Фармакогенетический анализ феномена стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Яркова, Милада Альнордовна

• Яркова, Милада Альнордовна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Яркова, Милада Альнордовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Генетические различия в реакциях на эмоционально -стрессовые воздействия.

1.2 Генетические различия в эффектах фармакологических препаратов с анксиолитическими свойствами.

1.3 Возможные подходы к типированию эмоционально-стрессовых реакций и состояний тревоги.

1.4 ГАМКа рецепторный комплекс.

1.5 Фармакологическая регуляция ГАМКд рецептора.

1.6 Стрессиндуцированное падение бензодиазепиновой рецепции.

1.7 Постановка задачи.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследований.

2.1.1. Препараты.

2.1.2 Подготовка препаратов для введения.

2.1.3 Экспериментальные животные.

2.1.4 Перечень использованных реактивов и материалов.

2.1.5 Составы использованных стандартных растворов.

2.2 Методы исследований.

2.2.1 Методика оценки поведения в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».

2.2.2 Методика оценки поведения в тесте «открытое поле».

2.2.3 Методика оценки поведения в тесте темно-светлая камера

2.2.4 Тест «контакт с хищником».

2.2.5 Тест «вынужденное плавание».

2.2.6 Тест иммобилизация.

2.2.7 Тест горячая пластинка.

2.2.8 Методика оценки спонтанной двигательной активности.

2.2.9 Методика оценки координации и моторных функций.

2.2.10 Радиолигандный метод.

2.3 Анализ данных.

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ СТРЕССИНДУЦИРОВАННЫХ

ИЗМЕНЕНИЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ НА ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЯХ ЖИВОТНЫХ С РАЗЛИЧНЫМ ФЕНОТИПОМ ЭМОЦИОНАЛЬНО-СТРЕССОВОЙ РЕАКЦИИ.

3.1 Анализ бензодиазепиновой рецепции в мозге инбредных мышей и крыс с различной реакцией на эмоциональный стресс в тесте «открытое поле».

3.2 Анализ изменений бензодиазепиновой рецепции у инбредных мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с при эмоционально-стрессовых воздействиях различной модальности.

3.2.1 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с.

3.2.2 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с

3.2.3 Влияние иммобилизационного стресса на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с

3.2.4 Влияние теста «контакт с хищником» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с.

3.2.5 Влияние факторов теста «вынужденное плавание» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с.

3.2.6 Влияние факторов теста «горячая пластинка» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с.

3.3 Исследование временных характеристик падения бензодиазепиновой рецепции у мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с после экспериментов в тестах «открытое поле» и «контакт с хищником».

ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВУЮ РЕЦЕПЦИЮ ПРЕПАРАТОВ С АНКСИОГЕННЫМИ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ.

4.1 Изучение влияния на бензодиазепиновую рецепцию препаратов с анксиогенными свойствами.

4.1.1 Производное p-карболинов - соединение р-ССВ.

4.1.2 Йохимбин.

4.1.3 Кофеин.

4.2 Анализ связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора у мышей С57В1/6 и Balb/c при введении анксиолитиков.

4.2.1 Афобазол.

4.2.2 Метаболит Афобазола М-11.

4.2.3 Ноопепт.

4.2.4 Ладастен.

4.2.5 Соединения ГБ-115.

4.2.6. Диазепам.

ГЛАВА 5 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО

ВЫЯВЛЕНИЮ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ПРЕДОТВРАЩАВШИХ СТРЕССИНДУЦИРОВАННОЕ ПАДЕНИЕ БЕНЗОДИ АЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ.

5.1 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств афобазола.

5.2 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств соединения Mil.

5.3 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств ноопепта.

5.4 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств ладастен а.

5.5 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств соединения ГБ-115.

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ БЕНЗОДИ АЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ В МОЗГЕ БЕСПОРОДНЫХ МЫШЕЙ, РАЗДЕЛЕННЫХ ПО УРОВНЮ ТРЕВОЖНОСТИ, ПРИ СТРЕССОВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ И ПРИ ВВЕДЕНИИ АНКСИОЛИТИКОВ.

6.1 Типирование беспородной популяции мышей в тесте темно-светлая камера и анализ бензодиазепинового связывания групп ВТ и НТ после эмоциональнострессового воздействия.

6.2 Типирование беспородной популяции мышей в тесте «открытое поле» и анализ бензодиазепинового связывания субпопуляций ВТ и НТ мышей после эмоционально-стрессового воздействия.

6.3 Изменения бензодиазепиновой рецепции у выделенных суб популяций беспородных мышей при эмоционально-стрессовом воздействии в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт» и «контакт с хищником».

6.4 Влияние фармакологических препаратов с анксиолитическими свойствами на поведение и бензодиазепиновую рецепцию субпопуляций беспородных мышей с разной стратегией поведения в тесте «открытое поле».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетический анализ феномена стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции»

Актуальность исследования.

Со времени введения Vogel в 1957 г. термина «фармакогенетика» и публикации первых монографий по проблеме [418, 551] основной задачей нового направления науки является поиск наследственных характеристик фенотипа состояния, подлежащего фармакологической коррекции и систем, опосредующих фармакокинетику и фармакодинамику применяемого лекарства у данного индивидуума. Если для многих моногенно контролируемых заболеваний или лекарственных эффектов задача решена либо близка к решению, то при мультифакториальном наследовании, несмотря на чрезвычайно большое число исследований, однозначных результатов не получено [77]. Развернутые после расшифровки генома человека работы по фармакогеномике выявили ряд ассоциаций, не превышающих, однако, 60-70%, что ограничивает использование полученных данных для персонифицированной медицины. Поэтому в современной фармакогенетике наиболее важным остается поиск интегральных фенотипических показателей, основанных на понимании патогенеза заболевания и механизма действия препарата [77, 419, 603]. Задача актуальна как для клинической, так и для экспериментальной фармакологии. В последнем случае обнаружение фармакодинамических маркеров ведет к выявлению новых фармакологических мишеней, что, в свою очередь, создает основу для разработки новых оригинальных лекарственных средств.

Состояния тревоги в современных системах классификации рассматриваются в качестве, как самостоятельных нозологических единиц, так и коморбидных большому числу соматических заболеваний. На сегодняшний день фармакотерапия тревожных расстройств далека от совершенства, поскольку, основные фармакотерапевтические средства — бензодиазепиновые транквилизаторы и препараты, влияющие на серотонинергическую передачу, имеют с, одной стороны, целый ряд недостатков, обусловленных побочными действиями, длительностью наступления эффекта и пр., а с другой - требуют учета индивидуальной чувствительности, методы объективной оценки которой не разработаны. Поэтому, актуальным остается поиск новых анксиолитиков реализующих свой эффект через разные мишени, что требует дальнейшего изучения центральных механизмов формирования тревоги и реакции страха.

Наиболее важной нейрохимической структурой, регулирующей процессы торможения, является ГАМКа рецептор: белковый комплекс осуществляющий транспорт ионов СГ в клетку, в состав которого в разных сочетаниях могут входить до 19 субъединиц [641]. ГАМКа рецептор опосредует влияние многих фармакологических препаратов с анксиолитическими, седативными, снотворными, противосудорожными, а также анксиогенными и просудорожными свойствами. Наибольшее распространение получили бензодиазепиновые транквилизаторы, усиливающие при специфическом связывании с ГАМКа рецептором ГАМК трансмиссию.

Почти одновременно с открытием бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора [543, 696] были получены экспериментальные результаты, демонстрирующие изменения его связывающей способности при стрессовых воздействиях [494, 188]. В последние годы появились отдельные клинические исследования, подтверждающие данный феномен методами нейровизуализации [193, 392]. Однако, систематического фармакологического изучения стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции не проводилось. Прежде всего, весьма противоречивы данные о генетической зависимости феномена [154, 683]. Не ясно, при каких видах стрессовых воздействий снижение рецепции бензодиазепинов возникает. Какова выраженность и продолжительность сдвигов. Открытым остается вопрос* о значимости феномена в формировании эффекта анксиолитиков разных химических структур и механизмов действия, для соединений с анксиогенными свойствами.

Для решения этих проблем предпринято комплексное экспериментально -фармакогенетическое изучение связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКд рецептора.

Цель работы.

Определение значения феномена падения связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора для характеристики состояния тревоги и эффектов фармакологических препаратов с анксиолитическими и анксигенными свойствами.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Оценить связывающую способность бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора у инбредных животных с активной стратегией поведения - мышей С57В1/6, крыс МЫЯА и реакцией замирания -мышей Ва1Ь/с, крыс МЯ, в тесте «открытое поле».

2. Исследовать изменения бензодиазепиновой рецепции у инбредных мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с при эмоционально-стрессовом воздействии в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт», иммобилизация, «контакт с хищником», вынужденного плавания, «горячая пластинка».

3. Установить продолжительность падения бензодиазепиновой рецепции у мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с после экспериментов в тестах «открытое поле» и «контакт с хищником».

4. На экспериментальных моделях тревоги исследовать влияние на бензодиазепиновую рецепцию препаратов афобазол, М-11, ладастен, ноопепт, ГБ-115 и диазепам.

5. Изучить влияние на бензодиазепиновую рецепцию фармакологических препаратов с анксиогенными свойствами.

6. Выполнить фармакологические исследования по выявлению анксиолитической активности у препаратов, предотвращавших падение бензодиазепиновой рецепции при эмоционально-стрессовых воздействиях.

7. Оценить изменения бензодиазепиновый рецепции у беспородных мышей, разделенных по признакам поведения в тесте «открытое поле» на субпопуляции с активной стратегией поведения и с реакцией замирания.

8. Исследовать изменения бензодиазепиновой рецепции у выделенных субпопуляций беспородных мышей при эмоционально-стрессовом воздействии в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт» и «контакт с хищником».

9. Оценить на беспородных мышах выделенных субпопуляций влияние фармакологических препаратов с анксиолитическими свойствами.

Научная новизна.

Впервые проведен комплексный анализ стрессиндуцированных нарушений бензодиазепиновой рецепции на инбредных и беспородных животных с разным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции. Доказана генетически обусловленная зависимость сопряженного с тревогой падения бензодиазепиновой рецепции от силы стрессирующего фактора.

Впервые установлено, что временные характеристики стрессиндуцированного снижения бензодиазепинового связывания специфичны для генотипа.

Экспериментально показано, что соединения с анксиогенными свойствами вызывают падение бензодиазепиновой рецепции.

Впервые выявлено, что противотревожная активность препаратов афобазол, Mil, ноопепт, ладастен и соединения ГБ-115 с различной химической структурой и механизмами действия связана с нормализацией уровня бензодиазепиновой рецепции, нарушенной стрессирующими факторами.

Сформулирована и экспериментально подтвержденна гипотеза о феномене падения бензодиазепиновой рецепции как нейрохимическом маркере состояний тревоги и эффектов анксиолитиков.

Разработан метод разделения беспородной популяции мышей на высоко- и низкотревожные субпопуляции с объективизацией типирования по стрессиндуцированному падению бензодиазепинового связывания.

На беспородных субпопуляциях мышей с разным фенотипом стрессового ответа полностью подтверждены результаты, полученные на инбредных животных, демонстрирующие изменения бензодиазепиновой рецепции при стрессовых воздействиях и при введении анксиолитиков, что позволяет сделать заключение о маркерной значимости данного феномена для характеристики тревожных состояний и их фармакологической коррекции.

Научно-практическая значимость.

Доказательство маркерного значения феномена стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции явилось основой для методических рекомендаций по новым экспериментальным моделям состояний тревоги и доклиническому изучению эффектов анксиолитиков.

На основе сформулированной и экспериментально подтвержденной гипотезы о феномене падения бензодиазепиновой рецепции как маркере состояния тревоги и фармакологической мишени анксиолитиков разработаны и внедрены в медицинскую практику лекарственные препараты афобазол и ладастен. Установленные данные об анксиолитических свойствах препарата ноопепт вошли в досье при регистрации препарата в Минздрасоцразвия РФ. Данные по препарату ГБ-115 включены в регистрационное досье для получения разрешения на клинические исследования.

Материалы диссертации использованы в учебном лекционном курсе по фармакогенетике для студентов ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, Сибирского государственного медицинского университета.

На основании экспериментальных данных получены Патенты РФ №2061686 от 10.06.1996, №2175229 от 27.10. 2001, №2261709 от 10.10.2005, № 2373202 от 27.04.2009.

Предложен новый метод разделения беспородной популяции лабораторных животных по фенотипу стрессового ответа. Выявленные закономерности изменения рецепции в бензодиазепиновом сайте ГАМКд рецептора перспективны для разработки в клинике способов диагностики тревожных состояний и оценки действия анксиолитиков методами нейровизуализации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Формирование реакции страха при эмоционально-стрессовых воздействиях сопряжено со снижением связывающей способности в бензодиазепиновом участке ГАМКа рецептора

2. Наследственные различия в стрессиндуцированном падении связывания бензодиазепинов зависят от силы стрессирующего фактора и характеризуются разным периодом восстановления рецепции

3. Фармакологические препараты с анксиогенными свойствами вызывают, а анксиолитики предотвращают стрессиндуцированное падение бензодиазепиновой рецепции

4. У беспородных мышей, разделенных по типу поведения в тесте «открытое поле» на высоко- и низкотревожных в физиологических и фармакологических экспериментах подтверждены закономерности изменений бензодиазепиновой рецепции, установленные на инбредных животных с различным фенотипом ответа на эмоциональный стресс

5. Изменения бензодиазепиновой рецепции могут быть использованы в качестве нейрохимического маркера состояния тревоги и эффекта анксиолитиков

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. На основе сформулированной гипотезы о феномене падения бензодиазепиновой рецепции как нейрохимическом маркере состояний тревоги и эффектов анксиолитиков автором самостоятельно разработаны методические подходы, протоколы исследований. Автор принимал непосредственное участие в выполнении экспериментов, анализировал и осуществлял статистическую обработку полученных результатов, их обобщение и подготовку публикаций.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлены на международных конференциях: 5th ECNP Regional Meeting, Санкт-Петербург, 2000 г.; 3-ей, 4-ой и 5-ой Международной научной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Россия, 2001, 2006 и 2010 гг.; II и III Съезде Российского Научного общества фармакологов 2003 и 2007 г.; 14-ом, 15-ом и 16-ом Всемирном конгрессе фармакологов, Сан-Франциско, 2002 г., Пекин, 2006 г. и Копенгаген, 2010 г.; 8th ECNP Regional Meeting, Москва, 2005; Международной научной конференции «Лекарственные средства и биологически активные соединения», Гродно, 2007 г.; VIth ежегодной международной конференции «Pharmacogenetics in Psychiatry», Нью-Йорк, 2007; XXVII Congress of the CINP, Гонконг, 2010 г.; 28th CINP World congress ofNeuropsychopharmacology, Стокгольм, 2012.

Работа апробирована на заседании межлабораторной конференции ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН (протокол № 3 от 18.10.2012).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ. Основное содержание диссертации отражено в 16 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. По результатам работы получено 4 патента РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 317 страницах, содержит 53 таблицы и 43 рисунка и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (главы 3-6), заключения, выводов и списка литературы, включающего 802 источника.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Яркова, Милада Альнордовна

213 ВЫВОДЫ

На основании совокупности результатов выполненных исследований можно сделать следующие выводы:

1. Установлено, что у инбредных мышей Balb/c и крыс MR выраженная реакция страха в тесте «открытое поле» сопровождается падением связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора, а у животных с активным поведением в данном тесте - мышей С57В1/6 и крыс MNRA изменений бензодиазепиновой рецепции не возникает.

2. При усилении эмоционально-стрессового воздействия в тестах «иммобилизация», «контакт с хищником» выявлено снижение бензодиазепиновой рецепции как у мышей Balb/c, так и у С57В1/6.

3. На мышах С57В1/6 и Balb/c показано, что в тестах для моделирования состояний депрессии изменений бензодиазепиновой рецепции не происходит, а в тесте с болевым воздействием уровень связывания [N-метил-3Н]-флунитразепама увеличивается.

4. Установлены межлинейные различия по времени восстановления бензодиазепиновой рецепции после эксперимента «контакт с хищником». Стрессиндуцированное падение связывания [N-метил- Н]-флунитразепама у мышей С57В1/6 составило 24 часа, у Balb/c - 8 часов.

5. Анксиогенный эффект препаратов йохимбин в дозе 5,0 мг/кг, производного ß-карболина ßCCB в дозе 3,0 мг/кг и кофеина в дозе 100,0 мг/кг сопровождается снижением бензодиазепиновой рецепции у мышей С57В1/6 и Balb/c.

6. Установлено, что фармакологические препараты, вызывающие анксиолитический эффект, не связывающиеся с ГАМКд рецептором и различные по первичным нейрохимическим механизмам действия: афобазол, ноопепт, ладастен, ГБ-115 предотвращают стрессиндуцированное падение бензодиазепиновой рецепции.

7. Разработан методический прием разделения беспородной популяции мышей по фенотипу поведения в тесте «открытое поле» на высоко- и низкотревожных.

8. На беспородных субпопуляциях высоко- и низкотревожных мышей полностью подтверждены закономерности изменений бензодиазепиновой рецепции при эмоционально-стрессовых воздействиях и введении анксиолитиков, установленные на инбредных животных с различным фенотипом поведения в тесте «открытое поле».

9. Изменения в связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКд рецептора имеют маркерную значимость для состояния тревоги и эффектов анксиолитиков.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ОП -тест «открытое поле»

ПА -периферическая активность в ОП

ЦА -центральная активность в ОП

Ц -число заходов в центр ОП

ВА -вертикальная активность

ОДА -общая двигательная активность

ПКЛ -тест «приподнятый крестообразный лабиринт»

КХ -тест «контакт с хищником»

ГП -тест «горячая пластинка»

ВП -тест «вынужденное плавание»

ТСК -тест «темно-светлая камера»

Им -тест «иммобилизация»

НТ -низко-тревожные

ВТ -высоко-тревожные

ЭСР -эмоционально-стрессовая реакция

ГАМК -у-амино-масляная кислота

5-НТ1л 2с. -рецепторы серотонина

CRFi -рецептор рилизинг-фактора кортикотропина pCREB -camp response element binding protein

S-TBPS -35s-t-butylbicyclophosphorothionate

PRIP -phospholipase-c-related catalytically inactive proteins CCKi, CCK2 -рецепторы холецистокинина

Dj, D2 -рецепторы дофамина

Аь A2 -рецепторы аденозина

MTi, МТ3 -рецепторы мелатонина

МАОа -моноаминоксидаза типа А

1Р3 -inositol trisphosphate

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эмоционально-стрессовые реакции рассматриваются в качестве этиопатогенетического фактора большинства распространенных болезней, в связи с чем, их фармакологическая коррекция имеет как профилактическое, так и лечебное значение. Фундаментальными исследованиями по генетике поведения, работами в области медицинской генетики доказано, что реакции на эмоциональный стресс наследственно контролируются. Эволюционно выработанными формами поведения в стрессе является активация и замирание, элементы таких ответов характерны и для человека [22, 90].

В ранних работах лаборатории фармакогенетики было установлено, что «классические» транквилизаторы из группы бензодиазепинов вызывают анксиолитическое действие при пассивном варианте эмоционально-стрессового ответа, сопряженном с реакцией страха, в то время как при активации поведения для бензодиазепинов характерен дозозависимый седативный эффект [72].

Индивидуальные различия зарегистрированы и в действии следующего поколения лекарств, применяемых для лечения стрессовых расстройств -селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Судя по клиническим данным их эффективность обычно фиксируется на уровне 5070% [322, 430]. Таким образом не вызывает сомнений необходимость фармакогенетического подхода к профилактике и лечению тревожных состояний с индивидуализацией фармакотерапии.

Попытки обнаружить маркеры фенотипов стрессовых ответов, определяемые в доступных субстратах, при выявлении ряда коррелирующих признаков, не обеспечили возможность предикции действия анксиолитиков. Сложность проблемы типирования эмоционально-стрессовых реакций заключается в их комплексном формировании с участием разнообразных физиологических систем, в каждой из которых действует множество белковых образований. Учитывая частоту полиморфизмов существующих и вновь возникающих, эпигенетические эффекты, особенно значимые при стрессе, изменяющем гормональный фон, индивидуальные различия в стрессовых ответах и, соответственно, в действии противотревожных лекарственных средств, являются закономерными.

Вместе с тем существовали предпосылки к оценке различий в формировании реакции страха на уровне ее первичных механизмов. Известна центральная роль ГАМКд рецептора в регуляции тревоги [639, 679, 697]. Лигандная активация специфических мест связывания на ГАМКд рецепторе обеспечивает широкий спектр эффектов, от гипноседативного и анксиолитического до анксиогенного и судорожного [679]. Отправной точкой настоящей работы явились полученные в нашей лаборатории данные об изменениях в связывающей способности бензодиазепинового сайта ГАМКд рецептора при стрессовых воздействиях [6]. С одной стороны, противоречивость литературных сведений в отношении этого феномена не позволяла сделать заключение о его физиологическом значении [274], а с другой, на основе доказанной сопряженности рецепции в бензодиазепиновом участке с эффекторным звеном - рецепцией ГАМК и открытием хлорного канала, можно полагать, что снижение рецепторной способности бензодиазепинового сайта обуславливает анксиогенез за счет снижения ГАМК трансмиссии [546]. Исходя из этих соображений, было предпринято комплексное исследование феномена стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции, предполагавшее ответы на два связанных вопроса, является ли данный феномен маркером реакции страха и возможно ли его использование для оценки действия анксиолитиков. Последнее, в свою очередь, позволяет рассматривать изменения в бензодиазепиновой рецепции в качестве фармакологической мишени.

