Особенности иммунного статуса и TNF-альфа при нестабильности генома у больных ранней резидуальной стадией детского церебрального паралича тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Гайсина, Лейсан Закиевна

• Гайсина, Лейсан Закиевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гайсина, Лейсан Закиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Представления об этиологии и патогенезе ДЦП

1.2 Роль отдельных звеньев патогенеза в формировании ДЦП

1.2.1 Значение патологии перивентрикулярной области в развитии заболевания

1.2.2 Гипоксия - патогенетическая основа развития ДЦП

1.2.3 Роль иммунных нарушений в патогенезе ДЦП

1.2.4 Явление дестабилизации генома при патологии

ГЛАВА 2

МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика обследованных лиц

2.2. Методы исследования

2.2.1. Метод клинико - анамнестического обследования

2.2.2. Методы нейровизуализации

2.2.3.Цитогенетический метод

2.2.4. Иммунологические методы

2.2.4.1. Метод проточной цитофлуориметрии

2.2.4.2. Метод радиальной иммунодиффузии в геле (РИД)

2.2.4.3. Тест фагоцитоза. НСТ - тест

2.2.4.4. Метод твердофазного иммуноферментного анализа

2.2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты неврологического обследования

3.1.1 .Факторы риска развития ДЦП у обследованных детей

3.1.2. Оценка степени тяжести ДЦП

3.1.3 Цитогенетические нарушения в клетках периферической крови у

больных ДЦП

3.2 Результаты иммунологических исследований

3.2.1 Результаты исследования иммунного статуса

3.2.2 Результаты корреляционного анализа

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДЦП - детский церебральный паралич

ИАН - индекс активации нейтрофилоь

ИС - иммунная система

ИФ-у - интерферон-гамма

КТ - компьютерная томография

J1T - лимфотоксин

МДА - малоновый диальдегид

МРТ - магнитно - резонансная томография

НМТ - низкая масса тела

НСБ - нейроспецифический белок

НСГ - нейросонография

НСТ - нитросиний тетразолий

ОБМ - основной белок миелина

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПВО - перивентрикулярная область

ПВР - преждевременные роды

ПГК - программированная гибель клеток

СОД - супероксид дисмутаза

ЦНС - центральная нервная система

ЭМ - эритроциты с микроядрами

Ig (А, М, G) - иммуноглобулин (А, М, G)

IL - интерлейкин

TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного статуса и TNF-альфа при нестабильности генома у больных ранней резидуальной стадией детского церебрального паралича»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Изучение перинатальной патологии нервной системы у детей раннего возраста является на сегодняшний день актуальной проблемой, обусловленной прогрессирующим ростом частоты церебральных нарушений у новорожденных (Гузева В.И., 2008; Белоусова Е.Д., 2010; Барашнев Ю. И., 2011; Clark S.M., 2008). Среди детей, впервые признанных инвалидами, 57% составляют больные детским церебральным параличом (ДЦП). Популяционно-эпидемиологические исследования по литературным данным показывают, что частота ДЦП в индустриально развитых странах составляет 1,9 до 2,7 случаев на 1000 живорожденных детей (Никанорова М.Ю., 2009; Hemminki К., 2008; O'Callaghan М.Е., MacLennan А.Н., 2009).

В патогенезе ДЦП, кроме поражения моторных зон коры головного мозга, подкорковых структур и пирамидного тракта, большое значение имеет повреждение перивентрикулярной области (ПВО) в результате гипоксического воздействия (Ониангет Е.П., 2006; Семенова К.А., 2007; Blumenthal I., 2009; Christos P., 2009; Folkerth R.D., 2011). Многочисленные исследования показали, что генетические программы и средовая регуляция формообразования нервной системы контролируются, прежде всего, матричной перивентрикулярной областью. С нею связаны митоз, миграция нейронов к коре и подкорковым структурам, а также, что, особенно важно в период онтогенеза, аксональный синаптогенез с клетками мишенями и формирование функциональных систем (Скворцов И.А., Ермоленко H.A., 2008; Левченкова В.Д., 2012; Deng Y., 2008; Cans С., McManus V., Crowley М. et al., 2009; Folkerth R.D., 2011).

Гипоксические и ишемические изменения в ПВО приводят к деструкции мозгового вещества и лейкомаляции с необратимыми последствиями (Власюк В.В., 2012; Левченкова В. Д., 2012; Nelson К.В., 2008; Folkerth R.D., 2009;-Kaur С., Ling Е.А., 2009). Несмотря на то, что перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) изучена достаточно хорошо, остаются

неопределенными ее исходы. В исследованиях ряда авторов указывается, что последствиями ПВЛ могут быть детский церебральный паралич, задержка психического развития и судорожные состояния. Тем не менее, данные о частоте ДЦП при перивентрикулярной лейкомаляции варьируют в широких пределах - от 38 до 100% (Белоусова Е.Д., 2010; Folkerth R.D., 2011; Kinney Н.С., 2012).

Существуют сведения об ассоциированности ДЦП с антигеном В-13 у больных с перивентрикулярной лейкомаляцией, которой отводится решающая роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод генетически детерминированной реактивности организма ребенка, проявляющейся в виде особой восприимчивости структур перивентрикулярной области к иммунопатологическим реакциям (Гайнетдинова Д.Д., 2010).

Исследования по изучению состояния генетического аппарата у детей с ДЦП, выявляют дестабилизацию генома у подавляющего большинства обследованных больных, сопровождающуюся повышением уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах и количества эритроцитов с микроядрами в периферической крови (Гайнетдинова Д.Д. и др., 2010; Hemminki К., Li X., 2008; Nelson К.В., 2008; Wu D., 2011).

В последнее десятиление активно изучается состояние иммунной системы, нейробиохимические маркеры нейродеструктивных и репаративных механизмов при заболеваниях у детей (Окунева М.А., 2008; Громада Н.Е., 2009; Hemminki К., 2008; Blumenthal I., 2009). Среди маркеров нейродеструктивных изменений, исследуемых в последнее время, широкое внимание получили цитокины (Громада Н.Е., 2009; Okazaki К., Nishida А., 2006; Schmitz Т., 2008; Schmid М., 2012). Исследования подтверждают гипотезу о том, что провоспалительные цитокины (например, IL-Iß и TNF-a), быстро появляющиеся в поврежденном мозге, ответственны за прогрессирующую гибель нейронов, и именно они являются важными пусковыми факторами нейропротективных механизмов после острого

периода повреждения мозга (Громада Н.Е., 2009; КЬ\уа]а О., 2008; Кас1Ыт II., 2009; БсИгшс! М., 2012).

В последние годы появились данные о том, что ПВЛ формируется не у каждого ребенка, развивающегося в неблагоприятных внутриутробных условиях. Предполагается, что именно индивидуальная реактивность организма ребенка, обусловленная генетически, определяющая повышенную чувствительность структур перивентрикулярной области к гипоксии, может играть решающую роль в реализации патогенного воздействия неблагоприятных факторов на плод (Гайнетдинова Д. Д., 2010). В литературе имеются доказательства того, что одним из моментов, провоцирующих стойкость двигательного дефицита при ДЦП, является дестабилизация генома, проявляющаяся повышением уровня цитогенетических нарушений в эритроцитах и увеличением числа лимфоцитов с перестройками хромосом в периферической крови (Гайнетдинова Д.Д. и соавт., 2004; Гайнетдинова Д. Д., 2010; Нетттк! К., 2008;.Ые1зоп К.В., 2008; Каиг С., 2009; \Уи Б., 2011; Кик М., 2012). В основе этого явления может лежать усиление в организме больных ДЦП процессов мутагенеза, за счёт интенсивной генерации эндомутагенов. Но, как и механизмы дестабилизации генома, так и поддерживающие их процессы, малоизученными. Изучение некоторых патогенетических звеньев ДЦП поможет уточнить механизмы, усугубляющие тяжесть заболевания и препятствующие эффективности лечебных мероприятий. Это позволит целенаправленно воздействовать на выявленные процессы и обоснованно назначать медикаментозную терапию, что улучшит качество жизни больных ДЦП .(Гайнетдинова Д. Д., 2010).

