Клинико-экспериментальный анализ дестабилизации генома у больных детским церебральным параличом (феноменология, механизмы, коррекция) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Гайнетдинова, Дина Дамировна

• Гайнетдинова, Дина Дамировна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гайнетдинова, Дина Дамировна

Оглавление. . »**»., .„„ . шн.„

Перечень условных сокращений.

ВВЕДЕН)! Е.>.Л

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о этнологии н патогенезе ДЦП.

3.1-1- Этиология ДЦП.„J

1,1,2. Роль отдельных звеньев патогенеза в формировании ДЦП.

1 .1,2,1 .Дефицит кислорода - патогенетическая основа развития ДЦП.

1.1.2.2. Нарушения иммунного статуса у больных ДЦП,.,

1.1.2.3. Апоптоз и его место в патогенезе ДЦП.,„

1,13. Феномен нестабильности генома при патологических состояниях не наследственной этиологии.„

1. [ ,3.1, Факторы, формирующие нестабильность генома.

1,1.4. Генетический полиморфизм, как фактор предрасположенности к заболеваниям.„,.

1,1-4.1. Роль системы HLA в развитии представлений о патогенезе ДЦП . 39 1,1,4.2, Активность систем биотрансформацнн в норме и патологии.

1.2. Морфологические нарушения при ДЦП.

1.2.1. Патоморфология при ДЦП.

1.2.2. Нейровизуалнзацнонные исследования при ДЦП.

1.3, Антнмутагенсэ - биологическое явление, поддерживающее морфофизнологнческую стабильность генома,. .„,.

1,3,1. Подходы к тащите генома человека. Лекарственный антимутагенез

ГЛАВА 2 МАТЕРИ АЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Обшая характеристика обследованных лиц.

2.2,Методы исследования.

2,2.1, Метод клинкко-энамнестнчсекого исследования.

2.2.2, Методы нсйровнзуалнэацнн .-.„

2.2.3, Иммуиогенетнческий метод определения HLA - фенотипа.,

2.2.3.1. Серологическое типнрование HLA.,,.,.,

2.2.3.2, Методика выделения лимфоцитов из периферической крови человека.~.

2.2.3-3- Стандартный микролимфоцитотокснчсскнй тест.,.,.,

2.2.4, Метод определения активности К~ацетилтрансфераэы. 6!

2.2.5, Цитогенетические методы.,.

2.2,5,1 - Мнкроядерный тест.

2X5.2. Регистрация лимфоцитов периферической крови с аберрациями хромосом.,.,.,.

2.2.6, Метод исследования антиоксидантнога статуса кулонометркческн м определением интегральной актнокендантной емкости крови.

2.2.7, Методы оценки антикластогеннон, про- н антнраднкалыюй активности нейратропных препаратов.„„

2.2.7.1. Метод определения антнклаетогенной активности препаратов.,,.,.

2.2.7.2.Методы определения актирадикальной активности препаратов.

2.2.7.2.1,Определение антноксидантной активности препаратов.„„.

2.2.7.2.2,Определение супероксндднсмугазмоЛ актнинос/и прешратоь.6S

2.2.7.2.3.Оценка влияния препаратов на образование моноокенла азота

2.2.8, Методы статистического анализа.

2.2.8.1. Статистические методы иммуногекстнчсскнх исследований.

2.2.8.2. Методы статистического анализа онтогенетических исследований

2.2.8.3. Статистический анализ клинических и некоторых экспериментальных данных,.

ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ДЦП

3.1. Анамнестические данные о состоянии здоровья, особенностях течения беремснносл! и родон у матерен обследованных детей.

3.2. Роль зрелости головного жата а формировании различных форм

З.З.Особенности фенотипа и некоторые наследственные синдромы, имитирующие ДЦП.*„.

3.4. Результаты нейровнзуалнзациониого исследования.

ГлЛАВА 4, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - КЛИНИЧЕСКИМ А НАД ИЗ ГЕНЕТИЧЕСКОГО И МИКРОСОМА Л ЫЮГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ

4.]. Ассоциированность ДЦП с системой лейкоцитарных антигенов HLA

4-2- Полиморфизм системы ацетидирования у больных ДЦП.

4.3-Цитогенетнчсское исследование больных ДЦП

4.3.1. Результаты исследования уровня эритроцитов с мнхроялрами в полнхроматофильных эритроцитах периферической крови больных

ДЦП и здоровых детей .—.

4.3.2. Результаты исследования аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови больных ДЦП.».

4.3.3. Сравнительная оценка эффективности онтогенетических методов исследования стабильности генома в клетках периферической крови у больных ДЦП.

4.3.4. Взаимосвязь уровня эритроцитов с мнкроялрами и фенотипа ацетилнровзиия

4,4, Интегральная антиоксидантная емкость крови у больных ДЦП.

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ГЕНОМА БОЛЬНЫХ

5. Г Антнрадикальнмс и прооксидантные свойства нейротропных препаратов (цсребролюин. эицефабол, ноотропнл, имрацетам. кавннтон, актовегнк)

5.2- Исследование антикластогснной активности нейротропных препаратов .,.„,.

5.3- Дннамнка уровня микроядер в полнхроматофильных эритроцитах периферической крови у больных с детским церебральным параличом под воздействием церебролизииа и энцефабола

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальный анализ дестабилизации генома у больных детским церебральным параличом (феноменология, механизмы, коррекция)»

Актуальность проблемы

Детский церебральный паралич (ДЦП) - заболевание, объединяющее группу двигательных, речевых н психических нарушений, возникающих в результате нарушения развития мозга в раннем онтогенезе. Несмотря на улучшение качества родовспоможения и неоиатологической помощи в последние десятилетия, частота ДЦП остается относительно стабильной: от 1,7 до 3,1 на 1000 детей (Никитина М.Н., 1979; Всльтншеа Ю.Е., 1995; Hagberg В., 1984; 1989; JarvisSN., 1985; Uvebrant P., 1988; Stanley FJ., 1988; 1992; Riikonen R„ 1989; Grant A., 1992; Mcbale D R., Jacson A.R., Levene M I. et aL 2000; Burja S., Seme-Ciglenecki P„ Gajsck-Marclietti M. et al„ 2004).

Существует множество работ, посвященных изучению этнологии и патогенеза ДЦП. Мнение большинства современных исследователей склоняется к тому, что ведущим патогенным фактором повреждения головного мозга плода и новорожденного, приводящего к ДЦП, является типовой патологический процесс - гипоксия (Барапшвв Ю.И., Антонов А.Г.* Кудашев НИ,, 1994; Савельева Г.М., Сичинава Л .Г.,1995; Барашнсв ЮЛ, 2000; 2001; Finer NJJ„ Robertson С.М., Richards R.T. el al. 1981; Delivoria-Papadopoulos M ,, Mishra O.P., 2000; Ness J.K., Romanics M.J., Rothstein RP et al., 2001; Phelan J.P., Martin G.L, Korst L.M., 2005). Гнпоксн <tec кн - ншемнческие повреждения ЦНС в ripe- и интракатпльный периоды приюдят к гипо кс нч ески-ише ми чес ко П энцефалопатии, исходом которой и является ДЦП (Барашнев Ю.И, 1996; Белоусова Е.Д,, Темни П.А„ Лобов М.А. и др., 1999; Roth SC., A/zopardi D., Edwards A.D., 1992; Williams OR, Mallard E.C., Fan W.K.M. et al., 1993; Cans C. McManus V,, Crowley M. et al. 2004). С развитием нейровнзуализацнокных методов исследования достигнуты существенные успехи в диагностике повреждений головного мозга у детей с ДЦП (Тальвик Т.А., Томберг Т.А., Толпатс В-А., н др., 1987; 1989; Томберг Т.А., "Гальвнк Т.А., Юриссон M X. и др., 1989; Kolawole Т.М., Patel P.J., Mahdi А Н., 1989; Wiklund L.M., Uverbrant P., Flodmark O. 1990; Wiktund L-M. Uvebrant P., 1991; Serdaroglu

G. Tekgul H., Kitis O. et al„ 2004). Использование нейрораднологнческнх методов позволило установить основные варианты морфологического субстрата ДЦП Показано, что в результате гнпокенчески-ишемнческого повреждения мозга формируются кортикальные н субкортикальные атрофии, пери вентрн кул ярная лейкомаляция, локальные структурные изменения полушарий мозга, как следствие внутриутробного инфицирования, нарушений мозгового кровообрашення, доштнезнй и т.д. Однако, работ посвященных изучению наиболее типичных нейровизуализационных находок при различных формах ДЦП у больных, родившихся в разные сроки гестаиии, недостаточно Нет единой точки зрения на трактовку структурных поражений головного мозга (выявляемых при нейрорадиологическом исследовании) и их классификацию, что затрудняет решение диагностических задач и создает трудности в выборе дифференцированной тактики ведения больных.

