Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Зарипова, Райса Галиулловна

• Зарипова, Райса Галиулловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зарипова, Райса Галиулловна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные аспекты патогенеза ангины как стрептококковой инфекции

1.1.1. Общая' характеристика стрептококковой инфекции на современном этапе

1.1.2. Роль Streptococcus pyogenes в патогенезе ангины.

1.2. Нестабильность клеточного генома как интегральный показатель воспалительного процесса

1.2.1. Факторы, в т.ч. инфекционные агенты, формирующие нестабильность генома

1.2.2. Оксидантно-антиоксидантный статус, определяющий 22 нестабильность клеточного генома при стрептококковой ангине

1.2.3. Генетически детерминированные ферментные системы 26 биотрансформации

1.2.4. Пути коррекции мутагенных процессов

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Цитогенетический, оксидантно-антиоксидантный статусы, метаболические ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления у больных стрептококковой ангиной в динамике заболевания

3.1. Цитогенетический статус больных стрептококковой ангиной.

3.2. Оксидантно-антиоксидантный статус больных стрептококковой 49 ангиной

3.2.1. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных стрептококковой ангиной с учетом кратности заболевания

3.2.2. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных стрептококковой ангиной с учетом характера местного процесса

3.3. Системы биотрансформации у больных стрептококковой ангиной

3.3.1. Оценка состояния метаболической системы ацетилирования у 57 больных стрептококковой ангиной

3.3.3. Оценка процессов микросомального окисления у больных 62 стрептококковой ангиной

3.4. Взаимосвязи цитогенетического, оксидантно-антиоксидантного статусов, фенотипов ацетилирования и окисления у больных стрептококковой ангиной

Глава 4. Влияние отечественного лекарственного средства

Ксимедон» на клиническое течение, цитогенетический, оксидантно-антиаксидантный статусы и системы биотрансформации при стрептококковой ангине

4.1. Влияние ксимедона на клиническое течение стрептококковой ангины

4.2. Влияние ксимедона на цитогенетический статус у больных стрептококковой ангиной

4.3. Влияние ксимедона на оксидантно-антиоксидантный статус при различных клинических формах стрептококковой ангины

4.4. Оценка влияния препарата ксимедон на метаболические ферментные системы ацетилирования и окисления у больных 97 стрептококковой ангиной

4.5. Катамнестические данные изучения влияния препарата ксимедон на течение инфекционного процесса у больных стрептококковой ангиной

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические механизмы нестабильности клеточного генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине»

Актуальность темы

Актуальность ангины как стрептококковой инфекции определяется современными взглядами на этиопатогенез формирования рецидивирующих, хронических форм, тяжелого течения болезни, механизмы саногенеза и чувствительность к терапии.

В настоящее время сохраняется устойчиво высокий уровень заболеваемости ангиной, её значительный удельный вес в структуре инфекционной патологии. Доля ангины в структуре общей заболеваемости населения составляет 3,0 — 15,0%, среди инфекционных заболеваний в разные годы - от 42,5 - 95,2% [24, 90, 150]. По данным ВОЗ,около 616 случаев стрептококковой инфекции, обусловленной В-гемолитическим стрептококком группы А ежегодно диагностируется среди всего населения планеты. В России более 10 млн детей и лиц юношеского возраста ежегодно переносят респираторную стрептококковую инфекциию. Перенесенная ангина приводит к достаточно частому развитию осложнений. В мире в настоящее время 18,1 млн человек страдают от тяжелых форм СГА инфекции [122].

Классическим этиологическим фактором ангины в 90% случаев является В-гемолитический стрептококк группы А, который своими факторами агрессии (токсинами, субстанциями клеточной стенки микроба), ферментами (гиалуронидазой, стрептокиназой, стрептолизином и др.) во взаимодействии с ЦИК оказывает разностороннее патогенное воздействие на макроорганизм, формируя в ряде случаев рецидивирующее течение заболевания с недостаточностью неспецифического и специфического иммунного ответа [43, 75, 90, 99, 150, 167, 169, 227].

На современном этапе генетиками доказаны механизмы изменчивости стрептококков за счет замены клоновой линии, межклоновой рекомбинации, путем межвидового генетического обмена, внутривидовой рекомбинации и мутагенеза [134, 196, 222]. Отсюда понимание патогенеза ангины с позиций эволюционно-генетической концепции стрептококковой инфекции приобретает особое значение.

Вышеуказанное определяет актуальность поиска рациональных методов патогенетического лечения, в том числе «фармакологической защиты генома» у пациентов с первичной и рецидивирующей ангиной на фоне традиционной антибиотикотерапии.

К лекарственным средствам комплексного воздействия с доказанными антиоксидантными, мембраностабилизирующими, иммуномодулирующими и антимутагенными свойствами относится отечественный препарат пиримидинового ряда ксимедон. Ксимедон синтезирован в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН РФ группой научных сотрудников под руководством д.х.н. B.C. Резника и разрешен к применению в медицинской практике и промышленному производству (приказ МЗ РФ № 287 от 07. 12.93 г., регистрационное удостоверение № 93/287/7).

Большой экспериментальный и клинический материал, накопленный казанскими учеными по изучению ксимедона позволил использовать его в клинике инфекционных болезней, в том числе в комплексной терапии больных стрептококковой ангиной [7, 37, 75, 91, 99, 126, 149, 164].

На основании вышеизложенного сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель

Выявить механизмы формирования нестабильности клеточного генома во взаимосвязи с оксидантно - антиоксидантным статусом и системами биотрансформации при стрептококковой ангине, обосновать эффекты терапевтической коррекции выявленных изменений применением отечественного препарата ксимедон.

Задачи

1. Определить выраженность цитогенетических нарушений в периферических клетках крови больных первичной и рецидивирующей формами ангины в динамике заболевания с учетом характера местных проявлений.

2. Установить роль оксидантно-антиоксидантного статуса в реализации повреждения генома при различных формах ангины в динамике заболевания.

3. Изучить состояние систем биотрансформации у больных ангиной на основании определения фенотипов ацетилирования и микросомального окисления.

4. Представить показания к применению ксимедона в комплексной терапии больных ангиной с учетом его влияния на клиническое течение болезни, интенсивность мутагенеза, оксидантно-антиоксидантный статус и системы биотрансформации в динамике заболевания.

Научная новизна

1. Установлено новое, фенотипически детерминированное патогенетическое звено заболевания, обусловленное повреждением генетического аппарата соматических клеток у пациентов стрептококковой ангиной.

2. Впервые при стрептококковой ангине выявлена взаимосвязь между нестабильностью генома и оксидантно-антиоксидантным статусом при участии систем биотрансформации.

3. Обосновано корригирующее влияние отечественного лекарственного средства ксимедон на механизмы нестабильности клеточного генома, активность оксидантно-антиоксидантной системы, ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления у больных стрептококковой ангиной.

