Специфичности HLA DRB1, полиморфизмы генов цитокинов и TLR, ассоциированные с бронхиальной астмой у жителей Республики Адыгея тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Руденко, Ксения Андреевна

• Руденко, Ксения Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Руденко, Ксения Андреевна

Оглавление

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Факторы риска развития хронических воспалительных заболеваний

органов дыхания

1.2 Гены, вовлеченные в патогенез бронхиальной астмы

1.2.1 Полиморфизмы генов То11-подобных рецепторов (TLR)

1.2.2 Протективные и ассоциированные с БА HLADRB1 специфичности

1.2.3 Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе БА

1.2.4. Влияние полиморфизмов генов на продукцию цитокинов

Глава II. Материалы и методы

2.1. Реактивы, тест-системы и материалы

2.2 Экспериментальные методы

2.3. Статистическая обработка данных

2.4. Общая характеристика обследованных доноров и больных

Глава III. Результаты исследований

3.1 SNP TLR, вовлеченные в патогенез БА у жителей РА

3.2. Типирование протективных и ассоциированных с БА специфичностей HLADRB1 у жителей РА

3.3 Полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов, ассоциированные с БА в этнических группах населения РА

3.3.1 G197A аллельные варианты гена IL-17A

3.3.2. Роль G308A SNP гена TNF-a в патогенезе БА у жителей РА

3.3.3 C174G полиморфизмы гена IL-6 при ХВЗЛ

Глава IV. Обсуждение

Выводы

Практические рекоменации

Список литературы

Список сокращений

ADRB2 - бета-2 адренорецептор CD — кластеры дифференцировки

GINA - Global Initiative for Asthma, Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы GSTM1 — Глутатион S-трансферазы М-1 GSTP1 - Глутатион S-трансферазы Р-1

HLA П - Human leukocyte antigens, человеческий лейкоцитарный антиген 2-го класса

IgE - иммуноглобулины класса Е IL13 - интерлейкин 13 IL-17А - интерлейкин 17А IL4 - интерлейкин 4 IL-6 - интерлейкин

МНС - Major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости PAMP - (pathogen-associated molecular patterns) патоген-ассоциированные молекулярные образы

PRR - (pattern-recognition receptors) образраспознающие рецепторы

SNP - single nucleotide polymorphism, единичные нуклеотидные полиморфизмы

Thl — Т-хелперы 1-го типа

ТЫ - Т-хелперы 2-го типа

TLR4 - Toll-like receptor 4, толл-подобный рецептор

TLR9 - Toll-like receptor 9, толл-подобный рецептор

TNFa — фактор некроза опухолей a

БА - бронхиальная астма

БАВ - биологически активные вещества

ВОЗ - Всемирная организация здоровья

ЗНО — злокачественные новообразования

ИДС - иммунодефицитные состояния

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахарнды

МИАЦ - Медико-исследовательский аналитический центр

МНК - Мононуклеарные клетки

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

РА - Республика Адыгея

РФ - Российская Федерация

ТАЕ буфер - Трис-ацетатный буфер

ФГА — Фитогемагтлютинин

ХВЗЛ - хронические воспалительные заболевания органов дыхания ЭДТА - динатриевая соль этилендиаминтетраацетата

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Специфичности HLA DRB1, полиморфизмы генов цитокинов и TLR, ассоциированные с бронхиальной астмой у жителей Республики Адыгея»

Введение

Актуальность работы. Бронхиальная астма, по данным международной программы GIN А - основополагающего документа национальных стратегий диагностики и лечения БА, относится к распространенным заболеваниям бронхо-лёгочной системы (Masoli M. et al., 2004; Yan D.C. et al., 2005; Vincent S.D. et al., 2006). Число больных в разных регионах Земного шара составляет 1-18% населения, в Российской Федерации 3%, а всего в мире насчитывается более 300 млн. (Masoli M. et al., 2004; Teeratakulpisarn J. et al., 2004; Garcia-Marcos L. et al., 2004; Ko F.W. et al., 2005; Carvajal-Uruena I. et al., 2005; GINA, 2006). К 2020 г., по прогнозам комиссии экспертов ВОЗ, ожидается не только дальнейший рост заболеваемости, но и перевод БА в группу наиболее часто регистрируемых нозолопий. В Республике Адыгея, по данным МИАЦ РА, за последние три года (2010-2013гг.) заболеваемость бронхиальной астмой возросла на 12%.

На лечение пациентов с астмой и ассоциированных с ней состояний расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения, поэтому БА относится к социально-значимым заболеваниям (Lai С.К. et al., 2003; Neffen H. et al., 2005; GINA, 2006), ущерб от которых определяется прямыми и непрямыми медицинскими затратами, связанными в первую очередь с высокой смертностью (какая?). В Российской Федерации с самым низким в мире уровнем заболеваемости среди европейских (8 - 10%) и северо-американских (> 10%) стран, самая высокая смертность от БА, что обуславливает необходимость развития донозологической диагностики и профилактического направления.

В развитии мультифакторной бронхиальной астмы наследственный компонент составляет от 30 до 70% (ВОЗ, 2000г). Молекулярно-генетическими методами определен спектр генов, вовлеченных в патогенез БА, однако специфические гены предрасположенности к БА не установлены (GINA). Более того, данные по ассоциированным с БА полиморфным вариантам этих генов для разных этнических групп фрагментарны и противоречивы (Munthe-Kaas М.С. et al, 2007; Corvol H. et al., 2009; Hanchard N.A. et al., 2010; Chen J., 2010; Tsai C.H. et al., 2011 ; Wang M. et al., 2012; Trajkov D. et al., 2012).

Актуальность исследования обусловлена необходимостью поиска информативных генетических предикторов патофизиологических иммуно-воспалительных процессов при БА, т.к. согласно современной классификации бронхиальную астму относят к хроническим воспалительным заболеванием органов дыхания (GINА, 2011). Механизм развития воспалительной реакции включает несколько основных этапов: распознавание «образов патогенности» То11-подобными рецепторами, презентацию антигенов молекулами HLA И класса, активацию продукции основных медиаторов воспаления - цитокинов (Симбирцев A.C., 2005; Смирнова О.В., 2011 и др.). Поэтому представляется целесообразным исследование SNP промоторных и структурных регионов некоторых генов, обеспечивающих многоуровневую регуляцию воспалительных процессов: генов TLR, специфичностей HLA II класса и генов провоспалительных цитокинов. Воспалительная реакция запускается провоспалительными цитокинами «первой волны» к которым относятся IL-17A, TNF-a, IL-6. SNP промоторных регионов генов могут влиять на уровни экспрессии цитокинов и приводить к медиаторному дисбалансу, инициирующему развитие хронических воспалительных заболеваний (Кубышева Н.И., 2002; Демьянов A.B., 2003; Щеглова М.Ю., 2005; Зенкина Л.В., 2008; Макарова В.И., 2008; Борисова Т В., 2013).

Полиморфизмы TLR, повышающие восприимчивость к паттернам микроорганизмов, могут трансформировать базовую воспалительную реакцию в хроническую и таким образом обуславливать патогенез бронхиальной астмы.

Запуск воспалительной реакции, опосредованный TLR и завершающийся стимуляцией экспрессии генов цитокинов, непосредственно связан с активацией HLA II класса. МНС-II является высокополиморфной структурой, имеющей этно-генетические различия, что требует региональных исследований для определения протективных и ассоциированных с БА специфичностей HLA II.

Воспалительная реакция инициируется провоспалительными цитокинами «первой волны» к которым относятся IL-17A, TNF-a, IL-6. SNP промоторных регионов этих генов, могут быть одной из причин приводящих к последующему

медиаторному дисбалансу и развитию хронических воспалительных заболевай и, в частности БА.

Исследования по ассоциированности SNP TLR, специфичностей HLADRB1, генов цитокинов с хроническими воспалительными заболеваниями легких для этнических групп населения Республики Адыгея не представлены в международных базах данных.

Цель исследования: типирование полиморфных вариантов генов TLR, специфичностей HLA DRB1 и SNP основных провоспалительных цитокинов, ассоциированных с риском развития бронхиальной астмы у жителей Республики Адыгея.

Задачи:

1. Исследовать распределение частот и ассоциированность SNP генов TLR4 (Asp299Gly, Thr399Ile) и TLR9 (A2848G) с риском развития бронхиальной астмы у жителей РА.

2. Идентифицировать аллели генов основных провоспалительных цитокинов (IL-17A G197A, TNF-a G308A, IL-6 C174G), вовлеченных в патогенез бронхиальной астмы.

3. Исследовать влияние полиморфизмов генов цитокинов IL-17A, TNF-a, IL-6 на уровни спонтанной и стимулированной in vitro продукции медиаторов иммунной системы в культуре мононуклеарных клеток доноров и больных БА.

4. Выявить протективные и маркерные для БА специфичности, генотипы HLA DRB1. Провести анализ сочетанного носительства генотипов HLA DRB1 с SNP генов цитокинов G197A (IL-17A), G308A (TNF-a), C174G (IL-6) в норме и при бронхиальной астме.

Научная новизна:

Впервые для жителей РА исследовано частотное распределение аллелей и генотипов полиморфизмов генов TLR4 (Asp299Gly, Thr399Ile), TLR9 (A2848G), IL-17A (G197A), TNF-a (G308A), IL-6 (C174G) и специфичностей гена HLA DRB1

в обследованных группах населения РА, в зависимости от тендерных различий и наследственной отягощенности по БА.