Цель работы:

Исследовать особенности неврологических и иммунологических нарушений при нестабильности генома у больных спастическими формами детского • церебрального паралича в исходе перивентрикулярной лейкомаляции.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска, структуру и клинические особенности течения ДЦП у детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию, с использованием оценочных шкал АзЬшоЛЬ, Клуба Моторики и Ривермид, адаптированных к детскому возрасту.

2. Установить взаимосвязь тяжести ДЦП и уровня цитогенетических нарушений в периферической крови детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию.

3. Оценить показатели иммунного статуса и содержания ТЫБ-а в периферической крови и слюнной жидкости в зависимости от степени тяжести ДЦП в исходе перивентрикулярной лейкомаляции.

4. Выявить взаимосвязь уровня нестабильности клеточного генома и иммунологических показателей.

Научная новизна

Впервые для оценки степени тяжести ранней резидуальной стадии ДЦП использованы шкалы АзЬпуогШ, Клуба Моторики и Ривермид, адаптированные к детскому возрасту. Рассмотрена взаимосвязь иммунологических показателей, количественного содержания ТЫБ-а и нестабильности генома у больных ДЦП различной степени тяжести, неиндуцированного внутриутробной инфекцией. Выдвинута гипотеза участия цитокина ТКЛ^-а в механизмах нейроиммунного взаимодействия у больных ДЦП с нестабильностью генома.

Оценена возможность метода количественного определения ТОТ-а в слюнной жидкости для использования в клинических условиях.

Практическая значимость

По результатам проведенного исследования определены факторы, влияющие на формирование повреждений центральной нервной системы, которые являются управляемыми и могут быть предупреждены при дальнейшем развитии перинатальных технологий.

Использование адаптированных к детскому возрасту шкал балльной оценки спастичности и двигательных нарушений АзЬшогЛ, Клуба Моторики и Ривермид у больных ДЦП, позволит объективизировать степень тяжести заболевания у детей раннего возраста. Более объективной является шкала Ривермид.

Практическую значимость для неврологов, педиатров перинатальных центров имеют:

- выявленные особенности иммунных реакций, показатели уровня ТЫБ-а и определение степени дестабилизации клеточного генома позволят педиатрам и неврологам объективно оценить, прогнозировать неврологические исходы у детей с ДЦП, разработать индивидуальную программу наблюдения и профилактики заболеваний у указанного контингента детей;

- определение уровня Т№-а в слюнной жидкости может быть использовано как альтернатива инвазивному методу определения ТЫБ-а в сыворотке крови.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику неврологических отделений ГАУЗ «Детская Республиканская клиническая больница МЗ РТ», ГАУЗ «Республиканский детский психоневрологический санаторий», ГБУ РМЭ • «Параньгинская центральная районная больница», а также применяются в учебном процессе кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (Казань, 2009, 2010, 2011, 2012), научно-практической конференции «Актуальные проблемы управления здоровьем населения» (Нижний

Новгород, 2009), научно-практической конференции неврологов Северозападного федерального округа «Актуальные проблемы неврологии» (Сыктывкар, 2009), республиканской научно-практической конференции со всероссийским участием, посвященной 5-летию организации Центра экстрапирамидной патологии г. Казани «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении» (Казань, 2009), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков «Молекулярные основы наследственной патологии» (Ростов-на-Дону, 2010), всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 1000-летию г. Ярославля «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), заседании сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (г.Казань, 2012), заседании сотрудников кафедры иммунологии с курсом аллергологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (г.Казань, 2012), II ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Детский церебральный паралич и другие нарушения движений у детей» (г. Москва, 2012), Х-м Всероссийском съезде неврологов с международным участием (г. Нижний Новгород, 2012). Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 работ опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ. Положения, выносимые на защиту

1. Степень тяжести клинических проявлений ДЦП обусловлена структурными нарушениями в ПВО, уровнем нестабильности генома и иммунопатологическими реакциями.

2. У детей с ПВЛ ТЫР-а является важным показателем, отражающим участие иммунной системы в патогенезе ДЦП.

3. Дестабилизация генома у детей с ПВЛ происходит на фоне повышенной продукции ТЫР-а . В условиях повышения выработки ТИБ-а возрастает его мутагенное действие на геном организма в целом и кроветворных клеток в частности.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Представления об этнологии и патогенезе ДЦП

Детский церебральный паралич - это полиэтиологические заболевание нервной системы, развивающееся в результате воздействия на мозг ребёнка различных неблагоприятных факторов в период внутриутробного развития, во время родов или в первые недели жизни. Заболевание сопровождается грубым двигательным дефицитом, а также нарушением программы нормального развития движений. Определяющую роль в развитии картины болезни играет время воздействия неблагоприятных факторов, меньшую -характер воздействующих факторов. Согласно литературным данным частота ДЦП составляет 1,9 до 4,7 случаев на 1000 детей [Гузева В.И., 2008; Семенова К.А., 2012, Левченкова В.Д 2012, Camacho-Salas А., 2007; Jacobsson В., 2010]. Однако в зарубежной литературе существуют сведения о более высокой распространенности больных с ДЦП, до 10 случаев на 1000 живорожденных [Volpe J.J., 2012].

Решающую роль в развитии церебральных нарушений в настоящее время отводят действию на мозг комплекса вредных факторов, поэтому заболевание рассматривается, как мультифакториальное. В качестве основных факторов этиопатогенеза ДЦП принято выделять следующие: преждевременные роды, внутриутробное инфицирование (ВУИ), низкую массу тела при рождении, генетические причины, морфологические изменения мозговых структур, асфиксию в родах. До недавнего времени родовой асфиксии, как основному интранатальному фактору развития ДЦП, придавалось большое значение, но сейчас эта точка зрения считается малозначимой [Скворцов, И.А., 2008; Власюк В.В., 2009; Худоерков P.M., 2009; Алексеева Г.Ю., 2011; Clark S.M., 2008; Maurer U., 2008; Day R.E., 2010]. Частота асфиксии в родах, как фактора риска формирования ДЦП, по данным некоторых авторов колеблется от 3 до 18% [Петрухин A.C., 2010;

Барашнев Ю.И., 2011; Nielsen L.F., 2008; Phelan J. P., 2008; Nelson K.B.2009].

К «материнским» факторам риска развития церебральных нарушений относят острые и хронические заболевания матери, прием медикаментов во время беременности, различные интоксикации, а также иммунологическую несовместимость матери и плода (ABO- и резус-несовместимость), физические травмы беременной, многоплодную беременность [Пронин И.Н., 2005; Оразмурадов A.A., 2007; Громада Н.Е., 2009; Clark S.M., 2008; Himmelmann К., 2011; Yokochi К., 2012]. В литературе упоминается и о наследственной составляющей в этиологии церебральных нарушений при ДЦП. У мальчиков ДЦП встречается в 1,3 раза чаще, и имеет более тяжелые клинические проявления, чем у девочек, что пытаются объяснить наличием наследственного фактора, сцепленного с полом [Белоусова Е.Д., 2010; Nelson К.В., Dambrosia J.M., 2008; Пальчик А.Б., 2010; Wu D., 2011], а также внутриутробным поражением нервной системы в результате гипоксии плода, развивающейся в исходе фетоплацентарной недостаточности [Володин H.H., 2010; Устинова A.B., 2010; Nelson К.В., 2008; Blair Е., 2011].

Преждевременные роды рассматриваются как существенный фактор риска развития ДЦП многими исследователями [Аронскинд Е.В., 2005; Власова И.В., 2009; Himmelmann К., 2011]. Показано, что от 30 до 57% детей с ДЦП рождаются раньше срока [Власова И.В., 2009; Володин H.H., 2010;. Алексеева ПО., 2011; Clark S.M., 2008; Crawford С. L., 2010]. По данным некоторых авторов, риск развития ДЦП в 8 раз выше среди недоношенных детей по сравнению с доношенными [Maurer U., 2008]. Трактуя механизмы влияния преждевременных родов как фактора риска формирования ДЦП, исследователи большое внимание уделяют морфологическим изменениям мозга, проявляющимся нарушениями миелинизации и глиогенеза [Ellison V.J., 2008; Folkerth R.D. 2009; Blair E., 2011; Volpe J.J., 2011].