Теоретическая значимость работы

1. При ангине как стрептококковой инфекции выявлен общебиологический феномен — нестабильность генома, который раскрывает механизмы взаимосвязи возбудителя и макроорганизма в генетическом аспекте.

2. Введение в терапию ангины как стрептококковой инфекции нового принципа фармакологической коррекции, основанного на восстановлении повреждения генома, его стабилизации, является основой для разработки новых подходов в комплексном лечении инфекционных заболеваний, прежде всего бактериальной природы.

Практическая значимость работы

1. Для определения выраженности цитогенетических нарушений у больных первичной и рецидивирующей стрептококковой ангиной различной тяжести с учетом характера местного воспалительного процесса для прогнозирования рецидивов болезни рекомендован микроядерный анализ.

2. Для решения вопросов индивидуальной коррекции лечения у больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендован метод определения фенотипов ацетилирования и окисления.

3. Представлено клинико-цитогенетическое и биохимическое обоснование (определение оксидантно-антиоксидантного статуса, фенотипов окисления и ацетилирования как факторов, способствующих дестабилизации клеточного генома) включения ксимедона в комплексную патогенетическую терапию больных стрептококковой ангиной с учетом тяжести инфекционного процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявленный феномен нестабильности клеточного генома в организме больных стрептококковой ангиной, длительность сохранения цитогенетических изменений коррелируют с тяжестью инфекционного процесса и являются прогностическим критерием развития рецидивов болезни.

2. Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе определяет степень нестабильности клеточного генома при участии систем биотрансформации и является связующим звеном в патогенезе стрептококковой ангины.

3. Ксимедон в комплексной терапии больных стрептококковой ангиной оказывает корригирующее влияние на оксидантно-антиоксидантную систему, механизмы ацетилирования и окисления, проявляя антимутагенный эффект.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на V Съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Москва, 2005); I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (г. Казань, 2005); Российской научно практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2006); VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике , лечении инфекционных болезней»(г. Н. Новгород, 2006), Европейской конференции генетиков (г. Амстердам, 2006); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного университета - 120 - летию со дня рождения основателя кафедры, профессора Б.А. Вольтера и 90 - летию профессора А.Е. Резника (г. Казань, 2007).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс Республиканской клинической инфекционной больницы, в учебный процесс кафедры инфекционных болезней, биологии и медицинской генетики КГМУ по теме «Стрептококковая инфекция».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в т. ч. 4 — в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, 13 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы (181 отечественных, 56 иностранных источников). Объём 157 страниц машинописного текста, содержит 31 таблицу и 8 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Зарипова, Райса Галиулловна

ВЫВОДЫ

1. У 98,4% больных стрептококковой ангиной при различных клинических формах в острый период заболевания наблюдаются цитогенетические изменения, проявляющиеся увеличением уровня эритроцитов с микроядрами, что свидетельствует о дестабилизации генома. При рецидивирующем течении и фибринозно - некротической ангине признаки нестабильности клеточного генома сохраняются в период поздней реконвалесценции.

2. Цитогенетические изменения в организме больных стрептококковой ангиной коррелируют с выраженностью оксидантных процессов в острый период и сохраняющимся дисбалансом в оксидантно - антиоксидантной системе в период поздней реконвалесценции при рецидивирующем течении и фибринозно - некротической форме заболевания.

3. В острой фазе стрептококковой ангины у больных рецидивирующей и фибринозно-некротической формами заболевания преобладает медленный фенотип ацетилирования, а первичной и лакунарной - быстрый фенотип, которые сочетаются с выраженными цитогенетическими изменениями и дисбалансом в оксидантно - антиоксидантной системе.

4. Включение отечественного лекарственного препарата «ксимедон» в комплексную терапию больных стрептококковой ангиной оказывает положительное влияние на клиническое течение, способствуя сокращению продолжительности интоксикационного, тонзиллярного синдромов и регионарного лимфаденита. Клинические эффекты ксимедона сопровождаются антимутагенным, антиоксидантным действием, а также индуцирующим влиянием на метаболические ферментные системы ацетилирования и микросомального окисления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики степени тяжести заболевания и прогнозирования рецидивов стрептококковой ангины в острой фазе и в период ранней реконвалесценции, мониторинга патогенетической терапии рекомендуется включать в комплекс обследования больных стрептококковой ангиной определение маркера нестабильности клеточного генома: (микроядерный анализ) и факторов, влияющих на этот процесс (показатели оксидантно-антиоксидантной защиты, фенотипы ацетилирования и окисления).

2. Для коррекции цитогенетических нарушений и дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной системе в комплексную терапию больных с тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины рекомендуется включать лекарственный препарат ксимедон в таблетированной форме (0,5 г х 3 раза в день) в течение 7 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зарипова, Райса Галиулловна, 2008 год

1. Агаева Р.К. Роль лимфатической системы в нарушении процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе ожогового шока: автореф. дис. канд. мед. наук/ Р.К. Агаева;— Саратов, 2003. — 16 е.: ил.

2. Акифьев А.П. Мутагенез и генетический гомеостаз у высших организмов / А.П. Акифьев, Г.А. Худолий // Вестник Российскойакадемии медицинских наук. -1993. -№1.- С. 3-9.

3. Али заде Ч. А. Состояние процесса перекисного окисления липидов у больных хроническим остеомиелитом и его коррекция антиоксидантами / Ч. А. Али-заде, Ч.Н. Караваев, А.В. Паукер // Ортопедия и травматология. - 1993. — № 3. - С. 100-102.

4. Аналитические методы исследования генетически детерминированных процессов биотрансформации / С.Ю. Гармонов и др. // Тезисы докл. Первая междунар. конф. "Молекулярная медицина и безопасность": тез. докл.- М., 2004. С. 51-52.

5. Аналитические технологии для исследования биохимических процессов организма человека на основе фармакогенетических тестов / М.И. Евгеньев и др. //11 Всерос. симп. "Тест методы хим. анализа": тез. докл. — Саратов, 2004.-86 с.

6. Андрушкевич В.В. Роль пуринового обмена и перекисного окисления липидов в патогенезе воспаления при бронхиальной астме: автореф. дис. канд. мед. наук/ В.В. Андрушкевич. Томск, 2003. - 23 с.

7. Антиоксидантная активность ксимедона в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа / Т.А. Киселева и др. // "Клинические исследования лекарственных средств": Материалы V междунар. конф. М., 2005. - С. 85-86.

8. Арутюнян А.В. Методы оценки-, свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. СПб, 2000. - 147 с.

9. Арутюнян Р. М. Модификация химического мутагенеза в клетках человека / Р. М. Арутюнян. Ереван, 1985. - 115 с.

10. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза / Ш. Ауэрбах. М.: Медицина, 1978. -360 с.