Определены сывороточные концентрации, уровни спонтанной, стимулированной in vitro ФГА продукции цитокинов МНК доноров и больных БА. Установлены особенности влияния полиморфных вариантов генов на продукцию медиаторов у доноров и больных.

Получены новые данные о роли полиморфизмов генов IL-17A (G197A), TNF-а (G308A) в развитии БА на примере жителей РА.

Впервые проанализировано сочетанное носительство SNP генов TLR, HLA DRB1 и основных провоспалительных цитокинов в норме и при БА.

Научно-практическая значимость:

На основании экспериментальных данных впервые:

- показано, что в патогенез БА вовлечены преимущественно медиаторы иммунной системы, провоспалительные цитокины «первой волны» IL-17A, TNF-a;

- установлены маркерные SNP, ассоциированные у жителей РА с БА: 197А аллель и А197А генотип гена IL-17A; G308A генотип TNF-a;

- доказано влияние 197А аллели промоторного региона и А197А генотипа гена IL-17A на спонтанную продукцию медиатора (IL-17A).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов TLR4 (Asp299/299Gly, rs4986790), Thr399/399Ile

(rs4986791), TLR9 (A2848/2848G, rs352140) и специфичности генов HLA DRB1 не ассоциированы у жителей Республики с бронхиальной астмой.

2. В патогенез бронхиальной астмы вовлечены полиморфизмы генов основных провоспалительных цитокинов IL-17A (G197A), TNF-a (G308A) -медиаторов «первой волны».

3. У больных бронхиальной астмой SNP промоторных регионов генов IL-17A (G197A) и IL-6 (C174G) разнонаправлено влияют на продукцию интерлейкинов МНК, что может привести к медиаторному дисбалансу: мутантный 197А аллель и А197А гомозиготный патологический генотип

основного провоспалнтельного IL-17A снижают спонтанную продукцию, а патологический G174G генотип IL-6 повышает стимулированную in vitro ФГА продукцию провоспалительных цитокинов МНК.

4. G308A полиморфизмы гена TNF-a не влияют на сывороточные уровни, спонтанную продукцию TNF-a МНК доноров и больных БА.

Внедрение результатов работы в практику

Работа выполнена в рамках аналитической ведомственной целевой программы, проводимой по заданию Минобрнауки РФ в 2012-2014 гт. (ЕЗН, код ГРНТИ 34.2341, 34.23.53, 34.13.37, № проекта 4.1334.2011, № гос. контракта 01201276009) на базе иммуногенетической лаборатории Адыгейского государственного университета.

Материалы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс Адыгейского государственного университета в рамках биологических дисциплин (нормальная физиология, генетика, иммунология) и Майкопского государственного технологического университета в рамках медико-биологических дисциплин (клиническая иммунология, медицинская генетика, нормальная физиология, патологическая физиология).

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационной работы доложены на II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (2012, Санкт-Петербург), региональной конференции «Фестиваль Недели науки Юга России» (2012, Ростов-на-Дону, диплом за 1-е место), международной конференции «Достижения науки за последние годы. Новые наработки» (2012, Варшава, Польша), XXV и XXVI международных конференциях «Неделя науки МГТУ» (2012, 2013, Майкоп), VII международной научной конференции молодых ученых медиков (2013, Курск), X международной научной конференции молодых ученых «Наука. Образование. Молодежь» (2013, Майкоп), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием

«Актуальные вопросы медицинской науки» (2013, Ярославль), девятой ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН (2013, Ростов), Международной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Перспектива-2013» (2013, КБР, пос. Эльбрус), 17 и 18-я международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (2013, 2014 Пущино), XXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (2013, Казань).

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 133 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и списка использованной литературы. Работа содержит 8 рисунков и 60 таблиц. Библиографический указатель содержит 252 литературных источника, из которых 84 отечественных и 168 зарубежных.

11

Глава I Обзор литературы

1.1. Факторы риска развития хронических воспалительных заболеваний

органов дыхания

В условиях нарастающих депопуляционных процессов в РФ и РА, преимущественно среди трудоспособного населения, выявление причинно-следственных связей в развитии БА на индивидуальном и популяционном уровне приобретает особую актуальность. По данным ВОЗ, бронхиальная астма относится к заболеваниям мультифакторной природы, в развитии которой наследственность не уступает по значимости суммарному влиянию среды обитания и образу жизни: курению, употреблению алкоголя и др. В 90% случаев активное и пассивное табакокурение ВОЗ (2012г.) признает основным фактором развития хронических воспалительных заболеваний легких (ХВЗЛ), ЗНО и др. нозологий. Однако, лишь у 15-30% курящих развивается бронхиальная обструкция, далеко не у всех курильщиков диагностируется рак легкого. Более того, известно, что хронические воспалительные заболевания и злокачественные новообразования легких развиваются у людей не курящих и постоянно не подвергающихся негативному воздействию пассивного курения в семье и на работе (Коненков В. И., 2003; Чучалин А.Г., 2004, 2011; GINA, 2006).

В развитии бронхиальной астмы G1NA (2006, 2011) выделяет внутренние (обусловливающие развитие заболевания, в первую очередь генетические) и внешние факторы (провоцирующие появление симптомов) (Busse W.W. et al., 2001). Выраженные расовые и этнические различия в распространенности БА подтверждают ведущую роль генетических факторов в развитии ХВЗЛ. Наследственная предрасположенность, вероятнее всего, реализуется сложным механизмом взаимодействия генов между собой и с внешними факторами. Важным параметром, определяющим развитие БА у генетически предрасположенных лиц являются: возраст контакта с сенсибилизаторами и

состояние системы иммунного ответа (Holgate S.T. et al., 2009; Ober С. et al., 2005; GINA, 2006).

Одним из основных факторов развития БА ряд авторов рассматривает воспалительный компонент (Булатова П.К. с соавт., 1975; Новиков Д.К. с соавт., 1997; Платонов A.B. с соавт., 2004; Федосеев Г.Б. с соавт,, 2006; Смирнова О.В. с соавт., 2011; Карунас A.C. с соавт., 2011). В отличие от классификации БА GINA, Г.Б. Федосеев, 2006 описал восемь основных вариантов патогенетических механизмов БА: 1) атопический; 2) инфекционно-зависимый; 3) аутоиммунный; 4) дисгормональный; 5) нервно-психический; 6) адренергический дисбаланс; 7) первично измененная реактивность бронхов; 8) холинергический. Эта классификация патогенетических механизмов БА сохраняет актуальность и в настоящее время (Новиков Д.К. с соавт., 1997; Смирнова О.В. с соавт., 2011). Однако, несмотря на многообразие этиологических факторов и начальных этапов механизма развития астмы конечные его звенья реализуются через одни и те же системы лейкоцитарных, нейрогенных и эпителиальных медиаторов. Изучение данных бронхоскопических биопсий легкого, показателей бронхоальвеолярного лаважа и бронхопровокационных исследований у пациентов с аллергической и неаллергической астмой показали идентичные характеристики воспалительного ответа независимо от этиологии бронхиальной астмы. Полагают, что БА прогрессирует за счет персистенции воспаления и нарушения репарационных механизмов. Важную роль в этих процессах играют клетки систем врожденного и приобретенного иммунитета (Смирнова О.В. с соавт., 2011).

1.2 Гены, вовлеченные в патогенез БА

Согласно современным представлениям, развитие БА обусловлено сложным взаимодействием факторов среды и выраженной наследственной предрасположенностью, выявленой у 46,3% больных БА. В 33,3% случаев тип наследования БА аутосомно-рецессивный, в 11,1% — аутосомно-доминантный, в 43,1% — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью, в 18,5% —

мультифакториальный (Булатова П.К., 1975; Федосеев Г.Б. с соавт., 2006; Асанов А.А. с соавт., 2008). Значение наследственных факторов в происхождении БА было продемонстрировано в серии работ по оценке повторного риска заболевания в отягощенных семьях. Если один их родителей страдает БА, вероятность развития заболевания у ребенка составляет 20-30%, а если больны оба родителя — 75% (Чучалин Л.Г., 2001).

Семейно-популяционные и близнецовые исследования подтверждают вклад генетических и средовых компонентов в этиологию и патогенез БА. В исследованиях, проведенных на больших выборках в ряде стран, конкордантность БА у монозиготных близнецов в 1,5-2 раза превышала таковую у дизиготных, а показатель наследуемости составлял от 36 до 75% (Булатова П.К., 1975; Федосеев Г.Б. с соавт., 2006).

Высокая фенотипическая вариабельность клинической картины БА указывает на существование эффекта взаимодействия многих генов, что предполагает наличие определенных комбинаций генетических вариантов у заболевших, а также влияние внешних факторов на формирование особенностей клинической картины. Генетический компонент предрасположенности к БА формируется несколькими основными, возможно, кодоминантными генами, эффекты которых в свою очередь ассоциированы с большим количеством генов-модификаторов (Асанов А.А. с соавт., 2008), Это подтверждает большую значимость генетически детерминированных задатков, определяющих в конечном итоге вероятность неблагоприятного воздействия контролируемых факторов: образа жизни, состояния окружающей среды обитания и т.д. (Диел Ф., 2001; GINA, 2006).