В сравнительном исследовании бензодиазепиновой рецепции до и после эмоционально-стрессового воздействия в тесте ОП на мышах линий С57В1/6, Ва1Ь/с и гомологичных по стратегии поведения в ОП крысах МЫЯА и МЯ была установлена специфичность возникающих нарушений в ГАМКд БДРК для линий с высокой тревожностью. Важно, что выявленные изменения являются именно результатом стрессового воздействия. Объяснение генетического контроля различной эмоциональной реактивности линейных и беспородных животных исходно неодинаковым количеством и/или аффинностью бензодиазепин связывающих участков не подтверждено экспериментально. В собственных исследованиях и в большинстве опубликованных работ межлинейные отличия по Kd и Вшах не зарегистрированы, также как и по субъединичному составу ГАМКд рецептора у интактных животных [156, 607, 665, 672, 673, 723]. Не исключено, что такие изменения происходят при развитии стрессовой реакции, однако сдвиги в кинетических параметрах не всегда соответствуют уровню специфического связывания [274, 683].

Исследование, выполненное на мышах С57В1/6 и Balb/c в опытах ех vivo, позволило установить в феномене падения бензодиазепиновой рецепции зависимость от силы стрессирующего фактора. В тестах, основанных на естественном для грызунов страхе нахождения на открытых, незащищенных площадках и в новой обстановке, тревожное поведение, сопровождающееся снижением рецепции, возникало только у мышей Balb/c. Однако, с усилением стрессового стимула в тесте «контакт с хищником» бензодиазепиновая рецепция снижалась как у Balb/c, так и у мышей линии С57В1/6, в поведении которых наблюдали этологически значимые проявления тревоги и страха.

Таким образом, впервые установлено, что генетические различия в стрессиндуцированом падении связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора зависят от силы стрессирующего фактора. Следовательно, можно заключить, что генотип определяет границы уровня стрессустойчивости, однако, при преодолении «барьера» стрессустойчивости и возникновении реакции страха сдвиги в ГАМКд рецепторе ее сопровождающие оказываются сходными.

Дифференцировать специфичность этого феномена для анксиогенеза можно на основании результатов, полученных в тестах моделирующих депрессивное состояние и болевое воздействие. При исследовании животных в тесте «вынужденного плавания» изменений уровня бензодиазепиновой рецепции не зарегистрировано ни у Balb/c, ни у C57BI/6, а в ноцицептивном тесте «горячая пластинка», специфическое связывание [N-метил- Н]-флунитразепама увеличивалось у мышей обеих линий.

Отсутствие сдвигов в бензодиазепиновой рецепции при моделировании депрессии свидетельствует в пользу интерпретации исследуемого феномена как типиругощего тревогу, а не депрессию, эти данные соответствуют результатам клинических исследований не выявивших у больных с депрессией изменений бензодиазепинового связывания [465, 530, 631, 708, 798]. Увеличение же бензодиазепиновой рецепции в тесте «горячая пластинка» однозначно соотносится с представлениями об активации ГАМК трансмиссии при болевом воздействии, как элемента эндогенной системы антиноцицепции [295, 359, 541, 641].

Обобщая результаты данного этапа работы, можно заключить, что феномен падения бензодиазепиновой рецепции специфичен для тревожных состояний, и, что наследственные различия в стрессустойчивости, так же могут быть типированы по снижению связывающей способности бензодиазепинового сайта ГАМКа рецептора.

Последнее положение подтверждается результатами исследования продолжительности изменений в бензодиазепиновой рецепции для разных фенотипов стрессового ответа при различных по силе стрессовых воздействиях. Установлена зависимость продолжительности снижения бензодиазепиновой рецепции от силы стрессового воздействия. Если, после «открытого поля» изменения у мышей Balb/c сохранялись на протяжении 1,5 часов, то анксиогенез, вызванный присутствием хищника, пролонгировал их как минимум до восьми часов. У мышей С57В1/6 - не было сдвигов рецепции после ОП, в то время как «контакт с хищником» обуславливал 24-часовое о падение связывания [N-метил- Н]-флунитразепама.

Существенные отличия в динамике пост-стрессовых изменений биохимических параметров у мышей с различным фенотипом стрессового ответа были ранее продемонстрированы в ряде работ лаборатории фармакогенетики [75, 79, 80, 665]. Их целесообразно рассмотреть в аспекте результатов настоящего исследования.

У мышей С57В1/6 и сходных с ними по поведению в ОП реципрокных Fl гибридов С57В1/6хВа1Ь/с после эксперимента в ОП уровень АКТГ в плазме крови возрастал и сохранялся повышенным более часа. Другая динамика наблюдалась у мышей Balb/c с freezing реакцией в ОП, у которых АКТГ незначительно повышался моментально после ОП, затем резко снижался, оставаясь ниже контрольных значений через час. В тоже время у мышей С57В1/6 содержание кортикостерона в плазме крови градуировано увеличивалось после handling и после эксперимента в ОП, а у Balb/c процедура handling вела к максимальному выбросу кортикостерона, без увеличения после ОП. Различия в профилях секреции АКТГ и кортикостерона у мышей С57В1/6 и Balb/c в ответ на анксиогенные стимулы подтверждены в дальнейшем многочисленными работами [123, 124, 608, 610, 670]. Схожие результаты получены группой канадских исследователей, которые, использовав в качестве экспериментальных моделей крыс Lewis (с freezing реакцией на стресс) и Fisher (активный ответ на стресс) установили у последних более длительное восстановление уровней АКТГ, кортикостерона и пролактина в ответ на акустическое воздействие [534], в других работах на иммобилизационный стресс и КХ [468, 529].

Представляется целесообразным исследование динамики АКТГ-кортикостерон у мышей С57В1/6 в тесте «контакт с хищником», что позволит проанализировать в сравнении с известными данными по линии Balb/c связь изменений в бензодиазепиновой рецепции с гормональной реакцией.

В аспекте проблемы типирования эмоционально-стрессовых реакций следует отметить, что генетические различия в вариантах гормональных ответов, установленные в работах С.Б.Середенина с совт. [80, 665] влияние ритмических физиологических процессов на динамику стрессовых и постстрессовых изменений АКТГ, кортикостерона, кортизола [511, 743] ограничивают их использование как специфичных маркеров тревожных расстройств.

Установленные нами данные о временных характеристиках межлинейных различий в бензодиазепиновой рецепции соответствуют литературным сведениям по другим параметрам оценки реакции на стресс у инбредных животных с разной стрессустойчивостью. Временные межлинейные различия выявлены в |3-норадренергической, глутаматной, глюкокортикоидной и минералкортикоидной рецепторных системах [105, 107, 174], в изменениях 5-НТ1А, 5-НТ2А и CRF1 рецепторов [105, 106, 109]. Длительные сдвиги возникают в уровне экспрессии белков нейрональной пластичности, например вызванное присутствием хищника увеличение эксперессии pCREB в различных регионах мозга (от 6 часов до 7 дней после стресса) [108, 111]. Получены данные об активации экспрессии cFos в префронтальной коре и амигдале у крыс через два часа после предъявления хищника [103, 104]. Следует отметить, что указанные изменения отличались у высоко- и низкотревожных крыс [105].

Таким образом, констатируя наличие различий во временных изменениях нейрохимических параметров у инбредных животных с разными фенотипами стрессового ответа, включая функциональные изменения, возникающие в короткие сроки в ГАМКд рецепторе, можно заключить, что данные показатели также могут быть важными для выяснения патогенетических механизмов формирования, диагностики состояния и оценки эффективности фармакотерапии.

В настоящем исследовании зарегистрирован факт падения бензодиазепиновой рецепции в ответ на фармакологически индуцированный анксиогенез. Применение трех различных по механизму действия анксиогенов - Р-ССВ, йохимбина и кофеина, привело к сходным результатам

- формированию реакции страха и падению бензодиазепиновой рецепции вне зависимости от генотипа изученных животных.

Следовательно, и в случае фармакологически индуцированного анксиогенеза феномен падения бензодиазепиновой рецепции имеет маркерное значение.

Таким образом, моделирование стрессовых воздействий, как в физиологических тестах, так с использованием фармакологических анксиогенов приводит к сходным результатам - падению бензодиазепиновой рецепции при формировании реакции страха, что позволяет рассматривать данный феномен как интегральный показатель состояния тревоги и страха. Естественно возникает вопрос о механизмах, приводящих к изменениям в рецепторе. Их анализ и расшифровка могут быть перспективны для нейрофизиологии, для формирования концепций о новых фармакологических мишенях лечения тревожных расстройств.

Сложная структура и возможность динамических модификаций ГАМКа рецептора определяют важность его конформации для функционирования в условиях влияния многочисленных эндогенных и средовых факторов.

Очевидно, что установленный в настоящей работе практически мгновенный рецепторный ответ на эмоционально-стрессовое воздействие является следствием быстропротекающих процессов. Анализ литературных данных позволяет рассмотреть участие ряда механизмов, которые включают зависимые от взаимодействия с липидами изменения в конформации рецептора, эндоцитоз, латеральную диффузию, интернализацию, взаимодействие с эндогенными лигандами и модуляторами, Са++ зависимые и другие внутриклеточные процессы. Не исключены их различия по вовлеченности в изменение функциональной активности ГАМКд рецептора у животных с различной эмоциональностью [406, 441, 683].

Объединение субъединиц в ГАМКа рецептор происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), с вовлечением шаперонов, таких как heavy-chain binding protein (BiP белок) и кальнексин [244]. Белки ЭР участвуют в процессе деградации ошибочных или несобранных субъединиц [148, 336] с вовлечением белка убиквинтилирования и деградации в убиквинтин-протеасомной системе (UPS) [790]. Сам процесс убиквинтилирования регулируется убиквинтин-подобными белками PLIC1 и PLIC2 [443]. PLIC1 связывается с внутриклеточной областью а и ß субъединиц ГАМКд рецептора через собственный убиквинтин-связанный домен, что увеличивает период полураспада ГАМКа рецептора и приводит к увеличению числа рецепторов, которые доступны для встраивания в плазматическую мембрану, не затрагивая процесс эндоцитоза рецептора [148].

После объединения в ЭР ГАМКд рецепторы перемещаются на аппарат Гольджи и интегрируются в везикулы внутриклеточного транспорта. Эти процессы контролируются при помощи многих белков, изменяющих число ГАМКд рецепторов на поверхности клетки. Так, например, транспорт рецепторов содержащих ßi3 субъединицы, опосредуется белками BIG2 (brefeldin-A- inhibited GDP/GTP exchange factor 2) [222] и NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor) [337], y2 субъединицы-GABARAP (ГАМКд рецептор ассоциированный белок) [227, 228, 442, 448, 478, 510, 515, 579].

Другие важные белки PRIPs (Phospholipase-C-related catalytically inactive proteins) связывают GABARAP с внутриклеточными областями ß и у2 субъединиц ГАМКд рецептора [422, 742]. Исследования на нокаутных (PRIP-DKO) мышах показали, что PRIPs действуют как белковые соединения между GABARAP и ГАМКд рецепторами, облегчая транспорт у2-содержащих рецепторов [422, 540]. В аспекте нашего исследования представляет интерес тот факт, что у мышей PRIP-DKO нарушена чувствительность к бензодиазепинам [540].

Кроме описанных выше, во внутриклеточном транспорте установлена роль белка GODZ, ингибирование которого приводит к снижению плотности ГАМКд-рецепторов на поверхности клетки [147, 222, 303, 400, 435, 618].

Вовлечены в транспорт рецептора и биспиральные белки ОЛЛ7! и ТЯАК] [196, 327, 688].

Таким образом, транспортные белки могут иметь значение для быстрых функциональных изменений ГАМКд рецептора, в связи с чем, представляет интерес их исследование на моделях с различным фенотипом стрессового ответа.

После проведения рецепторов через секреторные проводящие пути собранные ГАМКА-комплексы в зависимости от состава субъединиц могут встраиваться либо в постсинаптические, либо экстрасинаптические участки плазмалеммы, образуя соответственно синаптические или внесинаптические кластеры рецепторов. При этом рецепторы, диффузно расположенные в мембране, выполняют роль депо и участвуют в постоянном обмене между кластерами [407, 729].

Белок, который участвует в кластеризации ГАМКа рецепторов в тормозных синапсах, является многофункциональным белком гефирином [739]. Показано, что гефирин регулирует содержание подтипов ГАМКд рецепторов с с*2 или у2 субъединицами в тормозных синапсах [301, 407, 446,

447.484, 584].

Одним из ранних механизмов адаптации ГАМКд рецепторов считается процесс интернализации. Его регуляция осуществляется посредством клатрин-зависимого эндоцитоза, блокирование которого приводит к уменьшению интернализации ГАМКд рецепторов и увеличению уровня рецепторов на поверхности клетки [378, 439, 751].

Не рассматривая вопрос более подробно, важно указать, что значение вышеупомянутых механизмов для поддержания нормального функционирования ГАМКд рецептора подтверждается многочисленными исследованиями ряда неврологических и психиатрических заболеваний [155,

406.485, 572, 639].

Быстрые процессы модификации ГАМКд рецептора опосредуют и другие нейромедиаторные системы, такие как дофаминергическая, серотонинергическая, холинергическая, при включении внутриклеточных систем трансдукции, связанных с в белками, цАМФ, фосфолипазой С, протеинкиназами А и С [442]. Например, известно, что изменение цитоплазматического уровня кальция ведет к активации Са++- кальмодулин-зависимых протеинкиназ, фосфорилированию ряда белков-мишеней в том числе и субъединиц ГАМКд рецептора, тем самым модулируя его функциональную активность [395, 396].

Как и в случае транспортных белков, описанные процессы представляют интерес для дальнейших исследований их вовлеченности в механизмы стрессиндуцированных изменений функциональной активности ГАМКд рецепторов, как в физиологическом, так и в фармакологическом аспектах.

Рассматривая проблему типирования состояния, следует выделить два основных критерия, которым должен удовлетворять новый маркер: специфичность и прогностическая значимость.

Полагая, что на первом этапе настоящей работы получено достаточное количество экспериментальных данных, подтверждающих целесообразность анализа бензодиазепиновой рецепции как маркера тревоги, были выполнены следующие серии опытов для доказательства возможности использования данного феномена с целью оценки анксиолитического действия.

Сформулированная и экспериментально подтвержденная гипотеза о падении бензодиазепиновой рецепции как маркере анксиогенеза позволила предположить, что вещества препятствующие этому процессу должны обладать анксиолитическим действием.

В качестве методического подхода избрана оценка функционального состояния ГАМКд бензодиазепинового рецепторного комплекса мышей Ва1Ь/с и С57В1/6 в системе тестов «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «контакт с хищником», различающихся по силе стрессирующего воздействия. Изучены разработанные в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН фармакологические препараты различные по химическому строению и механизмам действия. При этом, в совместных исследованиях с лабораторией CEREP (Франция) установлено, что ни одно из соединений не является лигандом ГАМКа рецептора.

Оказалось, что противотревожная активность препаратов афобазол, ноопепт, ладастен и соединения ГБ-115 сопряжены с нормализацией уровня бензодиазепиновой рецепции, нарушенной при анксиогенных воздействиях как у мышей линии Balb/c в тестах ОП и ПКЛ, так и у мышей С57В1/6 в тесте КХ. Дифференцирующие возможности изучаемого показателя продемонстрировали опыты с метаболитом афобазола - соединением МП. Mil проявил анксиолитические свойства у мышей Balb/c только в тестах ОП и ПКЛ, но не в тесте «контакт с хищником». Если в первых двух тестах эффект Mil сопровождался восстановлением уровня бензодиазепиновой рецепции, то в контакте с хищником соединение не влияло на снижение связывания []\т-метил-3Н]-флунитразепама. Таким образом, более слабо выраженная анксиолитическая активность Mil в сравнении с афобазолом подтверждена анализом исследуемого маркера.

Установленное сопряжение анксиолитических свойств афобазола, ноопепта, ладастена, ГБ-115 с нормализацией уровня бензодиазепиновой рецепции, позволяет обсудить возможные нейрохимические механизмы выявленных эффектов.

Фармакологические свойства афобазола опосредуются С], МТЬ МТ3 и МАО А рецепторами [66].

Лигандная активация oi рецепторов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме в составе липидных рафтов, ведет к их транслокации в плазматическую мембрану вместе с фосфолипидным окружением. Известно, что увеличение при стрессе содержания активных форм кислорода и липидных радикалов изменяет фосфолипидный состав мембраны и может вызывать опосредованные липидно-белковыми взаимодействиями конформационные изменения в ГАМКд рецепторе, ведущие к падению рецепции в бензодиазепиновом сайте [182, 398]. Транспорт oi рецептора с каркасными фосфолипидами к поверхностной мембране [368, 548] может способствовать восстановлению липидного окружения и конформации ГАМКа рецептора. Далее, нельзя исключить другой механизм. В эндоплазматическом ретикулуме С] рецептор связан с белком анкерином, который регулирует рецептор 1Р3, связывающий белки РШР. Последние, как указано выше, участвуют в быстрых функциональных изменениях ГАМКд рецептора через транспорт и интернализацию рецептора [422, 540].

Взаимодействие афобазола с МТ1 рецепторами, подобно мелатонину, может усиливать ГАМК трансмиссию, что как известно сопряжено с увеличением связывания в бензодиазепиновом сайте [655, 779].

Другой препарат, предотвращавший стрессиндуцированное падение бензодиазепиновой рецепции, в спектре фармакологической активности которого установлен анксиолитический эффект - ладастен.

В этом случае увеличение связывающей способности меченого лиганда с бензодиазепиновым сайтом ГАМКд рецептора может быть объяснено увеличением содержания ГАМК в синаптической щели за счет торможения экспрессии ГАМК транспортера [13]. Также, ладастен активирует Са /кальмодулин-зависимую протеинкиназу II, которая оказывает влияние на функциональные свойства ГАМКд рецептора [14, 739].

Для ноопепта установлено холинопозитивное действие [53], снижение накопления свободных радикалов кислорода и усиление антиоксидантной системы [38, 40], стимуляция экспрессии нейротрофинов [51]. Каждый из этих механизмов, в особенности антиоксидантные свойства, могут вести к восстановлению функциональной активности ГАМКд рецептора.

Завершена стадия доклинической разработки соединения ГБ-115, созданного на основе физиологически активного нейропептида холицистокинина. По данным авторов соединение обладает анксиолитическими свойствами во всех стандартных психофармакологических тестах, что подтверждено нами при контрольном исследовании фармакопейной субстанции.

Установлено, что ГБ-115 взаимодействует с холицисткининовыми 1го типа, бомбезиновыми 3го типа и каппа опиоидными рецепторами, обладает функциональным антагонизмом с агонистом холицисткининовых рецепторов 2го типа. Выявленный рецепторный спектр на основе анализа известных нейрохимических взаимодействий позволяет предполагать опосредованное увеличение ГАМК трансмиссии и, соответственно, связывания бензодиазепинов [34, 125, 451, 625].

Таким образом, изученные препараты, имея различные первичные нейрохимические мишени опосредуют фенотипически сходный анксиолитический эффект. Поэтому наличие общего признака в их фармакодинамике - предотвращения стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции, позволяет рассматривать данный феномен в качестве общего, возможно результирующего звена в механизмах, опосредующих анксиолитическое влияние.

Можно заключить, что фармакологический этап выполненного исследования подтвердил маркерную значимость для состояния тревоги и страха, стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции.

Подтверждением данного заключения явилась экстраполяция фармакологических данных на беспородных животных, разделенных по поведенческому фенотипу ответа на стресс в тесте «открытое поле». Результаты, полученные при физиологическом и фармакологическом анализе бензодиазепиновой рецепции на высоко- и низкотревожных мышах полностью соответствовали данным, установленным на инбредных линиях мышей С57В1/6 и Balb/c.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Яркова, Милада Альнордовна, 2013 год

1. Александровский, Ю.А. Предболезненные состояния и пограничные психические расстройства Текст. / Ю.А. Александровский. Москва,-Литтерра. - 2010. - 264 стр.

2. Беляев, Д.К. Некоторые генетико-эволюционные проблемы стресса и стрессируемости Текст. / Д.К. Беляев // Вестник Академии медицинских наук СССР . 1979. - № 7. - С. 9-14.

3. Бледнов, Ю.А. Анализ специфического связывания ЗН-диазепама в мозге инбредных мышей с различной эмоциональностью Текст. / Ю.А. Бледнов, М.Л. Гордей, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. - № 1. - С. 61-63.