11. П.Ахмедов Д.Р. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы при инфекционных заболеваниях / Д.Р. Ахмедов // Клиническая медицина. 1994. - №1. - С. 24-27.

12. Ацетилирование N (5 - нитрофурфурилиден) — 5 — нитрофуран - 2 карбоксамидразона и противомикробная активность продуктов реакции / П. А. Павлов и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. -№12. -С. 89.

13. Аширметов А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лаб. Дело.- 1990. № 1. - С. 16-20.

14. Базанова Е.А. Роль различных детерминант полисахарида стрептококка группы А в модуляции активности СД 4 и СД 8 субпопуляций лимфоцитов / Е.А. Базанова, Гнездицкая Э.В.// Иммунология. 1997. - № 1. - С. 30-32.

15. Безрукова Г.А. Активация процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах при свертывании крови in vitro / Г.А. Безрукова // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 7. - С. 8-9.

16. Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция/Н.Д. Беклемишев- М.: Медицина, 1986. 256 с.

17. Беляков В.Д. Клинико-лабораторная диагностика стрептококковая инфекции / В.Д. Беляков, Н.И. Брико, А.Р. Шихман // Вестник АМН СССР.1989. -№ 11. — С. 22-28.

18. Беляков В. Д. Стрептококковая инфекция / В.Д. Беляков, А.П. Ходырев, А.А. Тотолян. М.: Медицина, 1978. - 296 с.

19. Бильдин В.Н. Тезисы докладов / В. Н. Бильдин // Всесоюз. о-во генетиков и селекц. им. Н.И. Вавилова. М., 1987. - Т. 1. - С. 96-97.

20. Биофармацевтический анализ ферментативной активности метаболических систем организма / М.И. Евгеньев и др. // Вестник КГТУ. -2004.-№1-2.-С. 74-81.

21. Бобырев В.Н. Антиоксиданты в клинической практике / В.Н. Бобырев // Терапевтический архив. — 1989. — № 3. — С. 122-125.

22. Богданова Т.И. Количественная оценка ультраструктурных перестроек в коре надпочечных желез крыс при стрессе после предварительного введения кортикотропина / Т.И. Богданова // Цитология и генетика. 1988. -Т. 22, №1.-С. 15-19.

23. Брико М.И. Болезни, вызываемые стрептококками группы А в начале XXI века: проблемы и перспективы профилактики / М. И. Брико,// Вестник Российской академии медицинских наук. 2001. - № 2. - С. 3-6.

24. Брико Н.И. Стрептококковая (группы А) инфекция: взгляд на ситуацию, сложившуюся к началу XXI века / Н.И. Брико // Врач. 2000. - № 8. - С. 715.

25. Буловская JI.H. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормона АКТГ: автореф. дис. д-ра биол. наук./JI.H. Буловская. Л.,1980. -23 с.

26. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова // Успехи химии. 1985. - Т. 54. - С. 15401558.

27. Валеева И.Х. Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков: методич. рук-во / И.Х. Валеева, Л.Е. Зиганшина. Казань: КГМУ; ЦНИЛ, 1998. - 31 с.

28. Валеева И.Х. Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками: автореф. дис. д-ра. биол. наук. /И.Х. Валеева,-Казань, 2004. 35 с.

29. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - Т. 32, № 5. - С. 830-844.

30. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах // Ю. А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ, Сер. Биофизика.-М., 1991.-Т. 29.-С. 671.

31. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течениия и исходы острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова и др. // Казанский медицинский журнал.-1996.-Т. 68, №11. -С. 19-20.

32. Влияние физиологического статуса организма на мутагенную активность лекарственных средств и других ксенобиотиков / Г.Н. Золотарева и др. // Химико фармацевтический журнал. - 1990. — Т. 24, №12. - С. 4-7.

33. Влияние иммуномодулятора ксимедона на фармакокинетику гидразида изоникотиновой кислоты в организме человека / С. Ю. Гармонов и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2006. -Т. 40, №3. С. 133-136.

34. Галеева Н.В. Озонотерапия при вирусных гепатитах А, В и С: дисс. канд. мед. наук/Н.В. Галеева. Казань, 2004. - 170 с.

35. Гармонов С.Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, И.Е. Зыкова; КГТУ //Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии.-2004.-№1.-С. 12.

36. Геном человека и гены предрасположенности / В.В. Баранов и др.. -СПб., 2000.-155 с.

37. Гилмуллина Ф.С. Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном: автореф. дис. канд. мед. наук /Ф.С. Гилмуллина -Казань, 1997 22 с.

38. Говорова JI. В. Механизмы метаболической адаптации и окислительный стресс при вирусных и бактериальных инфекциях у детей: автореф. дис. д -ра биол. наук /JI.B. Говорова. СПб., 2002. - 24 с.

39. Головенко Н.Я. Сравнительная биохимия чужеродных соединений / Н.Я. Головенко, Т.А. Карасева. Киев: Наука, 1983. - 212 с.

40. Гончарова Р.И. Антимутагенез как генетический процесс / Р.И. Гончарова // Вестник Россйской академии медицинских наук. — 1993. — №1. С. 26-33.

41. Гончарова Р.И. Антимутагенез как генетический процесс / Р.И. Гончарова, А.Б. Левина // Вестник АН БССР. 1984. - №6. - С. 50-54.

42. Гостищев В. К. Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных хроническим остеомиелитом таза / В. К. Гостищев, Л. П. Шалчкова, Л. О. Шкроб // Новости хирургии. 1996. -№ 1. - С. 7-13.

43. Гречухина Ю.А. Клинико-патогенетические особенности формирования неревматических заболеваний сердечно-сосудистой системы при ангине: автореф. дис. .канд. мед. наук / Ю.А. Гречухина. Казань, 2003.- 22 с.

44. Губский Ю. А. Регуляция перекисного окисления липидов в . биологических мембранах / Ю. А. Губский // Биохимия животных и человека. 1978. - № 2. - С. 72-76.

45. Гузовский Е. Б. Диализная мембрана со встроенным витамином Е-новый инструмент в повышении качества жизни больных с почечной недостаточностью / Е. Б. Гузовский // Нефрология и диализ. 2000. - Т.2, №4.-С. 357-359.

46. Данилова Т. А. Инвазивная инфекция, вызываемая стрептококками группы А, и синдром стрептококкового токсического шока / Т. А. Данилова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2001.-№3.-С. 99-105.

47. Данилова Т.А. Fc-рецепторы на клетках эндотелия клапанов сердца. Сопоставление IgG Fc-связывающей активности этих рецепторов стрептококков группы А Т.А. Данилова // Журнал микробиологии 2003. -№ 2-С. 46-51.

48. Длительный психоэмоциональный стресс как индуктор мутаций у млекопитающих и модификатор мутагенеза / Ф. И. Ингель и др. / Бюллетень экспериментальной биологии 1993. -№9. - С. 307-309.