В новой редакции рабочей группы GINA (2011) упоминается о многочисленных генах, участвующих в развитии БА и отличающихся для разных этнических групп, однако, как и в издании 2006г. поиск генов, связанных с развитием БА, сосредоточен на четырех крупных областях: выработке аллерген-специфических антител класса IgE (атопия); проявление бронхиальной гиперреактивности; образование медиаторов воспаления, например цитокинов,

хемокинов и факторов роста; определение соотношения между Thl и Th2 опосредованными типами иммунного ответа (согласно гигиенической гипотезе развития БА) (Postma D.S. et al., 1995; In K.H. et al., 1997; Holloway J.W. et al., 1999; Wiesch D.G. et al., 1999; Louis R. et al., 2000; Nanavaty U. et al, 2001; Drazen J.M. et al., 2002; Buckova D. et al., 2002; Tattersfield A.E. et al., 2004; Shin H.D. et al., 2004; Israel E. et al, 2004; Ito K. et al., 2006; Shartna S. et al., 2006; GINA, 2006).

С развитием методов молекулярной биологии и расшифровки генома человека идентифицированы гены, расположенные в разных хромосомах и ассоциированные с наиболее распространенными системными патологическими процессами, обуславливающими высокую заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения от БА и др. заболеваний во многих странах мира (Sandford A.J. et al., 2004; Trajkov D. et al., 2012).

В международных базах данных HuGen, Pubmed, Ensembl и др. приведены результаты исследований, направленных на поиск протективных и ассоциированных с риском развития БА генов. Основные гены-кандидаты, вовлеченные в патогенез БА, приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Гены-кандидаты, ассоциированные с риском развития бронхиальной астмы

Ген Название Локализация Количество ссылок

ADRB2 Бета-2 адренорецептор 5q31-q32 149

IL 13 Интерлейкин 13 5q31 103

IL4 Интерлейкин 4 5q31.1 87

TNF Фактор некроза опухолей 6р21.3 84

GSTP1 Глутатион Б-трансферазы Р-1 1 lql3 74

CD14 Молекулы СО 14 5q22-q32|5q31.1 73

GSTMI Глутатион 8-трансферазы М-1 1р13.3 69

HLA DRB1 Главный комплекс гистосовместимости II класса ОЯВ1 6p21.3 35

TLR4 Толл-подобный рецептор 4 9q33.1 32

TLR9 Толл-подобный рецептор 9 3p21.3 16

IL6 Интерлейкин 6 7p21 16

IL17A Интерлейкин 17 А 6pl2 6

Примечание: данные HuGen, Pubmed, Ensembl,

Наиболее исследованные гены ADRB2 рецепторов, экспрессируемые на гладких мышцах бронхиол, при возбуждении обеспечивают в основном терапевтические эффекты (расслабление гладких мышц дыхательных путей), однако прогностически не информативны. Распространенный в мировых популяциях Argl6Gly (47G>A) полиморфизм гена ADRB2 не связан с риском развития БА, но имеет определяющее значение в индивидуальном ответе на применение |32-агонистов (Daniel К. С. et al., 2003; Migita О. et al., 2004; Contopoulos-Ioannidis D.G. et al., 2005; Hall I.P. et al., 2006; Finkelstein Y. et al., 2009). Поиск маркеров, ассоциированных с риском развития БА направлен преимущественно на выявление генов, связанных с высоким уровнем IgE (атопией), чаще всего соответствующей аллергической форме БА. Однако, в патогенезе большинства зарегистрированных случаев БА в РА, ведущим компонентом является хроническая воспалительная реакция. Результаты многочисленных мета-анализов, проведенных за период 2000-2013г., подтверждают патогенетическую роль про- и противовоспалительных цитокинов, как возможных генов-кандидатов Б А, что отражено в международных базах данных HuGen, Pubmed, Ensembl.

Единичные нуклеотидные замены в генах цитокинов являются одной из причин дисбаланса медиаторов иммунной системы, трансформации базовой воспалительной реакции организма, вызывающей повреждение тканей и развитие системных патологических процессов. Полиморфизмы генов в промоторной и структурной части гена цитокинов, соответственно, приводят либо к замене одной аминокислоты на другую в определенных позициях с изменением и, чаще всего, инактивацией медиатора, либо влияют на уровень его продукции (Ярилин А. А,,1997; Щеглова М.Ю., 2005; Макарова В.И. с соавт., 2008; Васильева Э.М. с соавт., 2011). С полиморфизмами генов основных провоспалительных цитокинов «первой волны» IL-17—»-IL-1 —►TNF-a—»IL-6 связывают риск развития хронических воспалительных мультифакторных заболеваний органов дыхания -БА, имеющей тенденцию к возрастанию за последние десятилетия во многих мировых популяциях (GINA, 2006). Основное внимание уделяют

противовоспалительным IL-13, IL-4, однако, их прежде всего рассматривали преимущественно при атопической форме БА (Фрейдин М.Б., 2006), Вовлеченность противоспалительного IL-13 в патогенез БА обусловлено его стимулирующим влиянием на гиперпродукцию IgE, поэтому в большинстве исследований установлена ассоциация полиморфизмов IL-13 с аллергической формой БА, без учета воспалительного компонента (Kim Н.В. et al., 2008; Genuneit J. et ai., 2009; Zhang G. et al., 2011; Granada M. et aL, 2012). Два SNP гена IL-13 R130Q (rs20541) и 1112 C/T (rsl800925) связывают со значительно повышенным риском развития астмы (Cui L. et al., 2012; Nie W. et al., 2013). С предрасположенностью к бронхиальной астме у жителей Китая ассоциированы полиморфные варианты +1923С/Т, С-1112Т, G+2044A гена IL-13 (Yang H. et al., 2011; Liu Y. et al., 2013).

По аналогии с IL-13, полиморфизмы другого противоспалительного IL-4 (589С/Т, ЗЗС/Т) также ассоциируют с атопической БА (Kamali-Sarvestani Е. et al., 2007; Li Y et al., 2008; Wang Z. et al, 2012; Liu S. et al., 2012; Nie W. et al., 2013; Yang H.J. et al., 2013; Zhu N. et al., 2013).

Окислительный стресс может провоцировать XB3JI, поэтому полиморфизмы генов GSTP1 и GSTM1, участвующие в антиоксидантной защите, являются факторами риска развития астмы (Баранов B.C., 2003; Habdous M. et al., 2004; Minelli С. et al., 2010; Piacentini S. et al., 2013; Li F. et al., 2013; Liang S. et al., 2013). Делеция гена GSTP1, усиливающая чувствительность к ксенобиотикам (в частности, к продуктам термического разложения табака), соответственно повышает риск развития таких системных патологических процессов как: онкологические, кардиоваскулярные заболевания и БА. Исследование мутаций генов GSTP1 и GSTM1 рекомендовано при дифференциальной диагностике злокачественных новообразований легких, мочевого пузыря, коронарной болезни сердца, но в меньшей степени используют при хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания (Saadat M. et al., 2007).

Полиморфизмы -159C/T, -260 С/Т гена CD14, связанные с риском атопической астмы менее информативны при смешанной форме, с

преимущественно воспалительным компонентом (Kedda М.А. et al., 2005; Nishimura F. et al., 2006; Zhang Y. et aL, 2011; Zhao L. et al., 2011).

Одной из причин трансформации базовой воспалительной реакции являются полиморфизмы генов TLR, HLA II, участвующие в распознавании, процессинге и презентации вирусных и бактериальных антигенов. Для населения разных регионов мира одни и те же аллельные варианты генов TLR, специфичности HLA II могут быть как протективными, так и ассоциированными с ХВЗЛ. В ряде работ по БА для разных этнических групп исследованы полиморфизмы TLR, специфичности HLA II генов без учета их ген-генных взаимодействий. В настоящее время данные об ассоциации с БА или протекции рассматриваемых генов противоречивы (Heesen М, et al., 2003; Fageras Bottcher M. A. et al., 2004; RabindraN. et al., 2009; Андреева E.E., 2011; Chen S. et al., 2012).

1.2.1 Полиморфизмы генов То11-подобных рецепторов (TLR)

Наиболее важными звеном развития воспалительной реакции, лежащей в основе БА, являются компоненты пути передачи сигнала - Toll-like receptor (TLR 1-10), относящиеся к сигнальным паттерн-распознающим рецепторам (pattern-recognition receptors - PRR). Мембранный TLR4 стимулирует активацию NF-kB сигнального пути провоспалительных генов: цитокинов, костимуляторов и др. БАВ с вовлечением многочисленных трансмиттереров, частично представленных на рис 1. (Меджитов P.M. с соавт., 1997, 2001, 2004; Ярилин А.А., 2010; Катунина О. Р., 2011).

Запуск воспалительной реакции, опосредованный TLR, связан не только со стимуляцией экспрессии генов цитокинов, но и активацией HLA II класса с помощью костимулирующих молекул CD80 и CD86, появляющихся на антигенпредставляющих клетках после распознавания TLR РАМР только при наличии инфекции. Мутации генов TLR приводят к иммунологическим нарушениям, обусловленным активирующими и инактивирующими генетическими повреждениями рецепторов врожденного распознавания или

молекул передачи сигналов. Инактивация сопровождается ИДС, активация -развитием различных патофизиологических состояний с воспалительным компонентом, включая астму, аллергию, артрит. Исследование мутаций генов TLR актуально для изучения иммуннопатогенетических механизмов с вовлечением базовых воспалительных реакций организма (Меджитов P.M. с соавт., 1997, 2001, 2004; Катунина О.Р., 2011).