При изучении факторов риска формирования ДЦП немалый интерес уделяется внутриутробной инфекции. Особенно выделяют роль врожденной краснухи, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмоза. Патоморфологические исследования обнаруживают в ЦНС ангиоматоз различных отделов полушарий, продуктивно-некротический энцефалит с образованием кист и кальцификатов, очаги пролиферации глии, преимущественно в белом веществе больших полушарий, продуктивные васкулиты с поражением эндотелия при ВУИ [Попова О.В., 2006; Беликова М.Э., 2008; Власюк В.В., 2012]. Внутриутробная инфекция в высоком проценте случаев (до 52%) ведет к развитию ПВЛ с последующим поражением белого вещества мозга, гибели нейронов и риску развития ДЦП [Resi В., 2008; Folkerth R.D., 2009].

Большой риск развития ДЦП имеет место при инфекции мочевых путей у матери - в 23% случаев выявляется ДЦП среди потомства у страдающих данными заболеваниями матерей, в то время как у детей здоровых матерей — в 5%. Вышеуказанное позволяет возможным рассматривать инфекцию мочевых путей у матери как существенный фактор риска развития ДЦП с последующим нарушением эмбриогенеза и развития нервной системы [Попова О.В., 2006; Folkerth R.D., 2009; Maurer U., 2008].

Существенное значение для развития представлений о природе ДЦП может иметь накопленные данных о морфологических изменениях мозговых структур. В ряде исследований было показано большое разнообразие приспособительных и репаративных процессов, возникающих в ответ на деструктивные изменения в мозгу у детей с ДЦП. Установлено, что морфологические изменения в мозгу у них выявляются в 70% случаев [Власюк В.В., 2010]. Касаясь конкретных морфологических сдвигов, необходимо отметить, что наиболее часто выявляются: гипоплазия мозолистого тела (29%), поражение таламуса и базальных ганглиев таламуса (4-7%), врожденные аномалии мозга (8%), в совокупности приводящие к нарушению моторных и когнитивных функций [Василенко

Ф.И., 2009]. При изменениях в базальных ганглиях возможно развитие картины хореоатетоза [Залялова З.А., 2008]. При этом клинические проявления некоторых морфологических нарушений коррелируют с отдельными клиническими формами ДЦП. Наконец, следует отметить ряд патоморфологических нарушений по типу мальформаций, в их числе микрогирия, пахигирия, гетеротопия, агирия, лиссэнцефалия, порэнцефалия . [Умнов В.В., 2007; Левченкова В.Д., 2012; Kulak W., 2005; Jacobsson В., 2010].

Наряду с отмеченными этиологическими факторами ДЦП в последнее время выделяют дополнительные и неожиданные факторы, приводящие к возникновению данного заболевания. Так, внимание исследователей привлекает проблема многоплодной беременности, которая расценивается как фактор, предрасполагающий к развитию ДЦП, и составляет 12% от всех случаев заболевания [Сичинава, Л. Г., 2006; Оразмурадов A.A., 2007; Сичинава, Л. Г., 2010; Ахмадеев Н.Р., 2012]. ДЦП в случае многоплодной . беременности развивается в 6—7 раз чаще, чем при нормальной, и составляет 7,1 - 9,8 случаев на 1000 живорожденных. В двойнях частота ДЦП колеблется от 6,7 до 8,9 на 1000 новорожденных детей, а в тройнях -28 на 1000. При многоплодной беременности риск возникновения церебрального паралича для маловесных детей такой же, как у мледенцев с низким весом, родившихся от одноплодной беременности, и, наоборот, для детей из двойни с нормальной массой тела частота ДЦП выше, чем у детей с нормальным весом, родившихся при обычной беременности (4,2 на 1000 новорожденных). Специальное изучение вопроса о частоте развития ДЦП у 30 пар близнецов показало, что в 24 случаях из 30 роды были преждевременными [Оразмурадов A.A., 2007; Сичинава, Л. Г., 2010; Ахмадеев Н.Р., 2012].

Высказывается мнение об особом факторе риска развития ДЦП, недостаточность фермента аргиназы, участвующего в реакции расщепления аргинина и связанный с этим подъем уровня аргинина в плазме.

Клиническая картина начинает проявляться после 6 месяцев в виде раздражительности, рвоты, задержки психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относят прогрессирующую спастичность с перекрещиванием ног, спастическую диплегию, атаксию, хореоатетоз и судороги. Симптомы заболевания обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Играет роль токсический эффект накопления аргинина, являющийся основной причиной умственной отсталости после 2-го года жизни. Благоприятный прогноз при данном состоянии может быть достигнуто с помощью диетотерапии [Лильин Е.Т., 2011].

Показана связь неонатального интерферона со спастическим параличом. Увеличение уровня неонатального интерферона сочетается со спастической диплегией и рядом биохимических и клинических показателей воспаления [Пальчик А.Б., 2009; Camacho-Salas А., 2007; Crawford C.L., 2010].

В причинной связи с ДЦП рассматривают тип глюкариковой ацидурии [Темин П.А., Николаева Е.А., 1999] и снижение уровня фумаровой кислоты в моче. Согласно данным отечественной и зарубежной литературы, неспецифичность клинической симптоматики часто приводит к тому, что дети с органическими ацидуриями наблюдаются и лечатся невропатологами с диагнозами детского церебрального паралича, врожденной миопатии, неуточненной умственной отсталости. Органические ацидурии (или ацидемии) - большая группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена органических кислот и их накоплением в биологических жидкостях организма. Органические кислоты представляют собой низкомолекулярные соединения, являющиеся продуктами обмена аминокислот, углеводов, липидов, стероидов и биогенных аминов. Клинические проявления органических ацидурий, как правило, неспецифичны и заключаются в задержке нервно-психического и двигательного развития, координаторных нарушениях, судорожных пароксизмах, резистентных к назначаемым антиконвульсантам, и дисметаболических кризах, характеризующихся эпизодами летаргии и

рвоты. К настоящему времени описано около 60 органических ацидурий [Темин П.А., 2001; Москалёва Н.Е., 2008].

Одной из относительно редких форм органических ацидурий является фумаровая ацидурия, впервые описанная Б. \\П1е1ап и соавт. в 1983 г. К 1998 г. опубликовано 15 наблюдений фумаровой ацидурии. Ее частота не установлена [Темин П.А., 2001].

Заболевание обусловлено дефицитом фумаразы - фермента, который осуществляет перевод фумаровой кислоты в яблочную в цикле трикарбоновых кислот Кребса. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Мутантный ген локализован на длинном плече хромосомы 1-1ц42. Начальные признаки заболевания появляются на первых неделях жизни, иногда - с рождения, в отдельных случаях - в возрасте 5-7 мес и характеризуются затруднениями при вскармливании, низкой прибавкой массы, повторными рвотами, беспокойством ребенка, тонико-клоническими судорогами, задержкой статико-моторного развития, снижением мышечного тонуса. Однако мышечная гипотония впоследствии обычно сменяется гипертонусом. Периоды повышенной раздражительности, крикливости чередуются с выраженной вялостью, сонливостью. Формируется микроцефалия. Иногда определяется умеренное увеличение размеров печени. Для больных детей характерно значительное отставание в психоречевом развитии, аутизм. В некоторых случаях отмечается лицевая дизморфия. Основной биохимический признак заболевания - высокая экскреция с мочой фумаровой кислоты, которая в десятки раз превышает контрольные значения. Течение заболевания прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный, больные умирают в раннем возрасте от интеркуррентных инфекционных заболеваний [Темин П.А., 1999; Белоусова Е.Д., 2000; Москалёва Н.Е., 2008].

Наряду с прочими факторами ДЦП связывают с тромбозом сосудов плаценты, как результат антифосфолипидного синдрома. Считают, что на

основе степени этого тромбоза можно трактовать патогенез многих случаев ДЦП [Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., 2003; Kaukola Т., 2011].

Таким образом, анализ литературных данных подтверждают о том, что ДЦП является многофакторным заболеванием, в патогенезе которого основную роль играют гипоксические и ишемические изменения головного мозга, а в особенности перивентрикулярной области.

1.2 Роль отдельных звеньев патогенеза в формировании ДЦП

1.2.1 Значение патологии перивентрикулярной области в развитии заболевания.

