формами поведения в эмоционально-стрессовой ситуации и у людей с астеническими чертами при применении бензодиазепиновых транквилизаторов проявляются анксиолитическое и транквило-активирующее действие, в отличие от преобладающего седативного эффекта и дезорганизации оптимальной деятельности у стеничных, стрессустойчивых, обладающих активным типом эмоционально-стрессовой реакции [18,103,165].

Приведенные особенности действия типичных транквилизаторов инициировали поиск и разработку препаратов, обладающих избирательным1 анксиолитическим действием и лишенных гипно-седативного, миорелаксантного и амнестического эффектов в широком диапазоне доз.

Одним из направлений такого поиска явились многолетние фундаментальные исследования индивидуальных различий действия транквилизаторов и диссоциации их анксиолитического и седативного эффектов проводимые в НИИ Фармакологии РАМН с использованием фармакогенетической методологии [104,101,102,105].

В экспериментальных условиях было установлено, что у животных с выраженной реакцией страха эмоционально-стрессовое воздействие вызывает резкое снижение рецепторных способностей бензодиазепи нового рецептора [107]. Нейрональные мембраны этих животных, теряют чувствительность к эндогенным регуляторам рецепции - ГАМК и NaCl. У животных, устойчивых к стрессу, эти параметры не изменяются. Получены данные, свидетельствующие, что изменение заряда мембран у животных с выраженной реакцией страха приводит к значительному увеличению продукции активных форм кислорода [104,127]. Данные изменения менее выражены у устойчивых к стрессу животных. Полученные данные демонстрируют возможность конформационных, мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторе, приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка к лиганду, что, в свою очередь, должно вести к снижению ГАМК-трансмиссии и анксиогенному действию. Указанные результаты явились предпосылкой к формулированию гипотезы о новой мишени фармакологического воздействия, направленного на коррекцию мембранных изменений, развивающихся при стресс-реакции и к оригинальному подходу к поиску принципиально новых анксиолитиков.

На основе гипотезы о возможности достижения селективного анксиолитического действия за счет модулирующего влияния на ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс был синтезирован и фармакологически изучен ряд производных меркаптобензимидазола, обладающих мембранотропной активностью [127]. В результате было отобрано наиболее перспективное соединение - 5-этокси -2-[2-(морфолино)- этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид, получившее название афобазол, которое в опытах in vitro проявляло антирадикальные свойства в бесклеточной системе генерации активных форм кислорода и при индукции их образования перитониальными макрофагами. В опытах ex vivo афобазол предотвращал падение бензодиазепиновой рецепции в нейрональных мембранах, полученных от животных с выраженной реакцией страха, и восстанавливал нарушенную эндогенную регуляцию связывания лиганда бензодиазепинового рецептора ионами С1" и ГАМК. По данным экспериментальных исследований афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз гипно-седативными эффектами.

Отличительной характеристикой афобазола является селективность его анксиолитического действия, трактуемая с фармакогенетических позиций -анксиолитическое действие препарата, проявляется у животных с фризинговой реакцией и повышенной эмоциональностью в условиях эмоционального стресса, при этом в аналогичных дозах у высокоактивных и устойчивых к стрессу животных не развивается гипно-седативных эффектов.

Одним из важных этапов поиска и разработки новых лекарственных препаратов, особенно оригинальных, обладающих принципиально новым механизмом действия, является их целенаправленное клиническое изучение с использованием современных принципов доказательной медицины и адекватной методической базы. Поэтому, представлялось актуальным проведение клинико-фармакологического исследования афобазола, ориентированного на анализ спектра его действия, индивидуальной вариабельности эффектов, перспективности применения в медицинской практике.

Данное исследование выполнено в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям, развития науки и техники гражданского предназначения», подпрограммы «Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», направление 01 «Фармакологическая регуляция рецепторных образований», № 01.200.20284, «Оценка информативности действия тестовых доз для характеристики спектра психотропной активности препаратов с анксиолитическими и ноотропными свойствами» - клиникофармакологический фрагмент по основной тематике РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью работы явилось проведение клинико-фармакологического анализа основных закономерностей анксиолитического действия афобазола и определение перспективности его применения в психиатрической практике.

Задачи исследования:

1. Проведение клинико-фармакологического анализа особенностей анксиолитического действия афобазола при однократном и длительном применении у больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами.

2. Изучение зависимости терапевтического действия афобазола от личностно-типологических особенностей больных с тревожными расстройствами.

3. Фармако-ЭЭГ анализ действия афобазола и изучение его фармакокинетических характеристик.

4. Проведение сравнительного анализа психотропного действия, терапевтической эффективности и влияния на психофизиологические показатели афобазола и бензодиазепинов - гидазепама и феназепама.

5. Обоснование перспективных направлений применения афобазола для терапии больных с тревожными расстройствами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые получено клинико-фармакологическое подтверждение данных экспериментальных исследований о наличии у афобазола избирательного анксиолитического действия, не сопровождающегося гипно-седативным и миорелаксантным эффектами.

Показано, что анксиолитическое действие препарата сочетается с проявлениями стимулирующего компонента.

Установлены индивидуальные различия в действии афобазола у больных с тревожными расстройствами, проявляющиеся в большей выраженности анксиолитического действия у больных с астеническими типологическими особенностями и в усилении его стимулирующего эффекта у больных с возбудимыми чертами.

Получены новые фактические фармако-ЭЭГ характеристики афобазола, а также данные о его клинической фармакокинетике, объективизирующие результаты клинического анализа спектра психотропной активности препарата.

Установлено позитивное влияние афобазола на параметры психофизиологического состояния, подтверждающее отсутствие в спектре его активности гипно-седативного эффекта.

Показаны терапевтические преимущества афобазола по сравнению с бензодиазепиновыми транквилизаторами при простых по структуре тревожных расстройствах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Определена перспективность и разработаны рекомендации по практическому применению афобазола при терапии больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами.

По результатам клинического исследования афобазола представлен отчет и получено разрешение МЗ РФ № 475 от 12 февраля 2002 г. на проведение второй фазы расширенного клинического изучения препарата.