Большинство исследователей ДЦП наиболее частой причиной двигательных нарушений у больных {особенно у родившихся недоношенными) считают пернвентрикулярную лейкомаляиню (ПВЛ) (Петрухнн А.С., 2004; Schouman-Claeys Е., 1989; Okumunt А-. Hayakawa F., Kato K. et al., 1997 (I); Okumum A., Kato K., Kuno iL et al., 1997 (II); Thomas В., Eysscn M, Peelers R et al., 2005), Имеются доказательства того, что ПВЛ может возникать и у доношенного ребенка не только внутриутробно, но и после рождения (Левченкова В Д., 1982; 2000; Скворцов ИА.,Сел Иванова Е.А.» 1999; Cans С„ McManus V., Crowley М. et at., 2004), Существует мнение о процессуальности патологических изменений структур перивентрикулярной области мозга, инициированных во внутриутробном периоде различными воздействиями и продолжающихся в течение всего периода детства (Скворцов ИА., Ермоленко

H.А., 2003), С этих позииий патологию перивентрикулярной области можно рассматривать как текущий, возможно, иммунопатологический процесс, препятствующий успешной терапии больных ДЦП (Семенов С.Ф.,. Семенова К А. 1984).

Как показывают исследования последних лет» не у каждого ребенка, развивающегося а неблагоприятных внутриутробных условиях, формируется ПВЛ (Скворцов И.А., Ермоленко НА, 2003; Blumcnthal L* 2004), Очевидно, решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод играет генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, определяющая повышенную "восприимчивость" структур пернвентрнкуяярной области и других отделов головного мозга плода н новорожденного к гипоксии. Предрасположенность, характер течения, исход перинатальной патологии в значительной мере определяются генетическим полиморфизмом биохимических особенностей организма человека, У разных больных ДЦП даже при, казалось бы, одинаковых неблагоприятных факторах внутриутробного периода, заболевание отличается разнообразием клинических форм, тяжестью и морфологическим» налодками при нейровизуализаиии (Wiktund L.-M-, Uverbrant Р„ Flodmark О., 1990; Wikluod L.-M,, Uvebrant ?.t 1991; Serdaroglu G„ Tekgul H, Kitis O, el A, 2004). Указанные особенности предполагают влияние на заболеваемость ДЦП генетической детерминанты у плода и новорожденного. Изучение различных генетических характеристик больных ДЦП позволит оценить фенотипические признаки организма, обусловливающие восприимчивость к неблагоприятным факторам внутриутробного периода.

Несмотря на имеющиеся в литературе попытки оценить на примере антигенов главного комплекса гистосонместимости связь генетической детерминанты с предрасположенностью к ДЦП (спастической днплегни) [Жнзневский БЛ, 1994}, в доступной литературе мы не встретили сведений о HLA-фенотнне больных ДЦП, у которых по данным нейровизуализации головного мозга была обнаружена ПВЛ. Также отсутствуют сведения о состоянии полиморфной системы ацетилкрования у больных ДЦП, отражающей наследственно обусловленную метаболическую характеристику ферментон биотрансформации. Изучение этих вопросов при ДЦП представляет большой интерес, так как может помочь, с одной стороны, выяснить на генетическом уровне роль антигенов HLA системы н ацетиляторного фенотипа в реализации патогенных воздействий на плод, с другой - оценить удельный вес отдельных систем организма в процессах формирования ДЦП А в совокупности это поможет решить вопрос о дифференцированном подходе назначения методов обследования новорожденных с генетической отягощенностью, ранних сроков терапии и выработке тактики лечения в каждом конкретном случае.

Несмотря на многолетнее и всестороннее изучение проблемы ДЦП, до настоящего времени все еще остается неясным, почему в одних случаях наличие целого комплекса вредных факторов не приводит к каким-либо нарушениям деятельности мозга, а в других даже легкая асфиксия может повлечь за собой развитие грубой церебральной патологии в виде ДЦП, Как правило, необычные ответные реакции проявляются у индивидуумов, которые по своему генетическому статусу значительно отличаются от моды распределения в популяции (Фогель Ф,, Мотульски А. 1990). Исходя из этого, одним ю моментов провоцирующим возникновение заболевания может стать появление у -зародыша или плода нестабильности генома. Регистрация этого феномена после рождения ребёнка и у детей в разных возрастных группах может служить косвенным доказательством стойкости этой патологии при ДЦП, и, следовательно, рассматриваться как постоянно действующий фактор, интегрированный в общую систему патогенеза при этом заболевании. С другой стороны не исключён и обратный механизм, когда в условиях развивающейся патологии некоторые лтгеяепгаесш звенья могут стать причиной повреждения генетического аппарата у больных ДЦП, Эти предположения определяют необходимость разработки новых подходов изучения этнологических и патогенетических механизмов ДЦП, приводящих к разнообразным структурным изменением головного мозга больных.

Все вышеизложенное определяет актуальность, цель и задачи исследования.

Цель работы: клиника-экспериментальное изучение участия в патогенезе ДЦП некоторых показателей генетического статуса и разработка фармакологической коррекции при его нестабильности.

Задачи исследования:

5. Выявить особенности распределения клинических форм ДЦП среди больных детей, родившихся доношенными и недоношенными.

2. Оценить характер ненровнзуалнзацноикых изменений в головном мозге у больных с различными формами Д1Ц1, родившихся в срок н преждевременно.

3. Определить нммуногенетические особенности HLA - фенотипа у больных ДЦП с перивенгрнкулярной лейкомаляиией.

4. Провести анализ распределения больных ДЦП по интенсивности процессов полиморфного анетнлнровання, выделить их индивидуальные особенности в отношении предрасположенности и клинического течения заболевания.

5. Исследовать напряжение антиоксндан гной системы у больных ДЦП иа примере интегральной антноксидантной емкости крови.

6. Цитогенстнчсскнмн методами изучить состояние генома у больных ДЦП и обосновать конкретные механизмы, провоцирующие появление у них хромосомной изменчивости.

7. В эксперименте оценить антимутагенную и антноксилаитную активность некоторых иейротропных средств, применяемых в комплексной терапии начальной резндуальной стадии ДЦП и в клинических исследованиях установить их способность нормализовать процессы, дестабилизирующие геном у больных

ДЦП.

Научная новизна

Впервые установлена взаимосвязь томографических изменений ы головном мозге с гестацнонным возрастом больного к моменту рождения и с клинической формой ДЦП. Высказано предположение о единых этиопатогеиетических механизмах у больных двойной гемнилегней и атонически-астатической формой ДЦП.

HLA-тшткрованмс Казанской популяции больных ДЦП с перивентрнкулирной лейкомаляцней выявило ассоциированность заболевания с антигеном В-13. Вычислен рнск развития ДЦП у ребенка с перивентрнкулярной лейкомаляцией при наличнн у него данного антигена. Определен вклад В* 13 -ассоциированного гена в генез ДЦП.

Впервые изучена полиморфная система ацетнлнровання у больных ДЦП Вычислен коэффициент относительного риска развития ДЦП для дни с медленным фенотипом ацетилироааиия. Установлена взаимосвязь активности N-ацетнлтрансферазы у больных ДЦП и уровня цитогенетнческих нарушений в эритроцитах периферической крови.

Напряжение антноксидантной системы у Сольных ДЦП впервые оценено кулонометрическнм титрованием с помощью злнктрогенернроианного брома и обнаружено существенное снижение интегральной аигнокендаитной ёмкости крови больных гтрн всех формах ДЦП.

Изучение состояния генома у детей с ДЦП выявило высокий уровень цнтогенетическнх нарушений в клетках периферической крови - повышение числа лимфоцитов с хромосомными аберрациями и эритроцитов с мнкроялрамн. Впервые выдвинута гипотеза феномена дестабилизации генома у больных ДЦП, Предполагается, что в основе этого явления лежит интенсификация в организме больных процессов мутагенеза, за счет усиленной генерации эндомутагенов и ослабления антнмутагенных систем зашиты генома, Дестабилизация генома приводит к нарушению экспрессии гонов и. как следствие» нарушению метаболизма в самых различных звеньях, что с одной стороны способствует утяжелен ню имеющихся и появлению новых патологических процессов у больного» с другой стороны делает малоэффективной терапию ДЦП

На основании полученных данных разработана новая методология фармакологической коррекции нестабильности генома у больных спастической днплегией, препаратами, обладающими наряд)' с комплексом специфических терапевтических воздействий, антнраднкилыюй и антнмутагенной способностью.

Практическая значимость исследования

Исследование HLA-фенотипа у новорожденных с неблагоприятно протекавшим внутриутробным периодом онтогенеза позволит облегчить раннее выявление патологии, определение прогноза клинического течения к выбор индивидуального комплекса реабилитационных мероприятий. Вычисленная этиологическая фракция определила долю больных, у которых развитие ДЦП связано с антигеном В-13 (или сегрегирующим с ним геном чувствительности к заболеванию) - не менее чем у 11,6 % детей заболевание обусловлено наличием в HLA-фснотипе антигена В-13. Определенный критерий относительного риска показал, что дети с ПВЛ, имеющие антиген В-13 имеют риск развития ДЦП в 3,55 раза наше лиц без антигена В-13. Это позволит выделить больных группы риска развития ДЦП и обосновать раннюю терапевтическую тактику.