Детский церебральный паралич нельзя относить к непрогрессирующим заболеваниям, так как в настоящее время как в нашей стране, так и за рубежом, исследователями подтвержден текущий характер патофизиологических процессов в головном мозге при этом заболевании [Гузева В.И, 2008; Семенова К.А., 2012; Gibson C.S., 2008; Folkerth R.D., 2009; Andiman S.E., 2010].

Большое значение наряду с непосредственным поражением моторной зоны коры головного мозга и пирамидного тракта в патогенезе ДЦП придают поражению перивентрикулярной области (ПВО) [Семенова К.А., 2007;.Гайнетдинова Д.Д., 2010; Сапожников В., 2010; Deng W., 2008; Kato Т., 2008; Folkerth R.D., 2009; Kaur С., 2009; Resch В., 2011; Sugiura Т., 2012], атрофическим процессам в коре головного мозга, нарушению кровоснабжения мозга и ликвородинамическим нарушениям [Скворцов, И.А., 2009].

И.А.Скворцовым и Н.А.Ермоленко (2003 г.) отмечено, что ПВО имеет важное значение в нормальном и патологическом нейроонтогенезе. Являясь медленной неспецифической системой мозга, которая, в отличие от других, быстрых неспецифических систем (ретикулярной формации, лимбической системы, диэнцефальной области), которые поддерживают стабильность

быстрых процессов в мозге (главным образом, интенсивности и ритма его работы), контролирует медленные мозговые процессы - выполняет матричную, формообразующую функции, обеспечивает структурное и функциональное созревание мозговых структур, и, главное, на протяжении всего нейроонтогенетического пути осуществляет поддержание иммунной и трофической стабильности в мозге. При патологии ПВО все медленные мозговые процессы нарушаются. Повышенная гидрофильность и отёк, демиелипизация нервных волокон и реактивные изменения клеток глии являются причиной изменения плотности белого вещества ПВО. Гипоксические и ишемические изменения в ПВО приводят к деструктивным, нередко обратимым, процессам, и лейкомаляции с необратимыми последствиями [Скворцовым И.А., Ермоленко H.A., 2003].

Наиболее часто встречающейся патологией ПВО в развитии ДЦП является перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) [Семенова К.А., 2007; Айзатуллина Д.В., 2009; Dean А., 2009; Folkerth R.D., 2009]. Данные о частоте детского церебрального паралича при перивентрикулярной лейкомаляции варьируют в широких пределах - от 28 до 100% [Белоусова Е.Д., 2008; Legido А., 2008; Tsukimori К,2007]. В основе перивентрикулярной лейкомаляции лежат мультифакториальные структурные, трофические, иммунные и метаболические нарушения [Назарова Е., 2007].

Перивентрикулярная лейкомаляция является результатом гипоксического или ишемического воздействия и проявляется в виде очагов локального или распространенного некроза белого вещества перивентрикулярной области [Власюк В.В., 2012; Левченкова В.Д., 2012; Folkerth R.D., 2009; Volpe J.J., 2012]. С увеличением гестационного возраста частота ПВЛ снижается. По данным патоморфологических исследований у младенцев с массой тела менее 2000 г. частота выявления ПВЛ колеблется от 17% до 40% [Kaur С., Ling Е.А., 2009; Sugiura Т., 2012].

Формирование ПВЛ у недоношенных детей обусловлено высокой восприимчивостью олигодендроцитов больших полушарий, вступающих в фазу миелинизации, к гипоксии, несостоятельностью механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, а также с неадекватностью кровотока в мозге из-за отсутствия концевых зон трех главных мозговых артерий. Понижение системного давления приводит к гипоперфузии мозга, в первую очередь в зонах смежного кровообращения, на расстоянии 3-10 мм от стенок боковых желудочков. Гипоксемия и метаболический ацидоз нарушают микроциркуляцию в виде венозных стазов и тромбоза мелких сосудов. Свободные радикалы, выделяющиеся при этих процессах, способствуют развитию коагуляционного некроза и приводят к тканевой деструкции. Таким образом, основным механизмом развития ПВЛ можно рассматривать гипоксию в результате гипоперфузии мозга, а также нарушение микроциркуляции [Назарова Е., 2007; Власюк В.В., 2012; Resch В., 2011; Kinney Н.С., 2012; Volpe J, 2012].

К формированию ПВЛ может приводить и гипероксия (например, при аппаратной вентиляции легких). Объясняется это высоким уровнем pH крови, который приводит к рефлекторному спазму прекапилляров в мозговой ткани. Резкая смена гипоксемии гипероксией, которая наблюдается при проведении оксигенотерапии без контроля газового состава крови, особенно опасна. Наличие затрудненного венозного оттока из полости черепа способствует повреждению мозговой ткани у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на ИВЛ, а также с сердечно-сосудистой недостаточностью. Все вышеописанное приводит к развитию коагуляционного некроза белого вещества перивентрикулярных зон головного мозга с последующей деструкцией астроцитов и пролиферации микроглии в поврежденной ткани. Фагоцитоз некротизированных зон начинается на 5-7-й день, а образование кист происходит в последующие две недели [Назарова Е., 2007; Markus Т., Hansson S, 2007; Gerstner В., 2008; Koch J.D., 2008; Gerstner В., 2009].

Различными авторами приводятся данные о сочетании поражений перивентрикулярной области с сокращением и уплотнением герминативного матрикса в области очага ПВЛ, ишемическими изменениями серого вещества, размягчением в подкорковых ганглиях. Важно подметить - поражения коры полушарий головного мозга у детей, родившихся преждевременно, встречаются редко. Большое количество анастомозов между поверхностными артериями полушарий, характерное для мозга недоношенного ребенка, объясняет меньшую восприимчивость к гипоксии незрелой коры, по сравнению со зрелой [Власюк В.В. 2012; Левченкова В.Д., 2012; Markus Т, Hansson S, 2007].

Морфологическим субстратом перивентрикулярной лейкомаляции являются участки коагуляционного (реже, колликвационного, в основном у доношенных детей) некроза вокруг боковых желудочков. Очаги диаметром 2-3 мм, белого цвета, расположены на расстоянии 3-6 мм от эпендимы боковых желудочков. Данные участки, имеющие плотную консистенцию, хорошо заметны на фоне венозного стаза. Расположение очагов билатеральное и симметричное, чаще в теменных и лобных, реже в затылочных и височных долях [Власюк В.В., 2009].

В.Власюк (2009 г.) выделяет три стадии развития ПВЛ: 1) Некротическая фаза с гибелью клеток глии, накоплением продуктов распада и фрагментацией аксонов; 2) Резорбтивная фаза с участием астроцитов и макрофагов; 3) Фаза формирования глиозного рубца или псевдокисты, обусловленая пролиферацией астроцитов. Выявляются разнокалиберные, множественные кисты, количество которых в динамике увеличивается. При тяжелых формах ПВЛ кистообразование занимает практически всю перивентрикулярную область боковых желудочков, а в менее тяжелых случаях - изолированные, локализуются в зоне передних и нижних рогов боковых желудочков [Власюк В.В., 2009].

B.Banker (1987) различает следующие стадии формирования ПВЛ: 1) Коагуляционный некроз и реактивная реакция микроглии,

продолжающийся около 3 часов; 2) Отграничение области повреждения в течение последующих 8 часов; 3) Гиперплазия капилляров происходит на протяжении 12 часов; 4) Разрушение очагов с образованием псевдокист (2 недели); 5) Спадение псевдокист с последующим формированием глиальных рубцов и атрофией мозговой ткани (до 2-5 месяцев).

По результатам наблюдений ГРег1тап (2008), сочетание изменений плотности перивентрикулярной зоны с большой кистой в 93% случаев формирует ДЦП. И. Воронов с соавт. (2009) в своих исследованиях отметил риск развития ДЦП при перивентрикулярной лейкомаляции в 68,5% случаев.

Развитие ДЦП связано с поражением структур внутренней капсулы, медиальных сегментов белого вещества больших полушарий. Имеются данные о наличии корреляционной связи тяжести двигательных расстройств и количества (размеров) лейкомаляционных полостей [Сапожников М.С., 2010].