LPS L&P

Экспрессия ret«!« прсмэ^пвдшвдмеик Ц.1 ' |Ч и ЭШМООД «нгикякробнын я*МИДОВ, MO-CMHMJbl, усиление флсйцигсаа it i Ö Ду1 И at ll Н .'.'I -L" " HHC.'jO

Рис. 1. Схема развития воспалительной реакции при активации клеток ЛПС с участием TLR-4 (Симбирцев A.C., 2005).

Мутации генов TLR человека связанны с прогрессированием ряда заболеваний, а SNP в генах регуляторных молекул начальных этапов развития воспалительной реакции в ряде случаев обусловливают функциональные нарушения, влияющие на развитие иммунопатологических процессов и исход инфекционных заболеваний (Симбирцев A.C., 2005). Полиморфизмы TLR4 коррелируют с повышением восприимчивости человека к грамотрицательной

инфекции, провоцирующей развитие хронических воспалительных заболеваний легких посредством ЛПС (Меджитов P.M. с соавт,, 2004; Симбирцев A.C. с соавт., 2005; Толстопятова М.А., 2009). В распознавании вирусных и бактериальных агентов преимущественно участвуют мембранный TLR4 и внутриклеточный TLR9 (Ярилин A.A., 2010). Анализ структуры гена TLR4 человека выявил 29 различных SNP, из которых большинство расположены во внеклеточных доменах, обеспечивающих распознавание ЛПС, однако только два из них связаны с изменением функции ответа на бактериальные антигены. У человека описаны случаи отсутствия нормальной чувствительности к ЛПС при наличии аминокислотных замен в последовательности TLR-4 Asp299Gly, но не Thr399Ile, которые расположены во внеклеточной части TLR-4 (Schwartz D., et ab, 2001). SNP Asp299Gly, вызванный заменой нуклеотидов A896G, приводит к снижению ЛПС-зависимой продукции IL-lß лейкоцитами (Heesen М. et al., 2003), хотя в другом исследовании не удалось показать снижение ответа на ЛПС при наличии данных SNP (Erridge С, et al., 2003; Симбирцев A.C. с соавт., 2005).

С полиморфизмом Asp299Gly гена TLR4 коррелируют снижение реактивности стенки дыхательных путей к ингаляционному ЛПС и уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Это позволяет предположить, что TLR4 играет ключевую роль в развитии иммунного ответа на эндотоксины грамотрицательных бактерий, провоцирующих развитие бронхиальной астмы (Симбирцев A.C. с соавт., 2005; Rabindra N. et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Руденко, Ксения Андреевна, 2014 год

Список литературы

1. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов медиаторов воспаления (IL IB, TNF A, LTA, IL8, IL6, IL1RN, ILIO, TGFB, TLR4, DBF) с развитием хронических заболеваний респираторной системы у детей / Г.Ф. Корытина [и др.] // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 17-25.

2. Арзамасцев, A.A. Эндоваскулярная пластика и сосудистое воспаление: взаимосвязь и влияние на развитие рестеноза артерий нижних конечностей / A.A. Арзамасцев, A.A. Карпенко, Г.И Костюченко // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2012. - № 1.-С. 51-55.

3. Ассоциация полиморфизма промоторной области гена TNFa с развитием атопической бронхиальной астмы / Ю.В. Останкова [и др.] // Экологическая генетика. - 2005. - Т. 3, № 3. - С. 33-37.

4. Баранов, B.C. Экологическая генетика и предиктивная медицина / B.C. Баранов // Экологическая генетика, - 2003. - Т. 1, № 5. - С. 22-29,

5. Болдырева, М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: дис. ... д-ра мед. Наук / М.Н. Болдырева. - М., 2007. - 224с.

6. Борисова, Т.В. Особенности цитокинового профиля, фенотипа и фагоцитарной активности нейтрофиловв крови больных бронхиальной астмой в период обострения / Т.В. Борисова, С.И. Сокуренко, A.B. Караулов it Клиническая практика. -2013. -№ 3. - С. 11-19.

7. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии / А.Г. Чучалин [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 5. - С. 676-684.

8. Будчанов, Ю.И. Генетика бронхиальной астмы / Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин//Практическая медицина.-2010.-№45.-С. 19-21.

9. Булатова, П.К. Бронхиальная астма / П.К. Булатова, Г.Б. Федосеев. - Л.: Медицина, 1975.-386 с.

10. Взаимосвязь функционального состояния клеток воспаления и содержания цитокинов у больных бронхиальной астмой / Н.И. Кубышева [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 97.

11. Влияние инфламафертина на иммунный и цитокиновый статус больных бронхиальной астмой, хронической и острой крапивницей в процессе лечения / О.Н. Гирина [и др.] // Провизор. - 2004. - № 7. - С. 10-11.

12. Возрастная рестрикция аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1 у больных поллинозами / Е.Е. Андреева [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 28-32.

13. G308/308A полиморфизмы гена TNF-a и уровни продукции цитокина в норме и при хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания / К.А. Руденко [и др.] И Вестник Адыгейского государственного университета. - 2012, -№4.-С. 146-155.

14. Гейвандова, Н.И. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени / Н.И. Гейвандова, A.B. Ягода, МА. Байда // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 9. -2000.-Т. X, № 1. - С. 21.

15. Генетические основы бронхиальной астмы / А.Ю. Асанов [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2008. — Т. 5, № 4. — С. 31-37.

16. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2007. - 104 с.

17. Демьянов, A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 3. - С. 20-35.

18. Диел, Ф. Цитокины у больных с атопией и без атопии - влияние факторов внешней среды / Ф. Диел Н Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 15-25.

19. Динамика содержания TNF-a, IL- 1В, IL-4, IL-6, IL-8 в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка / А.Р. Тугуз [и др.] // Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 59-61.

20. Дударева, Н.И. Содержание альфа-фактора некроза опухоли в сыворотке крови у пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой / Н.И. Дударева // Здравоохранение (Минск). - 2012. - № 7. - С. 13-16.

21. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. - М.: Медицина, 1983. - 208 с.

22. Зенкина, Л.В. Бронхиальная астма: концентрация IL2, IL4, IL6, IFN и TNFa в сыворотке периферической крови и изменения в иммунном статусе при атопии и псевдоатопии / Л.В. Зенкина, С.В. Смирнова, С.Г. Кадричева // Вестник Клинической больницы №51. - 2008. - Т. III, № 2. - С. 42-47.

23. Изменение спектра цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и формы заболевания / E.JI. Лазуткина [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. - № 43. - С. 13-18.

24. Изучение влияния препаратов класса эрбисол на продукцию цитокинов мононуклеарами перефирической крови здоровых доноров и онкологических больных / Г.Н. Дранник [и др.] // Вюник фармакологи та фармацй. - 2006. - № 7. -С. 1-10.

25. Иммуногенетические маркеры поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1 / Е.Е. Андреева [и др.] Н Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 25-30.

26. Исследование корреляционной зависимости между продукцией цитокинов и генами цитокинового каскада у здоровых индивидов / Э.М. Васильева [и др.] // Биомика — наука XXI века: материалы П Всерос. школы-конференции молодых ученых. - Уфа, 2011. - С. 23-24.

27. Исследование экспрессии генов цито кинов в процессе культивирования лейкоцитов здоровых доноров / Л.В, Ковальчук [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2012, - № 2. - С. 60-63.

28. Катунина, О. Р. Функции ТоП-подобных рецепторов как компонента врожденного иммунитета и их участие в патогенезе дерматозов различной этиологии/О. Р. Катунина // Vestn Dermatol Venerol. -2011.-№2. -С. 18-25.

29. Кетлинский, С.А. Семейство цитокинов IL-17 и его биологические функции / С.А. Кетлинский // Медицинский академический журнал. - 2006. -Т. 6, № 2. - С. 12-27,

30. Климова, Ю.А. Клиническое течение и цитокиновый статус при аденовирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекциях у взрослых: дис.... канд. мед. Наук / ЮА. Климова. - М., 2011. - 191 с.

31. Коненков, В. И. Медицинская и экологическая иммуногенетика / В.И. Коненков. - Новосибирск, 1999. - 250 с.

32. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1-2. -С. 11-28.

33. Лазанович, В.А. Уровень сывороточных цитокинов у больных с синдромом полиорганной недостаточности / В.А. Лазанович, ГА. Смирнов // Медицинская иммунология. -2001. - Т. 3, № 2. - С. 148-149.

34. Левитан, Б.Н. Современные аспекты клинической иммуногенетики / Б.Н, Левитан, Е.А. Попов. - Астрахань: Изд-во АГМА, 2004. - 236 с,

35. Мажидов, А.И. Клиническое и патогенетическое значение системы перекисного окисления липидов и цитокинов у больных неалкогольным стеатогепатитом: дис.... канд. мед. наук / А.И. Мажидов. — М., 2008. — 116 с.

36. Макарова, В.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции / В.И. Макарова, А.И, Макаров // Экология человека. - 2008. - Ks 5. - С. 31 -35.

37. Максимова, М.В. Клинико-диагностическое обследование и лечение больных серорезистентным сифилисом: дис.... канд. мед. наук / М.В. Максимова. -М., 2007.-122 с.

38. Маркелова, Т.Н. Особенности цитокинового профиля, фармакотерапии и показателей качества жизни у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой: дис.... канд. мед. наук / Т.Н. Маркелова. - Самара, 2011. - 120 с.