Медленный фенотип скорости ацетилировання является фактором генетической отягощеиносги по ДЦП. Высокий коэффициент относительного риска развития ДЦП для лнц с медленным фенотипом ацетилировання позволит своевременно выделить новорожденных в группы риска по формированию ДЦП, определить прогноз течения заболевания. Это поможет обосновать дифференцированный подход к рай ней терапии и выработке тактики лечения в каждом конкретном случае.

Снижение интегральной антноксидантиой ймкости крови больных ДЦП сандетелыггоует о напряжении антиокемдантаой защиты н требует включения в терапию специфических нейротропных препаратов с аитиоксидантнымн свойствами.

Устаноаяеиие у ребенка с перинатальным неблагополучием феномена нестабильности генома является основаннем отнесения его к группе риска формирования ДЦП и разработки индивидуальных мер профилактики. Препаратом выбора по коррекции нестабильности генома служит церебролкзнн, обладающий наряду со специфическим нейротрофнческим действием, антнокендантными и антнкластогенным и свойствами.

Основные положении, выносимые на иашнту

1, Нейровизуализационные изменения головного мозга у больных различными формами ДЦП зависят от зрелости головного мозга к моменту рождения. Лернвентрнкулярная лейкомаляция и ее сочетания с другими типами томографических изменений является самым универсальным патологическим проявлением неблагополучия внутриутробного периода при спастических формах ДЦ11,

2, У больных ДЦП с перивентрикулярной лейкомаляцней существует индивидуальная реактивность организма, генетически детерминированная антигеном HLA - В13.

3, Дети с медленным типом ацетилнровання составляют группу риска в отношении ДЦП, причем в этой группе наиболее подвержены заболеванию лети с наиболее низкой N-ацетшггрансферазной активностью, Дети с быстрым типом ацетилирования относительно реже и легче заболевают ДЦП,

4, Оксндантиый стресс является неспецифическим звеном патогенеза ДЦП, в условиях которого значительно возрастает мутагенное действие активных форм кислорода на геном организма в целом и кроветворных клеток в частности.

5, Обосновано формирование при ДЦП ранее неизвестного типового патологического процесса - нестабильности генома, разработаны общие принципы н апробирована методология регистрации этого феномена с использованием современных методов шпогснстичсских исследований.

6, Предложена и оценена практическая значимость фармакологических корректоров нестабильности генома на примере нейротропных средств.

7. Комплексное клиническое, биохимическое и цитогенетнческое исследование детей с перинатальным неблагополучием позволяет индивидуально прогнозировать ДЦП и дифференцированно назначать аитиокендантнуго, антикластогенную и специфическую нейротропную терапию.

Внедрение и практику Результаты исследования внедрены в практику неврологического отделения Детской республиканской клинической больницы МЧ РТ. используются в практической деятельности Казанского неврологического санатория №2 для детей с ДЦП и в школе-интернате №4 г, Казань для детей с нарушением нервной системы и опорно-двигательного аппарата.

Основные результаты исследования дошли в программу обучения студентов ГОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет ФА'ЗиСР" на кафедре неврологии с курсом медицинской генетики.

Апробация работы

Основные результаты исследования были доложены на VJII-m Всероссийском съезде неврологов (Казань. 2001); XVII-м Всемирном конгрессе неврологов (Лондон, 2001); юбилейной научно-практической конференции детской неврологии (Казань, 2002); IV Всероссийском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2002); Всероссийском конгрессе "Медицина детям" (Нижний Новгород, 2003); Республиканской научно-практической конференции (Казань, 2004); Ш-м конгрессе по патофизиологии с международным участием "Дизрсгуляцнонная патология органов и систем" {Москва, 2004); научно-практической конференции "Постгеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии" (Казань, 2004); Ш-м и IV-м Российских конгрессах "'Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2004 и 2005); международной конференции по проблемам информатизации а третьем тысячелетни (Казань, 2004); научно-практической конференции при волжского федерального округа '"Здравоохранение приволжского федерального округа" (Казань, 2004); ХН-м и ХШ-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005, 2006); V-m съезде Российского общества меднпинских генетиков (Уфа, 2005); XIV-oh Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Нейроиммунология" (Санкт-Петербург, 2005), IX-м Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), межкафедральной конференции сотрудников кафедр неврологии и рефлексотерапии КГМА, детской неврологии КГМА, вертеброневрологни и мануальной терапии КГМА, неврологии и нейрохирургии факультета последипломного образования КГМУ, неврологии и реабилитации КГМУ, неврологии с курсом медицинской генетики КГМУ (Казань. 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них — 10 в центральных медицинских изданиях.

Получены решения о выдаче патентов на изобретения по заявкам: №2005129874/14(033499) от 26.09.2005 "Способ определения нестабильности генома у детей с детским церебральным параличом" (приложение 1); №2005! 29873/14 от 26.09.2005 "Способ коррекции нестабильности генома у детей с детским церебральным параличом" (приложение 2),

18

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Гайнетдинова, Дина Дамировна

1. Гестационный возраст ребенка оказывает влияние на формирование некоторых клинических форм ДЦП: чем ниже срок гестации, тем выше риск формирования спастической диплегии; чем больше срок гестации - тем выше риск в отношении гемипаретической и атонически-астатической форм.Гестационный возраст ребенка не оказывает значимого влияния на частоту формирования гиперкинетической формы и двойной гемиплегии. У детей, родившихся в срок, чаще поражается левое полушарие и формируется правосторонняя гемипаретическая форма ДЦП.

2. Нейровизуализационные изменения головного мозга у больных различными формами ДЦП зависят от гестационнои зрелости к моменту рождения. У больных со спастической диплегией и двойной гемиплегией патологические изменения в головном мозге чаще выявляются у родившихся преждевременно, а у больных с гиперкинетической и атонически-астатической формами - у родившихся доношенными. Перивентрикулярная лейкомаляция и ее сочетания с другими типами томографических изменений является самым универсальным патологическим проявлением неблагополучия внутриутробного периода при спастических формах ДЦП.

3. У больных с перивентрикулярной лейкомаляцией ДЦП ассоциирован с антигеном HLA-B13. Коэффициент относительного риска развития ДЦП для лиц с антигеном В-13 составляет 3,5. Вклад HLA-B13 ассоциированного гена в генез данного заболевания составляет не менее 11,6%.4. Дети с медленным типом ацетилирования составляют группу риска в отношении ДЦП, причем в этой группе наиболее подвержены заболеванию дети с наиболее низкой активностью N-ацетилтрансферазы. Дети с быстрым типом ацетилирования относительно реже и легче заболевают ДЦП. Коэффициент относительного риска развития ДЦП для лиц с медленным типом ацетилирования составляет 16,2.5. ДЦП протекает на фоне выраженной недостаточности антиоксидантной защиты и, как следствие этого, ослабления антимутагенных систем защиты генома.6. У больных ДЦП происходит дестабилизация генома - повышается уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах и количество эритроцитов с микроядрами в периферической крови. Уровень кластогенеза и анеугенеза у больных зависит от формы ДЦП. Нарушение стабильности генома у больных ДЦП связано с повышенной генерацией эндомутагенов в условиях патологии и снижением антимутагенных систем защиты генома. Метод регистрации микроядер в эритроцитах периферической крови более чувствителен при выявлении нестабильности генома, чем метод определения перестроек хромосом в лимфоцитах периферической крови.7. Церебролйзин обладает антикластогенной и антиоксидантной активностью и может быть использован для фармакологической коррекции нестабильности генома у больных ДЦП. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить исследование числа эритроцитов с микроядрами в периферической крови больных ДЦП. При уровне эритроцитов с микроядрами выше 0,08% устанавливается феномен нестабильности генома.2. Для коррекции феномена нестабильности генома целесообразно использовать церебролизин, который наряду со специфическим неиротропным действием обладает антиоксидантными и антикластогенными свойствами. Церебролизин рекомендуется применять 2-3 раза в год, внутримышечно, один раз в сутки в течение 20 дней из расчета детям до 3-х лет - 0,1 мл на кг веса, старше 3-х лет - не более 2,0 мл.3. Детям с неблагоприятным перинатальным анамнезом в возрасте от 6-ти месяцев до 1-го года рекомендуется исследование активности N-

ацетилтрансферазы. У детей с уровнем активности N-ацетилтрансферазы более 7, [% (медленный фенотип) риск развития ДЦП возрастает в 16,2 раза.При установлении медленного фенотипа ацетилирования целесообразно отнести ребенка в группу риска по ДЦП и обоснованно проводить превентивные медикаментозные и физиотерапевтические мероприятия.4. Детям до 1-го года при наличии у них перивентрикулярной лейкомаляции целесообразно проводить исследование HLA-фенотипа. При обнаружении HLA-антигена В-13 у ребенка с перивентрикулярной лейкомаляцией риск развития ДЦП увеличивается в 3,5 раза. Наличие HLA - В-13 у ребенка с неблагоприятным перинатальным анамнезом является основанием отнесения его в группу риска по развитию ДЦП и проведению превентивных медикаментозных и физиотерапевтических мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гайнетдинова, Дина Дамировна, 2006 год

1. Ацетил ирование сульфадимезина у больных с опухолями цеггтрапыюй нервной системы / Е, Н, Ковалев .и др.] it Вопр. нейрохир. им. Н. И. Бурденко. 1991. - N° 2, - С. 40-43.