49. Дробаченко О. А. Сравнительная характеристика мономорфного и полиморфного ацетилирования / О. А. Дробаченко, JI. Н. Буловская, В. В. Иванова // Клиническая лабораторная диагностика. — 1994. №4. - С. 49.

50. Дурнев А. Д. Общие вопросы изучения мутагенных свойств лекарственных средств / А. Д. Дурнев, Г. М. Волгарева, С. Б. Середенин // Экспериментальная клиническая фармакология. 1998.Т. 61, №2. — С. 4-12.

51. Дурнев А. Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий) / А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин. М.:Медицина, 1998. - 322 с

52. Дурнев А. Д. Фармакологические проблемы поиска и применения антимутагенов / А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин // Вестник Рос. АМН. -1993. № 1. - С. 19-26. //А.Д. Дурнев,С.Б. Середенин // Вестник Российской академии медицинских наук.-199.№1. с 19-26.

53. Ешина А.С. Испытание образцов отечественной фильтрованной бумаги для траспортировки материала, подлежащего исследованию на выявление бета-гемолитических стрептококков / А. С. Ешина // Лабораторное дело. -1988.-№7.-С. 57-60.

54. Загидуллина А. И. Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже: дис. канд. мед. наук /А.И. Загидуллина.- СПб., 2005. 231 с.

55. Засухина Г. Д. Мутагенез, антимутагенез, репарация ДНК /Т.Д. Засухина, Т. А. Синелыцикова // Вестник Российской академии медицинских наук -1993.-№ 1.-С. 9-14.

56. Зинкевич О. Д. Лечебный эффект гемосорбции у больных ишемической болезнью сердца / О. Д. Зинкевич, И. Э. Кравченко, В. X. Фазылов // Казанский медицинский журнал. 1988. - Т. 34, №5. - С. 358-362.

57. Иванова В. В. Определение фенотипа N-трансферазной активности / В. В. Иванова, Г. П. Курбатова, Л. Н. Буловская // Педиатрия. 1987. - №3. - С. 31-34.

58. Ивашкин В. Т. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей / В. Т. Ивашкин, Ю. В. Васильев. Л., 1987. - С. 12.

59. Ильинских Н. Н. Инфекционный мутагенез / Н. Н. Ильинских, Е. Ф. Бочаров. Новосибирск: Наука, 1984. - 168 с.

60. Ильинских Н. Н. Цитогенетический гомеостаз и иммунитет / Н. Н. Ильинских, И. Н. Ильинских, Е. Ф. Бочаров. — Новосибирск: Наука, 1984. -256 с.

61. Индивидуализация терапии сахарного диабета 2 типа на основе фенотипов ацетилирования и окисления / Т. А. Киселева и др. 12 Рос. нац. Конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.-М., 2005. с. 408.

62. Инфекционная кариопатология / И. Н. Ильинских и др.. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 2005. - 121 с.

63. Исследование антиоксидантного статуса организма человека в хирургии,терапии и стоматологии / В. И. Погорельцев и др. М-во здравоохранения Респ. Дагестан, Казан. Гос. Мед. ун-т.-Казань: КГМУ, 2004. 50 с.

64. Исследование ацетилирующей способности организма в целях индивидуализации фармакотерапии больных / А. П. Викторов и др. // Клиническая хирургия. 1990. - №9. - С. 74.

65. Кассиль Г. Н. Внутренняя среда организма / Г. Н. Кассиль. М.: Наука, 1983.-223 с.

66. Керкис Ю.А.Генетические последствия загрязнения окружающей среды / Ю. А. Керкис. М.: Медицина, 1977. - 37 с.

67. Клинико-иммунологический статус при ангине и его коррекция препаратом ксимедон / И.Э. Кравченко (и др.) Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85, №3. - С. 67.

68. Клиническая диагностика фенотипа биотрансформации по типу ацетилирования: метод, указания для студентов, интернов, субординат., ординат. /В. В. Погорельцев, С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев. Казань: КГМУ, 1999.-22 с.

69. Конторщикова Г. Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических нарушений физико-химическими факторами: автореф. дис. д-ра мед. наук /Т.Н. Конторщикова СПб, 1992. - 32 с.

70. Конторщикова К. Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии / К. Н. Конторщикова. Н. Новгород: Медицина, 2000. - 132 с.

71. Кошпаева Е. С. Мутагенная и антимутагенная активность крови и ее компонентов у человека и животных: автореф. дис. канд. биол. наук /Е.С. Кошпаева. Казань, 2001. — 21 с.

72. Кравченко И.Э. Клинико-иммунологический статус и его коррекция при ангине: дис. канд. мед. наук/И.Э. Кравченко. Казань, 1998.- 150 с.

73. Краковский М. Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментативной системы / М. Э. Краковский, А. X. Аширметов // Лабораторное дело. 1990. - №10. - С. 21-26.

74. Краснова Е. И. Патогенетические подходы к прогнозированию вариантов течения рожи и совершенствованию ее терапии: автореф. дис. д-ра мед. наук / Е.И. Краснова — Томск, 1997. — 23 с.

75. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляторная патология / Г. Н. Крыжановский. -М.: Медицина, 2001. 632 с.

76. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы / Г. Н. Крыжановский // Патофизиология. М.: Медицина, 1997. - 752 с.

77. Ксимедон в клинической практике / С. Г. Измайлов и др..Воен. мед. инт Федеральной погран. Службы РФ при Нижегород. Гос. мед. акад. - Н. Новгород: НГМА, 2001.-188 с.

78. Кучерова Н.Т., Бышовец Т.Ф. Изучение хромосомных нарушений у больных гриппом //Цитология и генетика. 1972.Т. 6, № 4. С. 328-330.

79. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций: метод, пособие для врачей и науч. работ / сост. Н. И. Брико, А. С. Ещина, Л. А. Ряпис. — М., 2000. 26 с.

80. Лакин К. Е. Биотрансформация лекарственных веществ / К. Е. Лакин, Ю. Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - 342 с.

81. Ланкин В. 3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. 3. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.

82. Ланчинский В. И. Патогенетические механизмы развития спаечного процесса у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: автореф дисс. канд. мед. наук. /В.И. Ланчинский. -М., 1995. 23 с.

83. Липковская И.В. Состояние антиоксидантной системы у больных рожей: дисс. канд. мед. наук:/И.В. Липковская. Киев, 1988. - 143 с.

84. Лобзин В.П. Воздушно-капельные инфекции СПб.: Фолиант, 2000, 184 с.

85. Лопухин Ю М. Настоящее и будущее неинвазивной дигностики / Ю. М. Лопухин, А. С. Парфенов // Клиническая, лабораторная диагностика. -1994.-№5.-С. 3-6.

86. Ляшенко Ю.И. Ангина /Ю. И. Ляшенко. -М.: Медицина, 1985.-143 с.