4. Психофармакология и биологическая наркология. Материалы III съезда фармакологов России. Фармакология практическому здравоохранению. 23-27 сентября 2007 года. Санкт-Петербург, Россия. - 2007. - Том 7 - Спец. Выпуск. Часть 1.-С. 1613-1614.

5. Богдан, Н.Г. Влияние афобазола на психофизиологические показатели здоровых добровольцев Текст. / Н.Г.Богдан, Н.В.Колотилинская, С.А.Надоров, М.А.Яркова, Б.А.Бадыштов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011.-Т. 74.-№8.-С. 8-12.

6. Бородин, П.М. Проблемы генетики стресса. Сообщение 1. Генетический анализ поведения мышей в стрессовой ситуации Текст. / П.М. Бородин, JI. Шулер, Д.К.Беляев // Генетика. 1976. - Т. 12. - № 12. - С. 62-71.

7. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса Текст. / A.B. Вальдман, М.М. Козловская, Д.С. Медведев. М.: Медицина -1979,- 359 с.

8. Виглинская, И.В. Исследование анксиолитического действия нового производного 2-меркаптобензимидазола у MR и MNRA крыс Текст. / И.В.Виглинская, С.Б.Середенин, Л.Г.Колик // Эксп. и клин.фармакол. 1997.-Т.60, №3. - С.3-5.

9. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. - № 4. - С. 3-9.

10. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2002.-Т. 65,-№5.-С. 4-17.

11. Галушина, Т.С. Экспериментальная оценка роли нового иммунотропного препарата бромантана в регуляции клеточного иммунитета Текст. / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996.-№ 8. - С. 28-30.

12. Герасимович, A.C. Определение параметров аппроксимирующих функций. Текст. /А.С.Герасимович// 2007,- г. Сергиев Посад: Все для Вас. -Подмосковье. - 132 с.

13. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и ГилмануТекст./ А.Г. Гилман // Практика- Москва.- 2006.- стр. 423.

14. Горожанин, B.C. Индивидуальные особенности организации эндокринной системы человека. Текст. / В.С.Горожанин // Проблемы эндокринологии. -1982.-T.26.-C.33-39

15. Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитической и анксиогенной активностью Текст. / Т.А. Гудашева, Е.П. Кирьянова, Л.Г. Колик // Биоорганическая химия. 2007. - Т. 33. - № 4. - С. 413-420.

16. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств Текст. / Т.А. Гудашева // Вестник Российской академии медицинских наук. 2011. - № 7. - С. 8-16.

17. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов Текст. / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66. - № 2. - С. 1519.

18. Зорина, 3. А. Основы этологии и генетики поведения Текст. : учебник для вузов по направлению и специальности "Биология" / 3. А. Зорина, И. И. Полетаева, Ж. И. Резникова. 2-е изд. - М. : Изд-во МГУ : Высшая школа, 2002. - 383 с.

19. Колик, Л.Г. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию Текст. / Л.Г. Колик, В.Н. Жуков, С.Б Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т. 143. - № 6. - С. 645-647.

20. Колик, Л.Г. Экспериментальное изучение антидепрессивных свойств соединения ГБ-115 Текст. / Л.Г. Колик // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - Т. 74. - № 1. - С. 3-5.

21. Колик, Л.Г. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115 Текст. / Л.Г.Колик, Т.А.Гудашева, С.Б.Середенин // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2012.- Т. 153, №6. -С.28-32.

22. Коробов, В. Б. Сравнительный анализ методов определения весовых коэффициентов "влияющих факторов" Текст. / В. Б. Коробов II Социология: методология, методы, математические модели. 2005. - №20. - С. 54-73.

23. Лапин, И.П Отсутствие воспроизводимых эффектов анксиолитиков и анксиогенов на поведение мышей разных линий в темно-светлой камере Текст. / И.П. Лапин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т. 55. -№ 1.-С. 10-13.

24. Левина, М.Н. Сравнительное изучение влияния ладастена, сиднокарба и их комбинации на физическую работоспособность Текст. / М.Н.Левина, Б.А.Бадыштов, М.А.Яркова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т. 69. - № 3. - С. 68-70.

25. Можаева, Т.Я. Синтез и фармакологическая активность основного метаболита афобазола и его аналогов Текст. / Т.Я.Можаева, М.А. Яркова,

26. В.П.Лезина, С.Б.Середенин // Хим. фарм. журнал. 2011. - Т. 45. - № 3. - С. 1922.

27. Моисеева, Л. А. Влияние острого эмоционального стресса на формирование социального поведения у обезьян Текст. / Л.А. Моисеева // Психология. 2011. -№ 3. - С. 128-135.

28. Морозов, И.С. Механизмы нейротропного действия бромантана Текст. / И.С.Морозов, Г.С.Пухова, Н.А.Авдулов, С.А.Сергеева, А.А.Спасов, И.Н. Иёжица // Эксп. клин. фармакол.-1999.-т.62, №1,- С.11-14.

29. Морозов, И.С. Характеристика нейропсихотропной активности бромантана у лабораторных животных Текст. / И.С. Морозов, Н.В. Климова, Т.Д. Карпова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62. - № 2. - С. 2-6.

30. Незнамов, Г.Г. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика Афобазола Текст. / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков,

31. B.К. Бочкарев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64. - № 2. - С. 15-19.

32. Островская, Р.У. Оригинальный нооторопный и нейропротективный дипептид Ноопепт (ГВС-111) Текст. / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т. 65. - № 5. - С. 66-72.

33. Патент Российской Федерации № 2373202. Замещенные 2-2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио. бензимидазолы обладающие анксиолитической активностью. / Середенин С.Б., Можаева Т.Я., Виглинская А.О., Яркова М.А.,

34. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Литвинов A.A.// Бюллетень изобретений № 12 -27.04.2009.

35. Патент Российской Федерации №2175229. Анксиолитическое средство. / Середенин С.Б., Яркова М.А., Бадыштов Б.А., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Морозов И.С., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. // Бюллетень изобретений №30 -27.10.2001.

36. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

37. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. 2-изд., М.:ОАО «Издательство «Медицина» стр. 253-263, 2005.

38. Русаков, Д.Ю. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при однократном и хроническом введении веществ Текст. / Д.Ю.Русаков, А.В.Вальдман // Фармакология и токсикология. 1983.-Т. 46.-№5.-С. 107-111.

39. Санитарные правила и нормы СанПиН 2.2.4.548-96 "Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений", утв. постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 1 октября 1996 г. N 21.

40. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев, утверждены Главным Государственным санитарным врачом 06.04.1973 г. №1045-73.

41. Середенин, С.Б. Нейрорецепторные механизмы действия Афобазола Текст. / С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т. 72. - № 1. - С. 3-11.

42. Середенин, С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций Текст. / С.Б. Середенин // Вестник Российской Академии Медицинских наук. 2003. - № 12. - С. 35-37.

43. Середенин, С.Б. Анализ ионной регуляции специфического связывания НЗ диазепама в зависимости от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции. Текст. / С.Б.Середенин, Ю.А. Бледнов, Ю.А. Наговицина // Бюл. Экспер. Биол.-1992.-№11.-С. 459-460.

44. Середенин, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей при эмоциональное стрессе Текст. / С.Б. Середенин, А.А. Ведерников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1979. - Т. 88. - № 5. - С. 38-40.

45. Середенин, С.Б. Изучение влияния нового селективного анксиолитика Афобазол на операторскую деятельность здоровых добровольцев в эмоционально-стрессовых условиях. Текст. / С.Б.Середенин, Б.А.Бадыштов,

46. Н.В.Колотилинская, С.А.Надоров, М.А Яркова // Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного общества фармакологов, 21-25 апреля 2003, Москва. -С.160.

47. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетики Текст. /С.Б.Середенин// Москва.- Медицинское информационное агенство- 2004,- 303 с.

48. Середенин, С.Б. Метаболизм Афобазола у крыс Текст. / С.Б. Середенин,

49. A.О. Виглинская, Т.Я. Можаева, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин, Н.И. Авдюнина,

50. B.Л. Савельев, В.П. Жердев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. - Т. 71. - № 2. - С. 50-52.

51. Середенин, С.Б. Наследственный контроль содержания АКТГ в плазме крови мышей. Текст. / С.Б. Середенин, Ю.А. Бледнов, Б.А. Бадыштов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983. - № 3. - С. 81-83.

52. Середенин, С.Б. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы Текст. / С.Б. Середенин, Б.А. Бадыштов, Г.Г. Незнамов, А.Л. Махнычёва, И.В. Колотилинская, С.Н. Надоров

53. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64. - № 1. - С. 312.

54. Середенин, С.Б. Рецепция НЗ-диазепама в мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс Текст. / С.Б.Середенин, М.В.Воронин, М.А.Яркова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001.-Т. 64.-№ 1.-С. 63-65.

55. Середенин, С.Б. Феназепам: 25 лет в медицинской практике Текст. / С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г Незнамов и др.//- М.: Наука, 2007,- 222 с.

56. Середенин, С.Б.Влияние Афобазола на трансмебранные ионные токи нейронов моллюска Текст. / С.Б.Середенин, Ю.Д.Игнатов, А.И. Вислобоков, К.Н.Мельников, М.А.Яркова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68. - № 5. - С. 3-6.

57. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. Текст. -М., Медицина. 1981 с.

58. Сюняков, С. А. Результаты пилотного клинического исследования Ладастена Текст. / С.А. Сюняков, С.А. Гришин, Е.С. Телешова, Г.Г. Незнамов, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т. 69. - № 24. - С. 10-15.

59. Фридман, М. Поведение А-типа и ваше сердце. Текст. / М.Фридман, Р.Розенман // М. 1974.

60. Яркова, М.А. Анализ связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКА рецептора у мышей С57В1/6 и Balb/c при введениианксиолитиков Текст. / М.А.Яркова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - Т. 74. - № 8. - С. 3-7.

61. Яркова, М.А. Изучение механизма действия Ладастена Текст. / М.А.Яркова, М.В.Воронин, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68. - № 3. - С. 3-6.

62. Adamec, R. Involvement of noradrenergic and corticoid receptors in the consolidation of the lasting anxiogenic effects of predator stress Text. / R. Adamec, C. Muir, M. Grimes, K. Pearcey // Behavioural Brain Research 2007 - Vol. 179. № 2.-P. 192-207.

63. Adamec, R. Long lasting effects of predator stress on pCREB expression in brain regions involved in fearful and anxious behavior. Text. / R. Adamec, M. Hebert, J. Blundell // Behavioural Brain Research 2011 - Vol. 221. № 1. - P. 117133.

64. Adamec, R. Protein synthesis and the mechanisms of lasting change in anxiety induced by severe stress Text. / R. Adamec, K. Strasser, J. Blundell, P. Burton, D.W. McKay // Behavioural Brain Research 2006a - Vol. 167. №. - P. 270-286.

65. Adamec, R. Vulnerability to mild predator stress in serotonin transporter knockout mice Text. / R. Adamec, P. Burton, J. Blundell, D.L. Murphy, A. Holmes // Behavioural Brain Research 2006b - Vol. 170. №. - P. 126-140.

66. Afifi, T.O. The role of genes and environment on trauma exposure and posttraumatic stress disorder symptoms: a review of twin studies Text. / T.O. Afifi, G.J.Asmundson, S.Taylor, K.L.Jang // Clinical psychology review 2010 - Vol. 30. № l.-P. 101-112.

67. Akwa, Y. Text. The amygdale mediates the anxiolytic-like effect of the neurosteroid allopregnanolone in rat / Akwa, Y., Purdy, R.H., Koob, G.F., Britton, K.T., // Behavioural Brain Research 1999 - Vol. 106. №. - P. 119-125.

68. Alldredge, В. Pathogenic involvement of neuropeptides in anxiety and depression Text. / B. Alldredge // Neuropeptides 2010 - Vol. 44. № 3. - P. 215224.

69. Alleva, E. Psychiatric vulnerability: suggestions from animal models and role of neurotrophins Text. / E.Alleva, N.Francia // Neuroscience and biobehavioral reviews 2009 - Vol. 33. № 4. - P. 525-536.

70. Anderson, C.M. GATMD: y-aminobutyric acid transporter mutagenesis database, электронный ресурс. / C.M.Anderson, P.D.Kidd, S.Eskandari // Database (Oxford). -2010 Database, Vol. 2010, Article ID baq028, doi : 10.1093/database/baq028.

71. Anisman, H. Contribution of neurochemical change to stress-induced behavioral deficits: in S.J.Cooper (ed.). Theory in psychopharmacology Text. / H.Anisman, I.Kokkinidis, L.S.Sklar // Academic press London - 1981.-P. 65-102.

72. Anisman, H. Experiential and genetic contributions to depressive- and anxietylike disorders: clinical and experimental studies Text. / H.Anisman, Z.Merali, JD.

73. Stead // Neuroscience and biobehavioral reviews 2008 - Vol. 32. № 6. - P. 11851206.

74. Aouizerate, B. Tignol J. Neurobiology and pharmacology of social phobia Text. / B.Aouizerate, C.Martin-Guehl, J.Tignol // Encephale 2004 - Vol. 30. - P. 301-313.

75. Armario, A. Long-term neu-roendocrine and behavioural effects of a single exposure to stress in adult animals Text. / A.Armario, R.M.Escorihuela, R.Nadal // Neuroscience and biobehavioral review 2008 - Vol. 32. - P. 1121-1135.

76. Aronson, J.K. Meyler s Side Effects of Psychiatric Drugs Text. / J.K.Aronson // Elsevier 2009, 732 pp.

77. Atack, J.R. GABAA receptor alpha2/alpha3 subtype-selective modulators as potential nonsedating anxiolytics Text. / J.R.Atack // Curr Top Behav Neurosci -2010-Vol. 2.-P. 331-360.

78. Atack, JR. The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics Text. / J.R.Atack // Expert opinion on investigational drugs 2005 - Vol. 14. № 5. - P. 601-618.

79. Atmaca, M. Antioxidant enzyme and malondialdehyde levels in patients with social phobia Text. / M.Atmaca, M.Kuloglu, E.Tezcan, B.Ustundag // Psychiatry Res 2008 - Vol. 159. № 1 - 2. - P. 95-100.

80. Auta, J. Anticonvulsant, anxiolytic, and non-sedating actions of imidazenil and other imidazo-benzodiazepine carboxamide derivatives Text. / J.Auta, B.Kadriu, P.Giusti, E.Costa, A.Guidotti // Pharmacol Biochem Behav 2010 - Vol. 95. № 4. -P. 383-389.

81. Avgustinovich, D.F. Features of the genetically defined anxiety in mice Text. / D.F.Avgustinovich, T.V.Lipina, N.P.Bondar, O.V.Alekseyenko, N.N.Kudryavtseva // Behav. Genet. 2000 - Vol. 30. № 2. - P. 101-109.

82. Baier, P.C. Impaired hippocampus-dependent and -independent learning in IL-6 deficient mice Text. / P.C.Baier, U.May, J.Scheller, S.Rose-John, T.Schiffelholz // Behav Brain Res 2009 - Vol. 200. № 1. - P. 192-196.

83. Baldwin, D.S. Evidence-based pharmacotherapy of generalized anxiety disorder Text. / D.S.Baldwin, C.Polkingham 11 Int J Neuropsychopharmacol 2005 -Vol. 8. №. - p. 293-302.

84. Baldwin, H.A. Caffeine-induced anxiogenesis: the role of adenosine, benzodiazepine and noradrenergic receptors Text. / H.A.Baldwin, S.E.File // Pharmacol BiochemBehav 1989 - Vol. 32. № 1. - P. 181-186.

85. Beck, K.D. Vulnerability factors in anxiety determined through differences in active-avoidance behavior Text. / K.D.Beck, X.Jiao, K.C. Pang, R.J. Servatius // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 - Vol. 34. № 6. - P. 852-860.

86. Belelli, D. The influence of subunit composition on the interaction of neurosteroids with GABAA receptors Text. / D.Belelli, A.Casula, A.Ling, J.J.Lambert // Neuropharmacology 2002 - Vol. 43. - P. 651-661.

87. Belzung, C. Differences in drug-induced place conditioning between BALB/c and C57B1/6 mice. Text. / C.Belzung, S.Barreau // Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2000 - Vol. 65. № 3. - P. 419-423.

88. Belzung, C. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review Text./ C.Belzung, G.Griebel // Behav. Brain Res 2001 - Vol. 125. -P. 141-149.

89. Belzung, C. Neuropeptides in psychiatric diseases: an overview with a particular focus on depression and anxiety disorders Text. / C.Belzung, I.Yalcin,

90. G.Griebel, A.Surget, S.Leman // CNS Neurol Disord Drug Targets 2006 - Vol. 5. № ty 2. - P. 135-145.

91. Belzung, C. The genetic basis of the pharmacological effects of anxiolytics: a review based on rodent models Text./ C.Belzung // Behavioural Pharmacology -2001 Vol. 12.-P. 451-460.

92. Benarroch, E. E. GABAa receptor heterogeneity, function, and implications for epilepsy Text. / E.E.Benarroch // Neurology 2007 - Vol. 68. - P. 612-614.

93. Berigan, T.R. Gabapentin in the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder Text. / T.R. Berigan // Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2000 - Vol. 2. № 3. -P. 105.

94. Bettler, B. Molecular diversity, trafficking and subcellular localization of GABAB receptors Text. / B.Bettler, J.Y.Tiao // Pharmacol. Ther 2006 - Vol. 110. -P.533-543.

95. Bhatia, N. Animal models in the study of stress Text. / N.Bhatia, PP Maiti, A.Choudhary, A.Tuli, D.Masih, MU Khan, T.Ara, AS .Jaggi // NSHM Journal of Pharmacy and Healthcare Management -2011-Vol. 02.-P. 42-50.

96. Bhattacharya, S.K. Anxiogenic action of caffeine: an experimental study in rats Text. / S.K.Bhattacharya, K.S.Satyan, A.Chakrabarti // J Psychopharmacol 1997 -Vol. ll.№3. - P. 219-224.

97. Bianchi, M.T. al and a6 subunits specify distinct desensitization, deactivation and neurosteroid modulation of GABAA receptors containing the a subunit Text. / M.T.Bianchi, K.F.Haas, R.L. MacDonald // Neuropharmacolog 2002 - Vol. 43. - P. 492-502.

98. Biggio, G. GABAA receptor plasticity during long-term exposure to and withdrawal from progesterone Text. / G.Biggio, P.Follesa, E.Sanna, R.H.Purdy, A.Concas // Int. Rev. Neurobiol 2001 - Vol. 46. - P. 207-241.

99. Bilkei-Gorzo, A. Preproenkephalin knockout mice show no depression-related phenotype Text. / A.Bilkei-Gorzo, K.Michel, F.Noble, B.P.Roques, A.Zimmer // Neuropsychopharmacology 2007 - Vol. 32. № 1L - P. 2330-2337.

100. Binder, E.B. The CRF system, stress, depression and anxiety-insights from human genetic studies Text. / E.B.Binder, C.B.Nemeroff // Mol Psychiatry 2010 -Vol. 15. №6. -P. 574-588.

101. Binder, E.B. The role of FKBP5, a co-chaperone of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis and therapy of affective and anxiety disorders Text. / E.B Binder // Psychoneuroendocrinology 2009 - Vol. 34.Suppl 1. - P. 186-195.

102. Blackhart, G.C. Can EEG asymmetry patterns predict future development of anxiety and depression? A preliminary study Text. / G.C.Blackhart, J.A.Minnix, J.P.Kline // Biol Psychol 2006 - Vol. 72. № 1. - P. 46-50.

103. Blanchard, D.C. Defensive responses to predator threat in the rat and mouse Text. / D.C.Blanchard, R.J.Blanchard, G.Griebel // Curr Protoc Neurose 2005 -Chap. 8.-P. 8-19.

104. Blanchard, D.C. The Mouse Defense Test Battery: pharmacological and behavioral assays for anxiety and panic Text. / D.C.Blanchard, G.Griebel, R.J. Blanchard // Eur J Pharmacol 2003 - Vol. 463. № 1 - 3. - P. 97-116.

105. Blanchard, R.J. Behavioral and endocrine change following chronic predatory stress Text. / R.J.Blanchard, J.N.Nikulina, R.R.Sakai, C.McKittrick, B. McEwen, D.C.Blanchard // Physiol Behav 1998 - Vol. 63. № 4. - P. 561-569.

106. Blednov, Y.A. Deletion of the al or (32 subunit of GABAA receptors reduces actions of alcohol and other drugs Text. / Y.A.Blednov, S.Jung, H.Alva, D.Wallace, T.Rosahl, P.-J.Whiting, R.A. Harris // J. Pharmacol. Exp. Ther 2003 - Vol. 304. - P. 30-36.

107. Blizard, D.A. The maudsley reactive and nonreactive strains: a new perspective Text. / D.A.Blizard, N. Adams // Behavior. Genet 2002 - Vol. 32. № 5. - P. 277299.