2. Бадалян Л. О. Проблемы антенатальной патологии / Л. О. Бадалян // Журн. невропат, и психиатр, 1984 (2).-Т, 84, Вып. 10.-С. 1441-1443,

3. Бадалян Л, О, Детские церебральные параличи / Л, О. Бадалян. Л. Т. Журба, О. В. Тимоинна. Киев; Здоровья, 1988. - 327 с.

4. Баранников А. С. Активность полиморфной N-ацетнлтрансферазы при эпилепсии / А. С. Баранников, В. И. Трубников It Журн. невропат, и психиатр, 1985. - № б. - С 857-861.

5. Барашнев Ю. И. Беременность высокого риска: факты, гипотезы, домыслы / Ю. И. Барашнев Н Акуш. и гннек. 1991. - № 4. - С. 13-21.

6. Батманова В- В. Материалы нммуноаллергического изучения пре- и перинатальных поражений головного мозга / В, В, Батманова, И, В. Батманов // Иммунопатол. нерв, и псих, забол. М., 1983. - С. 21-23.

7. Богданов О. В. Нейронная организация мозга / О. В. Богданов, Э. Г Геворпвн. Л.: Наука, 1984. = 150 е.

8. Ботвнньев О. К. Системный анализ связей между фснотиннчсскнми признаками и состоянием здоровья детей; автореф, дне, ,,, д-ра мед наук / О. К, Ьотвиньев М. 1985. - 44 с.

9. Владимиров Ю. А- Свободнораликальное окисление липндов и физические свойства липндного слоя биологических мембран t Ю. Л. Владимиров // Биофизика.- 1987. -Т. 32,№35.- С 830-840.

10. Волохов А. А- Функциональное и структурное развитие мозга в условиях обогащенной внешней среды / А, А. Волохов, И. А. Шнмко // Развивающийся мозг и среда, М.; Наука, 1980, - С. 9-73.

11. Врожденные гемштлегнчеекке формы детского церебрального паралича / Е. Д. Белоусова |н др. // Вести, пракг неврологии. 1999 - № 5. - С. 219228.

12. Ганнушкнна И, В. Влияние ноотропа церсбролизина при ишемии мозга у крысят с разными поведенческими реакциями в тесте открытого поля / И. В. Ганнушкниа. А. Л, Антелава, М. В. Баранчиком // Пат. физиол. - 2000. - № 4. - С. 3-5.

13. Гладкович Н, Г. Развитие денлрнтов в норме и в условиях лезфферентацни t Н- Г. Гладкович П НсЙроонтогснез. М.: Наука, 1985. - С, 77-121

14. Гланц С, Медико-биологическая статистика; пер, с англ. / С. Гланц, М,: Практика, 1998. - 459 с.

15. Гончарова М. Н. Реабилитация детей с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательного аппарата I М. Н. Гончарова, А. В. Грннниа, И. И. Мнрзоева. Л.: Медицина, 1974. - 205 с.

16. Гусев Е. И. Основные механизмы острой церебральной ишемии I Е. И, Гусев // Мозг: теоретические и клинические аспекты / пол ред. В, И. Покровского. М: Медицина, 2003. - С. 139-157.

17. Гусев Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В И. Скворцова М Медицина. 200 Г - 327 с,

18. Гусев Е. И. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу / Е. И Гусев, М. Л. Судомониа // Журн. невронаг. и психиатр. -1997. Т. 97, № 5. - С. 39-46.

19. Дурнев А. Д. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий / А Д, Дурнев, С. В. Серсленнн. М.: Медицина, 1998, - 326 с.

20. Евтушенко О, С* О возможностях нммуногенетического маркирования церебрального паралича / О. С. Евтушенко, С. К. Евтушенко // Укр. вести, пснхоневр. 1995 - Т. 3, № 3. - С. 231-233.

21. Заренкая Ю- М- Клиническая иммуногеиетика / Ю. М. Зарецкая. М: Медицина, 1983. - 208 с.

22. Зарецкая Ю. М. Новые антигены тканевой совместимости человека / Ю. М. Зарецкая, В. Ю. Абрамов, М.: Медицина, 1985. - 165 с.

23. Ильинских Н. Н. Инфекционный мутагенез / Н. Н. Ильинских. Е. Ф. Бочаров, И. Н. Ильинских. Новосибирск: Наука, 1982. - (68 с.

24. Клинические и компьютерно-томографические кореляцнн при детских церебральных параличах / Т. А. Тальанк и лр.) И Журн, невропат, и психиатр. 1989 - Т. 89, № 3, - С, 74-77.

25. Клюшник Т. П. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушений развития нервной системы / Т, Н, Клюшннк, Р Р. Лидеман Н Вести. Рое. АМН. >2001. -№7.~ С. 32-34,

26. Кнорре А. Г. Эмбриональный гистогенез / А. Г. Кнорре. Л.: Медицина, 1971.-432 с.

27. Ковален Е- И. Популяиноннын аспект исследования сульфадимезина / Е. Н. Ковалев, Н, Г, Селезнев, И, Е. Ковалев Н Фармация. 1984, Т. 33, № 3. - С. 50-53.

28. Коган А. X. Фагоцнтозависнмые кислородные свободнорадикальныс механизмы аутоагресснн в патогенезе внутренних болезней / А. X. Коган if Веслмк Росс. мед. наук. - 1999. - № 2. - С. 3-10.

29. Компенсаторные возможности центральной нервной системы у недоношенных детей / Ю. И. Барашиёв и др. U Акуш. и гннек, 1990. - Ш 11,-С, 49-53,

30. Коршунов А. М- Программированная смерть клеток (апоптоз) А- М. Коршунов, И. С. Преображенская И Невраз, журн. 1998, - Т. 3, № 1. - С. 40-46.

31. Костюк П. Г. Кальций н клеточная возбудимость f П. Г, Коспок, М: Наука, 1986.-255 с.

32. Крыжановскнй Г. Н. Общая патофизиология нервной системы / Г. И, Крьшановскнй //Патофизиология.-М.: Медицина, 1997. -752с.

33. Крыжановскнй Г. Н Днзрсгуляниониая патология / Г. Н. Крыжановскнй М.; Медицина, 2001. 632 с.

34. Курмышкин А. А, Антигены HLA у больных с снмпато-адреналовыми и обморочными пароксизмами: автореф, дне. ,,, канд. мед, наук / А. А. Курмышкии. Казань, 1994. — 21с,

35. Лакин К. Е. Биотрансформация лекарственных веществ / К. Е. Лакни. Ю-Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - 342 с.

36. Ланчннский В. И. Патогенетические механизмы развития спаечных процессов у гинекологических больных м ею послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа зцетклирования: автореф. дне . канд, мед. наук / В. И. Ланчинский. М„ 1995 - 25 с.

37. Лебединский В. В. Нарушения психического развития у детей ' В. В, Лебединский. М.: Изд-во МГУ. 1985. - 167 с.

38. Левчснкова В. Д, Клннико-морфологнческис исследования больных первых 2-х лет жизни, страдающих перинатальной энцефалопатией н ДЦП: автореф. дис, . канд, мед. наук. / В. Д, Левченкова, М. 1982. - 22 с.

39. Лнльин Е. Т. Генетика для врачей / Е. Т. Лнльнн, Е. А. Богомазов, П. Б. Гофман-Кадочннков. М.; Медицина, 1990, - 255 с.

40. Лнлькн Е, Т, Клннико-генетические проблемы детского церебрального паралича ! Е, Т. Л ильин, Ю. П. Перепонов, В. Г. Тактаров И Рос. педиатр. журн,, 2000. & I, - С, 38-41.

41. Лнтвиикнй П. Ф Патофизиология / П. Ф. Лнтвицкий; под ред. М,: Медцина, 1997. - 752 с.

42. Лукьянова Л. Д. Киелородозавнсимыс процессы в клетке и ее функциональное состояние / Л,Д. Лукьянова, В. С. Балмуханов, А. Т. Уголев, -М., 1982, -302 с,

43. Максимова Е. В. Функциональное созревание неокортекса в пренатальном онтогенезе / Е. В, Максимова. М,: Наука. 1989. - 167 с,

44. Мил Дж. Свободные радикалы в биологии; пер, с, англ, / Дж. Мнд. М,, 1979,-Т. 1.-С. 68-87,

45. Мозг: теоретические и клинические аспекты t гл. ред. В. И. Покровский. М.: Медицина, 2003.- 536 с.