1.2.2 Гипоксия - патогенетическая основа развития ДЦП

Гипоксия приводит к целому ряду метаболических сдвигов на молекулярном уровне в нейронах, что способствует развитию ишемии, отёка, ацидоза, аутоиммунных конфликтов, некроза, апоптоза, рубцово атрофических изменений. Начавшись внутриутробно, эти процессы могут завершиться до рождения ребёнка, формируя структурные повреждения вещества головного мозга, которые, в одном случае, могут быть адаптированы к нормальному образу жизни ребёнка, в другом -изменить естественный ход морфогенеза тканей мозга, окружающих очаг. Исходы гипоксических повреждений ЦНС носят разнообразный характер: от минимальных мозговых дисфункций до грубых двигательных и интеллектуальных расстройств, таких как ДЦП [Лильин Е.Т., 2011]. Вышеперечисленные моменты являются, по мнению большинства учёных, определяющими в патогенезе ДЦП. Но основная цепь патогенетических

событий при ДЦП формируется на более низком биологическом уровне. Гипоксия способствует развитию целого ряда морфофункциональных изменений в нервных клетках и окружающей ткани. Прежде всего, это касается нарушения проницаемости мембран, внутриклеточного содержания Са2+, окислительного фосфорилирования в митохондриях, синтеза липидов и нуклеиновых кислот, баланса аминокислот, рН и т.д., т.е. тех метаболических процессов, которые прямо или косвенно сопряжены с процессом потребления кислорода. Более углубленная расшифровка механизмов воздействия гипоксии, в отличие от ранее принятых, требует некоторого экскурса в область актуальной медико-биологической проблемы — программированной гибели клетки (ПГК), или апоптоза [Васильева Е.М., 2007; Вахитова Л.Ф., 2008; Петрушина А.Д., 2009; Lin С.Y., 2010].

До недавнего времени единственным понятием, определяющим смерть клетки, был некроз. В 1972 г. в исследованиях J. Kerr и совт. был выявлен новый вид гибели клетки, обозначенный как апоптоз. Некроз — процесс однозначно негативный, патологический; это случайная гибель клетки. Главным морфологическим признаком некроза является разбухание клетки. Апоптоз — физиологический, адаптивный процесс, представляющий неотъемлемую часть развития клеточного гомеостаза, главной морфологической особенностью которого является сжатие, уменьшение клетки. Апоптоз — процесс не случайный, это генетически запрограммированная гибель клетки, сигнал для которой подает сама клетка. Вот почему этот процесс определяют как "самоубийство" клетки. При апоптотической гибели клетки подразумевается возможность ингибиции этой гибели в отличие от некроза, при котором невозможно терапевтическое или иное воздействие на обратимость процесса [Коршунов А. М., 2007; Проскуряков С.Я., 2007; Agostini С.,2007; Gerstner В., 2008; Ness J. К., 2010]. Данные о роли апоптоза в развитии ДЦП основаны не только на логических предпосылках, они имеют твердую доказательную

основу, продемонстрированную в специальных исследованиях. В них была убедительно доказана связь между развитием ДЦП и ПГК как в экспериментальных, так и в клинических условиях [Gerstner В., 2008; Ness J. К., 2010].

Подведя итог, следует отметить, что все вышеописанные механизмы развития гипоксии могут быть причиной формирования не только тяжелых метаболических нарушений, но и представлять серьезную опасность для нормального функционирования генетического аппарата клеток детей, страдающих ДЦП.

1.2.3 Роль иммунных нарушений в патогенезе ДЦП.

ДЦП - заболевание с прогрессирующей перивентрикулярной лейкомаляции, развивающейся в результате процесса некротизации тканей. Аутосенсибилизация организма внутримозговымы антигенами формирует, так называемый, воспалительный синдром аутоаллергической природы [Семенова К.А., 2007; Семенов A.C., 2009; Kapadia М., 2011]. При хронической сосудистой недостаточности мозга, наблюдающейся при данном заболевании, происходит истощение антиоксидантных ресурсов мозга, и очаги некроза в перивентрикулярной зоне, области ишемического или геморрагического поражения увеличиваются по типу «чернильного пятна». Динамическое наблюдение морфологических изменений на НСГ, KT и МРТ мозга, биохимических показателей и клинической картины в постнатальном периоде свидетельствуют о процессуальное™ течения болезни с включением аутоиммунных механизмов, продукцией цитокинов и других иммунологических медиаторов, обладающих способностью поддерживать текущий процесс [Клюшник Т. П., 2010; Левченкова В.Д., 2012].

В зависимости от участия иммунной системы в патогенезе нервно-психических заболеваний Парахонский А.П. (2007г.) выделяет ледующие 4 группы нарушений. Первая группа: заболевания ЦНС, связанные с

нарушением регуляции нейроиммунных взаимоотношений. Различные дисфункции иммунной системы с гиперпродукцией или дефицитом цитокинов могут приводить к нарушению нейрогуморальной регуляции с формированием широкого круга патологии ЦНС. Клинические проявления этих заболеваний разнообразные. Эффективность их лечения невозможна без направленного влияния на иммунную систему и восстановления нейроиммунного равновесия. Вторая группа: болезни нервной системы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы (нейроинфекции), патогенетическая терапия которых основывается на сочетании антимикробных средств с иммунокоррегирующими препаратами. Третья группа: заболевания, при которых в крови определяются большие уровни нейроантител, являющиеся индикаторами органического поражения определённых клеток нервной системы, способных вызывать иммунокомплексный синдром с микроциркуляторными нарушениями. Это такие заболевания как полиневропатии, эпилепсия, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, расстройства церебрального кровообращения и инсульты, ДЦП. Терапия этих нарушений направлена на снижение продукции антител, выведение их из кровотока и предупреждение их поступления в мозговую ткань. Четвертая группа: аутоиммунная патология (миастения, рассеянный склероз, демиелинизирующие аутоиммунные процессы), что оправдывает использование в их терапии иммуносупрессивных препаратов [Парахонский А.П., 2007].

Отсутствует достаточная информация о повреждающем действии перинатальной гипоксии на ДНК ядер клеток, в том числе лимфоцитов. Повреждение ДНК клеток в результате окислительного стресса можно рассматривать как один из пусковых механизмов апоптоза Установлено, что механизмы повреждения ДНК иммунокомпетентных клеток на фоне гипоксии являются молекулярно-биохимическими механизмами формирования иммунной недостаточности [Громада Е.В., 2009].

Следует отметить значение воспалительных цитокинов (некоторых интерлейкинов, TNF-a и др.) в этиологии ДЦП. Доказано, что они синтезируются на фоне внутриутробной инфекции (ВУИ) и способствуют повреждению белого вещества мозга с последующим формированием ДЦП [Беликова М.Э., 2008; Ellison V.J. 2008; Girard S., 2009; Dale R.C., 2010; Kapitanovic Vidak H., 2012]. Участие цитокинов в повреждении белого вещества мозга представляется закономерным, если учесть, что именно цитокины, и прежде всего TNF-a, способны индуцировать апоптотическую гибель нейронов. Активированные макрофаги, Т-клетки и клетки микроглии, попадая в нервную систему, начинают синтезировать провоспалительные цитокины: интерферон-гамма (ИФ-g), лимфотоксины (ЛТ), фактор некроза опухоли-a (TNF-a), что приводит к развитию воспалительной реакции. На этом фоне активно меняется микроокружение в ткани мозга из-за резкого возрастания содержания медиаторов воспаления, увеличивается проницаемость ГЭБ и открывается доступ остальных клеток воспаления. В очагах воспаления начинаются синтез миелиновых антител, концентрация которых возрастает из-за системно образующихся антител, проникающих через ГЭБ. Берет начало процесс демиелинизации и гибели олигодендроглиоцитов, прогрессирующий вследствие активации системы комплемента и макрофагов/микроглии. Макрофаги дополнительно синтезируют медиаторы воспаления, включая кислородные радикалы, эйкозаноиды, TNF-a. Часть медиаторов и цитотоксических факторов выделяется активированными клетками глии, дополнительно повреждая миелин и олигодендроглиоциты. Одновременно стимулируются клетки воспаления, усугубляющие процесс демиелинизации с возрастанием проницаемости ГЭБ, усилением притока новых повреждающих факторов, что приводит к отягощению аутоиммунных реакций [Клюшник Т. П., 2010; Dale R.C., 2010; Kapitanovic Vidak H., 2012].