Результаты работы и рекомендации по применению афобазола при лечении больных с тревожными расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике ГУ НИИ фармакологии им.

В.В.Закусова РАМН, Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, Клинической психиатрической больницы №12 Департамента здравоохранения Москвы.

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ Результаты работы доложены на VIII и X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2001, 2003 г. г.), 3-ей Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001 г.), 14-ом Международном конгрессе фармакологов (Сан-Франциско, 2002 г.), 2-ой Российской научной конференции общества фармакологов (Москва, 2003 г.). Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Чумаков, Дмитрий Вячеславович

Выводы

1. В клинических условиях получено подтверждение экспериментальных данных о наличии у афобазола анксиолитического действия, сочетающегося со стимулирующим компонентом.

2. Установлены индивидуальные различия в действии афобазола у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами, проявляющиеся в большей выраженности его анксиолитического действия у лиц с астеническими личностными особенностями и стимулирующего — со стеническими чертами.

3. Установлены ЭЭГ паттерны действия афобазола в виде усиления частот бета 1 и бета 2 ритмов, повышения мощности низких частот альфа ритма и снижения частот дельта ритма, свидетельствующие о наличии у препарата анксиолитического и стимулирующего действия.

4. Рассчитаны фармакокинетические параметры афобазола, позволяющие отнести его к группе «короткоживущих» препаратов. Выявлены достоверные связи между фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями.

5. Показано позитивное влияние препарата на показатели психофизиологического состояния - сенсомоторное реагирование и координацию, внимание и кратковременную зрительную память, свидетельствующие об отсутствии у афобазола седативных и миорелаксантных свойств, характерных для бензодиазепинов.

6. Выявлена высокая терапевтическая эффективность афобазола у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами, сопоставимая с терапевтическими результатами гидазепама и превосходящая - феназепама.

7. Полученные данные об особенностях спектра психотропной активности, переносимости и терапевтической эффективности афобазола, свидетельствуют о перспективности его практического применения.

Практические рекомендации

1. Афобазол (в дозах 30 мг в сутки) целесообразно применять для лечения больных с генерализованными тревожными расстройствами и неврастенией (с отчетливыми проявлениями тревоги).

2. При лечении больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами следует учитывать индивидуальную вариабельность действия препарата в зависимости от личностных особенностей в виде большей выраженности анксиолитического действия при наличии астенических, а стимулирующего - стенических черт.

3. В отличие от бензодиазепинов, афобазол может применяться у лиц, профессиональная деятельность которых требует сохранности функций внимания и памяти.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чумаков, Дмитрий Вячеславович, 2004 год

1. Абрамец И.И., Комиссаров И.В. О природе потенцирования эффектов гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) бензодиазепиновыми транквилизаторами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1982. -№10. -с. 58-60.

2. Абрамец И.И. и др. Корреляция серотонинпозитивной и ансиолитической активности небензодиазепиновых веществ // Фармакология и токсикология 1990 - т.53 - №5 - стр. 13-16.

3. Абрамец И.И. и др. Серотонин и дофаминергические механизмы в действии производных 1- пиримидинипиперазина // Экспериментальная и клиническая фармакология- 1992 -№3 - стр. 8-11.

4. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. // М., Медицина. 1988. - 528 с.

5. Ажаев А.Н. Физиолого-гигиенические аспекты действия высоких и низких температур. // М., Наука. 1979. - 176 с.

6. Айрапетянц М.Т., Вейн A.M. Неврозы в эксперименте и в клинике. // М., Наука. 1982.-272 с.

7. Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств // М.- 2000, стр.163.

8. Александровский Ю.А., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г. и др. Применение нового психотропного препарата бемитила при лечении астенических нарушений (клинико-фармакологическое исследование) // Журн. невропатол. и психиатр. 1988. - N 3 - С. 109-115.

9. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. // М., Медицина. 1973. - 334 с.

10. Александровский Ю.А., Кюне Г.Э. Общие принципы терапии психических больных. // Руководство по психиатрии под ред. Г.В. Морозова. М., Медицина. - 1988. - т.2 - С. 463 - 476.

11. Александровский Ю.А., Клыгуль Т.А., Прокудин В.Н. Клинико-экспериментальная характеристика транквилизаторов. // Моделирование нервно-психических расстройств и лабораторные методы исследования. -М.- 1970.-С.160-188.

12. Александровский Ю.А. Об основных критериях клинической оценки действия транквилизаторов. // Журн. невропатол. и психиатр. 1970. -т.12-с.1873-1882.

13. Александровский Ю.А. Побочное действие при терапии транквилизаторами. // В кн.: Побочное действие лекарственных средств. -М.- 1979. -с.74-79.

14. Александровский Ю.А.- Пограничные психические расстройства. // М., Медицина.-1993.- 400 с.

15. Александровский Ю.А., Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов. М.,"Наука", 1991, 141с.

16. Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др.-Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1984,69 с.

17. Александровский Ю.А., Тарнавский Ю.Б., Незнамов Г.Г. и др. Побочные действия при терапии транквилизаторами (диагностика, профилактика, купирование). Методические рекомендации. МЗ СССР, М. 1982.- 20с.

18. Александровский Ю.А., Хруленко-Варницкий Н.О., Уварова Л.Г. Зависимость действия транквилизаторов от некоторых особенностей структуры личности у больных с пограничными состояниями. // Журн. невропатол. и психиатр,- 1984,- т.9 с. 1367-1376.

19. Андронати С.А. Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. и др. Феназепам. // К., Наукова думка. -1982.-288 с.

20. Бадыштов Б.А. Фенотипы реакций здоровых добровольцев на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы // Автореф. дисс.д-ра мед. наук, М., 1998,47 стр.

21. Бенькович Б.И.Психофармакологические препараты и нервная система.- Ростов-на-Дону, «Феникс»., 2000.- 510 с.

22. Березин Ф.Б. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств // Пограничные состояния в психиатрии. М.-1977.- с.69-76

23. Бледнов Ю.А. Фармакогенетическое изучение роли ГАМК -бензодиазепинрецепторного комплекса в формировании индивидуальных эффектов транквилизаторов // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М. 1990 -45 с.

24. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности. // В сб.: Фармакологическая регуляция процессов утомления (ред. Бобков Ю.Г.). М., НИИ фармакологии АМН СССР. - 1982. - с.7-33.

25. Бобкова В.В. Особенности электрической активности при невротических состояниях// Автореф. дисс. д-ра мед. наук. JI., 1971. -43 с.

26. Бочкарев В.К., Косолапов А.А., Курапов С.С. Функциональная неоднородность частотного спектра ЭЭГ при фармакологическомвоздействии. Психофизиологические показатели: автоматизированные исследования. // Труды ВНИИТЭ. М., 1990. -Т. 38. -С. 85-93.

27. Бочкарев В.К. Фармако-электроэнцефалографические закономерности клинического действия транквилизаторов // Автореф. дисс.д-ра мед. наук. М., 1998.-25 с.

28. Брукштус А.В. Синтез и кардиотоническая активность 2- алкил-тио-(5-6 метилен диоксибензимидазолов и их циклических аналогов. // Хим.-фарм. журнал - 1992- N11-е. 50-53.

29. Будникас В.А. Влияние транквилизаторов на умственную работоспособность, переработку информации и переключение внимания человека. // Материалы конф. по актуальным проблемам нейропсихофармакологии. Тарту, 1980. - с.69-70.

30. Будникас В.А. Изучение влияния элениума и мепробамата на скорость психомоторной реакции человека // Синтез и изучение фармакологически активных веществ. Вильнюс, 1971. - с. 16-18.

31. Будникас В.А. Изучение влияния элениума на скорость переработки информации человеком // Материалы 23-й конф. Каунасского медицинского института. Каунас, 1975. - с.46-47.

32. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. Биооксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте // М-1975. Наука- 214 с.

33. Бурлакова Е.Б., Буробина С.А., Храпова Н.Г. Действие синтетических ингибитров радикальных процессов на природные антиоксиданты в липидах. //Докл. АН СССР, 1971,е.2000, п2, с. 461-464.

34. Валеев А.Е. Нейрофизиология.- 1986. т. 18, №5 -с. 273-282.

35. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств.// М., Медицина.- 1987,- 288 с.

36. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев Д.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М., Медицина. - 1979.- 359 с.

37. Вальдман А.В., Мартынихин А.В. Исследование действия психотропных средств на психофизические характеристики операторской деятельности в условиях эмоционального напряжения. // В кн.: Фармакологическая коррекция процессов утомления. М. - 1982. - с.83-97.

38. Виноградов В.М. и др. Биохимические предпосылки разработки лекарственных средств повышающих устойчивость организма к гипоксии // В кн.: Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии Минск -1973 - вып.б-с. 125-133.

39. Виноградов В.М., Гречко А.Т. Дальнейшее изучение и сравнительная характеристика потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности. // Фармакология и токсикология 1982. - N5. - с. 108-111.

40. Вихляев. Ю.И., Воронина Т.А., Гарибова Т.И. и др. Фармакология феназепама // Новые психотропные средства. Материалы симпозиума. Львов. 1978.- С. 83 -97.

41. Вихреева М.П. Влияние малых транквилизаторов на эмоции страха и состояние психического напряжения у человека. // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Свердловск. - 1972. - 47 с.

42. Воронина Т.А., Гарибова T.JL Возникновение диссоциированного состояния обратимой амнезии под влиянием феназепама. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины 1983. - Т. ХСУ. - № 1. - С. 33 -34.

43. Воронина Т.А., Гарибова T.JI. // Журн. невропатол. и психиатр.- 1981.-№7-с. 1056-1059.

44. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Рамхин Е.Я. // Экспериментальная и клиническая фармакология 1993, т. 56, № 3, с. 3-5.

45. Воронина Т.А., Неробкова JI.H., Маркина Н.В. и др. Возможные механизмы действия мембраноактивных веществ с антиоксидантными свойствами в экстремальных ситуациях.// В. сб.: Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. М.-1990-с. 54-77.

46. Воронина Т.А., Неробкова JI.H., Гарибова T.JI. и др. Спектр фармакологической активности мексидола в эксперименте // Раб. Совещание Москва 1991.-М. -1992- стр. 14-26.

47. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов. // В кн.: Гидазепам под ред. Андронати и др. Киев, Наукова думка. - 1992. - с. 63 - 75.

48. Воронина Т.А. Фармакология соединений бенздиазепинового ряда. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - М. - 1978 - 45 с.

49. Ганнушкин П.Б. Клиника психопатий. Их статистика, динамика, систематика. //М. -1933.- 143 с.

50. Гарибова T.JI. Изучение толерантности и зависимости к препаратам с анксиолитической и ноотропной активностью. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук: 14.00.25. М.-1993- 44 с.

51. Гидазепам. под ред. Андронати С.А., Ворониной Т.А., Головенко Н.Я. и др. Киев. Наука думка, 1992,200 с.

52. Дадали В.А. и др. Изучение количественных закономерностей взаимосвязи структуры и спазмолитической активности в ряду мостиковых производных бензимидазола // Органическая химия -1981-вып. 9-с. 1969-1976.

53. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., Мирошников Н.П и др.- Тест дифференцированной самооценки функционального состояния // Вопросы психологии, 1973, N6, с.141-145.

54. Защита человека от воздействия факторов химической, физической и биологической природы в чрезвычайных ситуациях // Всероссийский центр медицины катастроф. М. «Защита», 2001.

55. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. М., 1994. т. 2.-412с.

56. Кербиков О.В. Избранные труды М. - 1971. -312 с.

57. Колотилинская Н.В. Клинико-фармакологическое исследование индивидуальной чувствительности к новому бензодиазепиновому транквилизатору гидазепаму. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. -1995.-28 с.

58. Колюцкая Е.В., Гушанский И.Э. Тревожно-фобические расстройства с явлениями агорафобии при вялотекущей шизофрении (некоторые аспекты психопатологии и типологической дифференциации) // Тревога и обсессии под ред. А.Б. Смулевича, М. 1998, стр. 97-113.