46. Муснл Я. Основы биохимии патологических процессов i Я. Муснл. М.: Медицина, 1989--495 с

47. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма / Н. Н. Ильинских |н др.. Томск: Над-во Сиб. гос. мед. ун-та, 1990. - 228 с,

48. Недзьведь М. К. Врожденные пороки центральной нервной системы / М. К. Недзьаедь. Минск : Навука i тзхИ1Ка, 1990. - 156 с.

49. Никнтина М- Н. Детский церебральный паралич / М. Н. Никитина М,: Медицина, 1979.-234 с,

50. Патологические изменения головного мозга у детей с различными формами детского церебрального паралича (по данным компьютерной томографии) / Т, А. Томберг и др. // Педиатрия, 1989. - № 9. - С. 50-53.

51. Пескин А. В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А. В. Пескнн // Биохимия,- 1997. Т. 62, Вып.! 2.-СЛ 571-1578,

52. Петрухнн А. С, Неврология детского возраста / под ред, А, С, Петрухин, -М: Медицина, 2004, 784 с,

53. Псвницкий Л, А, Программирование гибели клеток и апоптоз, значение для развития и функционирования иммунной системы / Л. А. Певинцкий /I Вести. РАМН. 1996, 6.-С. 43-50.

54. Попова Н. И. Патоморфологня центральной нервной системы прн детских спастических параличах / Н, И- Попова // Нейронммуиология в клинике и эксперименте: труды Моск. НИИ психиатр. / под ред. А, А. Портнова, А, П, Чупрнкова. М-, 1975,- Т, 69,- С. 200-208.

55. Победннский Н. М, Исследование фенотипа ацетилировання у больных миомой матки / Н. М. Побединскнй, М, А. Ботвнн, А. И, Ищенко // Акуш. и гннек. 1998. - Кг 2. - С. 42-13.

56. Прайор У, А. Роль своболнораднкальных реакций в биологических системах / У. А, Прайор // Свободные радикалы в биологии, М,: Мир, 1979, -T.L-C. 13-76.

57. Ратиер А.Ю, Неврология новорожденных: острый период и поздние осложнения/АЛО. Ратнер. М.: БИОНОРМ, 2005, - 268 с.

58. Роль перивешрикулярной лейкомаляцин в развитии детского церебрального паралича / Е. Д. Белоусова и др. // Рос. веет, перинат. и педиатр, 2001. -№ 5.-С 26-32.

59. Рымзрь В. В. Этиология, клиника и нейрохирургическое лечение детского церебрального паралича / В. В. Рымарь // Нейрохирургия. Киев: Здоровья, 1991 -№24,-С 25-29,

60. Савельева Г. М- Гнпокснческне перинатальные повреждения центральной нервной системы у плода и новорождённого / Г. М, Савельева, Д. Г. Снчинава // Рос. вест, перинат, и педиатр. 1995. - J6 3, -С. 19-23.

61. Саприи А. Н. Ферменты метаболизма и детокенкацни ксенобиотиков / А. Н. Саприи // Усп. биологич. химии XXXIt. М, Наука. 1991. - С. 146169.

62. Сафнна Г. А. К вопросу о клинике и патогенезе перинатальной энцефалопатии н ранней стадии детского церебрального паралича: автореф. дне. канд. мед. наук / Г. А. Сафнна. М., 1978. - 24 с.

63. Селезнев И. Т. Активность процессов ацетнлнровзння у больных рассеянным склерозом / ИТ. Селезнев И Лаб. дело, 1984, - № 12. - С. 754755,

64. Семенов А- С. Аутоиммунные процессы при врожденных энцефалопвтнях, эпилепсии, шизофрении I А, С, Семенов, К. В. Назаров, А. П. Чупрнков. -М: Медицина. 1973.- 136 с.

65. Семенов В. В. Оценка антимутвгенной активности на семенах Crepis capillars в скринннгоаых исследованиях / В. В. Семенов, Е. С. Кошпаева. А. В. Семенов. Казань: КГМУ, 2000. - 30 с.

66. Семёнов В. В. Возможности лекарственной коррекции повреждений хромосом в соматических клетках / В, В. Семенов II Фармакотерапия и фармакогенетнка в педиатрии; сб. тр. научи.-IIракт. конф. педиатров России. -М., 2000.-С. 45.

67. Семйнов С. Ф- Иммунобиологические основы патогенеза нервных и психических заболеваний I С. Ф. Семёнов, К. А. Семёнова. Ташкент Медицина УЗССР, 1984. - 336 с.

68. Семёнова К, А, Восстановительное лечение больных с резидуальной стадией детского паралича /К. А. Семёнова, М; Антидор, 1999, - 364 с,

69. Семенова К. А- Клиннко-морфологнческий анализ течения детского церебрального паралича / К. А. Семёнова, Н. И. Попова // Педиатрия, 1977,-№5.-С. 55т

70. Семенова К, А. К особенностям патологии коры головного мозга у детей с перинатальной энцефалопатией и Д1ДЛ / К, А. Семенова, В, С, Кесарев, ГН. Крнвнцкая // Журн. неврол, и психиат. 1984- - Т 84, № 10. — С- 14471449.

71. Семенова К. А. Клиника и реабилитационная терапия детских церебральных параличей / К. Л. Семёнова, Е. М Маетюкава, М, Я. Смути ян. М.: Медицина, 1972. - 287 с.

72. Семенова К. А. Медицинская рсабшпгтация н социальная адаптация больных детским церебральным параличом / К- А. Семёнова, Н. М. Махмудова. Ташкент; Медицина» 1979. - 487 с.

73. Сидорик Е. Д Биохемнлюмннисценция клеток при опухолевых процессах / Е. Д. Сидорик» Е- А- Баглей. М, И. Данко. Киев: Наум коза думка, 1989. -136 с,

74. Ситников В- Ф. Признаки дисплазнн развития и состояние генетического аппарата у детей и подростков / В. Ф. Ситников, А. А- Хардиков, I L Н. Морозов // Журн. невропат, и психиатр. 1988. -№ 3. - С- 35-39.

75. Скворцов И. А, Нарушения психоневрологического развития наследственного н ненаследственного генеза / И. А. Скворцов, Е. А. Селиванова. М.: Трнвола, 1999. - 48 с.

76. Скворцов И. А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии / И. А. Скворцов, Н. А. Ермоленко М.: МЕДпресс-ннформ, 2003, - 368 с.

77. Сорокина Т. Т, Современная генетика человека к транскультуральная психиатрия (еще один подход в оценке наследственного и средового при психических заболеваниях / Т. Т. Сорокина, Р. А. Евстигнеев Н Журн. Невропатол, и психиатр. 1990. - № 9.-С. 125-126.

78. Суленманов С. 111. Роль фенотипа ацетилировання в клиническом течении дизентерии/С. Ш. Сулейманов, Г. Ф, Учайкнн, П. А Пиотрович // Дальневост, мед. журн 1997 - № 4. - С. 23-25.

79. Ткаченко Б. И. Основы физиологии человека / под ред. Б. И. Ткаченко. -М; Литера, 1998.-Т. 1. -350с

80. Трошнн В, Д. Нервные болезни детей и подростков, В 4-х томах / В. Д. Трошнн, О. В. Трошнн, Е, М, Бурцев М: ГОУ ВУНМЦМЗ РФ, 2004. - Т. J. - 528 с.

81. Фогель ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульскн М.: Мнр, 1990.- Т.2- 378с.

82. Хохлов А.П. Миелопатии и демнелиннзируюшне заболевания / А. П-Хохлов, 10. II. Савченко. М.: Медицина, 1991. - 238 с.

83. Цннзерлннг А. В. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика) I А. В, Цннзерлннг, Н. П, Шабанов // Архив патол, 1992. - N° 1. - С. 24-30,

84. Шабалов Н. П, Неонатология / Н. П. Шабалов. СПб.: Спец. литер., 1997.-Т. 1.-496 с.

85. Электрическая активность мозга детей с церебральными параличами при формировании двигательного навыка приемами функционального бноуправления / О. В. Богданов и др. //Жури, невроп. и психиатр. 1986. -Т. 86, № 10.-С. 1496-1502.

86. Abnormal cerebral structure is present at term in premature infants / T E. Inder // Pediatrics 2005. - Vol. 115, N2.- P. 286-294.

87. A Gene for atactic cerebral palsy waps to chromosome 9pl2 q 12 / D. R. Mchale c( al,. // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol, 8, N 4, - P, 267-272.

88. A comparison of spastic diplegic and tctraplegic cerebral palsy / W.Kulak (et al. It Pediatr, Neurol. 2005. - Vol. 32, N 5 - P 311-317.

89. Amato M. Update on perinatal hypoxic insult: mechanism, diagnosis and interventions / M Amato, F. Donati U Eur. J. Paediatr. Neurol. 2000. - Vol, 4, N 5.- P. 203-209.