108. Blundell, J. Role of NMDA receptors in the syndrome of behavioral changes produced by predator stress Text. / J.Blundell, R.Adamec, P.Burton // Physiology and Behavior 2005 - Vol. 86. - P. 233-243.

109. Bodenmann S, Landolt HP. Effects of modafmil on the sleep EEG depend on Vall58Met genotype of COMT. Text. / S.Bodenmann, H.P.Landolt // Sleep- 2010 -Vol.-33. №8,- P.1027-35.

110. Bonasera, S.J. Mouse models of serotonin receptor function: toward a genetic dissection of serotonin systems Text. / S.J.Bonasera, L.H.Tecott // Pharmacol Ther -2000-Vol. 88. P. 133-142.

111. Bormann, J. GAB AC receptors Text. / J.Bormann, A.Feigenspan // Trends Neurosci 1995 - Vol. 18. - P. 515-519.

112. Borsini, F. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? Text. / F.Borsini, A.Meli // Psychopharmacology 1988 -Vol. 94.-P. 147-160.

113. Bortolato, M. Behavioral disinhibition and reduced anxiety-like behaviors in monoamine oxidase B-deficient mice Text. / M.Bortolato, S.C.Godar, S.Davarian,

114. K.Chen, J.C.Shih // Neuropsychopharmacology 2009 - Vol. 34. № 13. - P. 27462757.

115. Bouayed, J. Oxidative stress and anxiety: relationship and cellular pathways. Text. / J.Bouayed , H.Rammal , R.Soulimani // Oxid Med Cell Longev 2009 -Vol.2. №2. - P. 63-7.

116. Bourin, M. Neurobiology of panic disorders Text. / M.Bourin, G.B.Baker J.Bradwejn // J. psychosomat. Res 1998 - Vol. 44. - P. 163-180.

117. Bourin, M. The mouse light/dark box test Text./ M.Bourin, M.Hascoet // Eur. J. Pharmacol 2003 - Vol. 463. - P. 55-65.

118. Bouwknecht, J.A. Behavioral and physiological mouse assays for anxiety: a survey in nine mouse strains Text. / J.A.Bouwknecht, R.Paylor // Behav Br Res -2002-Vol. 136.-P. 489-501.

119. Bowers, B.J. Mice lacking PKC gamma exhibit decreased anxiety Text. / B.J. Bowers // Behav. Genet 2000 - Vol. 30. - P. 111-121.

120. Bradwejn, J. Enhanced sensitivity to cholecystokinin tetrapeptide in panic disorder: clinical and behavioural findings Text. / J.Bradwejn, D.Koszycki, C.Shirqui // Archs gen. Psychiat. 1991 - Vol. 48. - P. 603-610.

121. Braestrup, C. Brain specific benzodiazepine receptors. Text. / C.Braestrup, R.F.Squires // Br J Psychiatry 1978 - Vol. 133. - P. 240-260.

122. Brambilla, P. GABAergic dysfunction in mood disorders Text. / P.Brambilla, J.Perez, F.Barale, G.Schettini, J.C.Soares // Mol Psychiatry 2003 - Vol. 8. №. - P. 721-737.

123. Brandt, C.A. Increased benzodiazepine receptor density in the prefrontal cortex in patients with panic disorder Text. / C.A.Brandt, J.Meller, L.Keweloh, K.Hoschel, J.Staedt, D.Munz, G.Stoppe // J Neural Transm 1998 - Vol. 105. № 10-12. - P. 1325-1333.

124. Bremner, J.D. Brain imaging in anxiety disorders Text. / J.D. Bremner // Exp Rev Neurother 2004 - Vol. 4. - P. 275-284.

125. Brickley, K. GRIF-1 and OIPIO6, members of a novel gene family of coiled-coil domain proteins: association in vivo and in vitro with kinesin. Text. / K.Brickley, M.J.Smith, M.Beck, F.A.Stephenson // J Biol Chem. 2005 - Vol. 280. №15,- P. 14723-32

126. Broadhurst, P.L. Psychogenetics of emotionality in the rat Text. / P.L.Broadhurst // Ann N Y Acad Sc 1969 - Vol. 30. № 3. - P. 806-824.

127. Broadhurst, P.L. The Maudsley reactive and nonreactive strains of rats: a survey. Text. / P.L.Broadhurst // Behav Genet. 1975 Vol.5. №4.- P. 299-319.

128. Browne, C.A. Differential stress-induced alterations in tryptophan hydroxylase activity and serotonin turnover in two inbred mouse strains Text. / C.A.Browne, G.Clarke, T.G.Dinan, J.F.Cryan // Neuropharmacology 2010 - Vol. 60. № 4. - P. 683-691.

129. Brunig, I. Intact sorting, targeting, and clustering of Y-aminobutyric acidA receptor subtypes in hippocampal neurons in vitro Text. / I.Brunig, E.Scotti, C.Sidler, J. M. Fritschy // J. Comp. Neurol 2002 - Vol. 443. - P. 43-55.

130. Brush, F.R. Selection for differences in avoidance learning: the Syracuse strains differ in anxiety, not learning ability Text. / F.R. Brush // Behav. Genet -2003 Vol. 33. № 6. - P. 677-696.

131. Burghardt, N.S. Acute selective serotonin reuptake inhibitors increase conditioned fear expression: blockade with a 5-HT(2C) receptor antagonist Text. / N.S.Burghardt, D.E.Bush, B.S.McEwen, J.E.Ledoux // Biol Psychiatry 2007 - Vol. 62. - P. 1111-1118.

132. Butterweck, V. The role of interleukin-6 in stress-induced hyperthermia and emotional behaviour in mice Text. / V.Butterweck, S.Prinz, M.Schwaninger // Behav Brain Res 2003 - Vol. 144. № 1-2. - P. 49-56.

133. Caldji, C. The role of interleukin-6 in stress-induced hyperthermia and emotional behaviour in mice Text. / V.Butterweck, S.Prinz, M.Schwaninger, // Behav Brain Res 2004 - Vol. 29. № 7. - P. 1344-1352.

134. Calvo, N. Metyrapone pretreatment prevents the behavioral and neurochemical sequelae induced by stress Text. / N.Calvo, I.D.Martijena, V.A.Molina, M.Volosin // Brain Res 1998 - Vol. 800. № 2. - P. 227-235.

135. Cameron, O.G. Effects of yohimbine on cerebral blood flow, symptoms, and physiological functions in humans Text. / O.G.Cameron, J.K.Zubieta, L.Grunhaus, S.Minoshima // Psychosom Med 2000 - Vol. 62. № 4. - P. 549-559.

136. Campeau, S. Acute and chronic effects of ferret odor exposure in Sprague-Dawley rats Text. / S.Campeau, T.J.Nyhuis, S.K.Sasse, H.E W.Day, C.V.Masini // Neurosci. Biobehav. Rev 2008 - Vol. 32. - P. 1277-1286.

137. Carlson, J.N. Sedative and anxiolytic effects of zopiclone's enantiomers and metabolite Text. / J.N.Carlson, R.Haskew, J.Wacker, I.M.Maisonneuve, S.D.Glick, T.P. Jerussi // Eur. J. Pharmacol 2001 - Vol. 415. - P. 181-189.

138. Carroll, J.C. Effects of mild early life stress on abnormal emotion-related behaviors in 5-HTT knockout mice Text. / J.C.Carroll, J.M.Boyce-Rustay, R.Millstein, R.Yang, L.M.Wiedholz, D.L.Murphy, A.Holmes // Behav Genet 2007 -Vol.37.-P. 214-222.

139. Castagne, V. Use of latency to immobility improves detection of antidepressant-like activity in the behavioral despair test in the mouse Text. / V.Castagne, R.D.Porsolt, P.Moser // Eur J Pharmacol 2009 - Vol. 616. - P. 128-133.

140. Cervo, L. Alnespirone and buspirone have anxiolytic-like effects in a conflict procedure in rats by stimulating 5-HT(lA) receptors Text. / L.Cervo, C.Munoz, A.Bertaglia, R.Samanin // Behav Pharmacol 2000 - Vol. 11. - P. 153-160.

141. Chakraborti, A. Possible involvement of free radicals in the differential neurobehavioral responses to stress in male and female rats Text. / A.Chakraborti, K.Gulati, B.D.Banerjee, A.Ray // Behav Brain Res 2007 - Vol. 179. № 2. - P. 321325.

142. Charney, D. S. Yohimbine induced anxiety and increased noradrenergic function in humans: effects of diazepam and clonidine Text. / D.S.Charney, G.R.Heninger, D.E.Redmond // Life Sci 1983 - Vol. 33. - P. 19-29.

143. Charney, D.S. Serotonin function in anxiety. II: Effects of the serotonin agonist mCPP in panic disorder patients and healthy subjects Text. / D.S.Charney, S.W.Woods, W.K.Goodman, G.R.Heninger// Psychopharmacology 1987 - Vol. 92. - P. 14-24.

144. Chau, P.L. New insights into the molecular mechanisms of general anaesthetics Text. / P.L. Chau // Br J Pharmacol 2010 - Vol. 161. № 2. - P. 288-307.

145. Chekina, K.S. Decrease in benzodiazepine binding is a possible sign of fear and anxiety Text. /K.S. Chekina, M.A. Yarkova // In abstract's book. The 9th World Congress of Biological Psychiatry. June 28-July 02, 2009, Paris, France. - P. 372.

146. Chen, G. Dopamine D3 receptors regulate GABAA receptor function through a phospho-dependent endocytosis mechanism in nucleus accumbens Text. / G.Chen, J.T.Kittler, SJ.Moss, Z.Yan // J Neurosci 2006 - Vol. 26. № 9. - P. 2513-2521.

147. Chen, W. Imaging uncondi-tioned fear response with manganese- enhanced MRI (MEMRI) Text. / W.Chen, J.Tenney, P.Kulkarni, J.A.King // Neuroimage -2007-Vol. 37.-P. 221-229.

148. Chen, Z.W. C-terminal modification is required for GABARAP- mediated GABAA receptor trafficking Text. / Z.W.Chen, C.S.Chang, T.A.Leil, R.W.Olsen // J. Neurosci 2007 - Vol. 27. - P. 6655-6663.

149. Chen, Z.W. GABAA receptor-associated protein regulates GABAA receptor cell-surface number in Xenopus laevis oocytes Text. / Z.W.Chen, C.S.Chang, T.A.Leil, R.Olcese, R.W.Olsen // Mol. Pharmacol 2005 - Vol. 68. - P. 152-159.

150. Childs, E. Association between ADORA2A and DRD2 polymorphisms and caffeine-induced anxiety Text. / E.Childs, C.Hohoff, J.Deckert, K.Xu, J.Badner, H.de Wit // Neuropsychopharmacology 2008 - Vol. 33. № 12. - P. 2791-2800.

151. Chourbaji, S. Dopamine receptor 3 (D3) knockout mice show regular emotional behaviour Text. / S.Chourbaji, C.Brandwein, M.A.Vogt, C.Dormann, R.Mueller, K.U.Drescher, G.Gross, P.Gass // Pharmacol Res 2008 - Vol. 58. № 5-6.- P. 302-307.

152. Chourbaji, S. IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors Text. / S.Chourbaji, A.Urani, I.Inta,

153. C.Sanchis-Segura, C.Brandwein, M.Zink, M.Schwaninger, P.Gass // Neurobiol Dis, -2006 Vol. 23. № 3. - P. 587-594.

154. Christmas, D.M. Recent developments in anxiety disorders Text. /

155. D.M.Christmas, S.D.Hood // Recent Pat CNS Drug Discov 2006 - Vol. 1. № 3. - P. 289-298.

156. Cirulli, F. NGF saga: from animal models of psychosocial stress to stress-related psychopathology Text. / F.Cirulli, E.Alleva // Front Neuroendocrinol 2009- Vol. 30. № 3. P. 379-395.

157. Clément, Y. Genetic basis of anxiety-like behaviour: a critical review Text. / Y.Clement, F.Calatayud, C.Belzung // Brain Res.Bull 2002 - Vol. 57. № 1. - P. 5771.

158. Clément, Y. Pharmacological alterations of anxious behaviour in mice depending on both strain and the behavioural situation Text. / Y.Clément, A.M. Le Guisquet, P.Venault, G.Chapouthier, C.Belzung // PLoS One 2009 - Vol. 4. № 11. -P. e7745.

159. Cohen, H. Post-traumatic stress behavioural responses in inbred mouse strains: can genetic predisposition explain phenotypic vulnerability? Text. / H.Cohen,

160. A.B.Geva, M.A.Matar, J.Zohar, Z.Kaplan // Int J Neuropsychopharmacol 2008 -Vol. ll.№3. - P. 331-379.

161. Collinson, N. Enhanced learning and memory and altered GABAergic synaptic transmission in mice lacking the a5 subunit of the GABAA receptor Text. / N.Collinson, F.M.Kuenzi, W.Jarolimek, K.A.Maubahc, R.Cothliff, C.Sur, A.Smith,

162. F.M.Out, O.Howell, J.R.Atack, R.M.McKernan, G.R.Seabrook, G.R.Dawson, P.J.Whiting, T.W.Rosahl, // J. Neurosci 2002 - Vol. 22. - P. 5572-5580.

163. Condie, B.G. Cleft palate in mice with a targeted mutation in the gamma-aminobutyric acid-producing enzyme glutamic acid decarboxylase 67 Text. /

164. B.G.Condie, G.Bain, D.I.Gottlieb, M.R.Capecchi // Proc Natl Acad Sci U S A 1997 -Vol. 94.-P. 11451-11455.

165. Condren, R.M. HPA axis response to a psychological stressor in generalised social phobia Text. / R.M.Condren, A.O'Neill, M.C.Ryan, P.Barrett, J.H.Thakore // Psychoneuroendocrinology 2002 - Vol. 27. № 6. - P. 693-703.

166. Connolly, C.N. Assembly and cell surface expression of heteromeric and homomeric Y-aminobutyric acidA receptors Text. / C.N.Connolly, B. J.Krishek, B.J.McDonald, T.G.Smart, S.J.Moss // J. Biol. Chem. 1996 - Vol. 271. - P. 89-96.

167. Connolly, C.N. Trafficking of 5-HT(3) and GABA(A) receptors (Review) Text. / C.N.Connolly // Mol Membr Biol 2008 - Vol. 25. № 4. - P. 293-301.

168. Contarino, A. Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotropin-releasing factor receptor 1 Text. / A.Contarino, F.Dellu, G.F.Koob,

169. G.W.Smith, K.F.Lee, W.Vale, L.H.Gold // Brain Res 1999 - Vol. 835. - P. 1-9.

170. Couve, A. GABAB receptors: a new paradigm in G protein signaling Text. / A.Couve, S.J.Moss, M.N.Pangalos // Mol. Cell. Neurosci 2000 - Vol. 16. - P. 296312.

171. Cowley, D.S. Determinants of pharmacologic treatment failure in panic disorder Text. / D.S.Cowley, E.H.Ha, P.P.Roy-Byrne // J Clin Psychiatry 1997 -Vol. 58.-P. 555-561.

172. Crabbe, J.C. Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment Text. / J.C.Crabbe, D.Wahlsten, B.C.Dudek // Science 1999 - Vol. 284. № 5420. - P. 1670-1672.

173. Crabbe, J.C. Use of genetic analyses to refine phenotypes related to alcohol tolerance and dependence Text. / J.C. Crabbe // Alcohol Clin Exp Res 2001 - Vol.25.-P. 288-292.

174. Crawley, J.N. Behavioral phenotyping strategies for mutant mice Text. / J.N. Crawley // Neuron 2008 - Vol. 57. № 6. - P. 809-818.

175. Crawley, J.N. Neuropharmacological antagonism of the beta-carboline-induced "anxiety" response in rhesus monkeys. Text. / J.N.Crawley, P.T.Ninan, D.Pickar,

176. G.P.Chrousos, M.Linnoila, P.Skolnick, S.M.Paul // Neurosci 1985 - Vol. 5. № 2. -P. 477-485.

177. Crespi, F. Anxiolytics antagonize yohimbine-induced central noradrenergic activity: a concomitant in vivo voltammetry-electrophysiology model of anxiety Text. / F.Crespi // J Neurosci Methods 2009 - Vol. 180. № 1. - P. 97-105.

178. Crestani, F. Contribution of the al-GABAA receptor subtype to the pharmacological actions of benzodiazepine site inverse agonists Text. / F.Crestani, R.Assandri, A.Täuber, J.R.Martin, U.Rudolph // Neuropharmacology 2002 a - Vol. № 43. - P. 679-684.

179. Crestani, F. Mechanism of action of the hypnotic Zolpidem in vivo Text. / F.Crestani, J.R.Martin, U.Rudolph // Br. J. Pharmacol 2000 - Vol. 131. - P. 12511245.

180. Crestani, F. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam Text. / F.Crestani, K.Löw, R.Keist, M.-J.Mandelli, H.Möhler, U.Rudolph // Mol. Pharmacol 2001 - Vol. 59. - P. 442-445.

181. Crestani, F. Trace fear conditioning involves hippocampal a5 GABAA receptors Text. / F.Crestani, R.Keist, J.-M.Fritschy, D.Benke, K.Vogt, L.Prut,

182. H.Blüthmann, H.Möhler, U.Rudolph // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 2002 b - Vol. . № 99. - P. 8980-8985.

183. Croarkin, P.E. Evidence for GABAergic inhibitory deficits in major depressive disorder Text. / P.E.Croarkin, A.J.Levinson, Z.J.Daskalakis // Neurosci Biobehav Rev-2011 Vol. 35. № 3. - P. 818-825.

184. Crowe, R.R. Candidate gene study of eight GABAA receptor subunits in panic disorder Text. / R.R.Crowe, Z.Wang, R.Jr.Noyes, B.E.Albrecht, M.G.Darlison,

185. M.E.Bailey, K.J.Johnson, T.Zoega // Am J Psychiatry 1997 - Vol. 154. - P. 10961100.

186. Damgen, K. Zaleplon displays a selectivity to recombinant GABAA receptors different from Zolpidem, zopiclone and benzodiazepines Text. / K.Damgen, H.Luddens // Neurosci. Res 1999 - Vol. 25. - P. 139-148.

187. Danglot, L. Association of gephyrin with synaptic and extrasynaptic GABAA receptors varies during development in cultured hippocampal neurons Text. / L.Danglot, A.Triller, A.Bessis // Mol. Cell. Neurosci 2003 - Vol. 23. - P. 264-278.

188. Dantzer, R. Salivary biomarkers of stress: Cortisol and alpha-amylase Text. / R.Dantzer, N.Kalin // Psychoneuroendocrinology 2009 - Vol. 34. № 1. - P. 1.

189. De'Souza, E.B. Brain serotonin and catecholamine responses to repeated stress in rats Text. / E.B. De'Souza, G.R.Van Loon // Brain Res 1986 - Vol. 367. - P. 7786.

190. DeLorey, T.M. GABA and epileptogenesis: comparing gabrb3 gene-deficient mice with Angelman syndrome in man Text. / T.M.DeLorey, R.W.Olsen // Epilepsy Res 1999 - Vol. 36. - P. 123-132.

191. Derijk, R.H. Single nucleotide polymorphisms related to HPA axis reactivity Text. / R.H.Derijk // Neuroimmunomodulation 2009 - Vol. 16. № 5. - P. 340-352.

192. Deutsch, S.I. Environmental stress-induced functional modification of the central benzodiazepine binding site Text. / S.I.Deutsch, R.B.Rosse, J.Mastropaolo // Clin Neuropharmacol 1994 - Vol. 17. № 3. - P. 205-228.

193. D'Hulst, C. The complexity of the GABAA receptor shapes unique pharmacological profiles Text. / C.D'Hulst, J.R.Atack, R.F.Kooy // Drug Discov Today 2009 - Vol. 14. № 17-18. - P. 866-875.

194. D'Hulst, C. The GABAa receptor: a novel target for treatment of fragile X? Text. / C.D'Hulst, R.F.Kooy // Trends Neurosci 2007 - Vol. 30. - P. 425-431.

195. Doble, A. New insights into the mechanism of action of hypnotics Text. / A.Doble // Journal of psychopharmacology / British Association for Psychopharmacology 1999 - Vol. 13. № (4 Suppl 1). - P. SI 1-20.

196. Dolder, C.R. Hypnosedative-induced complex behaviours : incidence, mechanisms and management Text. / C.R.Dolder, M.H.Nelson // CNS Drugs 2008 -Vol. 22. № 12.-P. 1021-1036.

197. Dorow, R. Clinical perspectives of beta-carbolines from first studies in humans Text. / R.Dorow, T.Duka, L.HolIer, N.Sauerbrey // Brain Res Bull 1987 - Vol. 19. №3.-P. 319-326.

198. Dorow, R. Severe anxiety induced by FG-7142, a |3-carboline ligand for benzodiazepine receptors Text. / R.Dorow, R.Horowski, G.Paschelke, M.Amin, C.Braestrup // Lancet 1983 - Vol. 9. - P. 98-99.

199. Draguhn, A. Presynaptic ionotropic GABA receptors Text. / A.Draguhn, N.Axmacher, S.Kolbaev // Results and problems in cell differentiation 2008 - Vol. 44.- P. 69-85.