59. Комиссаров И.В., Дуленко В.И. Долженко А.Т. и др. Несовпадение седативных и противосудорожных свойств у производных гармана // Хим.-фарм. журнал -1985,- № 3 с. 172-176.

60. Корнеев А.Я., Лидерман Г.Р. Бензодиазепиновые рецепторы и постсинаптические ГАМК рецепторы: свойства и взаимодействия // Успехи современной биологии -1985 -т. 100-№1 - стр.51-67.

61. Кузьмич Н.С., Барабаш В.Н., Брусаков М.И. Применение триоксазина для профилактики чрезмерных эмоциональных напряжений. // Военно-медицинский журнал 1970. - N10. - с.36-39.

62. Лапин И.П. нейрохимическая мозаика тревоги и индивидуализация психофармакотерапии // Тревога и обсессии под ред. А.Б. Смулевича, М. 1998,стр. 8-12.

63. Леонгард К. Акцентуированные личности перевод с немецкого - М. Изд-во ЭКСМО - Пресс, 2001, с. 118-136.

64. Лобастов О.С., Спивак Л.И., Панов Б.Н. О профилактике чрезмерного психоэмоционального напряжения психотропными средствами. // Военно-медицинский журнал 1968. - N5. - с.26-28.

65. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. т. 1., Пер. с англ. М., Медицина, 1991, 265-305.

66. Маколкин В.И., Аббакумов С.А. Нейроциркуляторная дистония в терапевтической практике. М., 1985. 192 с.

67. Машковский М.Д. Лекарственные средства М. - Медицина - т.1. -1993.- 736с.

68. Машковский М.Д., Середенин С.Б., Альтшуллер В.А. и др. Генетическая зависимость фармакологических эффектов некоторых психотропных препаратов // Хим.- фарм. журнал -1980-№5-стр.7-9.

69. Мехилане Л.С. Общемедицинские проблемы неврозов // Ученые записки Тартуского государственного университета. 1987. - С. 82 - 94.

70. Мехилане J1.C. О психофармакотерапии больных неврозами. // Всесоюзный симпозиум «Химия, фармакология и клиника нейролептиков». -Тарту.- 1986. С.140-143.

71. Морозов И.С., Барчуков В.Г., Жирнов Е.Н. Влияние гидазепама наповедение животных и деятельность человека в обычных и осложненныхiусловиях. // В кн.: Гидазепам под ред. С.А.Андронати К., Наукова думка. - 1992.-С. 155-164.

72. Морозов И.С., Рубцов А.Т., Брага В.В. Влияние феназепама на психофизиологические реакции. // Фармакология и токсикология. 1980.-№1.- с33-37.

73. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии М., «Восток», 1996, 288 с.

74. Мхитарян В.Г., Микаэлян Э.М., Мелкоян М.М. Физиологически активные вещества, Ереван -1982, с. 351-352.

75. Незнамов Г.Г., Бобков Ю.Г., Серебрякова Т.В. Клинико-фармакологический анализ психотропного действия бемитила и перспективы его применения в психиатрической практике. // Журнал "Физиологические активные вещества". - 1993. - N25. - С.40-49.

76. Незнамов Г.Г., Бочкарев В.К., Лыгалов С.И.: Клинико-фармакологический анализ транквилизирующего действия мексидола. // Бюлл. Всесоюз. науч. центра по безопасности биологически активных веществ. -М., 1992. -С. 47-54.

77. Незнамов Г.Г., Бочкарев В.К. Соотношение электроэнцефалографических и клинических эффектов транквилизаторову больных с психическими расстройствами невротического уровня. -Экспериментальная и клиническая фармакология 1995, том 58, №4, с. 1822.

78. Незнамов Г.Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов // В кн.: Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М. Медицина. - 1987. - С. 252-268

79. Незнамов Г.Г., Лыгалов С.И., Бочкарев В.К. и др. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама. // В кн.: Гидазепам под ред. Андронати и др. Киев, Наукова думка. - 1992. - С. 137- 152.

80. Незнамов Г.Г., Сбытов Ю.Г. Клинико-математический анализ быстрого и медленного действия психотропных препаратов у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами // Пограничные нервно-психические расстройства. Ставрополь,- 1989 - С. 46-58.

81. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др.- Транквилизаторы: индивидуальная чувствительность и терапевтическая эффективность // Тез. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. - 1995.-С. 100-101.

82. Нуллер Ю.А. Тревога и ее терапия // Психиатрия и психофармакология, №2, 2002.

83. Ларин В.В., Виноградова В.М., Разулиев А.Н. Проблемы космической фармакологии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. -1969. N1. - с.20-32.

84. Поюровский М.В., Молодавкин Г.М. Применение антиоксидантов в комплексной терапии больных неврозами / Психогении и психосоматические заболевания. Тарту, 1988.- с. 418-421.

85. Применение препарата бемитил в психиатрической практике // Методические рекомендации, М. 1987, стр.15.

86. Раевский К. С. Вопросы психофармакологии. М., Медицина. - 1979.

87. Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническими расстройствами // Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 1997. - 23 С.

88. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Егоров Д.Ю. Исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов у инбредных мышей с различным типом эмоционально-стрессовой реакции. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1989. - N7. - с.46-48.

89. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А. и др. Фармакогенетика эмоционально-стрессовых реакций. В сб.: Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Ростов-на-Дону, 1990, с. 46-47.

90. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А. Мембранные механизмы диссоциации эффектов транквилизаторов // В сб.: Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта М. -1990 - стр.20-41.

91. Середенин С.Б., Ведерников А.А. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1979. - N6.- с.76-89.

92. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестник РАМН. 1998.-№11.- с.3-9.

93. Середенин С.Б., Генетические аспекты изучения эффектов феназепама. // В кн.: Феназепам под редакцией А.В. Богатского. К., Наукова думка.-1982.

94. Середенин С.Б. Машковский М.Д., Альтшуллер Р.Я. Генетическая зависимость фармакологических эффектов некоторых психотропных препаратов. // Хим. фарм. журнал. 1980. - N5. - с.7-9.