87. Малышев К. В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита: дис. канд. мед. наук /К.В. Малышев.- Казань, 2000. -271 с.

88. Метод определения фенотипа ацетилирования с использованием сульфадимезина в качестве фармакогенетического маркера / М. И. Евгеньев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34, №11. -С. 5-8.

89. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных / Ю. Д. Слабнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1997. Т. 60, № 3. - С. 65-67.

90. Микаэлян Э. М. Перекисное окисление липидов в крови при остром стрессе / Э. М. Микаэлян, Л. А. Барсегян // Журнал экспериментальной и-клинической, медицины. 1988. — № 3. - С. 286-292.

91. Микробиологическая диагностика стрептококковых инфекций: метод, рекомендации / Н. И. Брико. М., 1995. - 26 с.

92. Микроядерный анализ и цитогенетическая нестабильность / Н. Н. Ильинских и др.. Томск: Изд-во Том ГУ, 1992. - 272 с.

93. Миронов В. Ю. Перекисное окисление липидов в патогенезе и клинике инфекционных болезней / В. Ю. Миронов, И. В. Липковская // Врачебное дело. 1988. - №6. - С. 119-122.

94. Модифификация цитогенетического эффекта диоксина при экспериментальном аллоксановом диабете крыс / Г. Н. Золотарева др. // Цитология и генетика. 1985. - Т. 19, №1. - С. 24-26.

95. Мустафин И.Г./ Фенотип лимфоцитов и состояние опсонофагоцитарной системы, их коррекция при некоторых бактериальных инфекциях (ангина, сальмонеллез): дис. канд. мед. наук/ И.Г. Мустафин. -М, 1999-173 с.

96. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма / Н. Н. Ильинских и др.; Томский гос. мед. ун-т. Томск.: Изд-во Томск, ун-та, 1990. -С. 228.

97. Нарушения генетического гомеостаза у детей больных бронхиальной астмой / А.В. Семенов, А.П. Пигалов., В.В. Семенов, Е.С. Кошпаева // Пульмонология, № 4, 2004. с. 105-108.

98. Насонова В. А. Ревматическая лихорадка (ревматизм): настоящее и будущее / В. А. Насонова // Врач. 1999. - №5. - С. 4-6.

99. ЮЗ.Неинвазивные методы определения фенотипа ацетилирования / М. И. Евгеньев и др. // Вопросы биол.огической медицинской и фамацевтической химии. 2003. - № 3. - С. 34-39.

100. Неинвазивный метод определения биохимического фенотипа ацетилирования / М. И. Евгеньев и др. // Казанский медицинский, журнал. 2004. - № 5. - С. 45.

101. Нестабильность генома у детей детским церебральным параличом / Д. Д. Гайнетдинова и др. // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85, №4.-С. 263-268.

102. О возможности использования эритроцитов периферической крови крыс и человека для выявления мутагенов при длительном их действии / В. С. Журков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины — 1991.-№9.-С. 248-249.

103. Облапенко Н. Г. Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов / Н. Г. Облапенко, Н. Н. Локницкая, А. А. Шапиро. М. - 1983. - 4.2. - С. 77-78.

104. Оганесян Э. Т. Ферментативное ацетилирование ксенобиотиков: его эффективность и роль в проявлении побочного действия / Э. Т. Оганесян, Д. Е. Творовский, С. X. Муцуева // Биоорган, химия. 1999. - Т.25, №8.

105. Определение фенотипа ацетилирования у больных с хирургической инфекцией на фоне приема ксимедона / В. И. Погорельцев и др.. — Казань: КГМУ, Центр гн.-септич. хирургии при г.б. №5 г. Казани, КГТУ. -102 с.

106. Осипов А. Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А. Н. Осипов;. О; А. Азизова; Ю. А. Владимирова // Успехи биологической химии; 1990. - Т.31. - С. 180-208.

107. Оценка мутагенной; активности факторов: окружающей; среды в клетках разных органов, млекопитающих микроядерным методом: метод, рекомендации / Ю. А. Рахманин и др. 2001. — М., 2001. 43 с.

108. Оценка генетически детерминированных систем метаболизма организма человека для обеспечения экологической безопасности / О. Ю: Гармонов и др. // Тез.докл. б Респ. науч. конф. "Актуальные экологические проблемы РТ": Тез. докл. Казань, 2004. - С. 56-57.

109. Оценка мутагенной активности; химических веществ микроядерным методом: методические рекомендации. — М.: Б. и., 1984. — 13 с.

110. Оценка фенотипов ацетилирования; и: окисления у больных сахарным? диабетом 2 типа / С. Ю; Гармонов и др.. Казань: КГТУ, КГМУ, 2003. -33 с.

111. Пескин А. В: Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А. В. Пескин //Биохимия.-1997.-Т. 62, Вып. 12.-С. 1571-1578.118; Плужников М. С. Ангина-Hs хронический; тонзиллит / М. С. Плужников, Г: В. Лавренова, К: А. Никитин. СПб.: Наука, 2003. - 231 с.

112. Погорельцев: В .И; Применение метода ; гальваностатической кулонометрии в: клинической' диагностике антиоксидантного статусаорганизма человека / В. И. Погорельцев, Г. К. Зиятдинова, Г. К. Будников. -Казань: КГМУ, 2004. 53 с.

113. Покровский В. И. Стрептококки и стрептококкозы / В. И. Покровский, Н. И. Брико, Л. А. Ряпис. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 541 с.

114. Попова Н.А. Действие вируса клещевого энцефалита на хромосомы человека: автореф. дис. канд. биол. наук /Н.А. Попова. Л.,1989 - 14.с.

115. Потенциальная роль антимутагенного эффекта препарата ксимедона в модификации иммунореактивности / Г. В. Черепнев и др. // Экспериментальная и клиническая, фармакология. — 2000. № 6. - С. 4348.

116. Прайор У. А. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах / У. А. Прайор // Свободные радикалы в биологии. М., 1979. -Т.1.-С. 13-76.

117. Применение иммуномодулятора ксимедона в качестве индуктора фермента N-ацетилтрансферазы / В. И. Погорельцев и др. // Клиническая1 фармакология и фармакотерапия. 2006. - Т. 15, №2. - С. 82-85.

118. Применение ксимедона у больных с явлениями генетического полиморфизма и индивидуализация их лечения / В. И. Погорельцев и др. // 4 междун. конф. "Клинические исследования лекарственных средств": Тез. докл.- М., 2004. С. 185-186.

119. Проблемы мутагенеза и эволюции / А. П. Акифьев и др.. М.: Медицина, 1986. - 60 с.

120. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости- нерешенные проблемы и перспективы / О. А. Яковлева // Украшский х1мютерапевтический журнал. 2000. - №1(5). — С. 63-70.

121. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме: дисс.канд. мед. наук /Э.Б. Нурмухаметова.- Казань, 1993.-158 с.