200. Dronjak, S. Effects of stress on catecholamine stores in central and peripheral tissues of long-term socially isolated rats. Text. / S. Dronjak, L.Gavrilovic // Braz J Med Biol Res. 2006 - Vol. 39. №6. - P.785-90.

201. Dubrovsky, B.O. Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology. Text. /B.O.Dubrovsky // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 - Vol.29. №2. - P. 169-92.

202. Duka, T. Beta-carbolines as tools in memory research: human data with the beta-carboline ZK 93426. Text. / T. Duka, V. Edelmann, B. Schütt, R.Dorow // Psychopharmacol Ser. 1988 - Vol.6. - P.246-60.

203. Dunlop, B.W. Tiagabine for social anxiety disorder. Text. / BW Dunlop, L Papp, SJ Garlow, PS Weiss, BT Knight, PT.Ninan // Phsychopharmacol. -2007- Vol. 22. №4. -P.241-4.

204. Eddy, N.B. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines. Text. / N.B. Eddy , D. Leimbach // J Pharmacol Exp Ther -1953-Vol. 107.-P. 385-393

205. Edgar, V.A. Altered lymphocyte catecholamine reactivity in mice subjected to chronic mild stress. Text. / V.A.Edgar, D.M. Silberman, G.A. Cremaschi, L.M. Zieher, A.M.Genaro // Biochem Pharmacol. 2003-Vol. 65. №1. - P. 15-23.

206. Elman, I. The missing p in psychiatric training: why it is important to teach pain to psychiatrists. Text. / I.Elman, J.K.Zubieta, D.Borsook //Arch. Gen. Psych. -2011 Vol.68.-P.l2-20.

207. Enna SJ, McCarson KE. The role of GAB A in the mediation and perception of pain. Text. / S.J. Enna, K.E.McCarson //Adv Pharmacol. 2006- Vol.54. - P. 1-27.

208. Ersoy, M.A. Role of oxidative and antioxidative parameters in etiopathogenesis and prognosis of panic disorder. Text. / M.A. Ersoy, S. Selek, H. Celik, O. Erel, M.C. Kaya, H.A. Savas, H.Herken //Int J Neurosci. 2008- Vol.118. №7,- P. 102537.

209. Eser, D. Neuroactive steroids as endogenous modulators of anxiety. Text. / D Eser , TC Baghai, C Schüle , C Nothdurfter , R.Rupprecht //Curr Pharm Des. 2008 -Vol.14. №33. -P.3525-33.

210. Eser, D. Neuroactive steroids as modulators of depression and anxiety. Text. / D. Eser, E. Romeo, T.C. Baghai, F. di Michele, C. Schüle, A. Pasini, P. Zwanzger, F. Padberg, R.Rupprecht //Neuroscience. 2006a- Vol.138. №3. -P.1041-8.

211. Eser, D. Neuroactive steroids in depression and anxiety disorders: clinical studies. Text. / D. Eser, C. Schüle, T.C. Baghai, E. Romeo, R.Rupprecht // Neuroendocrinology. 2006b- Vol.84. №4. - P.244-54.

212. Essman, E.J. Brain benzodiazepine receptor changes in the isolated aggressive mouse. Text. / E.J. Essman, L.Valzelli // Pharmacol Res. 1981.-Vol.13. - P.665-71.

213. Essrich, C. Postsynaptic clustering of major GABAA-receptor subtypes requires the y2 subunit and gephyrin. Text. / C.Essrich, M.Lorez, J.Benson, J.M.Fritschy, B.Lüscher // Nat. Neurosci. 1998. - Vol.1. - P.563-571.

214. Falkenstein, E. Multiple actions of steroid hormones—a focus on rapid, nongenomic effects. Text. / E.Falkenstein, H.-C.Tillmann, M.Christ, M.Feuring, M.Wehling // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol.52. - P. 513-555.

215. Ferré, S. Role of the central ascending neurotransmitter systems in the psychostimulant effects of caffeine. Text. / S. Ferré // J Alzheimers Dis. 2010. -Vol. 20. Suppl l:S35-49

216. File, S.E. The anxiogenic action of FG 7142 in the social interaction test is reversed by chlordiazepoxide and Ro 15-1788 but not by CGS 8216. Text. / S.E. File, S.Pellow // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1984,- Vol.271. №2. - P.198-205.

217. Filip, M. Overview on 5-HT receptors and their role in physiology and pathology of the central nervous system. Text. / M Filip, M.Bader // Pharmacol Rep. 2009. - Vol.61. №5. - P.761-77.

218. Fink, K. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Text. / K. Fink, D.J. Dooley, W.P. Meder, N. Suman-Chauhan, S. Duffy, H. Clusmann, M.Gothert // Neuropharmacology. 2002. -Vol.42. №2.-P.229-36.

219. Finn, D.A. Genetic animal models of anxiety. Text. / D.A. Finn, M.T. Rutledge-Gorman, J.C.Crabbe //Neurogenetics. 2003. - Vol.4. №3. - P.109-35.

220. Flores, P. Antipunishment effects of diazepam on two levels of suppression of schedule-induced drinking in rats. Text. / P.Flores, R.Pellon // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - Vol.67. - P.207-214.

221. Frank, E. The vasopressin system—from antidiuresis to psychopathology. Text. / E. Frank, R.Landgraf// Eur J Pharmacol. 2008,- Vol.583. №2-3. - P.226-42.

222. Fritschy, J.M. Formation and plasticity of GABAergic synapses: physiological mechanisms and pathophysiological implications. Text. / J.M. Fritschy, I.Brunig // Pharmacol. Ther. 2003,- Vol.98. - P. 299-323.

223. Fritschy, J.M. GABAA-receptor heterogeneity in the adult rat brain: differential regional and cellular distribution of seven major subunits. Text. / J.M.Fritschy, H.Mohler // J. Comp. Neurol. 1995. - Vol.359. - P. 154-194.

224. Fujita, O. Tsukuba high- and lowemotional strains of rats (Rattus norvegicus): anoverview. Text. / O.Fujita, Y.Annen, A. Kitaoka // Behav. Genetics. -1994,- Vol. 24. N4.-P. 389—415.

225. Fuxe, K. Adenosine A2A and dopamine D2 heteromeric receptor complexes and their function. Text. / K .Fuxe, S. Ferre, M. Canals, M. Torvinen, A. Terasmaa, D. Marcellino // J Mol Neurosci. 2005. - Vol.26. - P.209-220.

226. Gao, B. Neuron-specific expression of GABAA-receptor subtypes: differential association of the al- and a3-subunits with serotonergic and GABAergic neurons. Text. / B.Gao, J.-M.Fritschy, D.Benke, H.Mohler // Neuroscience. 1993. - Vol.54. -P.881-892.

227. Gentil, V. Effects of flunitrazepam on memory and their reversal by two antagonists. Text. / V.Gentil, C.Gorenstein, C.H.P.Camargo, J.M.Singer // J. Clin. Psychopharmacol. 1989,-Vol.9. - P. 191-197.

228. Gether, U. Neurotransmitter transporters: molecular function of important drug targets. Text. / U. Gether, P.H. Andersen, O.M. Larsson, A.Schousboe //Trends Pharmacol Sei. 2006. - Vol.27. №7. - P.375-83.

229. Gillespie, C.F. Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response. Text. / C.F. Gillespie, J. Phifer, B. Bradley, K.J.Ressler // Depress Anxiety. 2009. - Vol.26/ №11.- P.984-92.

230. Gingrich, J.A. Dissecting the role of the serotonin system in neuropsychiatric disorders using knockout mice. Text. / J.A. Gingrich, R. Hen // Psychopharmacology (Berl) 2001,- Vol.155.-P.l-10.

231. Girdler, S.S. Neurosteroids in the context of stress: implications for depressive disorders. Text. / S.S. Girdler, R. Klatzkin // Pharmacol. Ther.- 2007,- Vol. 116. №1. -P. 125-39.

232. Glue, P. Benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Text. / P. Glue, D.J. Nutt // Lancet 1991.- Vol. 337,- P. 563.

233. Glue, P. The relationship between benzodiazepine receptor sensitivity and neuroticism. Text. / P. Glue, S. Wilson, N. Coupland, D. Ball, D. Nutt // Anxiety Disord 1995. - Vol.9. - P.33-45.

234. Goldstein, D.S. Catecholamines and stress. Text. / D.S.Goldstein // Endocr Regul. 2003. - Vol.37. №2. - P. 69-80.

235. Gomez, C. Rapid anxiolytic activity of progesterone and pregnanolone in male rats. Text. / C.Gomez, A.Saldivar-Gonzalez, G.Delgado, R.Rodriguez // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002.- Vol.72. - P. 543-550.

236. Goto, H. Direct interaction of N-ethylmaleimide-sensitive factor with GABAA receptor b subunits. Text. / H. Goto, M. Terunuma, T. Kanematsu, Y. Misumi, S.J. Moss, M.Hirata // Mol. Cell. Neurosci. 2005. - Vol. 30. - P. 197-206.

237. Gould, T.D. Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice Text. / T.D. Gould // Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC. 2009. -333 pp.

238. Gow, R. An assessment of Cortisol analysis in hair and its clinical applications. Text. / R. Gow, S. Thomson, M. Rieder, S. Van Uum, G.Koren // Forensic Sei Int. -2010,- Vol.196. №1-3.-P.32-7.

239. Graeff, FG. Anxiety, panic and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Text. / F.G.Graeff // Rev Bras Psiquiatr. 2007,- Vol.29. Suppl l:S3-6.

240. Gregus, A. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Text. / A. Gregus, A.J. Wintink, A.C. Davis, L.E.Kalynchuk // Behav Brain Res. 2005. - Vol.156. №1. - P.105-14.

241. Griebel, G. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice. Text. / G. Griebel, C. Beizung, G. Perrault, D.J. Sanger // Psychopharmacology 2000. - Vol.148. -P. 164-170.

242. Grobin, A.C. Regional variations in the effects of chronic ethanol administration on GABA(A) receptor expression: potential mechanisms. Text. / A.C.Grobin, S.T.Papadeas, A.L.Morrow //Neurochem. Int. 2000. Vol.37. - P. 453461.

243. Gulick, D. Effects of ethanol and caffeine on behavior in C57BL/6 mice in the plus-maze discriminative avoidance task. Text. / D. Gulick, T.J.Gould // Behav Neurosci. 2009. - Vol.123. №6. - P.1271-8.

244. Günther, U. Benzodiazepine-insensitive mice generated by targeted disruption of the y2 subunit gene of y-aminobutyric acid type A receptors. Text./ U.Günther, J.Benson, D.Benke, J.Fritschy, G.Reyes, F.Knoflach, F.Crestani, A.Aguzzi,

245. M.Argoni, Y.Lang, H.Bluethmann, H.Mohler, B.Luscher // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. -1995,- Vol.92. P. 7749-7753.

246. Haefely, WE. Central actions of benzodiazepines: general introduction. Text. / W.E.Haefely// Br J Psychiatry. 1978,- Vol. 133.-P.231-8.

247. Haefely, WE. Pharmacology of the benzodiazepine receptor. Text. / Haefely WE. // Eur Arch Psychiatry Neurol Sei. 1989,- Vol.238. №5-6.-P.294-301.

248. Hajos, N. Cell type and synapse-specific variability in synaptic GABAA receptor occurency. Text. / N.Hajos, Z.Musser, E.A.Rancz, T.F.Freund, I.Mody// Eur. J. Neurosci. 2000. -Vol.12.-P. 810-818.

249. Hall, C.S The genetics of behavior. Text. / C.S. Hall //Handbook of experimental psychology Ed. By S.S. Stevens. N.Y. Wiley.- 1951,- P 304-329.

250. Hall, C.S. Emotional behavior in the rat. 1. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality. Text. / C.S. Hall // J. Com.Physiol.Psychol. 1934,- Vol. 18. №2.- P. 385-403.

251. Hama, A. T. The effect of antinociceptive drugs tested at different times after nerve injury in rats. Text. / A.T.Hama, D.Borsook // Anesth. Analg. -2005,-Vol.101.-P. 175-179.

252. Harada, K. Activation of the serotonin 5-HT(2C) receptor is involved in the enhanced anxiety in rats after single-prolonged stress. Text. / K. Harada, T. Yamaji, N.Matsuoka // Pharmacol Biochem Behav.- 2007.- Vol. 89.-P.11-16.

253. Hariri, A.R. Genetics of emotional regulation: the role of the serotonin transporter in neural function. Text. / A.R. Hariri, A.Holmes // Trends Cogn Sci.-2006,-Vol.10.-P. 182-191.

254. Haseneder, R. GABAA receptor activation and open-channel block by volatile anaesthetics: a new principle of receptor modulation. Text. / R.Haseneder, G.Rammes, W.Zieglgänsberger, E.Kocks, G.Hapfelmeier // Eur. J. Pharmacol. -2002.-Vol.451.-P. 43-50.

255. Hauger, R.L. Role of CRF receptor signaling in stress vulnerability, anxiety, and depression. Text. / R.L. Hauger, V. Risbrough, R.H. Oakley, J.A. Olivares-Reyes, F.M.Dautzenberg // Ann N Y Acad Sei. -2009.- Vol.1179,- P. 120-43.

256. Havoundjian, H. Rapid, stress-induced modification of the benzodiazepine receptor-coupled chloride ionophore. Text. / H. Havoundjian S.M. Paul, P.Skolnick //Brain Res. 1986,- Vol.375.-P.401-6.

257. Hayashi, T. The Sigma Receptor: Evolution of the Concept in Neuropsychopharmacology Text. / T.Hayashi, T.P.Su // Curr Neuropharmacol. -2005,- Vol. 3. №4. P. 267-280.

258. Heim, C. Neurobiology of posttraumatic stress disorder. Text. / Heim C, Nemeroff CB. //CNS Spectr. -2009.-Vol.14. №1. Suppl 1.-P.13-24.

259. Heinrichs, S.C. Anti-sexual and anxiogenic behavioral consequences of corticotropin- releasing factor overexpression are centrally mediated. Text. / S.C.

260. Heinrichs, H. Min, S. Tamraz, M. Carmouche, S.A. Boehme, W.W. Vale // Psychoneuroendocrinology 1997. - Vol.22. - P.215-224.

261. Heisler, L.K. Serotonin 5-HT(2C) receptors regulate anxiety-like behavior. Text. / L.K. Heisler, L. Zhou, P. Bajwa, J. Hsu, L.H. Tecott // Genes Brain Behav. -2007.-Vol.6.- P.491-496.

262. Hellhammer, D.H. Salivary Cortisol as a biomarker in stress research. Text. / D.H. Hellhammer, S. Wüsf, B.M.Kudielka // Psychoneuroendocrinology. 2009,-Vol.34. №2. - P. 163-71.

263. Henderson, N.D. QTL analysis of multiple behavioral measures of anxiety in mice. Text. / N.D. Henderson, M.G. Turri, J.C. DeFries, J. Flint // Behav Genet. -2004,- Vol.34. №3. -P.267-93.

264. Hevers, W. The diversity of GABAA receptors. Text. / W.Hevers, H.Lüddens // Mol. Neurobiol. 1998. - Vol.18. - P. 35-86.

265. Hoffman, W.E. GABA alpha6 receptors mediate midazolam-induced anxiolysis. Text. / W.E. Hoffman, I.V. Balyasnikova, H. Mahay, S.M. Danilov, V.L. Baughman // J Clin Anesth. 2002. - Vol.14. №3, P.206-9.

266. Fritze, B. Bandelow, W. Maier, F. Holsboer, P J. Rogers, J.Deckert // J Psychiatr Res. 2010. - Vol. 44. №14. - P.930-7.

267. Hohoff, C. Anxiety in mice and men: a comparison. Text. / C.Hohoff // J Neural Transm. 2009. - Vol. 116. №6,- P.679-87.

268. Holmes, A. Targeted gene mutation approaches to the study of anxiety-like behavior in mice. Text. / A. Holmes // Neurosci Biobehav Rev 2001. -Vol.25. -P.261-273.

269. Holmes, A. Genetic variation in cortico-amygdala serotonin function and risk for stress-related disease. Text. / A. Holmes // Neurosci Biobehav Rev. 2008. -Vol. 32. №7.-P. 1293-314.

270. Holsboer, F. Anxiety and Anxiolytic Drugs Text. /Ed.: F. Holsboer, A. Ströhle Handbook of Experimental Pharmacology// Springer-Verlag Berlin Heidelberg. -2005. Vol. 169.-566 p.

271. Holsboer, F. Central CRH system in depression and anxiety—evidence from clinical studies with CRH1 receptor antagonists. Text. / F.Holsboer, M.Ising // Eur J Pharmacol. 2008,- Vol.583. №2-3. - P.350-7.

272. Holsboer, F. Stress hormone regulation: biological role and translation into therapy. Text. / F.Holsboer, M.Ising // Annu Rev Psychol. 2010,- Vol. 61. - P.81-109, Cl-11.

273. Holzschneider, K. Neuroimaging in anxiety disorders. Text. / K Holzschneider, C.Mulert // Dialogues Clin Neurosci. 2011,- Vol. 13. №4. - P.453-61.

274. Houston, C.M. CaMKII phosphorylation of the GAB A A receptor: receptor subtype- and synapse-specific modulation Text. / C.M. Houston, Q. He, T.G. Smart // J Physiol. 2009. - P. 2115-2125.

275. Houston, C.M. Identification of the sites for CaMK-II-dependent phosphorylation of GABAA receptors. Text. / C.M. Houston, H.H.C. Lee, A.M. Hosie, S.J. Moss, T.G. Smart // J Biol Chem. 2007,-Vol. 282. - P.17855-17865.

276. Hovatta, I. Molecular genetics of anxiety in mice and men. Text. /1. Hovatta, C.Barlow // Ann Med. 2008,- Vol. 40. №2. - P.92-109.

277. Hovatta, I. Oxidative stress in anxiety and comorbid disorders. Text. / I. Hovatta , J. Juhila, J.Donner // Neurosci Res. -2010,- Vol.68. №4. P.261-75.

278. Huang, K. Modulation of neuronal protein trafficking and function by palmitoylation. Text. / K.Huang, A. El-Husseini // Curr. Opin. Neurobiol.- 2005. -Vol.15.-P. 527-535.

279. Hughes, R. Drugs which induce anxiety: caffeine. Text. / R. Hughes // N Z J Psychol. 1996,- Vol.25. -P.36-42.

280. Im, H.K. U-89843A is a novel allosteric modulator of gamma-aminobutyric acidA receptors. Text. / H.K. Im, W.B. Im, J.F. Pregenzer, D.B. Carter, E.J. Jacobsen, B.J.Hamilton // J Pharmacol Exp Ther. 1995,- Vol. 275. - P.1390-5.

281. Iwata, N. Relationship between a GABAA alpha 6 Pro385Ser substitution and benzodiazepine sensitivity. Text. / N. Iwata, D.S. Cowley, M. Radel, P.P. RoyByrne, D.Goldman // Am J Psychiatry. 1999.- Vol.156. №9. - P. 1447-9.

282. Jackson, E.D. Stress differentially modulates fear conditioning in healthy men and women. Text. / E.D. Jackson, J.D. Payne, L. Nadel, W.J. Jacobs // Biol Psychiatry. 2006. - Vol.59. №6.-P.516-22.

283. Jacob, T.C. GABA(A) receptor trafficking and its role in the dynamic modulation of neuronal inhibition. Text. / TC Jacob, SJ Moss, R.Jurd // Nat Rev Neurosci. 2008,- Vol.9. №5. - P.331 -43.

284. Jacob, T.C. Gephyrin regulates the cell surface dynamics of synaptic GABAA receptors. Text. / T.C.Jacob, Y.D. Bogdanov , C. Magnus , R.S. Saliba , J.T. Kittler , P.G. Haydon , S.J.Moss // J. Neurosci. -2005,- Vol. 25 №45. P.10469-10478.

285. Jasmin, L. Analgesia and hyperalgesia from GABA-mediated modulation of the cerebral cortex. Text. / L.Jasmin, S.D.Rabkin, A.Granato, A.Boudah, P.T. O'Hara // Nature 2003. - Vol.424. - P.316-320.

286. Jerabek, I. Psychological predictors of CCK4-induced panic-like symptoms. Text. / I.Jerabek, J.P.Boulenger, Y.J. Lavallee, F.B.Jolicoeur // Hum. Psychopharmac. 1998,- Vol.13. - P. 35^2.

287. Jetty, P.V. Neurobiology of generalized anxiety disorder. Text. / PV Jetty, DS Charney, AW Goddard // Psychiatr Clin North Am. 2001. - Vol.24. - P.75-97.

288. Johnston, A.L. Yohimbine's anxiogenic action: evidence for noradrenergic and dopaminergic sites. Text. / AL Johnston, S.E.File// Pharmacol Biochem Behav. -1989,- Vol.32. №1,-P. 151-6.

289. Jones, A. Ligand-gated ion channel subunit partnerships: GABAA receptor a6subunit gene inactivation inhibits d subunit expression. Text. / A. Jones, E.R.