95. Середенин С.Б., Яркова М.Я., Воронин М.В. Рецепция 3Н-диазепама в мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001, т. 64, № 1, с. 63-65.

96. Смирнов А.В. Опыт и перспективы применения бемитила препарата из нового фармакологического класса актопротекторов // Журнал Новые лекарственные препараты, №7-9, М. 1991, стр.33-42.

97. Смулевич А.Б., Мазаева Н.А., Голованова Л.А. и др. Дифференцированная фармакотерапия невротических состояний ( Сравнительная эффективность производных бензодиазепина) // Журн. невропатолог, и психиатрия. N 2- 1976 - С. 255-262.

98. Смулевич А.Б. Терапия психических болезней. // Руководство по психиатрии. - М. - Медицина. - Т.1. - 1983 - С.231-265.

99. Смулевич А.Б Тревога и обсессии, М. 1998, 367 стр.

100. Смулевич А.Б. Частота использования бензодиазепинов,-Лекарственные препараты.-2002 стр.4-5.

101. Собчик Л.Н. Введение в психологию индивидуальности. М. Институт прикладной психологии, 1977 480 с.

102. Справочник авиационного врача. Ред. Бугров С.А., Васильев П.В., Пономаренко В.А. и др. Кн.2. - М., "Воздушный транспорт".-1993.-326 с.

103. Сытинский И.А. Гамма- аминомасляная кислота- медиатор торможения //.- М., 1977.

104. Тиганов А.С. Психопатологические синдромы. // В кн. Руководство по психиатрии под ред. А.В. Снежневского. М., Медицина.- 1985.- С. 55-56.

105. Тимонина М.В. Сравнительная психофизиологическая характеристика действия транквилизаторов группы бензодиазепина, психотерапии и их комбинации у больных с невротическими расстройствами // Автореф.дис.канд.мед.наук.- М., 1998.- 24 с.

106. Ушаков Г.К. Пограничные нервно-психические расстройства. М. Медицина. - 1987. - 304 с.

107. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Г.Д.Спилбергера Л., 1976

108. Шахназаров А.С., Махновский В.П. Действие бемитила на процессы метаболизма и работоспособность в высокогорье // Физология человека -1991-17(4)-с. 117-120.

109. Юдин Т.И. Психопатические конституции. // М.- 1926. -166 с.

110. Юнг К.Г. Психологические типы. Пер. с нем.// М. Госиздат, 1924. -96 с.

111. Яничак Ф.Д., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х. Принципы и практика психофармакотерапии, -1999, Киев, стр. 533.

112. Яркова М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола. // Автореф. дис.канд. мед. наук М.- 1996. - 25 с.

113. Adedyin A., Prakash С., Shea D. et al. Stereoselective disposity on of hexobarbital and its metabolites: Relationship to the S-mephenytoin polimorphism in caucasian and Chinese subject. // Pharmacogenetics. 1994. -v.4. - s.l. - p.27-38.

114. Ader et. al.,// Psychon. Sci., 1972, v.28, 125-128, Laffaete Instr., US

115. Agundez J.A., Carrillo J.A.,Martines C. et al. Aminopyrine metabolism in man: The acetylation of aminoantipyrine cosegregates with acetylation of caffiene. // Therapeutic Drug Monitoring.- 1995.- v. 17 s.l - p. 1-5.

116. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff // Texbook of Psychpharmacology/ The American Psychiatric Press, 1995, Washington, DC, London, England.

117. Alda M., Duorakova M., Posmurova M. et al. Pharmacogenetic study with diazepam in twins neuropsychobiology // Therapeutic Drug Monit.- 1987. -v. 17 -p. 4-8.

118. Allen L.E.: Physical Dependence study using buspirone and diazepam in rats. Mead Johnson Reserch Center, Biological Reserch Report N 8094 Evansville, 1980.

119. Allikmeits L. Rairmite Toimest pohjustatud liklus-ohtlikkus // Heukug. Etai terirshlid. 1981.-N 4. - S. 249.

120. Angst I.M., Bech P., Engel R.R.et al. Report on the Fourth Consensus Conference on the Metodology of Clinical Trials with Anxiolitics Drugs. // Pharmacopsychiatry.- 1993.- v.26 N1 - p.64.

121. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patient- Br. J. Addiction 1987 :82, 665-71.

122. Axelrod I., Tomchick R. Enzymatic O-methylation of epinephrine and other catechols. // J. Biol.Chem.-1988.- v.233- p.702-705.

123. Baiter M.B., Levine J., Manheimer D.I. Cross-national study of the extent of antianxiety /Sedative drug use// N. Eng. J. Med., 1974, 290, p. 769-774.

124. Baldessarini R.J. : Drugs and the treatment of psychiatric disorders. In Gilman AG, Goodman L.S., ; Pharmacological Basis of Therapeutics, 6 ed. New York, Macmillan, 1980.

125. Berger F.M. The discovery of meprobamate, Discovery in Biological Psychiatry. 1970, pp 115-129.

126. Bertillson L., Hentorn Т., Sanz E. Importance of genetic factors on the regulations of diazepam metabolism. // Clin. Pharmac. Ther. -1989. -v.45 -p.348-355.

127. Bellantuono C. Reggi V. Tognoni G. Et al: Benzodiazepines: Clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 19:195-219, 1980.

128. Borlak J.T., Harsany V., Schneble H. et al. pNAT and CYP2D6 gene polymorphism in epileptic patients. // Biochem. Pharmacol. 1994.- v.48 - s.9 -p.1717- 1720.

129. Braestrup C., Nielsen M., Olsen C. / Urinary and brain P- carboline -3-carboxylates as potent inhibitors of brain benzodiazepine receptors. / Proc. Nat. Acad., Sci., USA. 1980.- vol. 77, №4, - p. 2288-2292.

130. British National Formulary №31. British medical association and Royal pharmaceutical society of Great Britain. 1996.

131. Brockamp C.L., Lepichon M., Lioyd K.G. The comperetive effect of benzodiazepines, protabide and PK 9084 on acquisition of passive avoidance in mice // Psychopharmacology -1984 v. 83 -N.l-p.122-125.