90. Antioxidant enzymes and lipid peroxides in children with cerebral palsy // W Kulak et at J // Life Sci 2005. - Vol, 77, N 24. - P. 3031-3036.

91. Asheir P, Survey' of 400 cases of cerebral palsy in chilhood / P. Ashcr, F. E. Schonell // Arch. Dis. Child. -1950. Vol. 25, - P. 124-128.

92. Atkinson S, Spastic diplegia in children of low and normal birth weight / S. Atkinson, F. J. Stanley // Dev. Med. and Child Neurol. 1983. - Vol. 25. - P. 693-708.

93. Baeuerle R.A. Reactive oxygen intermediates as second messenger of a general pathogen response / R. A. Baeuerle, R. A. Rupee // Path. Biol. 1996. - Vol. 44. N 1,-P. 29-35.

94. Bedric A. D. Perinatal Asphixia and Cerebral Palsy / A. D Bedric // Am. J. of disease of Children. 1989. - Vol. 133, N 10.-P. 1139-1140.

95. Bender К The HLA-system / K. Bender// Biotest. Bull. 1984. - Vol. 2, - N 2,-P. 64-70.

96. Bellavite P. The superoxide forming enzymatic system of phagocytes / P, Bellavite, E. Berton, P Dri // Reticuloendothel Soc. - 1981 - Vol. 29, N I. - P 47-60.

97. Beneficial impact of term labor: Nonetuymatic antioxidant reserve in ihe human fetus / I. A- Buhimschi et al. // Am, J. Obstet, Gynecol. 2003, - Vol. 189.N l.-P 181-188.

98. BlumcnUial 1. Periventricular leucomalacia: a review / I, Blumenthal // Eur, J. Pcdiatr 2004, - Vol. 163, N 8. - P. 435-442.

99. Bonellie S. R. Comparison of risk factors for cerebral palsy in twins and singletons / S R. Bonellie, D. Currie, J,Chalmers // Dev. Med. Child. Neurol. -2005.- Vol. 47t N 9. P. 587-591.

100. Cerebral palsy in very low birth weight infants surviving lo 2 years with modem perinatal intensive care / W, H. Kitchen el al. // Am. J. Perinatol. 1987. -N4.-P.29-35.

101. Cerebral palsy of post-neonatal origin: characteristics and risk factors / C.Cans et al.J // Paediatr Perinat. Epidemiol. 2004. - Vol. 18, N 3, - P. 214-220.

102. I. Cerrutti P, A. Pt ooxidant states and timon promol ion // Science, 1985. - Vol, 227.-P. 376-381.

103. Characterization of the active site, substrate specificity and properties of aertyl-Co A: Arylcemine N-acetyltransferasa from piogen / H. H, Andress el al. // Biochim. Biophes Ada. 1983,- Vol. 746.-P. (92-201.

104. Churchill J. A. The etiology of cerebral palsy in preterm infants / J. A, Churchill, R L. Masland, A. A, Maylor // Dev. Med. Child. Neurol. 1974, -Vol. 16.-P. 143-149.

105. Clark D. W. J, Geneticalli determined variability in acetylation and oxydation / D, W. J. Clark// Drugs. 1985. - Vol, 29, N4. - P. 342 - 375,

106. Clinical presentation, associated disorders and aetiological moments in Cerebral Palsy: a Dutch population-based study / M, J, Wichers fet al,. // Disabil. Rehabil. 2005, - Vol. 20, N 27, - P. 583-589.

107. Cohen M. E. Prognostic Indicators in Hcmiparcsis Cerebral Palsy / M. E, Cohen, P. K. Duffher// Ann.of Neurol.- 1981,-Vol.9,N 4.-P. 353-357.

108. Colombo J. The critical period concept research, methodology and theoretical issues/J. Colombo it Psychol. Bull. 1982, - Vol. 91.-P. 260-275,

109. Computed tomographic findings in congenital hemiparesis in childhood and their relation to etiology and prognosis / F. Kotlarek et at.} И Ncuropediatrics. -1981.-Vol, I2.N2.-P, 101-109.

110. Correlative value of magnetic resonance imaging for neurodevelopmcntal outcome in periventricular icukomalacia / G. Serdaroglu et al. // Dev. Med. Child. Neurol. * 2004. Vol. 46, N 11. - P- 733-739.

111. Crawford C. L. Anatomy of Diplegia; a Hipothesis I C. L. Crawford, M. J. Hobbs // Dev. Med, Child, Neurol, 1994. - Vol. 36, N 5. - P. 513-517.

112. Crawford C. L. Can periventricular leucomalacia cause spastic diplegia in premature infanta? / C. L. Crawford U Eur. J. Pediatr. 2005, - Vol. 164, N 2. - P. 121-122.

113. Day R. E. Genetic aspects of cerebral palsy / R. E. Day H Dev Med, Child Neurol. 1992. - Vol. 34. - P. 834.

114. Delivoria-Papadopoulos M, Mechanisms of perinatal cerebral injury in fetus and newborn / M. Detivoria-Papadopoulos, O. P. Mishra // Aon. N. Y. Acad. ScL 2000.-Vol. 900.-P 159-168,

115. Desmond M. E. The growth of the human brain during the embryonic period proper / M. If Desmond, R. O'Rahilly It Linear exes. Anatomy and Embriologv 1981.-N 162. P. 137-151.

116. Epidemiological study of cerebral palsy in the Maribor region / S. Burja et al,. U Wien. Klin. Wochenschr. 2004. - Vol. 116, Suppl. 2, - P. 39-43.

117. Erenberg G. Cerebral palsy. Current understanding of a complex problems / G. Erenberg tt Postgrad. Med. 1984. - Vol.75, N7. - P. 87-93,

118. Etiology, timing of insult, and neuropathology of cerebral palsy evaluated with magnetic resonance imaging / T. S, Jaw et al.J U J. Formos Med Assoc, -1998.-Vol,97,N,4,-P. 239-246.

119. Evans D. A. P. Genetic variations in the acetilatton of isoniazid and other drugs / D. A, P, Evans // Ann. N. J. Acad, ScL 1968. - Vol. 15L - P. 723-733.

120. Evans D. A, P- The association of the slow aoetylalor phenotype with bladder cancer / D. A. P. Evans, |. C. Ere, E. Y, Whitly U J. Med. Genet. 1983. - Vol. 20. - P. 330 -333.

121. Evans D.A. P Genetic control of isontazid metabolism in man / D. A. P. Evans, K. A Manlly, V. A Mckusick // Brit. Med J. I960. - Vol, 2 - N 5197. -P. 485-491,

122. Fletcher N. A. Parental age, genetic mutation and cerebral palsy / N, A, Fletcher, J. Foley //Med. Genet 1993. - Vol, 30, N 1. - P. 44-46.

123. Furet Y. Clinical relevance of N-acety I transferase type 2 (NAT2) genetic polymorphism /Y. Furet, Y. Bechtel, C. Le Guellec, P. R. Bechtel tt Therapic. -2002. Vol. 57, N 5. - P. 427-431

124. Galaburda A. M Normal and abnormal development of the cortex / A. M. Galaburda, Y. Christen. Berlin-Heidelberg-Ncw York: Springer, - 1997, - 119 P

125. Galletti F. A CT stady of cerebral vascular outcome patterns in congenital cerebral palsy IF. Galletti, M. G, Slumolo, Neuropediairics, - 1988- - Vol. 19. -N3.-P. 166-167.

126. Glutamate-induced neuronal death is not a programmed cell death in ctrebellar culture / F. Dessi |et al.// J. Neurochem. 1993. - Vol. 60, N 5, - P. 1953-1955.

127. Goodman R. Childhood Hemiplegia: is the side of lesion influenced by a family history of ieft-handedness? / R Goodman // Dev. Med. Child. Neurol. -1994 Vol. 36- - N 5. - P. 406-412.

128. Goldman P- Neuronal plasticity in primate lelenccfalon. Anomalous projections induced by prenatal removal of frontal cortex / P, Goldman // Science, 1979. - Vol. 202. - N 3. - P- 768-770.

129. Gonsale^ M. E. Antioxidant systemic effect of short-term Cerebrolysin administration / М- E. Gonsalez, L. Francis, O. Gastellano // J. Neutral. Transm. Suppl. 1998, - Vol. 53, - P. 333-341.

130. Gram A. Cerebral palsy among children bom during the Dublin randomized trial of intrapartum monitoring / A- Grant, N. O'Brien, M. T. Jog // Lancet -1992. Vol. 82, N2. - P. 229-234.

131. Grether J. B. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal brith weight / J. B, Grether, К. B. Nelson // JAMA. 1997. - N 278. - P. 207-211.

132. Grisham M. B. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease / M. B. Grisham. D. N. Granger, D. J. Lefer// Free Radic. Biol, Med. 1998 - Vol. 25. -P. 404-433.