Имеются данные, свидетельстующией о высокой диагностической значимости уровня интерлейкинов-6 и -8 при бактериальных инфекциях и

сепсисе у преждевременно родившихся детей [Чурсина Е.С., 2008]. Однако в других исследованиях доказывается также влияние перенесенной гипоксии на повышение уровня данных показателей [Okazaki К. et al, 2006].

Исследования последних лет свидетельствуют о действии гипоксии, перенесенной в перинатальном периоде, на развитие митохондриальной и иммунной недостаточности [Вастьянов Р. С., 2008; Вахитова Л.Ф., 2008; Голосная Г.С., 2010]. В то же время, представления о значении цитокин-гормональных реакций, влияющих на пути реализации иммунного ответа и ход патологических процессов, имеют неоднозначный характер [Воеводин Д.А. и др., 2006; Rodriguez М. et al, 2001, Hava M.G. et al, 2004].

По мнению K.A. Семеновой (2007) к развитию перивентрикулярной лейкомаляции могут привести аутоиммунные реакциии. Это связано с тем, что среднетяжелые и тяжелые формы перинатального поражения ЦНС (пренатальная патология, хроническая внутриутробная гипоксия или острая асфиксия в родах) сопровождаются нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера и в кровь начинают поступать собственные антигены забарьерньтх органов, головного мозга, на которые иммунная система реагирует развитием аутоиммунных реакций [Семенова К.А. 2007].

В настоящее время доказано, что в развитии ишемических и нейродеструктивных изменений в мозге участвуют регуляторные пептиды и нейротрофические ростовые факторы [Schmitz Т., 2008; Wu Y.W., 2009; Merson T.D., 2010; Tian L., 2012]. Достижения в области нейрохимии при изучении роли нейропептидов и нейротрофических факторов, принимающих участие в патологических гипоксических процессах в головном мозге, устанавливают новые подходы к оценке особенностей нейроонтогенеза у детей после перенесенной перинатальной гипоксии [Громада Н.Е., 2009; Беликова М.Э., 2010; Голосная Г.С., 2010; Иванова Г.П.,2012].

Серебрякова О.В., Говорил A.B. (2008г.) отводят важную роль таким цитокинам, как TNF-a, IL-la, IL-lß, IL-6 в процессах прогрессирования

хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эти цитокины вызывают гипоксию и нарушение тканевой микроциркуляции, которые провоцируют активацию и накопление свободных радикалов. В исходе этих изменений активируются циркулирующие макрофаги и моноциты с повышением синтеза провоспалительных цитокинов («цитокиновый взрыв»). Цитокины усугубляют повреждение сердца, что проявляется эндотелиальной сосудистой дисфункцией, еще больше способствующей усугублению тканевой гипоксии и усилению окислительных процессов. Можно предположить, что данный механизм может быть отнесен и к ЦНС, как типовой патологический процесс [Серебрякова О.В., 2008].

Изучение уровней IgG-аутоантител к антигенам нейроспецифических белков (НСБ), таких как основной белок миелина (ОБМ), a-2-гликопротеин и группа белков S-100 в сыворотке крови больных ДЦП, позволило установить, что у детей с ДЦП уровень аутоантител к изученным НСБ в крови в 2,3 раза превышал показатели контрольной группы, а содержание циркулирующих иммунных комплексов в 1,7 раза превышало контрольные данные (р<0,05). При ДЦП содержание IgG- аутоантител к ОБМ, а-2-гликопротеину и группе белков S-100 было повышено соответственно на 28%, 26% и 34% по сравнению с контролем (р<0,05). При этом существенно уменьшались число и функциональная активность Т-лимфоцитов, особенно СЭ8+лимфоцитов. Можно полагать, что выявленное уменьшение количества цитотоксических лимфоцитов, в норме избирательно тормозящих иммунный ответ на АГ-НСБ, при ДЦП приводит к активированию аутореактивных клонов, которые взаимодействуют с клетками глии и эндотелия мозговых сосудов и определяют темпы аутоиммунного поражения мозговой ткани. Выявленные механизмы развития аутоиммунных реакций у больных позволяют применять иммуномодулирующие препараты в комплексной терапии ДЦП [Семенов A.C., 2006].

Цитокины контролируют множество физиологических и патологических процессов в ЦНС. Они являются как иммунорегуляторами, так и нейромодуляторами. Цитокины, в первую очередь провоспалительные 1Ь-1р и ТИБ-а, воздействуя на ЦНС различными путями, могут вызывать нарушение физиологических функций ЦНС, нейротоксические и нейродегенеративные повреждения, стимуляцию синтеза 1Ь-1р в ядрах гипоталамуса и в заднем гипофизе. Они могут индуцировать "стресс-подобные" эффекты в ЦНС, влиять на активность оси гипоталамус -гипофиз-надпочечники. Эти воздействия могут осуществлять эффекты перекрестной сенсибилизации, что усиливает нейроэндокринные ответы на более поздние стрессорные вызовы. Важную роль в ряде этих процессов и поддержании баланса ТЬ1/ТЬ2 цитокинов играют микроглия и астроциты, вторичные мессенджеры и взаимодействия гипоталамуса и переднего гипофиза [Мюльберг А. А., 2006].

Цитокины осуществляют свое действие на клетки следующими путями: эндокринно - воздействие на любые клетки после попадания цитокина в кровеносное русло; аутокринно - действие на клетку, которая синтезирует цитокин; паракринно - влияние на клетки, которые расположены в очаге воспаления вблизи продуцирующей клетки. Цитокины характеризуются кратковременным процессом синтеза и сложным сетевым характером функционирования, при котором продукция одного из них активирует синтез ряда других цитокинов. Связываясь со специфическими рецепторами на мембранах клеток, цитокины вызывают каскад реакций, ведущий к индукции и усилению (либо подавлению) активности ряда регулируемых ими генов. По уровню цитокинов в плазме можно получить информацию о текущем состоянии иммунной системы организма. Оценка спонтанной продукции цитокинов культурой мононуклеаров периферической крови дает заключение и состоянии соответствующих клеток. Высокие значения спонтанной продукции цитокинов свидетельствуют об активировации клеток антигеном. Индуцированная продукция цитокинов представляет

данные о потенциальной способности к ответу на антигенную стимуляцию продуцирующих клеток. Снижение индукции цитокинов, например, может явиться одним из симптомов иммунодефицитного состояния. Поэтому оба варианта исследования уровня цитокинов как в плазме крови (in vivo), так и их продукции культурами клеток (in vitro), важны с точки зрения характеристики как функций отдельных звеньев иммунной системы, так и иммунореактивности всего организма в целом [Железникова Г.Ф., 2009; Морозова Ю.А., 2009; Wu Y.W., 2009; Schmid М., 2012].

Провоспалительный цитокин, фактор некроза опухолей (TNF-a) участвует в механизмах иммунного ответа, осуществляя выполнение эффекторных и регуляторных функций. Стимуляторами синтеза TNF-a выступают микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, а также и некоторые цитокины (а- и Р-интерферон, IL-1, IL-2). Моноциты и макрофаги играют основную роль в выработке TNF-a [Ефремов В. В., 2006; Вастьянов Р. С., 2008; Folkerth R.D., 2009]. Биологическая активность TNF-a разнонаправлена и включает избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток; активацию гранулоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, остеокластов и хондроцитов. TNF-a может активировать синтез других провоспалительных цитокинов, стимулировать пролиферативные процессы, усиливать поступление нейтрофилов из костного мозга в кровь. Кроме перечисленных выше, TNF-a проявляет противоопухолевую и противовирусную активность, участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструктивных изменений и репарации, сопровождающих воспаление, и служит одним из индикаторов деструктивных изменений в тканях при длительном, хроническом воспалении [Рыдловская А.П., 2005; Nuk М., 2012].