132. Broadhurst P.L. The maudsley reactive and nonreactive of rats: survey. // Behav. Genet. 1975. - v.5. - N4. - p.299-319.

133. Brown J.S. The motivation of behavior. New York. - 1961.

134. Campbell F.,Appleton M.A.,Fuller C.E. et al.Racial variation in the О -acetylation phenotype of human colonic mucosa. // J. Patol.- 1994.- v. 174/3 -p. 169-174.

135. Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU). -Calgary, 1997.

136. Choi D.W., Farb D.H., Fichbach G.D. // J. Neurophysiol. 1981. - vol. 45, -№3. - p. 621-631.

137. Coop C.F., Mcnaughion N. Buspirone effects hippocampal rhytmical slow activity throgh serotonin 41 А О rather then dopamine D42 О receptor // Neuroscience 1991 - y. 40 - nl- pp. 169-174

138. Corsi M., Forno G.D., Gaviraghi G. et al. GV 150013 behaves as a potent and selective CCK- В antagonist in the guinea pig isolated ileum longitudinal myzenteric plexus // First European cong. Of Pharmacology, Milan, Italy, June 16-19- 1995 pp. 102.

139. Costall D., Domeney A.M., Hughes., Kelly M. Anxiolytic effects of CCK-B antagonists // Neuropeptides -1991-19 -suppl.- pp.65-73.

140. Costa E. Guidotti A., Mao C.C. et al//New concepts on the mechanism of action of benzodiazepines. Life Sci., 17: 167-186, 1975.

141. Curtis G. C. // Psychiat. Clin. N. Amer. -1985. vol. 8 . N 1. - p. 159-175.

142. Curtis D.R. Lodge D.// Nature.-1977.-vol.270.-p.543-544.

143. Dilling H. Pravalenzergebnisse aus einer Feldstudie in einem landlichkleinstadtischen Gebiet // Neurosen. Hzsg.v. H.M.R.Tolle.- Stuttgard. -1981.-P. 6-12.

144. Dini S., Casseli G.F., Besilico C. // Antihistaminic an ti allergic activity of 2-dialkyl aminoalkylth io (oxy)-I- substried benzimidazoles;evalua tion "in vitro" and" in ViVO"./Agents: Actions 1990 - v.30-n.I-2-pp.l74-177.

145. Dompert W. U., Glaser Т., Traber J. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1985.- Bd.328, №4.-S.467-470.

146. Durnev A.D., Seredenin S. B. // Experimental evidence for chromosome aberration induction after emotional stress / In book: Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs Italy -1994 -pp. 133-141.

147. Eison A.S., Eison M.S. Buspiron as a midbrain modulator: anxiolysis unrelated to traditional benzodiazepine nechanisms.// Drug development Reserch 4: 109-119, 1984.

148. Eison M.S., Taylor D.P., Riblet L.A. Atypical psychotropic agents -trazodon and buspiron 11 Drug Discovery and Development. Edited by William M., Malick J.B., Clifton N.J., Humana Press, 1987, pp 387-407.

149. Eysenck H.J. Experiments with drugs. Studies in the relation between personality, learning theory and drug action// Oxford.-1963.- 421 p.

150. Eysenck HJ.,Easterbrook J.A. Drugs and personality.The effects of stimulant and depressant drugs upon body. // J. ment. Sci.- I960.- v. 106 -p.831-834

151. Eysenck H.J. Experiments with drugs. Studies in the relation between personality, learning theory and drug action// Oxford.-1963.- p.45-57.

152. Facklan M., Schoch P., Bonetti E.R. // Relationship between benzodiazepine receptor occupancy and functional effects "in vivo" of four ligands of differing intrinsic efficies / J Pharmacol. Exper. Ther. -1992 -v. 261- p.l 113-1121.

153. Feighner J.P., Merideth C.H., Hendrickson G.A.: A Double- blind comparisons of buspirone and diazepam in outpatients with generalized anxiety disorder. Ibid. Pp 103-107.

154. Gallager D. W.// Benzodiazepines potentiation of GAB A inhibitory response in the dorsal rathe nucleus. // Europ. J. Pharmacol.- 1978.-vol.49, №1. -p. 133143.

155. Garibova T.L., Voronina T.A. // Neurophysiology and Neirochemistry. -New York.-1986.- P.453-487.

156. Gaviraghi G., Corsi M.// 1,5 benzodiazepines, a new class of potent and selective cholecystokinin- В receptor antagonist // First European cong. Of Pharmacology, Milan, Italy, June 16-19- 1995 -pp. 168.

157. Gershon S., Arlene S. Elison Anxiolytic profiles // J. Clin. Psychiatry 44, 11, Sec.2, 1983, pp 45-46

158. Goldberg H.L., Finnerty R.J.: Comparisone of buspirone in two separate studies. J. Clin. Psyhiatry 43 (12 Sec 2): 87-91, 1982/

159. Goldberg H.L., Finnerty R.J.: The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety. Am. J. Psychiatry 136: 1184-1187, 1979.

160. Greenblatt D., Allen M.,Harmatz I. Diazepam disposition determinants. // Clin. Pharmac. Ther. 1989.- v.27 - p.301-312.

161. Greenblatt D.J. Shader R.I.: Benzodiazepines in medical practice. New York, Raven Press. 1974.

162. Harvey S.C.: Hypnotics and sedatives. In Gilman A.G. Goodman L.S., Gilman A. (eds.): Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th ed. New York, Macmillan, 1980.

163. Hamilton M. The assesment of anxiety states by rating // Br. Soc. Med. Psychol. - V.32 -1959.- P.50-55

164. Herings R.M.C. Chronisch gebruik van slaap en kalemrings-middelen. (RIVM report 319002001). Bilthoven, 1991.

165. Herrman W.M. Classification of psychopharmacology in clinical pharmacological experiments // Advances in Pharmaco-EEG. Ed. Krijzer F., Herrmann W.M. -IPEG, 1996. -P. 85-106.

166. Higgitt A.C., Lader M.H., Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. Br. Med. J. 1985,291: 688-90.

167. Hinrichs S.V., Ghoneim M.M., Mewaldt S.P. Diazepam and memory: retrograde facilitation produced by interference reduction. S. Psychopharmacology. 1984.-84: 158-162.