122. РЛС доктор: ежегод. сб. Вып. 10 / гл. ред. Г. JI. Вышковский и др.. -М.: PJIC-2007. — 959 с. табл. - (Регистр лекарственных средств России).

123. Роль различных детерминант полисахарида группы модуляции активности CD+ и CD8+- субпопуляций лимфоцитов / Е. А. Базанова и др. // Иммунология. - 1997. -№ 1. - С. 30-32.

124. Рудая Н. В. Состояние системы ферментов микросомального окисления в зависимости от ацетилтрансферазной активности / Н. В. Рудая, О. Е. Савченко // Украинский Биохимический Журнал. 1993. - Т.65, №6. — С. 108.

125. Ряпис JI. А. Инвазивная стрептококковая инфекция группы / JI. А. Ряпис // Журнал микробиологии. 1996. - №1. - С. 96-100.

126. Ряпис Л.А. Классификация стрептококков и стрептококковых инфекций человека /Л.А. Ряпис, Н.И. Брико //. Журнал микробиологии.- 2000. № 2. - С. 74-79.

127. Семенов В. В. Мутагенез, антимутагенез и регуляторная система клетки / В. В. Семенов // Вестник Российской академии медицинских наук 1995. -№1.-С. 41-44.

128. Семенов В. В. Рецепторно-регуляторные механизмы действия антимутагенов / В. В. Семенов // Вестник Российской академии медицинских наук — 1997. — №7. С. 28-33.

129. Семенов В. В. Антимутагены как модификаторы циклазной системы клетки / В. В. Семенов, И. А. Студенцова, А. Д. Дурнев // Вопросы медицинской химии. — 1994. — Т. 40, №3. — С. 48-51.

130. Семенов В. В. Исследование мутагенной и антимутагенной активности крови человека и животных / В. В. Семенов, Е. С. Кошпаева // Российский физиологический, журнал им. М. И. Сеченова. 1999. - Т. 85, №2. — С. 268-274.

131. Семенова Е. Н. Иммуногенные и протективные свойства типоспецифических и нетипоспецифических белков клеточной стенки стрептококков группы А: автореф. дис. канд. биол. наук / Е.Н. Семенова. -М., 1993.-24 с.

132. Сергеев П. В. Теоретическая и практическая фармакокинетика: методические разработки / П. В. Сергеев, И. JI. Шимановский, К. Г. Гуревич. -М.: РГМУ, 2003.-48 с.

133. Середенин С. Б. Влияние эмоционального стресса на частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей / С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев, А. А. Ведерников // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. 1980. — №7. — С. 91-92.

134. Середенин С. Б. Фармакологическая защита генома / С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев. -М.: Медицина, 1992. 131 с.

135. Середенин С. Б. Фармакологическая защита генома / С. Б. Середенин. -М.: Медицина, 1992. 76 с.

136. Середенин С. В. Изучение мутагенности феназепама и сиднокарба / С. В. Середенин, А. Д. Дурнев // Химико- фармацевтический журнал. 1985. -№4.-С. 395-399.

137. Скрипник JI. М. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных холерой / JI. М. Скрипник, Е. В. Павленко // 6 Рос. съезд врачей-инфекц. СПб., 2003. - С. 25-26.

138. Слабнов Ю. Д. Механизмы системного иммунокорригирующего действия ксимедона: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.Д. Слабнов. -Казань, 1997.-34 с.

139. Солдатов И.Б. Классификация и принципы лечения хроничекого тонзиллита. Метод. Рекомендации /И.Б. Солдатов. —М., 1979. — 51 с.

140. Соодаева С. К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ. Атмосфера / С. К. Соодаева // Пульмонология и аллергология. — 2002.-№1.-С. 24-25.

141. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. — Будапешт, 1984. 211 с.

142. Стрельчук С. И. Противомутагенное действие экстрактов элеутерококка на растениях, обработанных этилметансульфонатом / С. И. Стрельчук // Цитология и генетика. 1987. - Т. 21, №2. - С. 136-139.

143. Супрессорные клетки в гомеостазе иммунной системы в условиях патологии А. Бастин// Последние достижения в клинической иммунологии.- М.: Медицина, 1983. С. 54-68.

144. Сычева Л. П. Применение микроядерных тестов для выявления мутагенов и канцерогенов / Л. П. Сычева, В. С. Журков // Вестник Российской академии медицинских наук. 1997. - №7. - С. 14-18.

145. Тимошек Г.М. Хромосомные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.М. Тимошек, Р.А. Канторович, Е.С. Кетиладзе // Актуальные проблемы вирусной инфекции. М.,1968. - Вып. З.-С. 130-132.

146. Тихонова Н.Н. Монооксигеназы печени и фенотип ацетилирования у больных истинной экземой / Н.Н. Тихонова., А.Х. Аширметов // Медицинский журнал Узбекистана. 1990. -№ 2. - С. 40-42.

147. Тищенко Л. И. Исследование взаимосвязи процессов ацетилирования гистонов и синтеза РНК в изолированных ядрах / Л. И. Тищенко, А. А. Мюльберг, И. П. Ашмарин / Биохимия. 1971. - Т. 36, №8. - С. 595-60

148. Ткаченко Б. И. Основы физиологии человека / под ред. Б. И. Ткаченко. -М.: Литера, 1998. -Т.1. 350 с.

149. Тотолян А. А. Современные проблемы стрептококковой инфекции / А. А. Тотолян, В. В. Малеев // Журнал микробиол. 1996. - №2. - С. 117-120.

150. Тотолян А. А. Стрептококки группы А возбудители тяжелых инвазивных инфекций / А. А. Тотолян, В. Д. Беляков // Здоровье населения и среда обитания . Октябрь, 1994, № 10 (19), с. 1-3.

151. Усманова Л.П. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исхода острого вирусного гепатита В/ Л.П. Усманова., Н.Б. Касимова, Т.А. Кузнецова // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68, № 11. - С. 19-20.

152. Фазылов В.Х. Нарушения гемостаза и иммунитета при формировании рецидивов рожи, их терапевтическая коррекция: дисс. докт. мед. наук / В.Х.Фазылов. Казань, 1996. - 285 с.

153. Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ / Г. А. Измайлов и др. // Рос. конф., посвящ. к 75-летию проф. И. В. Заиконниковой: Тез. докл. — Вып. 3. — Казань, 1996.-С. 72.

154. Фахрутдинова Г.Ф. Определение антигена Streptococcus pyogenes в сыворотке крови больных ангиной / Г.Ф Фахрутдинова., В.Х. Фазылов. И.Э

155. Кравченко // Материалы VI Рос. съезда инфекционистов. Санкт-Петербург. -2003.-С. 3999.

156. Фогель Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1990.-Т.2.-378 с.

157. Фролов В.М., Пересадин Н.А. Диагностическое и прогностическое значение циркулирующих иммунных комплексов у больных ангиной // Врачебное дело. 1990. - №6. - с. 116-118.