Местные эффекты TNF-a создают очаг локального воспаления в барьерных тканях при внедрении в них патогена: поверхность эндотелия активируется таким образом, что инициирует свертывание крови в сосудах микроциркуляции, закупоривая их. Это является попыткой "не выпустить"

патоген в системную циркуляцию. Локальный отек способствует дренажу

• патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития иммунного ответа. Насколько важен TNF-a для общеорганизменного контроля инфекции, показывают эксперименты. Если здоровому животному вводят внутрикожно определенную дозу бактерий, то процесс ограничивается локальным воспалением в месте введения. Если ту же дозу бактерий вводят после инъекции антител к TNF-a, то у животного развивается смертельный сепсис. Системные эффекты TNF-a наступают при септическом заражении крови, когда доза микробных "раздражителей" настолько велика, что активирует огромную массу тканевых макрофагов во всем организме (в первую очередь в печени), и макрофаги выбрасывают значительные количества TNF-a в кровь. Если животному при этом ввести достаточное количество антител, нейтрализующих TNF-a, то симптомы септического шока удастся отменить [Ефремов В. В., 2006; Вастьянов Р. С., 2008; Folkerth R.D., 2009].

При патоморфологическом исследовании белого вещества головного мозга мертворожденных плодов на сроке гестации 24-34 нед. Folkerth R.D. (2009) установил наличие ПВЛ у всех обследованных и повышение иммуноцитохимического маркера перекисного окисления липидов - МДА,

• который приводит к гибели клеток, что возможно может быть связана с недостатком СОД. Автором отмечено увеличение в зоне ПВЛ таких цитокинов, как гамма интерферон, TNF-a и интерлейкины 2 и 6, согласно его мнению, может оказывать патогенное влияние на олигодендроциты [Folkerth R.D., 2009].

Pang Y., Cai Z., Rhodes P.G. (2009) доказано в экспериментальных исследованиях участие TNF-a в поддержании ПВЛ. Наряду с этим, , Chew L.J. 2008 г. при изучении синтеза воспалительных цитокинов в мозге и активацию глиальных клеток у крыс в условиях гипоксии выявлено

• увеличение TNF-a в течение 1 часа после мозговой ишемии в ишемизированной зоне раны и сохранение в течение 4-6 часов ишемии в

астроцитах и микроглии. Исследователями высказано предположение о том, что TNF-a может ухудшить постишемизированное повреждение головного мозга благодаря провоспалительныму эффекту и эффекту прокоагулянта, приводя к нарушению микроциркуляци [Schmitz Т. et а1., 2008].

Воспалительная реакция, обнаруженная в ранней стадии ПВЛ простирается до последней фазы кистозного перерождения, хотя на сниженном уровне. Имеется высокое содержание TNF-a. Активность TNF-a обнаружена в случаях ПВЛ и с и без инфекции. Однако выработка цитокина было выше с инфекцией. В группе без ПВЛ активность TNF-a была значительно ниже, чем группа с ПВЛ [Kadhim Н., Tabarki В., Verellen G., 2001; Tsukimori К., Komatsu II., Yoshimura Т., 2007].

Важно отметить, что иммунопатологические процессы могут служить фактором, приводящим к дестабилизации генома. Приведенные данные по формированию аутоиммунных конфликтов при ДЦП не исключают развитие деструктивных процессов на уровне клеточного генома больного ребенка.

1.2.4 Явление дестабилизации генома при патологии.

В настоящее время известно - нестабильность генома проявляется различными нарушениями генетического аппарата и индуцируется многими экзо- и эндогенными факторами. О патологии судят по отклонению от популяционного среднего уровня хромосомных аберраций и микроядер в клетках периферической крови обследованных [Гайнетдинова Д.Д., 2005; Громада Н.Е., 2009; Moore F.R., 2006; Talkowski М.Е., 2012].

Явление нестабильности генома организма человека может возникать в результате усиления интенсивности процесса эндомутагенеза в организме за счёт усиленной генерации метаболитов-эндомутагенов, а также и за счет ослабления систем защиты генома от повреждения. Наиболее важная из них первая составляющая - резкое повышение в организме уровня эндомутагенов. Это, как правило, происходит в условиях, которые создает

патологический процесс. Причинно-следственные отношения при развитии подавляющего числа заболеваний, приводящих к развитию нестабильности генома, представляется следующим образом. Патогенный фактор инициирует в организме цепочку событий, которые, с одной стороны нарушают хорошо сбалансированную организацию физиологических процессов и имеют деструктивное течение. С другой - параллельно формируются защитные механизмы, охватывающие практически все жизненно важные системы организма. Это приводит к дизрегуляции интегративных систем, нарушаются обратные связи, многие системы выходят из-под этого контроля и становятся гиперреактивными. В организме повышаются количество метаболитов, которые раньше находились в следовых количествах. Если эти метаболиты обладают потенциальной способностью повреждать ДНК, то в больших дозах они существенно повышают интенсивность процессов мутагенеза, вызывая дестабилизацию его генома [Водунон A.C., 2008; Калаев В.Н., 2009; Ильинских H.H., 2011].

К метаболитам-эндомутагенам относятся химические соединения, которые принимают участие в метаболических процессах. В нормальных условиях метаболиты-эндомутагены не представляют опасности, но в условиях патологии их концентрация в крови и других тканях возрастает, и они начинают представлять реальную угрозу для генома больного. Среди эндогенов-метаболитов можно выделить две наиболее обширные группы мутагенов - свободные радикалы и цитокины [Ильинских H.H., 2011].

Свободные радикалы - структурные фрагменты молекул, которые несут на своей внешней орбитали неспаренный электрон. Так как для устойчивости молекулы на наружной орбитали должны содержаться два электрона, свободные радикалы стараются отделить от других молекул недостающий электрон, что усиливает их реакционную способность. Среди свободных радикалов выделяют группу «активных форм кислорода», которая представляет наибольшую опасность для человека. Эффекты

свободных радикалов в живых системах неоднозначны. С одной стороны, они могут являться компонентами физиологических систем организмов и участвовать в различных жизненно важных ферментативных реакциях. С другой стороны, они могут проявлять выраженное токсическое действие на структуры клетки. По данным ряда авторов [Болдырев A.A., 2009; Коган А.Х., 2009; Валеева И.Х., 2011], выраженность нарушений свободно-радикального окисления влияет на характер и степень тканевых изменений, а также на течение биохимических процессов. При физиологическом уровне свободно-радикального окисления происходит нормальное • течение биохимических процессов, функций тканевых структур, но его изменения оказывают повреждающее действие. Действие активных форм кислорода на ДНК, РНК приводит к хромосомным аберрациям с накоплением в клетках мутаций. Практически все активные формы кислорода являются сильными мутагенами, тератогенами и канцерогенами. Помимо свободных радикалов, эндомутагенами могут быть биологически активные вещества в высокой концентрации (кинины, цитокины, биогенные амины и др) [Болдырев A.A., 2009; Коган А.Х., 2009; Валеева И.Х., 2011].

Одним из важных вопросов медицины, на наш взгляд, ■ является проведение исследований, касающихся изучения фундаментальных процессов формирования микроядер, поскольку обнаружение таких структур позволяет использовать их не только в качестве информативного признака воспалительных изменений, но и дает возможность косвенно судить о причинах, вызывающих их образование. Выявление микроядер в клетках широко используются в клинической практике для диагностики воспалительных заболеваний и прогнозирования их течения [Водунон A.C., 2008; Калаев В.Н., 2009], а также при проведении исследований, связанных с уточнением роли воспалительного процесса в развитии данной патологии [Moore F.R., 2006; Yan В., 2009].