168. Itil T.M. The significance of quantitative pharmaco-EEG in the discovery and classification of psychotropic drugs // EEG in drug research. Ed. Herrmann W.M. -Stuttgart, New York: Fischer, 1982. -P. 131-157.

169. Jefferson J. // Psychopharmacol. Bull. 1995. - Vol. 31. - P.487-490.

170. Kalow W., Bertilsson L. Interethnic factors affecting drug response. // Adv. Drug. Res.- 1994.- v.25 p. 1-53.

171. Kalow W. Pharmacogenetic variability in brain and muscle. // J.Pharm.Pharmacol.- 1994.- v.46 s.l - p. 425-432.

172. Lader M., Herrington R. Biological treatment in psychiatry. Oxford University Press, 1990, p.404.

173. Lapierre Y.D., Oyewumi L.K.: Fenobam: Another anxiolytic? Curr. Ther. Res. 31: 95-101, 1982.

174. LeFur G. Mizoule J., Burgevin M.C. et al: Multiple benzodiazepine receptors: Evidence of a dissociation between anticonflict and anticonvulsant properties by PK 8165 and PK 9084 (two quinoline derivates). Life Sci 28: 1439-1448, 1981.

175. Lehman цитировано no Fielding S., Lai H.: Future prospects of anxiolytic drugs. In Fielding S., Lai H.(eds): Industrial Pharmacology, Vol.3, Mount Kisco, New York, Futura Publishing, 1979, pp 403.

176. Linden M.,Gothe H. Benzodiazepines substitution in Medical Practice. Analysis of pharmacoepidemiologic. Data Based on Expert Interviews. // Pharmacopsychiatry.- 1993.- V.26-N4 p. 107.

177. Lombardi M., Cosi V. Tempi di reazione nell'uone dopo somministrazione di lorazepam// Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1979. - N 2. - S. 171-176.

178. Lucki I., Rickels K., Giesecki M.A. et al. Differential effects of the anxiolytic drugs diazepam and buspirone on memory function. Br. J. Clin. Pharmacology 1987; 23: 207-211.

179. Myers J.R., Weissman M.M., Tischler G.L., et al. Six month prevalence of psychiatric disorders in three communities. Arch Gen Psychiatry 1984, 41: 959970.

180. Meyer U.A. Pharmacogenetics: The slow, the rapid and the ultra rapid. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1994.- v.91 s.6 - p.1983-1984.

181. Meyer U.A. Polymorphism of human acetyltransferases. // Environ Health Perspect.-1994.- v. 102 s.6- p 213-216.

182. Miller R. // Benzodiazepines/ Mount Sinai J. Med. -1983- v.50- N.4 -p.289-294.

183. Mohler H., Okada T. Benzodiazepine receptor demonstration in the central nervous system// Sci. 1977. - v. 198- №4319 -p.849-851.

184. Mohler H., Okada T.:// Properties of 3H-diazepam binding to benzodiazepine receptor in rat cerebral cortex./ Life Sci. 20: 2101-2110, 1977.

185. Musa M.N.,Miesce K.J. Pharmacogenetics of desipramine metabolism. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.- 1994.- v.32 s.3 - p.126-130

186. Nacano S., Ogava N., Kawazy Y. Influence of neuroticism level on diazepam absorption. // Clin. Pharmacol. Ther.- 1979. v.25 - N2. - p.239.

187. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression // W.Guyo (Ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland, 1976. P.217-222.

188. Neznamov G.G. Bochkarev V.K., Sjuniakov S.A. EEG-patterns of individual variability of clinical effects and therapeutic efficiency of the novel anxiolytic gidazepam. Abstract book First European Congress of Pharmacology. Milan, Italy, 1995 c.267.

189. Newton R.E., Casten G.P., Alms D.R., et al: The side effect profile of buspirone comparisone to active controls and placebo Ibid. pp. 100-102.

190. Oncol Т., Ablasoglu U.,Sahin M.F. //Antimicrobial activities of some (2-benzimidazolyethioacttohydrazide. derivatives / J.Fac.Pharm.-Gazz.Univ.-1992-v.9-n.l-pp.47-57.

191. Patel J.B., Malick J.B. Pharmacological properties of tracazolate: A new nonbenzodiazepine anxiolytic agent. Eur. J. Pharmacol. 79: 323-333, 1982.

192. Pecknold M.C., Mclure D.J., Appeltauer L. et al: Treatment of anxiety using fenobam (a nonbenzodiazepine) in double-blind standard (diazepam) placebo-controlled study. Clin. Psychopharmacol. 2: 129-133, 1982.

193. Pellow S.E., Johnston A.L., File S.E. //J. Pharm. Pharmacol.-1987-v.37 -pp.917-928.

194. Petersen E.N., Jensen L.H. Proconflict effect of benzodiazepine receptor inverse agonists and other ingibitors of GABA function. // Eur. J. Pharmacol. -1984.-v. 103 -N1 p.91-97.

195. Pharmacological Profile of McN 3377-98, a Potential Anti-Anxiety Agent. Pharmacological Report No. 256 (740125): McNeil Laboratories Internal Report. Springs House. PA McNeil, Jan 25, 1978.

196. Pole P., Haefely W. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1976.-Bd.294, №1.-S.121-131.

197. Poldinger W. Aspects of anxiety. // Anxiety and tension new therapeutic aspects. // Basel. - 1970. - pp.7-21.

198. Raggiani A., Maraia G. Et al.// Further evidence on role of central cholecystokinin -В (CCK-B) receptors in anxiety: a study With GV 150013 a novel CCK-D antagonist // First European cong. Of Pharmacology, Milan, Italy, June 16-19- 1995 -pp. 169.

199. Rastogi R.G., Lapierre Y.D., Singhal R.L.: Some behavioral and neuropharmacological aspects of fenobam: a new antianxiety drug. In Recent Advances in Canadian Neuropsyhopharmacology: Second Annual Meeting of the CCNP. Bazel, 1980.