290. Korpi, R.M. McKernan, R. Pelz, Z. Nusser, R. Makela, J.R. Mellor, S. Pollard, S. Bahn, F.A. Stephenson, A.D. Randall, W. Sieghart, P. Somogyi, A.J. Smith, W. Wisden// JNeurosci.- 1997.-Vol.17.-P. 1350-1362.

291. Jovanovic, T. How the neurocircuitry and genetics of fear inhibition may inform our understanding of PTSD. Text. / T. Jovanovic, KJ.Ressler // Am J Psychiatry. 2010. - Vol.167. №6. - P.648-62.

292. Kalivas, P.W. Neurobiology of cocaine addiction: implications for new pharmacotherapy. Text. / P.W. Kalivas //Am. J. Addict. 2007. - Vol.16. -P. 71-78.

293. Kalow, W. Pharmacogenetics. Heredity and the Response to Drugs. Text. / W.Kalow // W.B. Saunders Co. Philadelphia, London. -1962. 231 p.

294. Kalow, W. Pharmacogenomics 2nd Edition. Text. / Kalow W., Meyer U.A., Tyndale R.F. // Taylor & Francis LLC. 2005. - 658 p.

295. Kalueff, A.V. Contrasting grooming phenotypes in three mouse strains markedly different in anxiety and activity (129S1, BALB/c and NMRI). Text. / A.V.Kalueff, P.Tuohimaa // Behav. Brain Res. 2005. Vol. 160. N 1,- P. 1-10.

296. Kanner, B.I. Structure and function of sodium-coupled GAB A and glutamate transporters. Text. / B.I.Kanner // J Membr Biol. 2006. - Vol.213 №2. - P.89-100.

297. Kantor, S. High social anxiety and low aggression in Fawn-Hooded rats. Text. / S. Kantor, Z.E. Anheuer, G.Bagdy // Physiol Behav. 2000. - Vol. 71№5. - P.551-7.

298. Karobath, M. Stimulation of benzodiazepine receptor binding by gamma-aminobutyric acid. Text. / M.Karobath, G.Sperk // Proc Natl Acad Sei USA.-1979,- Vol. 76. №2. P. 1004-1006.

299. Kash, S.F. Increased anxiety and altered responses to anxiolytics in mice deficient in the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. Text. /S.F. Kash, L.H. Tecott, C .Hodge, S. Baekkeskov // Proc Natl Acad Sei U S A 1999.-Vol.96. -P. 1698-1703.

300. Katerberg, H. The role of the COMT Val(158)Met polymorphism in the phenotypic expression of obsessive-compulsive disorder. Text. / H. Katerberg, D.C. Cath, D.A. Denys, P. Heutink, A. Polman, F.C. van Nieuwerburgh, D.L. Deforce, Z.

301. Bochdanovits, AJ. van Balkom, J.A.den Boer 11 Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2010,- Vol. 153B. № 1. P. 167-76.

302. Keck, M.E. Mutagenesis and knockout models: hypothalamic-pituitary-adrenocortical system. Text. / M.E. Keck, M.B.Müller // Handb Exp Pharmacol. -2005,- Vol.169.-P.l 13-41.

303. Keller, C.A. The y2 subunit of GABAA receptors is a substrate for palmitoylation by GODZ. Text. / C.A. Keller, X. Yuan, P. Panzanelli, M.L. Martin, M. Alldred, M. Sassoe-Pognetto, B.Lüscher // J Neurosci. 2004. - Vol.24. №26. -P.5881-91.

304. Kim, S.J. The genetic studies of obsessive-compulsive disorder and its future directions. Text. / S.J. Kim, C.H.Kim // Yonsei Med J. 2006. - Vol. 47. №4. -P.443-54.

305. Kittler, J.T. Mechanisms of GABAA receptor assembly and trafficking. Text. / J.T.Kittler, K.McAinsh, S.J.Moss // Mol. Neurobiol. 2002,- Vol.26.-P. 251-268.

306. Kittler, J.T. Modulation of GABAA receptor activity by phosphorylation and receptor trafficking: implications for the efficacy of synaptic inhibition. Text. / J.T. Kittler, S.J.Moss // Curr Opin Neurobiol. 2003. - Vol.13. №3. - P.341-7.

307. Kittler, J.T. Mechanisms of GABAA receptor assembly and trafficking: implications for the modulation of inhibitory neurotransmission. Text. / K. McAinsh, S.J. Moss // Mol Neurobiol. 2002 Vol.26. №2-3,- C.251-68.

308. Kleijnen, M.F. The ubiquitin-associated domain of hPLIC-2 interacts with the proteasome. Text. / M.F. Kleijnen, R.M. Alarcon, P.M.Howley // Mol Biol Cell. -2003,- Vol.14. №9,- P.3868-75.

309. Klemenhagen, K.C. Increased fear response to contextual cues in mice lacking the 5-HT1A receptor. Text. / K.C. Klemenhagen, J.A. Gordon, D.J. David, R. Hen, C.T.Gross // Neuropsychopharmacology 2006. - Vol.31. P. 101-111.

310. Kneussel, M. Gephyrin-independent clustering of postsynaptic GABA(A) receptor subtypes. Text. / M. Kneussel, J.H. Brandstätter, B. Gasnier, G. Feng, J.R. Sanes, H. Betz // Mol Cell Neurosci. 2001,- Vol.17. №6. - P.973-82.

311. Kneussel, M. Loss of postsynaptic GABA(A) receptor clustering in gephyrin-deficient mice. Text. / M. Kneussel, J.H. Brandstätter, B. Laube, S. Stahl, U. Müller, H.Betz // J Neurosci. 1999,- Vol.19. №21. - P.9289-97.

312. Koefoed, P. Gene variations in the cholecystokinin system in patients with panic disorder. Text. / P Koefoed, DP Woldbye, TO Hansen, ES Hansen, GM Knudsen, TG Bolwig, JF.Rehfeld // Psychiatr Genet. 2010. - Vol.20. №2. - P.59-64.

313. Kolik, L.G. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets Text. / L.G.Kolik, T.A.Gudasheva, S.B. Seredenin // Eur. Neuropsychopharmacology. -2011.-V.21 (Suppl.2).-S 146-147.

314. Kolotilinskaya, N. Phase-I investigation of selective anxiolytic afobazole. Text. / N. Kolotilinskaya, B. Badyshtov, A. Makhnycheva, S. Nadorov, M. Yarkova.

315. European Neuropsychopharmacology, Vol. 15, Suppl. 2. Abstract of the 8th ECNP Regional Meeting, April 2005. Moscow, Russia.- S 161.

316. Korpi, E.R. Altered receptor subtypes in the forebrain of GABAA receptor 8 subunit-deficient mice: recruitment of y2 subunits. Text. / E.R. Korpi, R.M. Mihalek, S.T. Sinkkonen, B. Hauer, W. Hevers, G.E. Homanics, W. Sieghart,

317. H.Lüddens // Neuroscience . 2002. - Vol.109. -P. 733-743.

318. Korpi, E.R. Drug interactions at GABAA receptors. Text. / Korpi, E.R., Gründer, G., Lüddens, H., // Prog. Neurobiol. 2002. - Vol.67. - P. 113-159.

319. Korte, S.M. Fear-potentiation in the elevated plus-maze test depends on stressor controllability and fear conditioning. Text. / S.M. Korte , S.F. De Boer, B. Bohus // Stress. 1999. - Vol. 3. №1. - P.27-40.

320. Kralic, J.E. Molecular and pharmacological characterization of GABAA receptor al subunit knock-out mice. Text. / J.E.Kralic, E.R.Korpi, T.K.O'Buckley, G.E.Homanics, A.L Morrow // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002b. Vol.302.- P. 1037-1045.

321. Kromer, S.A. Identification of glyoxalase-I as a protein marker in a mouse model of extremes in trait anxiety. Text. / S.A.Kromer, M.S.Kessler, D.Milfay,

322. N.Birg, M. Bunck, L. Czibere, M. Panhuysen, B. Pütz, J.M. Deussing, F. Holsboer, R. Landgraf, C.W.Turck // J. Neurosci. 2005. - Vol. 5, N 17. - P. 4375-4384.

323. Kronenberg, S. Pharmacogenetics of selective serotonin reuptake inhibitors in pediatric depression and anxiety. Text. / S. Kronenberg, A. Frisch, B. Rotberg, M.

324. Carmel, A. Apter, A.Weizman // Pharmacogenomics. -2008. Vol.9. №11.- P. 172536.

325. Kuzelova, H. The serotonin transporter gene (5-HTT) variant and psychiatric disorders: review of current literature. Text./ H. Kuzelova, R. Ptacek, M.Macek // Neuro Endocrinol Lett. 2010.-Vol.31 №1,- P.4-10.

326. Kvetnansky, R. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches. Text. / R.Kvetnansky, E.L. Sabban, M. Palkovits // Physiol Rev 2009. - Vol.89 №2. - P. 535-606.

327. Laje, G. Genetic markers of suicidal ideation emerging during citalopram treatment of major depression. Text. / G. Laje, S. Paddock, H. Manji, A.J. Rush, A.F. Wilson, D. Charney, F.J:McMahon // Am J Psychiatry -2007.-Vol.164.-P.1530-1538.

328. Laje, G. Pharmacogenetics studies in STAR*D: strengths, limitations, and results. Text. / G. Laje, R.H. Perlis, A.J. Rush, F.J.McMahon // Psychiatr Serv. -2009 .- Vol.60 №11.-P. 1446-57.

329. Lalonde, R. Relations between open-field, elevated plus-maze, and emergence tests as displayed by C57/BL6J and BALB/c mice. Text. / R. Lalonde, C.Strazielle // J Neurosci Methods. 2008,- Vol.171 №l.-P.48-52.

330. Landgraf, R. Born to be anxious: neuroendocrine and genetic correlates of trait anxiety in HAB rats. Text. / R.Landgraf, A.Wigger // Stress. -2003. -Vol. 6 N 2. P. 111-119.

331. Landgraf, R. High vs low anxiety-related behavior rats:an animal model of extremes in trait anxiety. Text. / R.Landgraf, A.Wigger // Behav. Genet. 2002. -Vol. 32,N5.-P. 301-314.

332. Larson, C.L. MAOA T941G polymorphism and the time course of emotional recovery following unpleasant pictures. Text./ C.L. Larson, L.E. Taubitz, J.S.Robinson// Psychophysiology.-2010,- Vol.47№5.-P.857-62.

333. Leil, T.A. GABAA receptor-associated protein traffics GABAA receptors to the plasma membrane in neurons. Text. / T.A.Leil, , Z.W.Chen, , C.S. Chang, R.W. Olsen // J. Neurosci. 2004.-Vol.24.-P.l 1429-11438.

334. Leonardo, E.D. Genetics of Affective And Anxiety Disorders. Text. / Leonardo E.D. // Rev. Psychol. 2006.- Vol. 57. - P. 117-137.

335. Lesch, K.P. Molecular foundation of anxiety disorders. Text. / K.P. Lesch //J Neural Transm- 2001,- Vol.108. P.717-746.

336. Lesch, KP. Gene-environment interaction and the genetics of depression. Text. / K.P.Lesch // J Psychiatry Neurosci. 2004 .- Vol.29 №3. - P.174-84.

337. Lesch, KP. Serotonergic gene inactivation in mice: models for anxiety and aggression? Text. / K.P. Lesch // Novartis Found Symp. 2005. - Vol.268. - P.l 1140.

338. Levi, S. Gephyrin is critical for glycine receptor clustering but not for the formation of functional GABAergic synapses in hippocampal neurons. Text. / S Levi, SM Logan, KR Tovar, AM.Craig // J Neurosci. 2004,- Vol. 24 №1.-P.207-17.

339. Lewis, D.A. Pathophysiological^ based treatment interventions in schizophrenia. Text. / D.A.Lewis, G.Gonzalez-Burgos // Nature Med. 2006. -Vol.12.-P. 1016-1022.

340. Liang, B. Central and peripheral norepinephrine concentrations in rat strains selectively bred for differences in response to stress: confirmation and extension. Text. / B. Liang, D.A.Blizard // Pharmacol Biochem Behav. 1978,- Vol.8 №1,-P.75-80.

341. Liang, J. Mechanisms of reversible GABAa receptor plasticity after ethanol intoxication. Text. / J. Liang , A. Suryanarayanan, A. Abriam, B. Snyder , R.W. Olsen , I. Spigelman // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27№45. -P. 12367-12377.

342. Lieberman, JA. Handbook of Psychiatric Drugs. Text. / ed.: J.A. Lieberman, A. Tasman // John Wiley & Sons, Ltd. 2006,- ISBN: 0-470-02821-1,- 275 pp.

343. Liebsch, G. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour. Text. / G.Liebsch, A.Montkowski, F.Holsboer, R. Landgraf// Behav. Brain Res. 1998. -Vol. 94, N 2. - P. 301-310.

344. Liljequist, S. Reversal of the anti-conflict action of valproate by various GABA and benzodiazepine antagonists. Text. / S. Liljequist, J.A.Engel // Life Sei. -1984a -Vol.34 №25.-P.2525-33.

345. Liljequist, S. The effects of GABA and benzodiazepine receptor antagonists on the anti-conflict actions of diazepam or ethanol. Text. / S. Liljequist , J.A.Engel //Pharmacol Biochem Behav. -1984b. Vol.21№4.-P.521-5.

346. Lippa, A.S. Relationship between benzodiazepine receptors and experimental anxiety in rats. Text. / A.S. Lippa, C.A.Klepner, L. Yunger, M.C.Sano, W.V. Smith, B.Beer // Pharmacol Biochem Behav 1978. VoI.9.-P.853-6.

347. Lopes, L.V. Adenosine and related drugs in brain diseases: present and future in clinical trials. Text. / L.V. Lopes, A.M. Sebastiäo, J.A.Ribeiro // Curr Top Med Chem. 2011. Vol.11№8.-P. 1087-101.

348. Low, K. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Text. / K.Löw, F.Crestani, R.Keist, D.Benke, I.Briinig, J.A.Benson, J.-M.Fritschy, T.Rülicke, H.BIuethmann, H.Möhler, R U.udolph // Science 2000. -Vol.290.-P. 131-134.

349. Lowry, O.H. Protein measurement with Folin phenol reagentText. / O.H.Lowry, N.J.Rosebrough, A.L.Farr, R.J. Randall // J. Biol. Chem. 1951. -Vol.193. №1,-P. 265-275.

350. MacDonald, R.L. GABAA receptor channels. Text. / R.L.MacDonald, R.W.Olsen // Annu. Rev. Neurosci. -1994. Vol.17.-P. 569-602.

351. Madaan, V. Neuropeptides: relevance in treatment of depression and anxiety disorders. Text. / Madaan V, Wilson DR. // Drug News Perspect. -2009,- Vol.22 №6,- P.319-24.

352. Maguire, J. Neurosteroid synthesis-mediated regulation of GABA(A) receptors: relevance to the ovarian cycle and stress. Text. / J. Maguire, I.Mody // Journal of Neuroscience. -2007,- Vol.27№9.-P.2155-62.

353. Mahmoudi, M. Effect of intracerebroventricular injection of GABA receptor agents on morphine-induced antinociception in the formalin test. Text. / M.Mahmoudi, M.R.Zarrindast // J. Psychopharmacol. 2002.-Vol.16. P. 85-91.

354. Malan, T. P.Spinal GABAA and GABAB receptor pharmacology in a rat model of neuropathic pain. Text. / T.P.Malan, H.P.Heriberto, F.Poerreca // Anesthesiology 2002,- Vol.96. -P. 1161-1167.

355. Mangan, P.S. Cultured hippocampal pyramidal neurons express two kinds of GABAA receptors. Text. / P.S. Mangan, C. Sun, M. Carpenter, H.P. Goodkin, W. Sieghart, J. Kapur // Mol. Pharmacol. 2005,- Vol.67. - P. 775-788.

356. Mansuy, V. GEC1, a protein related to GABARAP, interacts with tubulin and GABAA receptor. Text. / V. Mansuy, W. Boireau, A. Fraichard, J.L. Schlick, M. Jouvenot, R.Delage-Mourroux // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,-Vol.325.-P.639-648.

357. Markovic, V.M. Predictive modeling of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis response to acute and chronic stress. Text. / V.M. Markovic , Z. Cupic , V. Vukojevic , L.Kolar-Anic // Endoer J. -2011.- Vol.58 №10.-P.889-904.

358. Maron, E. Advances in molecular genetics of panic disorder. Text. / E Maron, JM Hettema, J.Shlik//Mol Psychiatry. -2010,- Vol.15 №7.-P.681-701.

359. Maron, E. Dopamine transporter binding in females with panic disorder may vary with clinical status. Text. / E. Maron, D.J. Nutt, J. Kuikka, J.Tiihonen // Psychiatr Res. 2010.- Vol.44 №l.-P.56-9.

360. Maron, E. Reduced brain serotonin transporter binding in patients with panic disorder. Text. / E. Maron, J.T. Kuikka, J. Shilk, V. Vasar, E. Vanninen, J.Tiihonen //Psychiatry Res. -2004,-Vol. 132.-P.173-181.

361. Martijena, I.D. Gabaergic modulation of the stress response in frontal cortex and amygdala. Text. / ID Martijena , PA Rodriguez Manzanares , C Lacerra , V.A.Molina // Synapse. -2002. Vol.45 №2. - P.86-94.

362. McKernan, R. M. Which GABAA- receptor subtypes really occur in the brain? Text. / R. M. McKernan, P. J. Whiting // Trends Neurosci. 1996,- Vol.19. - P. 139-143.

363. McKernan, R.M. The role of GABAA receptors subtypes in the effects of benzodiazepine. Text. / McKernan R.M. // Eur. Neuropsychopharmacol. -2002. -Vol.12.-S155-S156.

364. Meadows, H.J. SB-205384: a GABAA receptor modulator with a novel mechanism of action that shows subunit selectivity. Text. / H.J.Meadows, C.S.Kumar, D.B.Pritchett, T.P.Blackburn, C.D.Benham // J. Pharmacol. 1998.-Vol.123.-P. 1253-1259.

365. Medina, J.H. Benzodiazepine receptors in rat cerebral cortex and hippocampus undergo rapid and reversible changes after acute stress. Text. / M.L. Novas, C.N.V. Wolfman, M. Levi deStein, E.DeRobertis // Neuroscience 1983,- Vol.9. - P.331-5

366. Mellon, S.H. Neurosteroid regulation of central nervous system development. Text. / S.H.Mellon // Pharmacol Ther. 2007. - Vol.116 №l.-P.107-24.

367. Meyer, F.P. Psycho- and immunopharmacological factors relevant to selection of volunteers in clinical studies. Text. / F.P.Meyer // Int J Clin Pharmacol Ther. -2001,- Vol.39. №7.-P.300-10.

368. Millan, M.J. Descending control of pain. Text. / M.J. Millan // Prog.Neurobiol. 2002. - Vol.66. -P. 355^174.

369. Millan, M.J. The neurobiology and control of anxious states. Text. / M.J.Millan // Prog Neurobiol. 2003,- Vol.70 №2. -P.83-244.

370. Mitsukawa, K. Galanin, galanin receptors and drug targets. Text. / K. Mitsukawa, X. Lu, T.Bartfai // Cell Mol Life Sci. 2008.- Vol.65 №12. -P. 1796805.

371. Möhler, H. Specific GABAA circuits in brain development and therapy. Text. / H.Mohler, J.-M.Fritschy, F.Crestani, T.Hensch, U.Rudolph // Biochem. Pharmacol. -2004.-Vol.68.-P. 1685-1690.

372. Möhler, H. A new benzodiazepine pharmacology. Text. / H. Möhler , J.M. Fritschy, U.Rudolph // J Pharmacol Exp Ther. 2002,- Vol. 300 №1. - P.2-8.

373. Möhler, H. Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system. Text. / H. Möhler, T.Okada // Science 1977. - Vol.198. - P.849-51.

374. Möhler, H. GABA(A) receptor diversity and pharmacology. Text. /H.Möhler // Cell Tissue Res. 2006. - Vol.326. №2. - P.505-16.

375. Möhler, H. GABA(A)-receptor subtypes: a new pharmacology. Text. / H Möhler , F Crestani , U.Rudolph // Curr Opin Pharmacol. 2001. - Vol.1 №1. -P.22-5.

376. Möhler, H. Pathophysiology and pharmacology of GABA(A) receptors. Text. / H. Möhler, J.M. Fritschy, K. Vogt, F. Crestani, U.Rudolph // Handb Exp Pharmacol. 2005. - Vol.169. - P.225-47.

377. Moragues, N. Localization of GABAA receptor e-subunitin cholinergic and aminergic neurons and evidence for co-distribution with the 6-subunitin rat brain. Text. / N.Moragues, C P.iofi, G.Tramu, M.Garret // Neuroscience 2002,- Vol.111.-P. 657-669.

378. Morin-Surun, M.P. Intracellular sigmal receptor modulates phospholipase C and protein kinase C activities in the brainstem. Text. / MP Morin-Surun, T Collin, M Denavit-Saubie, EE Baulieu, FP.Monnet // Proc Nat Acad Sei USA. 1999. -Vol.96.-P.8196-8199.