39. Меджитов, P.M. Врожденный иммунитет / P.M. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т. 8, 3. - С.161-167.

40. Новиков, Д.К. Аллергическая и псевдоаллергическая бронхиальная астма / Д.К. Новиков, Э.А. Доценко, В.И. Новикова. - М.; Витебск, 1997. - 336 с.

41. Особенности иммуногенетического статуса больных поллинозами / Е.Е. Андреева [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т. 5, № 2. - С. 19-27.

42. Особенности полиморфизма гена TNF у больных бронхиальной астмой и их родственников / И.И. Черкашина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2009. -Т. 86,№8.-С. 51-56.

43. Платонов, A.B. Факторы, определяющие развитие бронхиальной астмы и пути коррекции этого заболевания / A.B. Платонов, М.Т. Луценко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2004. - № 17. - С. 1-10.

44. Полиморфные варианты генов CARD15 и TLR4 при атопической бронхиальной астме / O.E. Воронько [и др.] // Молекулярная биология. - 2011. -Т. 45, X« 5. - С. 831-839.

45. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России / A.C. Карунас [и др.] // Молекулярная биология. -2011. - Т. 45, № 6. - С. 992-1003.

46. Провоспалительные и оппозиционные цитокины при хроническом обструктивном заболевании легких / М.И. Китаев [и др.] // Вестник КРСУ. - 2012. -Т. 12, № 1.-С. 110-113.

47. Распределение генов HLA II класса у детей с атопическими заболеваниями / К.П. Яковлева [и др.] // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Т. 2. -М.: Изд-во ВИНИТИ, 2002. - С. 200.

48. Руденко, К.А. Специфичности человеческих лейкоцитарных антигенов второго класса (HLA II), ассоциированные с риском развития бронхиальной астмы в мировых популяциях / К.А. Руденко // Вестник Адыгейского государственного университета. — 2012. — № 2. - С. 94-106.

49. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики) / A.A. Михайленко [и др.]. - Тверь: Триада, 2005, Т. 2. - 560 с.

50. Саприна, T.B. Иммунный статус и функциональное состояние лимфоцитов при различных клинических вариантах задержки физического развития детей и подростков как результат иммуноэндокринной взаимосвязи / Т.В. Саприна, Е.Б. Кравец, Л.М, Огородова // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 2. - С. 13-21.

51. Седова, Ю.В. Фенотип мононуклеарных клеток и их функциональная активность при опухолях эпителиального происхождения и дисплазии бронхиального эпителия: дис.... канд. биол. наук. - Новосибирск, 2009. - 101с.

52. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 6.-С. 368-376.

53. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. -2005. - Т. 4, № 1. - С. 1-10.

54. Система HLA и патология человека / A.A. Баранов [и др.]. - М.: Династия, 2003.- 152 с.

55. Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями / Е.В. Семин [и др.] // Лечебное дело.-2012.1.-С. 4-9.

56. Слесарева, Ю.С. Диагностическое и прогностическое значение уровней PAPP-A и маркеров воспаления у больных ишемической болезнью сердца: дис. ... канд. мед. наук/Ю.С. Слесарева. - М., 2011. - 149 с.

57. Смирнова, О.В. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / О.В. Смирнова, Л.Р. Выхристенко // Медицинские новости. -2011.-№ 5.-С. 14-19.

58. Смольникова, М.В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека / М.В. Смольникова, В.И. Коненков // Медицинская иммунология. -2001. - Т. 3, № З.-С. 379-388.

59. Соотношение некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при аутоиммунных заболеваниях / JI.H. Бубнова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2001. - Т 3. - С. 177.

60. TNF, растворимые рецепторы и аутоантитела к TNF при бронхиальной астме и у условно здоровых доноров / Е.А. Голикова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. -№ 4. - С. 104-105.

61. Толстопятова, М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А. Толстопятова, Г.А. Буслаева, И.Г. Козлов // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 1.-С. 115-120.

62. Убайдуллаев, С.А. Анализ генов HLA класса II в зависимости от атопической и неатопическоЙ формы бронхиальной астмы в узбекской популяции / С.А. Убайдуллаев, Э.Т. Макшаева // Туберкул 1)з и болезни легких. - 2010. - Т. 87, №6.-С. 10-14.

63. Федорова, Ю.Ю. Молекулярно-генетические аспекты бронхиальной астмы / Ю.Ю. Федорова, A.C. Карунас, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная медицина. -2010.-№Ь-С. 8-16.

64. Федорущенко, Л.С. Диагностика и лечение пневмокониозов: учеб.-метод. пособие / Л.С. Федорущенко. - Минск: Изд-во БелМАПО, 2008. - 64с.

65. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. - СПб.: Нордмедиздат, 2006. - 350 с.

66. Фрейдин, М.Б. Генетика атопии: современное состояние / М.Б. Фрейдин // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2006, - Т. 10, № 3. - С. 492-503.

67. Хаитов, P.M. Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы и атопии, подходы к идентификации новых генов, ассоциированных с развитием бронхиальной астмы и атопии / P.M. Хаитов, B.C. Акимов // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 3. - С. 67-74.

68. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. -2001. -№3.- С. 4-12.

69. НЬА-ассоциации при тяжелом течении атопического дерматита и атопической бронхиальной астмы у детей / Я.Ю. Иллек [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 5. - С. 19-21.

70. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С.Н. Маммаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007.-Т. 17,№4.-С. 35-40.

71. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний / Ю.С. Лобкова [и др.] // Иммунология. -1999.-№4.-С. 35-38.

72. Цитокиновый профиль при бронхиальной астме у подростков и юношей / Зиядуллаев Ш.Х. [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2011. - Т. 31, № 6. - С. 17-20.

73. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов / Г.А. Зайцева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 3. - С. 61-65.

74. Черкашина, И.И. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, клинико-генетические аспекты диагностики / И.И. Черкашина, С.Ю, Никулина, М.И. Воевода // Сибирское медицинское обозрение. - 2010, - Т. 61, № 1.-С. 16-19.

75. Чучалин, А.Г. Белая книга: пульмонология / А.Г. Чучалин // Пульмонология.-2004. -№ 1. -С. 7-34.

76. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. - М.: Русский врач, 2001. -144 с.

77. Шагарова, С.Г. Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови и назальных смывах у больных бронхиальной астмой / С.Г. Шагарова, С.В. Смирнова // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4, - С. 137-138.

78. Шамгунова, Б.А. Ассоциация аллелей НЬА-ОЯВ1 и НЬА-О0В1 с сезонным аллергическим ринитом и атопической (пыльцевой) бронхиальной астмой / Б.А. Шамгунова, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан Н Фундаментальные исследования. - 2011. -№11.-С. 578-581.

79. Шапорова, H.JT. Антигены системы HLA как генетические маркеры стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой / Н.Л. Шапорова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 5-6. - С. 519-528.

80. Шичкин, В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В. П, Шичкин // Иммунология, - 1998.

- № 2. - С. 9-12.

81. Щеглова, М.Ю. Система цитокинов в норме и при болезнях органов дыхания / М.Ю. Щеглова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2005. -№21.-С. 93-97.

82. Эффективность иммуномодулятора «ДЕРИНАТ» для профилактики и лечения сепсиса у тяжелобольных / Н.М.Калинина [и др.] // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2008. - № 3. - С. 28-33.

83. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии/А. А. Ярилин//Иммунология. - 1997. -№ 5. - С. 7-14.

84. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. - 752с.

85. A genome wide association study of plasma total IgE concentration in the framingham heart study / M. Granada [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - № 129.-P. 840-845.

86. A multi-centre study of candidate genes for wheeze and allergy: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase 2 / J. Genuneit [et al.] // Clin Exp Allergy, - 2009. - № 39. - P. 1875-1888.

87. A novel single nucleotide polymorphism and five probable haplotypes in the 5 -flanking region of the IL-6 gene in African-Americans / M. Osiri [et al.] // Gen Immun.

- 1999.-№ l.-P. 166-167.

88. ADRB2 polymorphisms and asthma susceptibility: transmission disequilibrium test and meta-analysis / O. Migita [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2004. - № 134.-P. 150-157.

89. Allele association reveal four prominent haplotypes at the interleukin-6 (IL-6) locus / N. Jordanides [et al.] // Gen Immun. - 2000. - № 1. - P. 451-455.

90. Allergy to dermatophagoides in a group of Spanish gypsies: genetic restrictions / B. Cardaba [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2001. - № 125. - P. 297-306.

91. An allelic polymorphism with in human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A.G. Wilson [et al.] // J Exp Med. - 1993. - № 177. - P. 557-560.

92. An assessment of the association between childhood asthma and HLA DRB1*03 using extended haplotype analysis / N.A. Hanchard [et al.] // Tissue Antigens. - 2010. -№76.-P. 491-494.

93. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis / T. Aoki [et al.] // J Hum Genet. - 2006. 51. -P 677-685.

94. An association study of asthma and total serum immunoglobin E levels for Tolllike receptor polymorphisms in a Japanese population / E. Noguchi [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2004. - № 34. - P. 177-183.

95. Analyses of associations with asthma in four asthma population samples from Canada and Australia / D. Daley [et al.] // Hum Genet. - 2009. - № 125. - P. 445-459.