133. Gross Motor Function Classification System and outcome tools for assessing ambulatory cerebral palsy; a multicemer study / D. J.Qeflmger et al.) 4 Dev. Med. Child. Neurol. 2004. - Vol. 46, N 5. - P, 311-319,

134. Hagberg B. The Changing Panorama of CP in Sweden / B. Hagberg, G. Hagberg, I. Olow tt Acta Paed.Scand. 1984. - Vol. 73. - P 433-438.

135. Hagberg B. The Changing Panorama of CP in Sweden / B, Hagberg, G, Hagberg. 1. Olow ft Acta Paed. Scamtinavica, 1989. - Vol. 78. - P. 283-288.

136. Hashimoto K. Correlation between neuroimaging and neurological outcome in periventricular leukomalacia; diagnostic criteria / K. Hashimoto. Pediatr. Int. -2001. - Vol. 43. - N 3. - P. 240-245.

137. Hill A, Current concepts of hipoxic-ischemtc cerebral injury in term newborn t A. Hilt ft Pediatr. Neurol. 1999. - N 7(5). - P 317-325.

138. Hipoxic-ishemic encephalopathy in term neonates; peripheral factors and outcome / N. N. Finer et al.J ft J. Pediatrics. 1981. - N 98. - С. 112-117

139. Holmbcrg P. The physics and chemistry of free radicals / P- Holmberg // Med. Biol. 1984. - Vol, 62, N 2. - P. 68-70,181' llyghes J, Gcnclic aspects of cerebral palsy / J. Hyghes, R. Newton // Dev. Med. Child Neurol. 1992. - Vol. 34.-P. 80-87.

140. Increased formation of oxidative DNA damage? 8-hydroxydeoxyguanosine, in human livers with chronic hepatitis / R. Schimoda et al.J // Cancer Res 1994. -Vol. 54.-P. 3171-3172.

141. Intracerebral hemorrhage and its sequelae in high risk newborn infants in relation to oxigen deficiency status i H. T. Abel (et al.J // Kinderarzlt, Praz. -1992.-Vol 60. N2.-P. 40-42.

142. Isoniazid pharmacokinetics in children according to acetylator phenotype / E. Rey et al.J // Fundam. Cltn. Pharmacol. -2001. Vol. 15, N 5,- P. 355-359.

143. Kuban К. С. K- Medical progress cerebral palsy / К. С. K. Kuban, A. Leviton // The New England J. of Medicine. 1994. - Vol. 330, N3. - P, 188-195.

144. I,evene W. J, Hemorrhagic periventricular leukomalacia in neonate: real-time ultrasound study / W. J. Levene. J, S. Wigglesworth. V. Dubowitz It Pediatrics, -1983. VoL 7U - N 6. - P. 794-797.

145. Levi-Montalcini R- The nerve growth factor: Its role in growth differentiation and function of the sympathetic adrenergic neuron /R. Levi-Montalcini tt Progr Brain Res. 1976. - Vol.45, - P. 235.

146. Lipmann F. Acetylation of sulfanilamide by liver homogenats and extracts / F. Lipmann//J, Biol. Chem, 1945. - Vol. 169.-P. 173 -190,

147. Macaya A. Apoptosis in the nervous system / A, Macaya t) Rev, Neurol. -1996.-Vol. 135.N24,-P. 1356-1360,

148. Magnetic rcsonanse imaging findings in cerebral palsy / R. Yin et al. // J. Pacdiair. Child Health, 2000. - Vol. 36. N 2. - P. 139-144

149. Maurer U. Etiologies of cerebral palsy and classical treatment possibilities / U. Maurer U Wien. Med. Wochensch. 2002. - Vol. 152, N 1-2, - P, 14-18,

150. Martin R. Massive intracerebellar haemorrhage in the low birth weight infants/ R. Martin, У, Rossraan, A. Fanaroff U J. Pediatr. 1979, - Vol. 89. - P. 290-293.

151. McDonald H. Congenital cytomegalovirus infection a collaborative study on epidemiological, clinical and laboratory findings / H McDonald, J. O. Tobin // Dev. Med. Child. Neurol, 1978, - Vol. 20. - P. 471-482.

152. Meier D, Free amino acid pattern of cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis ! D. Meier, K. Schoti // Ada neurol. Scand. 1988. - Vol. 77, N I. - P. 50-53.

153. Menkes J. H. Textbook of Child Neurology / J. H. Menkes // Williams and Wilkins; Baltimore. 1995. - P, 325-373.

154. Monreal F J, Consideration of Genetic Factors in Cerebral palsy / F, J. Monreal // Dev. Med. Child. Neurol, 1985. - VoL 27. - P. 325-330.

155. Morphological brain damage, functional disorders and the possibilities of iheir treatment in children with infantile cerebral palsy / J. Popko et al.J // Roc/- Akad, Med. Bialymst. 1998. - Vol. 43. - P, 137-144,

156. MRJ findings in patients with spastic cerebral palsy. I: Correlation with gestational age at birth / A, Okumura et at. // Dev. Med Child, Neurol. 1997. -Vot.39, N6.-P.363-368.

157. MRl findings in patients with spastic cerebral palsy, U. Correlation with type of cerebral palsy / A. Okumura et al. H Dev, Med, Child, Neurol. 1997 - Vol. 39, N 6, - P, 369-372.

158. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy / P.Shah et at. К Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2004. -Vol. 89, N2.-P. 152-155.

159. Murase M, Early hypocarbiu of preterm infants: its relationship to periventricular leukomatacia and cerebral palsy, and its perinatal risk factors / M Murase. A, Ishida // Acta Pacdiatr. 2005, - Vol. 94, N 1 - P. 85-91,

160. Murphy D. J. Neonatal risk factors for cerebral patsy in very preterm babies: case-control stady / D. J. Murphy, P. L. Hope, A. Johnson ii BMJ. 1997 - Vol. 314.-P. 404-408.

161. Mutch L, Cerebral palsy epidemology: where are we now and where are we going ! L. Mutch, E. Alberman. В Hagberg // Dev. Med. Child Neurol- 1992. -Vol. 34. - P. 547-555. Naeye R. L.

162. Origin cerebral palsy / R, L. Naeye It Am. J. of disease of children. 1989. Vol, 133, N 10.-P. 1154-1160.

163. Neil J. J. Imaging perinatal brain injury in premature infants / J. J. Neil, Т. E. tnder // Semin. Perinatol. 2004. - Vol. 28, N 6. - P. 433-443.

164. Nelson К. B. Antecedents of ccrebral palsy / К. B. Nelson, J, H. Ellenberg // New England J. of Medicine 1986 - Vol, 315, N 2.- P. 81-87.

165. Ohgi S, Neurobchaviourat profile of low-birthweight with cystic periventricular leukomalacia f S. Ohgi, T. Akiyama, M, Fukuda U Dev. Med. CWld. Neurol 2005. - Vol, 47. N 4. - P, 221-228.

166. L Perinatal hypoxia-ischemia induces apoptotic and excitotoxic death of periventricular white matter oligodendrocyte progenitors / J. K. Ness (el al,. I/ Dev. Neurosci. -2001.- Vol. 23, N 3, P. 203-208.

167. Periventricular leucomalacia its retrospective diagnosis in children with spastic diplegia / J. Campistol Plana et al.| // An. Esp. Pcdiatr. 1996. - Vol, 44, N 6. - P. 553-556.

168. Phelan J. P. Birth asphyxia and cerebral palsy / J. P Plielan. G. I. Martin, L. M. Korst //Clin. Perinatol, 2005, - Vol, 32, N L - P. 61-76.

169. Pidcock F. S- Neurosonography features of periventricular cchodensities associated with cerebral palsy in preterm infants / F. S, Pidcock, 2. J, Graziani, F, Stenley // J Pcdiatr S 990. - Vol. U 6, N 3. -P 417-422.

170. Population screening for isoniazid acetilator phenotype / H-1. Seifart et al,. // Pharmacocpidemiol Drug Saf.-2001 Vol. 10. N 2. - P. 127-134.

171. Rakic P. Neuronal glial interaction during brain development / P. Rakic // Trends neurose. - 1981 - Vol, 4, - P. 184-187.

172. Relation between CT patterns, clinical findings and etiological factors in children born at term, affected by congenital hemiparesis / B. Mahcni et al. // Neuropediatrics 1987, - Vol, 18, N 2. - P. 75-80,

173. Remington J. S, Infections Diseases of the Fetus and Newborn infants / J. S. Remington. J. O. Klein. Filadelphia: P. A. Saunders. - 1990. - 226 p.

174. Riikonen R. Changing pattern of cerebral palsy in Southwest region of Finland t R. Riikonen If Acta Peed. Scandinavtca. 1989. - Vol. 77. N 3. - P. 581-588.

175. Risk factors for recurrence of partial epilepsy, cerebral palsy and mental retardation ! P, Curatolo et al. И Dev. Med. Child. Neurol. 1995. - Vol. 37. - N 9. - P. 776-782.

176. Popliteal angle in preterm infants with periventricular leukomalacia / T. Kato (et al.) // Pediatr. Neurol 2005, - Vol. 32, N2.- P. 84-86.