158. Функциональное состояние АОС у больных рожей и ее влияние на течение и исход заболевания / С. К. Касумова и др. // 6 Рос. съезд врачей-инфекц. СПб., 2000. - С. 26.

159. Хамитов Х.С. К механизму действия ксимедона/ Х.С. Хамитов, Д.А. Валимухаметова, А.П. Цыбулькин, И.В.Заиконникова, И.Л. Билич // Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. Казань, 1986.- с.9-25.

160. Хараева 3. Ф. Активность компонентов антиоксидантной системы при генерализованной стафилококковой инфекции / 3. Ф. Хараева, Б.С. Нагоев // 6 Рос. съезд врачей-инф. СПб., 2003. - С. 132.

161. Ходырев А.П., Дегтярев А.А. Количественная оценка некоторых закономерностей механизма передачи патогенных стрептококков. / А.П. Ходырев, А.А. Дегтярев //Журнал микробиология.- 1977, № 8, с. 77-81.

162. Холодов Л. Е. Клиническая фармакокинетика / Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев. -М.: Медицина, 1985. — 123 с.

163. Цыбулькин А. П. Ксимедон / А. П. Цыбулькин, Ю. Д. Слабнов, Д. А. Валимухаметова // Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. — Казань, 1986. С. 30-33.

164. Частота хромосомных нарушений, индуцированных однократным стрессорным воздействием у крыс, селектированных по возбудимости нервной системы / Н. А. Дюжикова и др. // Генетика. 1996. - Т. 32, №6. -С. 851-853.

165. Шитова Н. С. Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека: дис.канд. хим. наук / Н. С. Шитова- Казань, 2005. — 231 с.

166. Эксплозивная вспышка заболеваемости ангиной в организованном взрослом коллективе / Н. И. Брико и др. // Журнал микробиология 1993. -№ 5.-С. 35-40.

167. Ялфимова Е. Ю. Суперантигены и их роль в патологии / Е. Ю. Ялфимова, А. В. Пронин // Журнал микробиология. 1999. - № 3. - С. 98104.

168. Autor А. P. The Bioiogy and Chemistry of Active Oxygen / A. P. Autor -New Work, 1984.-P. 139-145.

169. Birnboim H. C. Exprysion of oncogenes in human leuremias / H. C. Birnboim //Carcinogenesis. 1986. - Vol. 7, No 9. - P. 1511-1517.

170. Bisno A. L. Group A streptococcal infections: The changing scene /А. L. Bisno // Curr. Opin Infect Dis. 1995. - Vol. 8 (2). - P. 117-122.

171. Bisno A. L. Streptococcal infection of srin anol soft tissues see comments. / A. L. Bisno, D. L. Stevens // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334 (4). - P. 240245.

172. Catchart R. Ynvasire group A streptococcus infection / R. Catchart // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81 (4) - P. 5653-5637.

173. Chang En Yu. Molecular epidemiologic analysis of the type A streptococcal exotoxin in clinical Streptococcus pyogenes strains / En Yu Chang, J. J. Ferretti // Infect. Immun. 1989. - VoL. 57 (8). - P. 3715-3719.

174. Chrisman C. Molecular evolution of the staphylococcal and streptococcal pyrogenic toxin genetamily / C. Chrisman // Mutat. Res. 1980. - Vol. 77.(2)-P. 95-97.

175. Clevage of interleukin 1 (1 L lb) precursor to produce active IL-1 beta by a concerved extracellular cysteine proteas from Streptococcus pyogenes / V.Kapur et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90 (16).- P 7676-7680.

176. Cockeril F. R. Outbrear of inwasive group A streptococcus disease assatabed / F. R. Cockeril, K. L. Mc Donald // JAMA. 1997. - No 277. - P. 38-43.

177. Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes / V.L. Arcus et al/. // J. Mol. Biol. 2000.- Vol/ 299 (1)-P/ 157-168/

178. Cubba S. Express characterization of group A streptococcus extracellular cysteme protease and documentation conversion during human invasive eppisades / S. Cubba, D. Low, J. M. Musser // J/ Exp. Med. 1999.- Vol/ 46(5)/ -P 765-770. Ibid. - P. 765-770.

179. Cunningham M.W. Pathogenesis of group A streptococcal infections // Clin/ Microbiol. Rev. 2000. Vol. 13(3). -P.470-511.

180. Directional gene movement from human-pathogenic to commensal-like Kalia A. et al. //Infect Immun.- 2001. Vol.69(8). - P. 4858-4869.

181. Efstratiou A. Group A streptococci in the 1900s // J.Antimicrob. Chemotherapy 2000. 45, Topic Tl. p. 3-12.

182. Facklam R. What happenedto the streptococci: overview of taxonomic and nomenclature changes. Clin. Microbiol. Rev., 2002.- Vol. 15(4). -N 4. P. 613630.

183. Factor S.H. RiskFactors for Pediatric Invasive Group A Streptococcal Diseases /S.H. Factor, O.S. Levine // Emerging inf. Pis. 2005. - Vol. 11 N 7,- P. 10621066.

184. Feil E.J. Recombination and the population structure of bacterial pathogens/ E.J. Feil, B.G. Spratt.// Anny Rev. Microbiol. 2001. Vol. 55(9) P. 561-590.

185. Fluckiger U. Immunoglobulins to group A streptoc molecules decrease adherence invasion of human pharyngeal cells / U. Fluckiger, K. F. Jones // Immun. 1998. - Vol. 66(5). - P. 974-979.

186. Foptunato E.A. Specific chromosome I breakes induced by human cytomegalovirus/ E.A. Foptunato., M.L. Dell Aquilla, D.H. Spector // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, № 2. - P. 853-858.

187. Fridovich I. Free radicals in biology / I. Fridovich // Pathology of Oxygen. -New Work, 1982.-P. 1-19.

188. Group A Streptococcal serotypes isolated from healthy schoolchildren in Iran / M. R. Faseli et al/. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 2003. Vol. 22(8). - P .475-478.

189. Group A streptococci efficienthy invade human respiratory epithelial cells / D. L Penta //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol. 91 (7).-P. 12115-12119.

190. Hampar В., Ellison S.A. Chromosomal aberrations induced by an animal virus / B. Hampar, S.A. Ellison // Nature.- 1961. -Vol. 192. -P. 145-147.

191. Hartman P. E. Mutagenic and antimutagenic activities of human / P. E. Hartman, M. S. Delbert // Environm. Molec.Mutagen. 1990. - Vol. 15. - P. 145-182

192. Host variation in cytocine responses to superantigens determine the severity of invasive group A streptococcal infection / A.Norrby Tegland et al.// Eur. J. Immunol. 2000. -Vol. 30 (11.).- P. 3247-3255.