96. Assessing the Reproducibility of Asthma Candidate Gene Associations Using Genome-wide Data / A.J. Rogers [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - № 179.-P. 1084-1090.

97. Association between C-589T polymorphisms of interleukin-4 gene promoter and asthma: A meta-analysis / Y. Li [et al.] H Respir. Med. - 2008. - № 102, - P. 984-992.

98. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis / J. Gao [et al.] // Thorax. - 2006. - № 61. - P. 466-471.

99. Association between polymorphisms in cytokine genes IL-17A and IL-17F and development of allergic rhinitis and comorbid asthma in Chinese subjects / M. Wang [et al.] Il Hum Immunol. -2012. -№ 73. -P. 647-653.

100. Association between quantitative traits underlying asthma and the HLA-DRB1 locus in a family-based population sample / M.F. Moffatt [et al.] // European journal of human genetics. - 2001. - № 9. - P. 341-346.

101. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis / H.J. Yang [et al.] // Arch Med Res. - 2013. - № 44. -P. 127-135.

102. Association between the interleukin-4, interleukin-13 polymorphisms and asthma: a meta-analysis / Z.D. Wang [et al.] // Mol Biol Rep. - 2013. - № 40. - P. 1365-1376.

103. Association between the polymorphisms of interleukin-4, the interleukin-4 receptor gene and asthma / N. Zhu [et al.] // Chin Med J. - 2013. - № 126. - P.2943-2951.

104. Association between TNF-alpha and TGF-beta genotypes in infants and parental history of allergic rhinitis and asthma / D.A. Gentile [et al.] // Hum Immunol. - 2004. -№65.-P. 347-351.

105. Association of CD14 -260 (-159) C>T and asthma: a systematic review and metaanalysis/L. Zhao [et al.]// BMC Med Genet.- 2011.-№ 12.-P. 10.

106. Association of G-308A TNF-alpha polymorphism with bronchial asthma in a North Indian population / V. Gupta [et al.] // J Asthma. - 2005. - № 42. - P 839-841. .107. Association of HLA-DRB1(*)07 and DRB1(*)04 to citrus red mite (Panonychus citri) and house dust mite sensitive asthma / S.H. Cho [et al.] // Clin Exp Allergy. -2000. -№ 30. - P. 1568-1575.

108. Association of IL-4RA single nucleotide polymorphisms, HLA-DR and HLA-DQ in children with Alternaria-sensitive moderate-severe asthma / A.P. Knutsen [et al.] // Clin Mol Allergy. - 2010. - № 18. - P. 5-8.

109. Association of interleukin-13 C-1112T and G+2044A polymorphisms with asthma: A meta-analysis / H.J. Yang [et al.] // Respirology. -2011. -№ 16. - P. 11271135.

110. Association of polymorphisms of toll-like receptor 4 with a reduced prevalence of hay fever and atopy / A. Senthilselvan [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2008. -№ 100.-P. 463-468.

111. Association of the TNF-alpha-308 (G>A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma / E.C. Winchester [et al.] // Hum Genet. - 2000. - № 107. -P. 591-596.

112. Association of TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with serum TNF-alpha levels / S. Sharma [et al.] H Am J Respir Cell Mol Biol. - 2006. -№35.-P. 488-495.

113. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran / E. Kamali-Sarvestani [et al.] II J Investig Allergol Clin Immunol. - 2007. - № 17. - P 361-366.

114. Association of TNF-alpha genetic polymorphism with HLA DPB1*0301 / S.H. Kim [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2006. - № 36. - P. 1247-1253.

115. Association of TNF-alpha with severe respiratory syncytial virus infection and bronchial asthma / B. Puthothu [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2009. - № 20. - P. 157-163.

116. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin [et al.] // Hum Mol Genet. - 2004. - № 13. - P. 397-403.

117. Association study between HLA-DRB genes and asthmatic children / J. Zhao [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - № 89. - P. 2257-2260.

118. Associations of tumor necrosis factor G-308A with childhood asthma and wheezing / Y.F. Li [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. - № 173. - P.970-976.

119. Asthma control in Latin America: the Asthma Insights mid Reality in Latin America (AIRLA) survey / H. Neffen [et al.] II Rev Panam Salud Publica. - 2005. - № 17. - P. 191-197.

120. Asthma control in the Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / C.K. Lai [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - № 111. - P. 263-268.

121. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association analyses / C. Di Somma [et al.] // Human immunology. - 2003. - № 64. - P. 359-365.

122. Atopy and new-onset asthma in young Danish farmers and CD14, TLR2, and TLR4 genetic polymorphisms: a nested case-control study / L.A. Smit [et alj // Clin Exp Allergy. -2007. -№ 37. - P. 1602-1608.

123. Batikhan, H. Association of the tumor necrosis factor-alpha -308 G/A polymorphism with nasal polyposis / H. Batikhan [et aL] // Eur Arch Otorhinolaryngol. -2010. -№ 267. - P. 903-908.

124. Beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma from childhood to middle age in the British 1958 birth cohort: a genetic association study / I.P. Hall [et al.] // Lancet. -2006.368.-P.771-779.

125. Busse, W.W. Asthma / W.W. Busse, R.F. Lemanske Ii N Engl J Med. - 2001. -№ 344. — P. 350-362.

126. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong / A.J. Sandford [et al.] // Int J Tuberc Lung Dis. - 2004. - № 8. - P. 519527.

127. CD14 and Toll-like Receptor Gene Polymorphisms, Country Living, and Asthma in Adults / L.A. Smit [et al.] //Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - № 179. - P. 363368.

128. Chen, S. Association between the TLR4 +896A>G (Asp299Gly) Polymorphism and Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Chen // J Asthma. - 2012. -№ 49. - P. 999-1003.

129. Childhood asthma and human leukocyte antigen type / Y.J. Juhn [et al.] // Tissue antigens. - 2007. - № 69. - P. 38-46.

130. Combined effect of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-13 polymorphisms on bronchial hyperresponsiveness in Korean children with asthma / H.B. Kim [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2008. - N° 38. - P. 774-780.

131. Comprehensive genetic assessment of a functional TLR9 promoter polymorphism: no replicable association with asthma or asthma-related phenotypes / N.E. Lange [et al.]// BMC Med Genet-2011.-№ 15.-P. 12-26.

132. Correlation between genetic polymorphism of cytokine genes, plasma protein levels and bronchial asthma in the Han people in northern China / L. Xiaomin [et al.] // J Asthma. - 2008. - № 45. - P. 583-589.

133. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level / S. Daneshmandi [et al.] // Mol Biol Rep. -2012. 39. - P. 1845-1853.

134. Differential association of tumour necrosis factor-alpha single nucleotide polymorphism (-308) with tuberculosis and bronchial asthma / V. Kumar [et al.] // Natl Med J India. - 2008. - № 21, - P. 120-122.

135. Disparity of innate immunity-related gene effects on asthma and allergy on Karelia / G. Zhang [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2011. - № 22. - P. 621-630.

136. Distribution of 22 cytokine gene polymorphisms in Roma from the Republic of Macedonia / D. Trajkov [et al.] // Iran J Allergy Asthma Immunol. - 2012. 11. - P. 282-293.

137. Drazen, J.M. Genetics: inherit the wheeze / J.M. Drazen, S.T. Weiss // Nature. -2002.-№418.-P. 38-34.

138. Effect of a Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson [et al.] // PNAS. - 1997. - № 94. - P.3195-3199.

139. Effects of estradiol and progesterone on the proinflammatory cytokine production by mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C / Y. Ying [et al.] // World J Gastroenterol. - 2008. - № 14. - P. 2200-2207.

140. Effects of Polymorphisms -1112C/T and +2044A/G in Interleukin-13 Gene on Asthma Risk: A Meta-Analysis / W. Nie [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - № 8. - P. 12.

141. Epistatic effect of TLR4 and IL4 genes on the risk of asthma in females / K, Adjers [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2005. - № 138. - P. 251-256.

142. Erridge, C. Monocytes heterozygous for the Asp299Gly and Thr399Ile mutations in the Toll-like receptor 4 gene show no deficit in lipopolysac charide signaling / C. Erridge, J. Stewart, I. Poxton // J. Exp. Med. - 2003. - № 197. - P. 1787-1791,

143. Ethnicity Greatly Influences Cytokine Gene Polymorphism Distribution / S.C. Hoffmann [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2002. - № 2. - P.560-567.

144. Evidence of a strong, positive association between atopy and the HLA class II alleles DR4 and DR7 / Y. Aron [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1996. - №7. - P.821-828.

145. «Exasperations» of asthma: a qualitative study of patient language about worsening asthma / S.D. Vincent [et al.] // Med J Aust. - 2006. - № 184. - P. 451-454.

146. Extended haplotype in the tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes / A.G. Randolph [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - № 172. - P. 687-692.

147. Failure to find an association between CD14-159C/T polymorphism and asthma: a family-based association test and meta-analysis / F. Nishimura [et al.] // Allergoi Int. -2006.-№55.-P. 55-58.

148. Gene polymorphisms of IL-6(-174) G/C and IL-IRa VNTR in Egyptian asthmatic children / A. Settin [et al.] // Indian J Pediatr. - 2008. - № 75. -P. 1019-1023.

149. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children / M. Zedan [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2008. -№29.-P. 268-273.

150. Gene-gene synergistic effect on atopic asthma: tumour necrosis factor-alpha-308 and lymphotoxin-alpha-Ncol in Taiwan's children / T.N. Wang [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2004. - № 34. -P 184-188.