200. Regier D.A., Narron W.E, Rae D.S., The epidemiology of anxiety disorders; the Epidemiologic Catchment Area ( EGA) experience. J. Psychiatr Res. 1990; 24 (suppl 2): 3-14.

201. Riblet L.A., Taylor D.P., Eison M.S. et al // Pharmacology and neurochemistry of buspirone // J Clin. Psychiat. -1982- v. 43 -№1, pp 11-16.

202. Richter R., Hobi V. Die personlichkeitsspezifische Wirkuneines Tranquilizers. // Arzneimittel-Forsch.- 1975.- Bd.25. p.26-28

203. Rickels K.: Recent advances in anxiolityc therapy. J. Clin. Psychiatry 42 (11, Sec 2): 40-44, 1981.

204. Rickels K., Weisman K., Norstad N., et al: Buspiron and diazepam in anxiety: A controlled study. J. Clin Psychiatry 43 (12 Sec 2): 81-86,1982.

205. Rollings D., Alvas G., Bertillson L. Individual differences in amytriptilini demethylation. // Clin.Pharmac.Ther. 1980.- v.28 - p. 121 -129.

206. Ruegg R., Divich A., Anget J. The effects of Librium on neurotic patients // Pharmacoppsychiat. Neuro-Psychopharmacol. - 1971. - N 5. - P. 276-286.

207. Saletu B. Pharmacodynamics and EEG // Advances in Pharmaco-EEG. Ed. Krijzer F., Herrmann W.M. -IPEG, 1996. -P. 187-204.

208. Sanger D.J., Perraulf G. et al. // Psychopharmacological effects and therapeutic potential of NMDA antagonists / Biol.Psychiatr. Proc. 5-th world congr., Florence, 9-14 june 1991 -v.2- Amsterdam-1991- pp.748-750.

209. Seredenin S.B., Blednov Y.A. A pharmacogenetic approach to search for new selective anxiolytic design. // Phys. Chem. Biol. Med. 1993. - v.l. - p.53-60.

210. Seredenin S.B., Blednov Y.A. Search for tranquilizers with selective anxiolytic effects. // Canadian J. of Phsyiol. And Pharmacol. Abstracts 12-th Intern. Congress of Pharmacology, Montreal.-1994- v.72- s.l -p.448.

211. Seredenin S.B., I.V. Viglinskaya, and O.P. Kashevskaya, Biological basis of individual sensetivity to psychotropic drugs, S.B. Seredenin (ed.), V. Longo, G. Gaviraghi (ed.), Graffham Press Ltd., York (1994) 47-57.

212. Seroltini F., Pizzi A., Anigoni S. The benzodiazepine tranquilizers and physical scales in human patients // Arzneimittel-Forsch. 1978. - N 28. - P. 423-426.

213. Snyder S.H. / Benzodiazepine receptors. // Psychitr. Ann.-1981.- v.l 1/11 -p.19-23.

214. Spina E., Caputi A.P. Pharmacogenetic aspects in the metabolism of psychotropic drugs: pharmacokinetic and clinical implications. // Pharmacol. Res.- 1994.- v.29/2 p.121-137.

215. Squires R. F., Braestrup C. // Nature. 1977. - vol. 266.-p.732-734.

216. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology Nevroscientific Basis and Practial Applications. Cambridge University Press, 2002, 601 pp.

217. Stalk J.M., Hurst J.H., Van Pipir D.B. et al. Genetic analysis of serum dopamine-b-hydroxylase activity in rats. // Molecular. Pharmacol. 1979. -v.16. - N13. - p.922-931.

218. Sternbach L.H. The benzodiazepine story. Bazel, 1983. - 51 P.

219. Study R. E., Barker J.L. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA -1981. vol. 78, №11, p. 7180-7184.

220. Sudak M.S., Maas J.W. Central nervous system serotonin and none motional strains mice. //Nature. 1964. - v.203. - N4951. - p. 1254-1256.

221. Sudilovsky A., Horovitz Z. // Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blockers / Пат.5089502 США, НКИ A 61 К 31/ 55- опубл. 18.02.92.,НКИ 514/274.

222. Suko J. Alterations on Ca ++ uptake and Ca ++ -activated ATFase of cardiac sarcoplasmic reticulum in hyper- and hypothyroidism. // Biochem. et Giophis. acta. 1971. - v.252. - p.324-327.

223. Tennant F.S., Pumphrey E.A. Problems of Drug Dependence, 1984: Proceedings of the 46th Annual Scientific Meeting, The Committee on Problems of Drug Dependence, Inc. NIDA Research Monograph No. 55. St. Louis, MO: 4 Jun 6 Jun 1984; 211-216.

224. Turan M., Itil M., Mohammad Huque A. Computer EEG proflls of anxiolytis (Quantitative Pharmaco-EEG in the Development of New Anxiolytics) Industrial Pharmacology // A monograph series ed. stuard fllding. 1984. - p.23-25.

225. Van Beijsterveldt C.E., Boomsma D.I. Ginetics of the human electroencephalogram (EEG) and event-related brain potentials (ERPs): A review. // Hum.Genet.- 1994.-v.94/4- p.319-330.

226. Vogel F., Motulsky A.G. Human genetics: problem and approaches. Heidelberg, N.-Y., Springer. -1979.-700 p.human behaviour genetics).// Genet. Result strategies psychobiol. and psychiatr., Amsterdam. -1981- p.269.

227. Vogel J.R., Beer В., Clody D.E. //A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety agents // Psyhofarmacologia (Berlin).-1971. vol.21-p.1-7.

228. Weinshilboum R.M.Human pharmacogenetics of methyl conjugation. // Fedn. Proc. 1984.- v.43 - p.2303-2307.

229. Weinshilboum R.M. Pharmacogenetics of methylation: relationship to drug metabolism. // Clin. Biochem.- 1988. v.21 -s.3 p.- 201 -210.

230. Zakusov V.V., Ostrovskaya R.U., Markovitch V. et al. // Ibid. -1975.-vol.214, -№2.-p. 188-205.

231. Zung W.W.K. A rating instrument for anxiety disorders. Psychosomatics. 1971; 12: 371-379.