379. Motohashi, N. Acute swim stress' increases benzodiazepine receptors, but not GABAA or GABAB receptors, in the rat cerebral cortex. Text. / N.Motohashi, Y.Okamoto, M.Osada , S.Yamawaki // Neurochem. Int. 1993. - Vol.23. - P. 327330.

380. Motulsky, AG. Pharmacogenetics. Text. / A.G.Motulsky//Prog Med Genet.- 1964. Vol.23.-P.49-74.

381. Muigg, P. Differential stress-induced neuronal activation patterns in mouse lines selectively bred for high, normal or low anxiety. Text. / P. Muigg, S. Scheiber, P. Salchner, M. Bunck, R. Landgraf, N.Singewald // PLoS One. 2009. - Vol.4 №4.- P.e5346.

382. Muller, J.E. Social anxiety disorder: current treatment recommendations. Text. / J.E. Muller, L. Koen, S. Seedat, D.J.Stein // CNS Drugs. -2005,- Vol. 19,-P.377-391.

383. Murphy, D.L. Genetic perspectives on the serotonin transporter. Text. / D.L. Murphy, Q. Li, S. Engel, C. Wichems, A. Andrews, K.P. Lesch, G. Uhl // Brain Res Bull 2001.- Vol.56. - P.487^194.

384. Myers, B. Elevated corticosterone in the amygdala leads to persistent increases in anxiety-like behavior and pain sensitivity. Text. / B. Myers, B.Greenwood-Van Meerveld // Behav Brain Res. 2010,- Vol.214 №2. - P.465-9.

385. Newport, D.J. Neurobiology of posttraumatic stress disorder. Text. / D.J. Newport, C.B.Nemeroff// Curr Opin NeuroBiol. 2000,- Vol. 10. - P.211-218.

386. Nicolini, H. Overview of genetics and obsessive-compulsive disorder. Text. / H. Nicolini, P. Arnold, G. Nestadt, N. Lanzagorta, J.L. Kennedy // Psychiatry Res. -2009,-Vol.170 №1.-P.7-14.

387. Ninan, P.T. Benzodiazepine receptor-mediated experimental "anxiety" in primates. Text. / P.T. Ninan, T.M. Insel, R.M. Cohen, J.M. Cook, P. Skolnick, S.M.Paul 11 Science. 1982. - Vol.2I8(4579). - P. 1332-4.

388. Nosek, K. Context and strain-dependent behavioral response to stress. Text. / K. Nosek, K. Dennis, B.M. Andrus, N. Ahmadiyeh, A.E. Baum, L.C. Solberg Woods, E.E.Redei // Behav Brain Funct. 2008. - Vol.4. P.23.

389. Nutt, D.J. New insights into the role of the GABAA-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder. Text. / D.J. Nutt, A.L.Malizia // Br J Psychiatry. -2001.-Vol.179. P.390-396.

390. Nutt, D.J. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders. Text. / D.J. Nutt // CNS Spectr. 2005a.- Vol. 10.-P.49-56.

391. Nutt, D.J. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABAA receptor modulators as hypnotics. Text. / D.J. Nutt, S.M.Stahl // J Psychopharmacol. 2010. - Vol.24 №11.-P. 1601-12.

392. Nutt, D.J. Understanding the neurobiology of comorbidity in anxiety disorders. Text. / D.J.Nutt, D.J.Stein // CNS Spectr.-2006. Vol. 10, Suppl 12.- P. 13-20.

393. Ohmura, Y. The roles of corticotropin releasing factor (CRF) in responses to emotional stress: is CRF release a cause or result of fear/anxiety? Text. / Y. Ohmura, M.Yoshioka // CNS Neurol Disord Drag Targets. 2009,- Vol.8 №6. - P.459-69.

394. O'Mahony, C.M. Restraint stress-induced brain activation patterns in two strains of mice differing in their anxiety behaviour. Text. / CM O'Mahony, FF Sweeney, E Daly, TG Dinan, JF.Cryan // Behav Brain Res. 2010,- Vol.213 №2,-P. 148-54.

395. Ortells, M.O. Evolutionary history of the ligand-gated ion-channel superfamily of receptors. Text. / M.O. Ortells , G.G.Lunt // Trends Neurosci. 1995.- Vol.18 №3. - P.121-7.

396. O'Sullivan, G.A. GABARAP is not essential for GABAA receptor targeting to the synapse. Text. / G.A.O'Sullivan, M.Kneussel, Z. Elazar, H.Betz // Eur. J. Neurosci. 2005,- Vol.22. -P. 2644-2648.

397. Palmieri, B. Current status of measuring oxidative stress. Text. / B. Palmieri, V.Sblendorio // Methods Mol Biol. 2010. Vol.594. - P.3-17.

398. Palmieri, B. Oxidative stress tests: overview on reliability and use. Part II. Text. / B. Palmieri, V.Sblendorio // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2007.-Vol. 11№6. - P.383-99.

399. Pan, W. Urocortin and the brain. Text. / W. Pan, A.J. Kastin // Prog Neurobiol. 2008. - Vol.84 №2.- P.148-56.

400. Papadimitriou, A. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Text. / A.Papadimitriou, K.N.Priftis // Neuroimmunomodulation. 2009. - Vol.16 №5. -P.265-71.

401. Park, C.H. Swim stress selectively alters the specific binding of a benzodiazepine antagonist in mice. Text. / C.H.P ark, A.Hitri, L.G. Lukacs, S.I. Deutsch // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol.45. -P. 299-304.

402. Pauls, D.L. The genetics of obsessive-compulsive disorder: a review. . Text. / D.L. Pauls // Dialogues Clin Neurosci. 2010. - Vol.12 №2. - P.149-63.

403. Pellow, S. Are the anxiogenic effects of yohimbine mediated by its action at benzodiazepine receptors? Text. / S. Pellow, P. Chopin, S.E.File // Neurosci Lett. -1985,- Vol.55 №l.-P.5-9.

404. Petersen, E.N. Proconflict effect of benzodiazepine receptor inverse agonists and other inhibitors of GABA function. Text. / E.N. Petersen, L.H. Jensen // Eur J Pharmacol. 1984,-Vol.103 №l-2.-P.91-7.

405. Petit-Demouliere, B. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Text. / B. Petit-Demouliere , F. Chenu, M.Bourin // Psychopharmacology (Berl). 2005. Vol.177 №3. - P.245-55.

406. Petkov, V.V. Brain benzodiazepine receptor changes in rats with isolation syndrome. Text. / V.V. Petkov, S.Yanev // Pharmacol Res 1982. -Vol.14. -P.739-44.

407. Pham, X. Association study between GAB A receptor genes and anxiety spectrum disorders. Text. / X. Pham, C. Sun, X. Chen, E.J. van den Oord, M.C. Neale, K.S. Kendler, J.M.Hettema // Depress Anxiety. 2009. - Vol.26 №11. -P.998-1003.

408. Picazo, O. Anti-anxiety effects of progesterone and some of its reduced metabolites: an evaluation using the burying behavior test. Text. / O.Picazo, A.Fernandez-Guasti // Brain Res. 1995. Vol.680. - P.135-141.

409. Pirker, S. GAB A A receptors: immunocytochemical distribution of 13 subunits in the adult rat brain. Text. / S.Pirker, C.Schwarzer, A.Wieselthaler, W.Wieghart, G.Sperk // Neuroscience 2000. - Vol.101. -P. 815-850.

410. Polanczyk, G. Pharmacogenetic approach for a better drug treatment in children. Text. / G. Polanczyk, M.P. Bigarella, M.H. Hutz, L.A.Rohde // Curr Pharm Des. -2010. Vol.16 №22. -P.2462-73.

411. Pollak, D.D. Rodent models in depression research: classical strategies and new directions. Text. / D.D. Pollak , C.E. Rey , F.J. Monje // Ann Med. 2010,-Vol.42 №4,- P.252-64.

412. Popoli, M. Agomelatine: innovative pharmacological approach in depression. Text./ M. Popoli // CNS Drugs. 2009. - Vol.23 Suppl 2. - P.27 - 34.

413. Porcelli, S. Pharmacogenetics of antidepressant response. Text. / S. Porcelli, A. Drago, C. Fabbri, S. Gibiino, R. Calati, A.Serretti // J Psychiatry Neurosci 2011. - Vol.36 №2. - P.87-113.

414. Porsolt, R.D. Behavioral despair in mice:a primary screening test for antidepressants. Text. / R.D. Porsolt, A. Bertin, M.Jalfre // Arch Int PharmacodynTher. 1977. - Vol. 229. -P.327 - 36.

415. Portman, M.E. Generalized fyxiety disorder across the Lifespan. Text. / M.E. Portman // Springer Science+Business Media, LLC. 2009,- 182 pp.

416. Poulter, M.O. Plasticity of the GABA(A) receptor subunit cassette in response to stressors in reactive versus resilient mice. Text. / M.O. Poulter, L. Du, V. Zhurov, Z. Merali, H.Anisman //Neuroscience. 2010. - Vol.165 №4. - P. 1039-51.

417. Prakash, P. Maternal factors and monoamine changes in stress-resilient and susceptible mice: cross-fostering effects. Text. / P. Prakash, Z. Merali, M.Kolajova, B.M. Tannenbaum, H.Anisman // Brain Res. 2006. - Vol.1111 №1. - P. 122-33.

418. Prut, L. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Text. / L.Prut, C.Belzung// Eur. J. Pharmacol. -2003. Vol.463. - P. 3-33.

419. Raber, J. Hypothalamic-pituitary-adrenal dysfunction in APOE (-/-) mice: possible role in behavioral and metabolic alterations. Text. / J. Raber, S.F. Akana, S. Bhatnagar, M.F. Dallman, D. Wong, L.Mucke // J. Neurosci. 2000. Vol.20. -P.2064-71.

420. Rago, L. Central- and peripheral-type benzodiazepine receptors: similar regulation by stress and GABA receptor agonists. Text. / L.Rago, R.-A.Kiivet, J.Harro, M.Pold // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. - Vol.32. -P. 879-883.

421. Ramos, A. Genetic selection of two new rat lines displaying different levels of anxietyrelated behaviors. Text./ A.Ramos, E.C.Correia, G.S.Izidio, G.R. Brüske // Behav. Genetics. 2003. -Vol. 33, N 6,- P. 657-668.

422. Rasmusson, A.M. Plasma neuropeptide Y (NPY) increases in humans in response to the alpha 2 antagonist yohimbine. Text. / A.Mio Rasmusson, S.M. Southwick, R.L. Hauger, D.S.Charney // Neuropsychopharmacology. 1998. -Vol.19 №l.-P.95-8.

423. Rathenberg, J. Palmitoylation regulates the clustering and cell surface stability of GABAA receptors. Text. / J.Rathenberg, J. T. Kittler, S. J.Moss // Mol. Cell. Neurosci. 2004. - Vol.26. - P. 251-257.

424. Reddy, D.S. Is there a physiological role for the neurosteroid THDOC in stress-sensitive conditions? Text. / D.S. Reddy //Trends in Pharmacological Sciences. -2003. Vol.24 №3. - P. 103-6.

425. Reddy, D.S. Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials. Text. /D.S.Reddy // Prog Brain Res.- 2010. Vol.186. -P.l 13-37.

426. Reddy, D.S. Physiological role of adrenal deoxycorticosterone-derived neuroactive steroids in stress-sensitive conditions. Text. / D.S.Reddy // Neuroscience. 2006. - Vol.138. №3. - P.911-20.

427. Reynolds, D.S. Anxiolytic-like action of diazepam: which GABAA receptor subtype is involved? Text. / D.S.Reynolds, R.P.McKernan, G.R.Dawson // Trends Pharmacol. Sei. -2001,- Vol.22. -P. 402.

428. Richter, M.A. The GABA A-Receptor gamma2 (GABRG2) Gene in obsessive-compulsive disorder. Text. / M.A. Richter, G. Zai, J.C. McBride, E. Mundo, R.P. Swinson, J.L.Kennedy // Rev Bras Psiquiatr. 2009. - Vol.31. №4. - P.328-31.

429. Risbrough, V.B. Role of corticotropin releasing factor in anxiety disorders: a translational research perspective. Text. / V.B. Risbrough, M.B.Stein // Horm Behav. 2006. - Vol.50 №4. - P.550-61.

430. Robertson, H.A. Benzodiazepine receptors in "emotional" and "non-emotional" mice: comparison of four strains. Text. / H.A.Robertson // Eur J Pharmacol 1979. -Vol.56. -P. 163-6.

431. Robertson, H.A. Differences in benzodiazepine receptor binding in Maud-sley reactive and Maudsley non-reactive rats. Text. / H.A. Robertson, I.L. Martin, J.M.Candy // Eur J Pharmacol 1978. - VoL50. -P.455-7.

432. Rochet, T. Benzodiazepine binding sites and their modulators in hippocampus of violent suicide victims. Text. / T. Rochet, N. Kopp, J. Vedrinne, S. Deluermoz, G. Deb illy, S.Miachon // Biol. Psychiatry 1992. - Vol.32. - P.922-31.

433. Rodgers, R.J. Animal models of anxiety: an ethological perspective, Text. / R.J.Rodgers, B.J.Cao, A.Dalvi // Brazilian J. Med. And Biolog. Research 1997.-Vol. 30. - P.289-304.

434. Ronan, P.J. Molecular signaling and translational significance of the corticotropin releasing factor system. Text. / P.J. Ronan, C.H.Summers // Prog Mol Biol Transl Sci. 2011. - Vol.98.-P.235-92.

435. Rudolph, U. Analysis of GABAA receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepines and general anesthetics through mouse genetics.

436. Text. / U.Rudolph, H.Mohler 11 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. - Vol.44. -P. 475-498.

437. Rudolph, U. Benzodiazepine actions mediated by specific y-aminobutyric acidA receptor subtypes. Text. / U.Rudolph, F.Crestani, D.Benke, I.Briinig, J.A.Benson, F J.M.ritschy, J.A.Martin, H.Bluethmann, H.Möhler// Nature 1999.-Vol.401.-P. 796-800.

438. Rudolph, U. Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Text. / U. Rudolph, F.Knoflach // Nat Rev Drug Discov. 2011. - Vol.10 №9. - P.685-97.

439. Rudolph, U. GABAA receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions. Text. / U. Rudolph, F. Crestani, H. Möhler // Trends Pharmacol Sei -2001,-Vol.22.-P.188-194.

440. Rupniak, N.M. Animal models of depression: challenges from a drug development perspective. Text. / N.M.Rupniak // Behav Pharmacol. -2003. -Vol.14. -P.385- 90.

441. Rupprecht, R. GABAA receptors as targets for novel anxiolytic drugs. Text. / R. Rupprecht, D. Eser, P. Zwanzger, H.J.Möller // World J Biol Psychiatry. 2006. -Vol.7 №4. - P.231-7.

442. Rupprecht, R. Neuroactive steroids: molecular mechanisms of action and implications for neuropsychopharmacology. Text. / R.Rupprecht, F.Di Michele, B.Hermann, A.Ströhle, M.Lancel, E.Romeo, F.Holsboer// Brain Res. Rev. 2001. -Vol.37.- P. 59-67.

443. Sai'as, T. Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review Text. / T. Sai'as, T.Gallarda // Encephale. 2008. - Vol.34 №4. - P.330-6.

444. Sanacora, G. Increased occipital cortex GAB A concentrations in depressed patients after therapy with selective serotonin reuptake inhibitors. Text. / G. Sanacora, G.F. Mason, D.L. Rothman, J.H.Krystal // Am J Psychiatry 2002. -Vol.159.-P.663-5.

445. Sanger, D.J. Fear and anxiety induced by benzodiazepine receptor inverse agonists. Text. / D.J.Sanger, C.Cohen // In: M.Sarter, D.J.Nutt, R.G. Lister, (Eds.). Benzodiazepine Receptor Inverse Agonists. -Wiley-Liss, New York 1995,- P. 185212.

446. Sanna, E. Comparison of the effects of zaleplon, Zolpidem, and triazolam at various GABAA receptor subtypes. Text. / E.Sanna, F.Busonero, G.Talani, M.Carta, F.Massa, M.Peis, E.Maciocco, G.Biggio // Eur. J. Pharmacol. -2002. Vol.451. -P. 103-110.

447. Sarter, M. Psychotogenic properties of benzodiazepine receptor inverse agonists. Text. / M.Sarter, J.P.Bruno, G.G.Berntson // Psychopharmacology -2001,-Vol.156. -P. 1-13.

448. Sarup, A. GABA transporters and GABA-transaminase as drug targets. Text. / A. Sarup, O.M. Larsson, A.Schousboe // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. -2003 .- Vol.2 №4. -P.269-77.

449. Sato, S. Sexually Dimorphic Modulation of GABAa Receptor Currents by Melatonin in Rat Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons. Text. / S.Sato, C.Yin,

450. A.Teramoto, Y.Sakuma, M.Kato // The Journal of Physiological Sciences. 2008. -Vol. 58 No. 5.-P. 317-322.

451. Schneier, F.R.Buspirone in social phobia Text. / F.R.Schneier, J.B.Saoud, R.Campeas // J Clin Psychopharmacol. 1993. - Vol. 13. - P. 251-256.

452. Schosser, A. The role of pharmacogenetics in the treatment of depression and anxiety disorders. Text. / A. Schosser, S.Kasper // Int Clin Psychopharmacol. -2009. Vol.24 №6. - P.277-88.

453. Sealfon, S.C. Cortical 5-HT2A receptor signaling modulates anxiety-like behaviors in mice. Text. / S.C. Sealfon, R. Hen, J.A.Gingrich // Science 2006-Vol.313. P.536-540.

454. See, R.E. Pharmacologically-induced stress: a cross-species probe for translational research in drug addiction and relapse. Text. / R.E. See, R.P. Waters // Am J Transi Res. 2010. -Vol.3 №1. - P.81-9.

455. Segerstrom, S.C. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Text. / S.C. Segerstrom, G.E.Miller // Psychol Bull. 2004. - Vol.130 №4. - P.601-30.

456. Segman, R.H. Association between the dopamine transporter gene and posttraumatic stress disorder. Text. / R.H. Segman, R. Cooper-Kazaz, F. Macciardi, T. Goltser, Y. Halfon, T. Dobroborski, A.Y. Shalev // Mol Psychiatry 2002. - Vol.7. -P.903-907.

457. Selye, H. Adaptive reaction to stress. Text. / H.Selye, C.Fortier // Psychosom. Med. 1950. - Vol.12 . -P.149-157.

458. Shanks, N. Central catecholamine alterations induced by stressor exposure: analyses in recombinant inbred strains of mice. Text. / N. Shanks , J. Griffiths , H. Anisman // Behav Brain Res. 1994,- Vol.63 №1. - P.25-33.J

459. Sheeban, D.V. Benzodiazepine treatment of panic disorder. Text. / D.V. Sheeban, A. Raj // In: Handbook of anxiety.Noyes R., Roth M., Burrows G.D. (editors). Amsterdam: Elsevier 1990. -vol.4.- P. 169-206.

460. Shephard, R.A. Sex and strain differences in benzodiazepine receptor binding in Roman rat strains. Text. / R.A. Shephard, E.B.Nielsen, P.L. Broadhurst // Eur J Pharmacol. 1982. - Vol.77 №4. - P.327-30.

461. Sieghart, W. Subunit composition, distribution and function of GABAa receptor subtypes. Text. / W.Sieghart, G. Sperk // Curr. Top. Med. Chem. 2 -2002. -P.795-816.

462. Sieghart, W. A novel GABA(A) receptor pharmacology: drugs interacting with the a+P- interface. Text. / W. Sieghart, J. Ramerstorfer, I. Sarto-Jackson, Z. Varagic, M.Ernst // Br J Pharmacol. 2012. - Vol.166 №2. - P.476-85

463. Sieghart, W. Structure and pharmacology of y-aminobutyric acidA receptor subtypes. Text. / W.Sieghart // Pharmacol. Rev. -1995. Vol.47. - P. 181-234.

464. Sieghart, W. Structure, pharmacology, and function of GABAA receptor subtypes. Text. / W.Sieghart // Adv Pharmacol. 2006. - Vol.54. - P.231-63.

465. Singewald, N. Altered brain activity processing in high-anxiety rodents revealed by challenge paradigms and functional mapping. Text. / N.Singewald H Neurosci. Biobeh. Rev.- 2007. Vol. 31, N 1. - P. 8-40.

466. Singewald, N. Neuroanatomical targets of anxiogenic drugs in the hindbrain as revealed by Fos immunocytochemistry. Text. / N. Singewald, T.Sharp // Neuroscience. 2000. - Vol. 98 №4. - P.759-70.

467. Skerritt ,J. H. Increased GAB A binding in mouse brain following acute swim stress. Text. / J. H.Skerritt, P. Trisdikoon, G.A.R.Johnston // Brain Res. 1981. -Vol.215. -P. 398^103.