151. Genetic ancestry modifies pharmacogenetic gene-gene interaction for asthma / H. Corvol [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2009. - № 19. - P. 489-496.

152. Genetic polymorphism of glutathione S-transferase Tl, Ml and asthma, a metaanalysis of the literature /M. Saadat [et al.] // Pak J Biol Sci. - 2007. - № 10. - P. 41834189.

153. Genetic polymorphism of transforming growth factor pi and tumor necrosis factor a is associated with asthma and modulates the severity of asthma / C.H. Chiang [et al.] // Respir Care. - 2013. - № 58. - P. 1343-1350.

154. Genetic polymorphisms as biomarkers of sensitivity to inhaled sulfur dioxide in subjects with asthma / D.L. Winterton [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2001. -№86.-P. 232-238.

155. Genetic predictors of inflammation in the risk of occupational asthma in young apprentices / D.S. Acouetey [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2013. - № 110. -P. 423-428.

156. Genetic susceptibility to asthma—bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy / D.S. Postma [et al.] // N Engl J Med. - 1995. - № 333. - P. 894-900.

157. Genetic variation in the TNFa promoter region and TNFa gene expression in subjects with asthma / B. Jones [et al.] // J Asthma. - 2013. - № 50. - P. 541-547.

158. Genetics and specific immune response in allergy to birch pollen and food: evidence of a strong, positive association between atopy and the HLA class II allele HLA-DR7 / H. Senechal [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 1999. - № 104. - P. 395401.

159. Geographic variation in the prevalence of asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) ' Phase 3, Spain /1. Carvajal-Uruena [et al,] // Arch Bronconeumol. - 2005. - № 41. — P. 659-666.

160. Glutathione S-transferase polymorphisms, asthma susceptibility and confounding variables: a meta-analysis / S. Piacentini [et al.] // Mol Biol Rep. - 2013. - № 40. - P. 3299-3313.

161. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous [et al.] // Annales de biologie clinique. - 2004. -№62.-P. 15-24.

162. Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysisincluding unpublished data / C. Minelli [et al.] // Int J Epidemiol. - 2010. - № 39. - P. 539-562.

163. Histocompatibility leucocyte antigens and closely linked immunomodulatory genes in autoimmune thyroid disease / P.J. Hunt [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). -2001.-№55.-P. 491-499.

164. HLA antigens in Greek children with allergic bronchial asthma / E. Parapanissiou [et al.] // Tissue antigens. - 2005. - № 65. - P. 481-484.

165. HLA associations with occupational sensitization to rat lipocalin allergens: A model for other animal allergies? / H. Jeal [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2003. -№111.-P. 795-799.

166. HLA class II genotypic frequencies in atopic asthma: association of DRB1*01-DQB 1*0501 genotype with Artemisia vulgaris allergic asthma / A. Torio [et al.] // Human immunology. -2003. -№ 64. - P. 811-815.

167. HLA Dr-Dq haplotypes and the TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy / M.C. Munthe-Kaas [et al.] // Allergy. - 2007. - № 62. - P.991-998.

168. Holgate, S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma / S.T. Holgate // J Allergy Clin Immunol. - 1999. -№ 104. - P. 1139-1146.

169. Holloway, J.W. The genetic basis of atopic asthma / J.W. Holloway, B. Beghe, S.T. Holgate // Clin Exp Allergy. - 1999. -№ 29. -P. 1023-1032.

170. Human Leukocyte Antigen Type and Progression From Onset of Symptoms to Development of Asthma / M. Martyn [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2010. - № 31. -P. 120-125.

171. IL-13 and IL-17A gene polymorphisms in Japanese patients with aspirin-exacerbated respiratory disease / K. Kohyama [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2011. —№ 107.-P. 510-516.

172. IL-13 polymorphisms contribute to the risk of asthma: a meta-analysis / L. Cui [et al.] // Clin Biochem. -2012. -№ 45. -P. 285-288.

173. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven infammation and ranulocytic infux? / D. Bullens [et al.] // Respir. Res. - 2006. - № 6. - P. 135.

174. IL-17F sequence variant (Hisl61Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity / M Kawaguchi [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2006. -№ 117. -P. 795-801.

175. Interleukin 17A and F and asthma in Saudi Arabia: gene polymorphisms and protein levels /M.D. Bazzi [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. -2011. -№21. -P. 551-555.

176. Interleukin-13 +1923C/T Polymorphism Is Associated with Asthma Risk: A Meta-Analysis / Y. Liu [et al.] // BioMed Research International. - 2013. - № 11 - P. 9

177. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma / S. Liu [et al.] // Cytokine. - 2012. - №59. - P. 364-369.

178. Interleukin-6 -174 G/C promoter gene polymorphism in nasal polyposis and asthma / E.M. Kosugi [et al.] // Rhinology. - 2013. -№ 51. - P 70-76.

179. Ito, K. Update on glucocorticoid action and resistance / K. Ito, K.F. Chung, I.M. Adcock // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - № 117. - P. 522-543.

180. Jiffri, E.H. The impact of common tumor necrosis factor haplotypes on the development of asthma in children: an Egyptian model / E.H. Jiffri, N.A. Elhawary // Genet Test Mol Biomarkers.-2011.-№ 15.-P. 293-299.

181. Joint effect of obesity and TNFA variability on asthma: two international cohort studies / F. Castro-Giner [et al.] // Eur Respir J. - 2009. - № 33. - P. 1003-1009.

182. Kalpaklioglu, A.F. Possible association between cockroach allergy and HLA class II antigens / A.F. Kalpaklioglu, M. Turan // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2002.-№89.-P. 155-158.

183. Kosugi, E.M. Interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism and nasal polyposis / E.M. Kosugi // Rhinology. - 2009. - № 47. - P. 400-404.

184. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor alpha-308 polymorphism gene / R. Louis [et al.] // Eur Respir J. - 2000. - № 16. - P. 604-608.

185. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor alpha-308 gene polymorphism in a Czech population / D. Buckova [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. -2002. -№ 12. -P. 192-197.

186. Lack of association of HLA class I genes and TNF alpha-308 polymorphism in toluene diisocyanate-induced asthma / B. Beghe [et al.] // Allergy. - 2004. - № 59. - P. 61-64.

187. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. A. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway // Nature. - 1997. - № 388. - P. 394-397.

188. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov // Nature Reviews Immunology. -2001. -№ 1. - P. 135-145.

189. Meta-analysis of the association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes / D.G. Contopoulos-Ioannidis [et al.] // J. Allergy Clin Immunol. - 2005. 115. - P. 963-972.

190. Mold-sensitivity in children with moderate-severe asthma is associated with HLA-DR and HLA-DQ / A.P. Knutsen [et al.] // Allergy. - 2010. - № 65. - P.1367-1375.

191. Nanavaty, U. Polymorphisms in candidate asthma genes / U. Nanavaty, A.D. Goldstein, S.J. Levine // Am J Med Sei. - 2001. - № 321. - P. 11-16.

192. Naturally occurring mutations in the human 51ipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription / K.H. In. [et al.] // J Clin Invest - 1997. -№ 99. - P 1130-1137.

193. No independent association between a TNF-a promoter region polymorphism and insulin-dependent diabetes mellitus/F. Pociot [et al.] // Eur J Immunol. - 1993. -№ 23. -P. 3043-3049.

194. Ober, C. Perspectives on the past decade of asthma genetics / C. Ober // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - № 116. - P. 274-278.

195. Palikhe, N.S. Biomarkers Predicting Isocyanate-Induced Asthma / N.S. Palikhe, J-H. Kim, H-S. Park //Allergy Asthma Immunol Res.-2011.-№ 3. - P.21-26.

196. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta- agonists in children with asthma: a meta-analysis / Y, Finkelstein [et al.] // J. Asthma. - 2009. - № 46.-P. 900-905.

197. Polymorphisms in the IL-4, IL-4 receptor alpha chain, TNF-alpha, and lymphotoxin-alpha genes and risk of asthma in Hong Kong Chinese adults / J.C. Mak [et al.]//Int Arch Allergy Immunol.-2007.-№ 144.-P. 114-122.

198. Polymorphisms in the interleukin 17F gene (IL17F) and asthma / C.D. Ramsey [et al.] // Genes Immun. - 2005. - № 6. - P. 236-241.

199. Polymorphisms in toll-like receptor 4 gene are associated with asthma severity but not susceptibility in a Chinese Han population / Q. Zhang [et al.] // J Investig AUergol Clin Immunol.-2011.21.-P. 370-377.

200. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure. The Etude Cas-Temoin de I Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study / F. Cambien [et al.] // Hypertension. - 1996. - № 36. - P. 881-887.

201. Positive association between HLA-DRB1*07 and specific IgE responses to purified major allergens of D. pteronyssinus (Der p 1 and Der p 2) / Y.K. Kim [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2002. - № 88. - P. 170-174.

202. Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13 to 14 year old children in Taipei, Taiwan / D.C. Yan [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. -2005.-№95.-P. 579-585.

203. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms among Iranian patients with asthma / S.A. Mahdaviani [et al.] // J Clin Immunol. - 2009. - № 29. - P. 57-62.

204. Proinflammatory cytokine single nucleotide polymorphisms in nasal polyposis / S.S. Erbek [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2007. - № 133. - P. 705-709.