177. Quantitative diffusion tensor imaging in cerebral palsy due to periventricular while matter injury / B. Thomas et al. // Brain 2005, Vol, 128, N 11. - P. 2562-2577.

178. Rorke L. B. Patology of perinatal brain injury / L, Rorke. New. York: Raven Press - 1982. - Vol XIII. - 146 p.

179. Roth S, C. Relation between cerebral oxidate metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmenlal outcome and brain grow that one year / S. C, Roth, D. Azzopardi, A. D. Edwards // Dev. Med. Child. Neurol. 1992. - N 32. -P. 285-293.

180. Ryder L. Association between HLA and disease i L, Ryder, A, Svejgaard In: Report from the "HLA and Disease''', - Copenhagen, 1976. - P. 1-8.

181. Schen^r A. Cerebral palsy and the low birth weight child I A. Scherzer, V. Mike // Amer J, Dis. Child. 1974. - Vol. 128. - P. 199-203,

182. Schmid W. The micronucleus test I W, Schmid // Mutai. Res. 1975, - Vol. 31, NL- P. 9-15,

183. Schneider G- E. Is it really better to have your Brain Lessi on early? A revision of the Kennurd Principle i G- £- Schneider H Neuropsychology, - 1979. -Vol, 17, N6.-P.557-583.

184. Schournan-Claeys E, Contribution of computed tomography in the aetiology and prognosis of cerebral palsy in children / E, Schouman-Claeys, A. Picard, G. Latande. The British J. of Radiology, - 1989. - Vol. 62. - P. 248-252.

185. Singh S. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction? / S. Singh, T. W. Evans//Eur. Resplr. J. 1997,-Vol. 10. - P, 699-707.

186. Simon J Langss chmtstudie immunologischner parameter bci Multiple Sclerose / J. Simon. P. Mar. J. New // Kranken. Nerven. 1980. - Bd, 51. - S. 176-182.

187. Smith D. W. Recognisible patterns of human malformation / D. W. Smith. 2™1 edn. Philadelphia: Saunders. 1976, - 456 p.

188. Spenser P. S. Motoneuron disease on Guam: Possible role of food neurotoxin t P. S. Spenser, P D. Nunn // LanceL 1986. - Vol. 1. - P. 965.

189. Stanley F. J. An epidemiological study of cerebral palsy in Western Australia 3956-1975 / F. J. Stanley // Dev. Med. Child. Neurol. 1979. - Vol. 21. - P. 701713.

190. Stanley F The changing face of cerebral palsy f F. Stanley (I Develop. Med. and Child. Neurol. 1987. - Vol. 29, N 5. - P. 263-265.

191. Stanley F. The epidemiology of the cerebral palsies. Clinics in developmental medicine / F. Stanley, E, Alberman. London: - 1994. - N 87. S. I. M. P. with Blackwell Scientific, - 153 p.

192. Stanley F. J. The cerebral palsy in Western Australia: Trends 1968-1981 / F. J, Stanley, L. Watson //Am. J. of obstr, and Gynec. 1988. - Vol, 158, N I. - P, 8994.

193. Stanley F. J, Trends in perinatal mortality and cerebral palsy in Western Australia 1967-1985 / F- J. Stanley, L, Watson // British Medical Journal 1992. - Vol 304, N 6843. - P. 1658-1663,

194. Stclmach Г, Ante- and perinatal factors for cerebral palsy: case-control study in Estonia / T. Stelinach, H, Pisarev. T. TaJvik // J. Child. Neurol. 2005. - Vol. 20. N 8. - P. 654-660.

195. Stewart W. B. Blood flow and metabolism in the developing brain / W. B, Stewart // Semtn. Perinatol. 1987. - Vol. 9, N 2, - P, 112-116,

196. The role of oxigen fiee-radicals in the mutagenesis of divalent phenols I Y Sakano et al.) // Mutat, Res. 1985. - Vol. 147, N 5, - P 272 - 273

197. Tran 11 Neonatal antecedents for cerebral palsy in extremely preterm babies and interaction with maternal factors / U. Tran, P.H. Gray, M. J, O'Callaghan // Early Hum. Dev. 2005. - Vol. 81.N 6,-P. 555-561.

198. Ultrasound abnormalities preceding cerebral palsy in high-risk preterm infants / L. S. De Vries et al,. It J. Pediatr. 2004, - Vol. 144, N 6. - P. 815-820.

199. Uvebrant P, Hemiplegis cerebral palsy: Aetiology and outcome / P. Uvebrant tt Acta Paediatr. Scand. !988. - Suppl. 345.

200. Vannucci R. C. Heterogeneity of hypoxic-ischemic thresholds in experimental animals / R, C. Vannucci // Brain Lesions in the Newborn, Copenhagen, 1994, -P. 192-204,

201. Vcelkcn N, Diplegic cerebral palsy in Swedish term and preterm children: differences in reduced optimally, relations to neurology and pathogenetic factors /N. Veelken //Neuropediatrics, 1983 . - Vol, 14. - P. 20-28.

202. Vcclkcn N. Development of very low brith weight infants: a regional study of 371 servious / N. Veelken tt Eur. J. Pediatr. 1991, - N 150. - P. S15 - 820.

203. Voeller К. K, S, The neurological basis of attention deficit hyperactivity disorder / К, K. S. Voeller H International Pediatrics. 1990. -N 5. - P. 171-176.

204. Volpe J. J. Intraventricular Hemorragie in the premature Infants Current Concepts i J. J. Volpe tt Annals of Neurology - 1989. - Vol. 25, N t-2. - P. 109123.

205. Vurhagen W. The arm-mouth reflex in a patients with amyotrophical lateral sclerosis / W. Vurhagen, K. Horsiin // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr, 1985. -Vol.48,N4.-P. 385-386,

206. Waksman В. H. Rationale of current therapies for multiple sclerosis / В. H. Waksman // Arch. Neurol. 1983. - Vol. 40, N 11. - P. 671-674.

207. Walking J, C. Thirty year of excitatory amino acid research / J. C- Walking tt Neurochem. Intern. 1988. - Vol. 12. - P. I.

208. Weiner L. P, Possible role of androgen receptors in amyotropic lateral sclerosis / L. P. Weiner// Arch. Neurol. 1980. - Vol. 37, N 3. - P. 129-131,

209. Wendet W, N-Acetylation Pharmacogenetics / W Wcndcf. W. Weber, D. Hem H Pharoiacolog. Reviews. 1985. - Vol. 37. - P. 25-79.

210. Westall F. C. Abnormal glutamic acid metabolism in multiple sclerosis / F, C. Westall, A. E. Hawk. C. W. Ellison // J. Nrurol, Sci, 1980. - Vol. 47. N. 3, - P. 353-364.

211. When do brain abnormalities in cerebral palsy occur? An MRI study / T. Sugimoto et al.| // Dev. Med. Child. Neurol. 1995. - Vol. 37t N 4. - P. 285292.

212. Whittemore E. R. Exposure to hidrogen peroxide induces cell death via apoptosis in cultured rat conical neurons / E, R. Whittemore, D. T. Loo, C, W. Cotman !! Irvine Ncuroreporl. 1994. - Vol. 5. N 12. - P. 1485-1488.

213. Wiklund L.-M. Computed tomography as an adjunct in etiological analysis of hemiplegic cerebral palsy. I: children born preterm / L.-M, Wiklund, P. Uvebrant, O. Flodmark U Neuropediatrics. 1991, (1). - Vol. 22. N I - P. 50-56,

214. Wiklund L.-M- Computed tomography as an adjunct in etiological analysis of hemiplegic cerebral palsy. II: children bornai term / L.-M. Wiklund, P. Uvebrant, O. Flodmark // Neuropediatrics. 1991 (2). - Vol. 22, N. 3, - P. 121-128.

215. Wiklund L.-M. Morphology of cerebral lesions in children with congenital hemiplegia. A study with computer tomography t L.-M, Wiklund, P, Uverbrant, O, Flodmark // Neuroradiology, 1990. - Vol. 32, N, 3, - P. 79-186.

216. Wiklund L.-M. Hemiplegic cerebral palsy: correlation between CT morphology and clinical findings / L.-M, Wiklund, P, Uvebrant H Dev. Med, Child. Neurol. 1991, - Vol. 33, N, 6, - P. 512-523.

217. Wilson P. J. E. Cerebral Hemisphere Ectomy for Infantile Hemiplegia / P. J. E. Wilson l! Brain. 1970. - Vol. 93, N. L-P. 147-161,

218. X-chromosomaler rezessiver Hydrocephalus intemus: Ein ejgenstandiges Krankheitsbild? 2 wcitere Fallberichte und Literatumbersicht / F. Havcrkamp et al,. U Klin-Padiatr, 1996, - Vol, 208, - N 3. - S. 93-96.J

219. Yobe P. Neurotransmitter abnormalities as determinants of seirurcs susceptibility and intensity in the genetic models of epilepsy t P. Yobe И Biochem. Pharmacol 1981 Vol. 30, - P. 383-387.J