468. Skilbeck, K.J. Stress and GAB A receptors. Text. / K.J. Skilbeck, G.A.Johnston, T.Hinton // J Neurochem. 2010. - Vol.112, № 5. - P.l 115-30.

469. Skolnick, P. beta-Carboline-induced anxiety states. Text. / P. Skolnick , J.N. Crawley, J.R. Glowa , S.M. Paul // Psychopathology. -1984. Vol.17 Suppl 3. -P.52-60.

470. Smith, K.S. Anxiety and depression: mouse genetics and pharmacological approaches to the role of GABA(A) receptor subtypes. Text. / K.S. Smith, U. Rudolph // Neuropharmacology. -2012. Vol.62 №1. - P.54-62.

471. Smith, K.S. Reduction of fear-potentiated startle by benzodiazepines in C57BL/6J mice. Text. / K.S. Smith, E.G. Meloni, K.M. Myers, A. Van't Veer, W.A. Carlezon Jr., U.Rudolph // Psychopharmacology (Berl). 2011. - Vol.213 №4. -P.697-706.

472. Smoller, J.W. Genetics of anxiety disorders: the complex road from DSM to DNA. Text. / J.W. Smoller, S.R. Block, M.M. Young // Depress Anxiety. 2009. -Vol.26 №11. -P.965-75.

473. Soravia, L.M. Glucocorticoids reduce phobic fear in humans. Text. / L.M. Soravia, M. Heinrichs, A. Aerni, C. Maroni, G. Schelling, U. Ehlert, B. Roozendaal, D.J.de Quervain // Proc Natl Acad Sei USA.- 2006. Vol.103 №14. - P.5585-90.

474. Sorbera, L.A. Pagoclone. Text. / L.A.Sorbera, P.A.Leeson, J.Silvestre, J.Castaner // Drugs Future 2001. - Vol.26. -P. 651-657.

475. Sprott, R.L. Behavioral studies using genetically defined mice. A bibliography. Text. / R.L. Sprott, J.Staats // Behav Genet. 1975. -Vol.5, №1. - P.27-82.

476. Squires, R.F. Benzodiazepine receptors in rat brain. Text. / R.F. Squires, C.Braestrup // Nature 1977. -Vol.266. - P.732-4.

477. Stahl, S.M. StahFs Essential psychopharmacologyText. / S.M. Stahl /, Cambridge, University Press, NY. 2008. - 1117 pp.

478. Staples, L.G. Long-lasting FosB/AFosB immunoreactivity in the rat brain after repeated cat odor exposure. Text. / L.G.Staples, I.S.McGregor, G.E. Hunt // Neurosci. Lett. 2009. - Vol.462. - P. 157-161.

479. Stell, B.M. Receptors with different affinities mediate phasic and tonic GABAA conductances in hippocampal neurons. Text. / B.M.Stell, I.Mody // J. Neurosci. 2002,- Vol.22. - P. 1-5.

480. Stenzel-Poore, M.P. Development of Cushing's syndrome in corticotropin-releasing factor transgenic mice. Text. / M.P. Stenzel-Poore, V.A. Cameron, J. Vaughan, P.E. Sawchenko, W. Vale // Endocrinology -1992,- Vol.130.- P.3378-3386.

481. Stenzel-Poore, M.P. CRH overproduction in transgenic mice: behavioral and immune system modulation. Text. / M.P. Stenzel-Poore, J.E. Duncan, M.B. Rittenberg, A.C. Bakke, S.C. Heinrichs // Ann N Y Acad Sei -1996. Vol.780. -P.36-48.

482. Stenzel-Poore, M.P. Overproduction of corticotropin-releasing factor in transgenic mice: a genetic model of anxiogenic behavior. Text. / M.P. Stenzel-Poore, S.C. Heinrichs, S. Rivest, G.F. Koob, W.W. Vale // J Neurosci 1994. -Vol.14. - P.2579-2584.

483. Stephens, D.N. Beta-carbolines with agonistic and inverse agonistic properties at benzodiazepine receptors of the rat. Text. / D.N. Stephens, W. Kehr, H.H. Schneider, R. Schmiechen //Neurosci Lett. 1984. - Vol.47, №3. - P.333-8.

484. Stocks, G.M. Benzodiazepine binding sites in amygdala and hippocampus of depressed suicide victims. Text. / G.M. Stocks, S.C. Cheetham, M.R. Crompton, C.L. Katona, R.W. Horton // J. Affect. Disord -1990. Vol.18. - P.l 1-5.

485. Stork, O. Altered conditioned fear behavior in glutamate decarboxylase 65 null mutant mice. Text. / O. Stork, H. Yamanaka, S. Stork, N. Kume, K.Obata // Genes Brain Behav. -2003. Vol.2, №2. - P.65-70.

486. Strohle, A. Stress responsive neurohormones in depression and anxiety. Text. / A. Strohle, F. Holsboer // Pharmacopsychiatry. 2003. - Vol.36. Suppl 3. - P.S207-14.

487. Strohle, A. The neuroendocrinology of stress and the pathophysiology and therapy of depression and anxiety. Text./ A.Strohle // Nervenarzt. 2003. - Vol.74 №3. - P.279-91.

488. Su, Y. Predator exposure-induced cerebral interleukins are modulated heterogeneously by behavioral asymmetry. Text. / Y. Su, Z. Xie, G. Xin, L. Zhao, K. Li // Immunol Lett. 2011. - Vol.135, №l-2.-P.158-64.

489. Sun, C. Distribution of al, a4, y2, and 5 subunits of GtBt. receptors in hippocampal granule cells. Text. / C.Sun, W.Sieghart, J.Kapur // Brain Res. -2004. -Vol.1029.-P. 207-216.

490. Sunanda, B.S. Restraint Stress-Induced Alterations in the Levels of Biogenic Amines, Amino Acids, and AChE Activity in the Hippocampus Text. / B.S. Sunanda, R.Shankaranarayana, T.R. Raju // Neurochemical Research 2000.- Vol. 25, No. 12.- P. 1547-1552.

491. Sundstrom-Poromaa, I. Homonally regulated a4(32aGABAA receptors are a target for alcohol. Text. / I. Sundstrom-Poromaa, D.H.Smith, Q.H.Gong, T.N.Sabado, X.Li, A.Light, M.Wiedmann, K.Williams, S.S.Smith // Nat. Neurosci. -2002.-Vol.5.-P. 721-722.

492. Takahashi, L.K. Predator odor fear conditioning: current perspectives and new directions. Text. / L.K.Takahashi, M.M.Chan, M.L.Pilar, // Neurosci. Biobehav. Rev. 2008.- Vol.32. - P.1218-1227.

493. Tamborska, E. 'Peripheral' and 'central' type benzodiazepine receptors in Maudsley rats. Text. / E.Tamborska, T.Insel, P.J. Marangos // European Journal of Pharmacology 1986. -Vol. 126, Issue 3. - P. 281-287.

494. Tang, X. Differential effects of lorazepam on sleep and activity in C57BL/6J and BALB/cJ strain mice. Text. / X. Tang, L. Yang, N.F. Fishback, L.D.Sanford // J Sleep Res. 2009. - Vol.18, №3. - P.365-73.

495. Thiebot, M.H. Anxiogenic properties of beta-CCE and FG 7142: a review of promises and pitfalls. Text. / M.H. Thiebot , P. Soubrie , S.D anger// Psychopharmacology (Berl). 1988. - Vol.94, №4. - P.452-63.

496. Thiel, C.M. High versus low reactivity to a novel environment: behavioural, pharmacological and neurochemical assessments. Text. / C.M. Thiel, C.P. Müller, J.P. Huston, R.K.Schwarting // Neuroscience 1999. - Vol.93, №1. - P. 243-51.

497. Thoeringer, C.K. The GABA transporter 1 (SLC6A1): a novel candidate gene for anxiety disorders. Text. / C.K. Thoeringer, S. Ripke, P.G. Unschuld, S. Lucae,

498. M. Ising, T. Bettecken, M. Uhr, M.E. Keck, B. Mueller-Myhsok, F. Holsboer, E.B. Binder, A.Erhardt // J Neural Transm. 2009. - Vol.116, №6. - P.649-57.

499. Thomas, P. Dynamic mobility of functional GABAA receptors at inhibitory synapses. Text. / P.Thomas, M.Mortensen, A. M. Hosie, T. G. Smart // Nature Neurosci. 2005. - Vol.8.- P. 889-897.

500. Thompson, S.A. Tracazolate reveals a novel type of allosteric interaction with recombinant gamma-aminobutyric acid (A) receptors. Text. / S.A. Thompson, P.B. Wingrove, L. Connelly, P.J. Whiting, K.A.Wafford // Mol Pharmacol 2002. - Vol. 61.- P. 861-9.

501. Thompson-Vest, N. M.GABAa receptor subunit and gephyrin protein changes differ in the globus pallidus in Huntington's diseased brain. Text. / N. M.Thompson-Vest, H. J.Waldvogel, M. I. Rees, R. L. Faull // Brain Res. 2003. - Vol.994.- P. 265-270.

502. Thorsell A. Brain neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone in mediating stress and anxiety. Text. / Thorsell A. // Exp Biol Med (Maywood). -2010,- Vol.235, №10,- P.l 163-7.

503. Tomei, G. Plasma dopamine in workers exposed to urban stressor. Text. / G. Tomei, A. Capozzella, M. Ciarrocca, P. Fiore, M.V. Rosati, M. Fiaschetti, T. Casale, V. Anzelmo, F. Tomei, C.Monti // Toxicol Ind Health. 2007,- Vol.23, №7. -P.421-7.

504. Tops, M. Anxiety, Cortisol, and attachment predict plasma oxytocin. Text. / G. Tomei, A. Capozzella, M. Ciarrocca, P. Fiore, M.V. Rosati, M. Fiaschetti, T. Casale, V. Anzelmo, F. Tomei, C.Monti // Psychophysiology. -2007. Vol.44, №3. - P.444-9.

505. Trullas, R. Environmentally-induced modification of the benzodiazepine/GABA receptor coupled chloride ionophore. Text. / R Trullas, H Havoundjian, N Zamir, S.Paul, P. Skolnick // Psvchopharmacology (Berl) 1987. - Vol.91.-P.384-90.

506. Tyagarajan ,S.K. GABAA receptors, gephyrin and homeostatic synaptic plasticity Text. / S.K. Tyagarajan , J.M. Fritschy // J Physiol 2010. - Vol.588.1. -P. 101-106.

507. Tzeng, D.S. MAOA gene polymorphisms and response to mirtazapine in major depression. Text. / Tzeng DS, Chien CC, Lung FW, Yang CY. // Hum Psychopharmacol. 2009. - Vol.24 №4. - P.293-300.

508. Uhde, T.W. Fear and anxiety: relationship to noradrenergic function. Text. / T.W.Uhde, J. B.Boulenger, R. M.Post, L. J.Siever, B. J.Vittone, D.C. Jimerson, P.P. Roy-Byrne // Psychopathology. 1984. - Vol.17. -P. 8-23.

509. Uji, A. Molecules interacting with PRIP-2, a novel Ins(l,4,5)P3 binding protein type 2: Comparison with PRIP-1. Text. / A. Uji, M. Matsuda, T. Kukita, K. Maeda, T. Kanematsu, M.Hirata // Life Sci. 2002. - Vol.72, №4-5. - P.443-53.

510. Ulhoa, M.A. When does stress end?: evidence of a prolonged stress reaction in shiftworking truck drivers. Text./ M.A. Ulhoa, E.C. Marqueze, T.Kantermann , D. Skene , C. Moreno // Chronobiol Int. 2011.- Vol.28, №9. - P.810-8.

511. Uusi-Oukari, M. Regulation of GABA(A) receptor subunit expression by pharmacological agents. Text. / M. Uusi-Oukari, E.R. Korpi // Pharmacol Rev. -2010. Vol.62 №1. - P.97-135.

512. Uygur, E.E. Effects of chronic stress on cognitive functions and anxiety related behaviors in rats. Text. / E.E. Uygur, M.Arslan // Acta Physiol Hung. 2010. -Vol.97 №3.-P.297-306.

513. Van Abeelen, J.H. Mice selected for rearing behavior: some physiological variables. Text. / J.H. Van Abeelen, P.H. Van der Kroon, M.F.Bekkers // Behav Genet. 1973. - Vol.3, №1. - P.85-90.

514. Van Ameringen, M. Antiepileptic drugs in the treatment of anxiety disorders: role in therapy. Text. / M. Van Ameringen, C. Mancini, B. Pipe, M. Bennett // Drugs. 2004. - Vol. 64. - P.2199-2220.

515. Van Broekhoven, F. Neurosteroids in depression: a review. Text. / Van F.Broekhoven, R.J.Verkes // Psychopharmacology -2003,- Vol.165 P. 97-110.

516. Veit, R. Brain circuits involved in emotional learning in antisocial behavior and social phobia in humans. Text. / R. Veit, H. Flor, M. Erb, M. Lotze , W. Grodd, N Birbaumer// Neurosci Lett. 2002. - Vol.328. - P.233-236.

517. Vicini, S. GABAA receptor a subunit deletion prevents neurosteroid modulation of inhibitory synaptic currents in cerebellar neurons. Text. / S.Vicini, G.Losi, G.E.Homanics // Neuropharmacology 2002.- Vol.73. - P. 646-650.

518. Wafford, K.A. A novel allosteric modulatory site on the GABAA receptor beta subunit. Text. / K.A. Wafford, C.J. Bain, K. Quirk, R.M. McKernan, P.B. Wingrove, P.J. Whiting, J.A. Kemp // Neuron 1994. - Vol.12. - P. 775-82.

519. Wafford, K.A. Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes. Text. / K.A. Wafford, A.J. Macaulay, R. Fradley, G.F. O'Meara, D.S. Reynolds, T.W.Rosahl // Biochem Soc Trans. 2004. - Vol.32(Pt3). -P.553-6.

520. Walters, R.J. Benzodiazepines act on GAB A A receptors via two distinct and separable mechanisms. Text. / Walters, R.J., Hadley, S.H., Morris, K.D.W., Amin, J., // Nat. Neurosci. 2000,- Vol.3. - P. 1274-1281.

521. Wang, H. Cholecystokinin-2 (CCK2) receptor-mediated anxiety-like behaviors in rats. Text. / H Wang, PT Wong, J Spiess, YZ. Zhu // Neurosci Biobehav Rev. -2005. Vol.29, №8. - P.1361-73.

522. Wang, Z. Possible association of a cholecystokinin promotor polymorphism (CCK-36CT) with panic disorder. Text. / Z. Wang, J. Valdes, R. Noyes, T. Zoega, R.R. Crowe // Am J Med Genet 1998. - Vol.81. - P.228-234.

523. Wei, W. Perisynaptic localization of 5 subunit-containing GABAA receptors and their activation by GABA spillover in the mouse dentate gyrus. Text. / W.Wei, N.Zhang, Z.Peng, C. R. Houser, I.Mody// J. Neurosci. 2003. - Vol.23. - P. 1065010661.

524. Weitzdoerfer, R.Neuronal nitric oxide synthase knock-out mice show impaired cognitive performance. Text. / R. Weitzdoerfer, H. Hoeger, E. Engidawork, M. Engelmann, N. Singewald, G. Lubec, B. Lubec // Nitric Oxide 2004. - Vol.10, №3. -P. 130-40.

525. Weizman, R. Behavioral effects of agents active at the gamma-aminobutyric acid receptor complex in the staircase paradigm. Text. / R. Weizman, L. Paz, Y. Peter, P. Toren, C.G. Pick // Brain Res. 2001. - Vol.901, №1-2. - P. 137-42.

526. Wesolowska, A. Potential role of the 5-HT6 receptor in depression and anxiety: an overview of preclinical data. Text./ A.Wesolowska // Pharmacol Rep. -2010. Vol.62, №4. - P.564-77.

527. Whiteside, S.P. A meta-analysis of functional neuroimaging in obsessive-compulsive disorder. Text. / S.P. Whiteside, J.D. Port, J.S.Abramowitz // Psychiatry Res. 2004. - Vol.132. -P.69-79.

528. Whitworth, T.L. Upregulation of gamma-aminobutyric acid transporter expression: role of alkylated gamma-aminobutyric acid derivatives. Text. / T.L. Whitworth, M.W.Quick // Biochem Soc Trans. 2001. - Vol29(Pt 6). - P.736-41.

529. Wigger, A. Cross-fostering and cross-breeding of HAB and LAB rats: a genetic rat model of anxiety. Text./ A.Wigger, P.Loerscher, P.Weissenbacher, // Behav Genetics. 2001. -Vol. 31, N 4. - P. 371-382.

530. Williams, D.B. Structural evidence that propofol stabilizes different GABAA receptor states at potentiating and activating concentrations. Text. / D.B.Williams, M.H.Akabas // J. Neurosci. 2002,- Vol.22. - P.7417-7424.

531. Willig, F. Roman strains as a psychogenetic model for the study of working memory: behavioral and biochemical data. Text. / F. Willig , M. M'Harzi , C. Bardelay , D. Viet, J. Delacour// Pharmacol Biochem Behav. 1991. - Vol.40, №1. - P.7-16.

532. Willis-Owen, S.A. The genetic basis of emotional behaviour in mice. Text. / S.A. Willis-Owen, J.Flint // Eur J Hum Genet. 2006. - Vol.14, №6. - P.721-8.

533. Wohlfarth, K.M. Enhanced neurosteroid potentiation of ternary GABAA receptors containing the asubunit. Text. / K.M.Wohlfarth, M.T.Bianchi, R.L.MacDonald// J. Neurosci. 2002,- Vol.22. - P. 1541-1549.

534. Wood, S.J. Molecular pathways of anxiety revealed by knockout mice. Text. / S.J. Wood, M.Toth // Mol. Neurobiol. -2001,- Vol.23. P. 103-121.

535. Yarkova, M. Anxiolytic properties of afobazole in comparison with diazepam. Text. / M. Yarkova // European Neuropsychopharmacology, Vol. 15, Suppl. 2. Abstract of the 8th ECNP Regional Meeting, April 2005. Moscow, Russia.- S 145.

536. Yarkova, M. Experimental pharmacogenetic evaluation of Ladasten action Text. / M.Yarkova, L. Kolik, S.Seredenin // Abstract book of the Sixth Annual Pharmacogenetics in Psychiatry Meeting, April 13-14, 2007. New York, USA. P. 2.

537. Yarkova, M. The psychopharmacological analysis of Ladasten effects. Text. M. Yarkova, M. Voronin // European Neuropsychopharmacology, Vol. 15, Suppl. 2. Abstract of the 8th ECNP Regional Meeting, April 2005. Moscow, Russia.- S 145.

538. Yarkova, M. The psychopharmacological analysis of Ladasten effects. Text. / M.Yarkova, M.Voronin // Abstracts book of the 15th World Congress of Pharmacology, July 2-7, 2006. Beijing, China.- P.74.

539. Yehuda, R. The relevance of epigenetics to PTSD: implications for the DSM-V. Text. / R.Yehuda, L.M. Bierer // J. Trauma. Stress 2009. - Vol.22. - P.427-434.

540. Yi, J.J. Emerging roles for ubiquitin and protein degradation in neuronal function. Text. / Yi JJ, Ehlers MD. // Pharmacol Rev. -2007. Vol.59, №1. - P. 1439.

541. Zakusov, V.V. Further evidence for GABA-ergic mechanisms in the action of benzodiazepines. Text. / V.V. Zakusov, R.U. Ostrovskaya, S.N. Kozhechkin, V.V.

542. Markovich, G.M. Molodavkin, T.A.Voronina // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1977. -Vol.229, №2.-P.313-26.

543. Zavos, H.M. Genetic influences on the cognitive biases associated with anxiety and depression symptoms in adolescents. Text. / H.M. Zavos, F.V. Rijsdijk, A.M. Gregory, T.C.Eley // J Affect Disord. 2010. - Vol.124, №1-2. - P.45-53.

544. Zhanataev, A. Antimutagenic and anticarcinogenic effects of afobazol. Text. / A. Zhanataev, I. Ember, A. Durnev, M. Yarkova // Abstracts book of the 15th World Congress of Pharmacology, July 2-7, 2006. Beijing, China.- P.240.

545. Zheng, P. Neuroactive steroid regulation of neurotransmitter release in the CNS: action, mechanism and possible significance. Text. / P. Zheng // Prog Neurobiol. 2009. - Vol.89 №2. -P. 134-52.

546. Zhu, H. Normal 3H.flunitrazepam binding to GABAA receptors in the locus coeruleus in major depression and suicide. [Text] / H. Zhu, B. Karolewicz, E. Nail, C.A. Stockmeier, K. Szebeni, G.A.Ordway // Brain Res. -2006. Vol.1125, №1. -P.138-46.

547. Zorn, S. H. GABA uptake inhibitors produce a greater antinociceptive response in the mouse tail-immersion assay than other types of GABAergic drugs. Text. / S. H.Zorn, S. J. Enna // Life Sei. 1986. - Vol.37. -P. 1901-1912.

548. Zwanzger, P. Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder. Text./ P. Zwanzger, R.Rupprecht // J Psychiatry Neurosci. 2005,- Vol.30, №3. - P.167-75.