205. Quantitative Assessment of the Association Between the GSTMl-Null Genotype and the Risk of Childhood Asthma / F. Li [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers. - 2013. -№17.-P. 656-661.

206. Rabindra, N. Передача сигнала через ТоН-подобные рецепторы: новые возможности в медицине и роль при различных заболеваниях у человека / N. Rabindra, A, Shizuo // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10. - № 4. - Р. 449-457.

207. Rapid and reliable geno-typing for the Toll-like receptor 4 A896G polymorphism using fluorescence labeled hybridization probes in a real-time polymerase chain reaction assay / M. Heesen [et al.] // Clin. chim. acta. - 2003. - № 333. - P. 47-49.

208. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFalpha-308 and risk of asthma / J.S. Witte [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2002. - № 10. - P. 82-85.

209. Schwartz, D. Inhaled endotoxin, a risk for airway disease in some people / D. Schwartz // Respir. Physiol. - 2001. - № 128. - P. 47-55.

210. Secretion of tumor necrosis factor alpha in relation topolymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatorybowel disease / G. Bouma [et al.] // Scand J Immunol. - 1996. - № 43. - P. 456-463.

211. Sequence variation in the promoter region of the cholinergic receptor muscarinic 3 gene and asthma and atopy / J. Donfack [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2003. - № 111.-P. 527-532.

212. Shaker, O.G. Impact of single nucleotide polymorphism in tumor necrosis factor-a gene 308G/A in Egyptian asthmatic children and wheezing infants / O.G. Shaker, N.A. Sadik, N.A. EI-Hamid // Hum Immunol. - 2013. - № 74. - P. 796-802.

213. Significant association between asthma risk mid the GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms: an updated meta-analysis of case-control studies / S. Liang [et al.] // Respirology. -2013. -№ 18. - P. 774-783.

214. Significant Association between IL-17F Promoter Region Polymorphism and Susceptibility to Asthma in a Korean Population / E.H. Jin [et al.] // Int Arch Allergy Immunol.-2011.-№ 155.-P. 106-110.

215. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain / L. Garcia- Marcos [et al.] // Allergy. - 2004. — № 59. -P. 1301-1307.

216. STAT2*C related genotypes and allele but not TLR4 and CD40 gene polymorphisms are associated with higher susceptibility for asthma / Y.Y. Hsieh [et al.] // Int J Biol Sei. - 2009. - № 5. - P. 74-81.

217. Strieter, R.M. Role of tumour necrosis factor-alpha in disease states and inflammation / R.M. Strieter, S.L. Kunkel, R.C. Bone // Critical Care Medicine. - 1993. -№21.-P. 447-463.

218. Study of genetic susceptibility in 198 children with asthma / B.Q. Zheng [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2012. - № 14. - P. 811-814.

219. Surveying the prevalence of asthma, allergic rhinitis and eczema in schoolchildren in Khon Kaen, Northeastern Thailand using the ISAAC questionnaire: phase III / J. Teeratakulpisarn [et al.] // Asian Pac J Allergy Immunol. - 2004, - № 22. - P. 175181.

220. Tattersfield, A.E. Are beta2adrenoceptor polymorphisms important in asthma— an unravelling story / A.E. Tattersfield, I.P, Hall // Lancet. - 2004. - № 364, - P. 14641466.

221. TGF-Betal-915G/C and TNF-alpha-308G/A polymorphisms in children with

t

asthma / C. Aytekin [et al.] // Tuberk Toraks. - 2009. - № 57. - P 62-67.

222. The -159C/T polymorphism in the CD14 gene and the risk of asthma: a metaanalysis/ Y. Zhang [etal.] // Immunogenetics. - 2011. - № 63. - P. 23-32.

223. The -308 G/A polymorphism in TNF-a gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis / Y. Zhang [et al.] // J Clin Immunol. -2011. - № 31. - P. 174185.

224. The arginine-16 b2-adrenoceptor polymorphism predisposes to bronchoprotective subsensitivity in patients treated with formoterol and salmeterol / K. C. Daniel [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - № 57. - P. 68-75.

225. The association between tumor necrosis factor, HLA-DR alleles, and IgE-mediated asthma in Taiwanese adolescents / Y.C. Lin [et al.] // Allergy. - 2002. — № 57. -P. 831-834.

226. The CD14 C-159T polymorphism is not associated with asthma or asthma severity in an Australian adult population / M.A. Kedda [et al.] // Thorax. - 2005. - № 60.-P. 211-214.

227. The effect of polymorphisms at the CD14 promoter and the TLR4 gene on asthma phenotypes in Turkish children with asthma / C. Sackesen [et al.] // Allergy. -2005.-№60.-P. 1485-1492.

228. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli [et al.] // Allergy. - 2004, - № 59, - P. 469-478.

< 229. The HLA DRB 1*1501 -DQB1 *0602-DPB 1 *0501 Haplotype Is a Risk Factor for

Toluene Diisocyanate-Induced Occupational Asthma / J.H. Choi [et al.] // Int Arch Allergy Immunol.-2009.-№ 150.-P. 156-163.

230. The interleukin-4 -589C/T polymorphism and the risk of asthma: a meta-analysis including 7,345 cases and 7,819 controls / W. Nie [et al.] // Gene. - 2013. - № 10. - P. 22-29.

231. The Polymorphism of IL-17 G-152A was Associated with Childhood Asthma and Bacterial Colonization of the Hypopharynx in Bronchiolitis / J. Chen [et al.] // J Clin Immunol. - 2010. -№ 30. - P. 539-545.

232. The polymorphisms of interleukin 17A (IL17A) gene and its association with pediatric asthma in Taiwanese population / J.Y. Wang [et al.] // Allergy. - 2009. - № 64.-P. 1056-1060.

233. TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma / M. Werner [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - № 112. - P. 323-330,

234. TLR4 polymorphism is associated with asthma and reduced lipopolysaccharide-induced interleukin-12(p70) responses in Swedish children / M.A. Fageras Böttcher [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - № 114. - P. 561-567.

235. TNFA -308G>A in two international population-based cohorts and risk of asthma / F. Castro-Giner [et al.] // Eur Respir J. - 2008. - № 32. - P 350-361.

236. TNF-a gene polymorphism in psoriasis / A.I. Arias [et al.] // Exp Clin Immunogenetic. - 1997. - № 14. - P. 118-122.

237. TNF-alpha (-308 G/A) and CD14 (-159T/C) polymorphisms in the bronchial responsiveness of Korean children with asthma / S.J. Hong [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - № 119. - P. 398-404.

238. TNF-alpha, IL-4R-alpha and IL-4 polymorphisms in mild to severe asthma from Italian Caucasians / F.L. Ricciardolo [et al.] // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2013. -№26.-P. 75-84.

239. Toll-like receptor 2 and 4 genes influence susceptibility to adverse effects of traffic-related air pollution on childhood asthma i M. Kerkhof [et al.] // Thorax. - 2010. -№ 65. - P. 690-697.

240. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms and susceptibility to asthma and allergic rhinitis: A case-control analysis / Y.M. Hussein [et al.] // Cell Immunol. - 2012. - № 274. - P. 34-38.

241. Toll-like receptor 4 polymorphism and severity of atopy in asthmatics / I.A. Yang [et al.] // Genes Immun. - 2004. -№ 5. - P. 41-45.

242. Toll-like receptors and CD14 genes polymorphisms and susceptibility to asthma in Tunisian children I J. Lachheb [et al.] // Tissue Antigens. - 2008. - № 71, - P. 417425.

243. Traffic, asthma and genetics: combining international birth cohort data to examine genetics as a mediator of traffic-related air pollution's impact on childhood asthma / E,A, Macintyre [et al.] // Eur J Epidemiol. - 2013. - № 28. - P.597-606.

244. Traffic-related air pollution, oxidative stress genes, and asthma (ECHRS) / F. Castro-Giner [et al.] //Environ Health Perspect. -2009.-№ 117.-P. 1919-1924.

245. Tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in rheumatoid arthritis: association with susceptibility to, or severity of, disease? / B.M. Brinkman [et al.] // Br Rheumatol. - 1997. -№ 36. - P. 516-521.

246. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-betal polymorphisms in bronchial asthma / A. Kumar [et al.] // Indian J Med Sci. - 2008. - № 62.-P. 323-330.

247. Tumor necrosis factor-alpha is a common genetic risk factor for asthma, juvenile rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus in a Mexican pediatric population / S. Jimenez-Morales [et al.] // Hum Immunol. -2009. - № 70. - P. 251-256.

248. Tumour necrosis factor G-308A polymorphism modifies the effect of home dampness on childhood asthma / C.H. Tsai [et al.] // Occup Environ Med. - 2011. - № 68.-P. 771-776.

249. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotypestratified, randomised, placebocontrolled crossover trial / E. Israel [et al.] // Lancet, - 2004. - № 364.-P. 1505-1512.

250. Wheezing in Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a community-based study in Hong Kong and Guangzhou / F.W. Ko [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2005. - № 35. - P. 1449-1456.

251. Whiteside, T.L. Cytokine measurements and interpretation of cytokine assays in human disease / T.L. Whiteside // J. Clin. Immunol. - 1994. - № 6. - P.327-339.

252. Wiesch, D.G. Genetics of asthma / D.G. Wiesch, D.A. Meyers, E.R. Bleecker // J Allergy Clin Immunol. - 1999. -№ 104. -P. 895-901.