193. Kapur V. A streptococcus pyogenes extracellular cysteine peptease cleares human fibronectin and vitronectin / V.Kapur, S. Topusis, M.w. Majesky// Microb. Patog. 1993. - No 15. - P. 323-346.

194. Kline J. B. Analysis of the interaction between the bacterial superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeA) and the human T-cell receptor / J. B. Kline, С. M. Collins // Mol. Microbiol. 1997. - Vol. 24(1). - P. 191-202.

195. Kline J. B. Analysis of the superantigenic activity of mutant and allelic forms of streptococcal pyrogenic exotoxin A / J. B. Kline, С. M. Collins // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64(3). - P. 861-869.

196. Kotb M. Bacterial pyrogenic exotoxins as superantigens / M. Kotb 11 Clin.Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8(3). - P. 411-426.

197. Makino S. Chromosome aberrations in leikocytes of patients with aseptic meningitidis / S. Makino, K. Jamada, J. Kajii // Chromosoma. 1965. - Vol. 16(3).-P. 372-380.

198. Meneghini R. Streptococcus / R. Meneghini, M. E. Hoffman // Biochim. Biophys. Acta. 1980. - Vol. 608(1).-P. 167-173.

199. Molinari G. Invasion and survival of Streptococcus pyogenes in eukaryotic cells correlates with the source of the clinical isolated / G. Molinari, G. S. Chatwal//J. Infect. Dis. 1998.-Vol. 177(2).-P. 1600-1607.

200. Nebert D. W. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer / D. W. Nebert, A. L. Roe // Sci. Total. Environ. 2001. -Vol. 274(4).- P. 93-102.

201. Nichols W.W. Measles associated chromosome breakage / W. W. Nichols, A. Levan, B. Hall // Hereditas. 1962. - Vol. 48(3). - P. 367-372.

202. Norrby-Teglund A . Evidence for the presence of streptococcal-superantigen-neutralizing antibodies in normal polyspecific immunoglobulin G / A. Norrby-Teglund et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64(12). -P. 5395-5398.

203. Pichichero M. E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis an emerging role the cephalosporins /М. E. Pichichero//Pediatr. Infect. Dis. J. 1991. - Vol. 10(6). -P. 50-55.

204. Relative avidities of human immunoglobulin G antibodies for streptococcal pyrogenic exotoxins A and В / E. M. Mascini et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. - Vol. 6(6). - P. 977-980.

205. Risk factors in the pathogenesis of invasive group A streptococcal infections: role of protective humoral immunity / H. Basma et al. // Infect. Immun. 1999. -Vol. 67(4).-P. 1871-1877.

206. Scheuh E. Influence of H2-receptor and proton pump inhibitors on some functions of the oxidative and conjugative drug metabolism / E. Scheuh // Pharmazie. 1996. - Vol. 7(2). - P. 493-497.

207. Sertic shock induced by group streptococcal infection: clinical and therapeutic aspects / B. Stegmayer et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 24(3). - P. 589-590.

208. Shuto T. Viral infections and chromosome aberrations / T. Shuto // Bull. Yamaguchi. Med. Sch. 1970. - Vol. 17(1-2). - P. 85-126.

209. Stevens D. L. Invasive group A streptococcus infection / D. L. Stevens // Clin. Inf. Dis. 1992. - Vol. 14(8). - P. 2-13.

210. Stocker R. Molecular evolution of the staphylococcal and streptococcal toxin glue family / R. Stocker, A. N. Glaser // Proct. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. -Vol. 84(16).- P. 5918-5922.

211. Streptococcus equi subsp. ruminatorum subsp. nov., isolated from mastitis in small ruminants / E. Fernandez et al. // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004. -Vol. 54(Pt6). — P. 2291-2296.

212. Streptococcus gallinaceus sp. nov. from chickens /-М. D. Collins et al. // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. -2001. Vol. 52(4). -P. 1161-1164.

213. Streptococcus marimammalium sp. nov., isolated from seals / P. A. Lawson et al. // Int. J. Evol. Microbiol. 2005. - Vol. 55(9). - P. 271-274. <

214. Streptococcus oxis sp. nov, isolated from sheep / M. D. Collins et al. // Int. Syst. Evol. Microbiol. -2001. Vol. 51(Pt3). - P. 1147-1150.

215. Streptococcal pyogenic exotoxin A / J. B. Kline, С. M. Collins // J. Exp .Med. -1996. Vol. 96(64). - P. 861-869.

216. Structural basis for the recognition of superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeAl) by MHC class II molecules and T-cell receptors / A. C. Papageorgiou et al. //EMBO J. 1999. - Vol. 18(1). -P. 9-21.

217. Superantigens and streptococcal toxic shock syndrome / T. Proft et al. //

218. Emerging Infectious Diseases. 2003. - Vol. 9(10). - P. 1211-1218. 232. Szabad J. Pyrogenic exotoxin / J. Szabad, I. Soos // Mutat. Res. - 1983. -Vol. 113.-P. 117-133.

219. The influence of cytochrome P450 1A1 and glutathione S-transferae Ml genotypes on biomarker levels in coke-oven workers / G. Brescia et al. // Arch. Toxicol. 1999. - Vol. 73(8-9). -P.431-439.

220. The streptococcal superantigen SMEZ exhibits wide allelic variation, mosaic structure, and significant antigenic variation // T. Profit et al. // J. Exp. Med. — 2000.-Vol. 191(10).-P. 1765-1776.

221. Transport pollutions and influence to human emotional stress / F. Ingel et al. // Mutat. Res. 1997. - Vol. 379( 1). - P. 123.

222. Tyrrel R. M. Invasive group A streptococcal infections / R. M. Tyrrel // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 145(4). - P. 129-136.

223. Yu С. E. Frequency of the erythrogenic toxin В and С genes (speB and speC) among clinical isolates of group A streptococci / С. E. Yu, J. J. Ferretti // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59(1). - P. 211-215.1. Благодарности

224. Выражаю огромную благодарность и искреннюю признательность моему учителю, научному руководителю профессору Вильдану Хайруллаевичу Фазылову за организацию и руководство научной работой.

225. Благодарна научному руководителю профессору Валерию Васильевичу Семенову за постоянное внимание и неоценимую творческую помощь в работе.

226. Выражаю большую признательность доценту Ирине Эдуардовне Кравченко .за непосредственное участие в научном исследовании и консультативную помощь на всех этапах выполнения диссертационной работы.

227. Считаю своим долгом выразить особую благодарность профессору Диляре Шакировне Еналеевой за большой вклад в воспитании меня как врача-инфекциониста.

228. Выражаю глубокую благодарность коллективу Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани и лично главному врачу Вахиту Ахатовичу Саматову, а также сотрудникам кафедры инфекционных болезней КГМУ за помощь в моей работе.

229. Хочу выразить признательность за организацию и помощь в проведении исследований профессору КГТУ Сергею Юрьевичу Гармонову, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ КГМУ Ильдарие Хайрулловне Валеевой.