Микроядра являются небольшими структурами, состоящими из фрагментов хромосом, которые на стадии телофазы входят в дочерние

клетки, или формируют микроядра в цитоплазме исходной клетки. Известно, что крупные микроядра образуются при патологических митозах, мелкие встречаются главным образом при структурных аберрациях хромосом [Ильинских H.H., 2011]. Показано, что микроядра могут появляться и при апоптозе [Voitovich A.M. 2003]. Эти процессы свидетельствуют в первую очередь о снижении жизнеспособности таких клеток, нестабильности их функционирования и активизации процессов воспаления [Калаев В.Н., 2009] и апоптоза [Voitovich A.M. 2003]. По данным некоторых авторов уровень повышения концентрации цитокинов и степень активности макрофагов коррелировали с увеличением показателя количества клеток, содержащих микроядра, что, объясняет появление подобных клеток при воспалении [Yan В., 2009]. В воспалительных инфильтратах клетки продуцируют цитокины, индуцирующие и ингибирующие апоптоз, с которым тесно связана регуляция иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги и лимфоциты. Роль апоптоза в воспалительном процессе считается доказанным [Фильченков A.A., 2003], а его значение в лимитировании выраженности реакции воспаления на ранних сроках наблюдения не вызывает сомнения. В то же время, образование микроядер свидетельствует не только об активации апоптоза, но и о наличии повреждений хромосом [Калаев В.П., 2009]. Поскольку апоптоз иммунокомпетентных клеток играет важную регуляторную роль, то его адекватная активация и регуляция оказывают значительное влияние на исход воспаления [Agostini С., 2007], что вызывает практический интерес к затрагиваемой проблеме. Существуют два морфологических варианта реализации апоптоза многоядерных клеток. Проявления апоптоза могут быть связаны с нарушением структуры отдельных ядер, следующих за разрывом цитоплазматической мембраны, а крупные фрагменты клеточного детрита индуцируют воспалительную реакцию. Следовательно, апоптоз имеет важное значение для развития воспалительного процесса [Agostini С., 2007] и проявляется, в том числе и

формированием микроядер [Уап В., 2009]. Поэтому указанный морфологический признак целесообразно учитывать при диагностике воспалительных заболеваний. Показатель численности клеток, содержащих микроядра, было предложено применять для ранней диагностики воспалительных заболеваний в качестве дополнительного критерия. Свое предложение авторы обосновывали повышением количества эпителиальных клеток с микроядрами при воспалительном процессе, поскольку нарушение митотического деления при неблагоприятных условиях влечет за собой потерю части генетического материала, и морфологически выражается в формировании микроядер. Воспалепие и активация клеточной пролиферации играет большую роль в повышении уровня генетической нестабильности в клетках, находящихся в непосредственной близости от воспалительного очага. Однако хромосомные повреждения не всегда наблюдаются при хроническом воспалении. Действие некоторых химических соединений вызывает воспалительную реакцию повреждение хромосом, сопровождающееся формированием микроядер, и индуцирует апоптоз. При этом показан дозозависимый эффект воздействия токсических веществ на образование микроядер [Калаев В.Н., 2009; Agostini С., 2007; ].

Размеры микроядер показывают наличие причин, лежащих в основе их образования, что дает возможность объективно оценить целый комплекс явлений, индуцирующих их возникновение. Согласно литературным данным формирование микроядер крупных размеров наблюдается при патологии митотического деления клеток, а структурные аберрации хромосом влекут за собой образование мелких микроядер. При апоптозе могут регистрироваться микроядра различного размера, что связано с фрагментацией клеточного ядра. Связь между образованием микроядер и апоптозом наглядно демонстрирует их появление при воспалении, и отражает начало смены клеточных элементов при данном процессе. Важно отметить, что в очаге воспаления образуется ряд веществ, связанных с процессами распада ткани, которые неблагоприятно воздействуют на

окружающие клетки, и возможно принимают участие в нарушении процесса митоза, сопровождающего формирование микроядер [Калаев В.Н., 2009; Ильинских Н.Н., 2011; Almeida Т.С. et al., 2012; Rjiba-Touati К. et al., 2012].

Таким образом, имеющиеся данные о двух взаимосвязанных процессах в организме детей с ДЦП: выраженный оксидативный стресс и процессы анеугенеза, проявляющиеся дестабилизацией генома, оставляют неясным патогенез этих взаимоотношений. Принимая во внимание роль ПВО как матричной зоны роста мозговых структур, обладающей в том, числе и способностью поддержания иммунной и трофической стабильности в мозге не исключены и иммунопатологические механизмы у этих больных. Учитывая, что терапия ДЦП в основном носит симптоматический характер, дальнейшее изучение патогенетических нарушений, приводящих к формированию неврологического дефицита при ДЦП, является актуальной задачей.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Гайсина, Лейсан Закиевна

104 ВЫВОДЫ

1. Структура клинических синдромов ДЦП в исходе ПВЛ характеризуется развитием спастического тетрапареза (двойной гемиплегии - 48%, спастической диплегии - 52%). Одностороннее кистообразование сопровождается у 65% детей формированием гемипаретической формы. Степень тяжести нарушений двигательной сферы при оценке шкалами АзИшогШ, Клуба Моторики и Ривермид достоверно преобладает у детей с ДЦП, сформированным в исходе ПВЛ. Достоверно объективной и более расширенной является шкала Ривермид.

2. Тяжесть клинических проявлений ДЦП, сформированного в исходе перивентрикулярной лейкомаляции, взаимосвязана с уровнем анеугенеза в эритроцитах периферической крови: чем тяжелее клинические проявления ДЦП, тем достоверно выше уровень цитогенетических нарушений (11=0,82). При легкой степени ДЦП в исходе перивентрикулярной лейкомаляции число клеток с цитогенетическими нарушениями составляет - 0,56±0,19%, при средней степени - 0,62±0,16%, при тяжелой - 0,98±0,25%.

3. У детей со спастическими формами ДЦП, сформированного в исходе перивентрикулярной лейкомаляции обнаружены иммунные нарушения. При перивентрикулярной лейкомаляции с исходом в спастические формы ДЦП констатировано достоверное перераспределение иммунокомпетентных клеток со снижением уровня абсолютного содержания лимфоцитов, активацией фагоцитарного звена и повышенным синтезом ТЫБ-а.

4. Уровень ТИБ-а в сыворотке крови и слюнной жидкости коррелирует с показателем дестабилизации клеточного генома, что свидетельствует о существовании активных иммунопатологических процессов в организме больных ДЦП, сформированного в исходе ПВЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с ДЦП рекомендована оценка тяжести двигательных нарушений с использованием оценочной шкалы Ривермид, адаптированной к детскому возрасту.

2. При оценке состояния детей с ДЦП, сформированного в исходе ПВЛ, и при прогнозировании ДЦП целесообразно учитывать совокупность информативных иммунологических показателей с параметрами цитогенетических нарушений в клетках периферической крови.

3. Рекомендовано использование неинвазивного метода определения уровня ТЫР-а у детей с ДЦП в слюнной жидкости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гайсина, Лейсан Закиевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айзатулина Д.В. Процессы свободнорадикального окисления при нестабильности генома у больных детским церебральным параличом с перивентрикулярной лейкомаляцией: : автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Д.В. Айзатулина. - Казань. - 2009. - 22 с.

2. Акоев Ю. С. Диагностика и комплексная реабилитация перинатальной патологии новорожденных: клинические рекомендации для педиатров / Ю. С. Акоев и др. - Москва: Педиатръ. - 2012. - 155 с.

3. Алексеева Г.Ю. Оценка факторов риска, участвующих в развитии ДЦП у детей-инвалидов / Г. Ю.Алексеева, И. И. Шоломов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7. - № 2. - С. 446-450.

4. Ананьева Н. И. Применение магнитно-резонансной томографии у больных с тяжелыми формами спастической диплегии на этапе предоперационной подготовки / II. И. Ананьева, Е. В. Мажарцева, В. В. Умнов // Медицинская визуализация. - 2007.- № 3.- С. 19-23.

5. Аронскинд Е.В. Факторы риска развития перивентрикулярной лейкомаляции недоношенных детей / Е.В. Аронскинд // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: сб. мат-лов IV Рос. конгресса. - Москва.- 2005. - С. 87.

6. Аронскинд Е. В. Динамика иммунологических показателей у детей первых двух лет жизни, родившихся глубоконедоношенными / Е. В. Аронскинд // Российский вестник перинатологии и педиатрии,- 2008. -Т.53.- № 5. - С. 10-12.

7. Ахмадеев Н.Р. Неврологический статус новорожденных двоен в зависимости от способа родоразрешения / Н.Р. Ахмадеев, Н.Х. Габитова //Неврологический вестник. - 2012. - №3. - С.12-14.

8. Барашнев Ю. И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая

характеристика и прогноз / Ю. И. Барашнёв // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2008. - № 2. - С. 29-35.

9. Барашнёв Ю. И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях /Ю. И. Барашнёв//Акуш. и гинек. - 2009. - № 5. - С. 3942.

Ю.Барашнев Ю.И. Эмбриофетопатии: патогенез, клиника, диагностика, профилактика /Ю.И. Барашнев//Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010,- № 4.- С. 6-12.

11. Барашнёв Ю.И. Перинатальная неврология / Ю. И. Барашнёв. Изд. 2-е, доп. М.: Триада-Х.- 2011. - 670с.

12. Беликова М.Э. Инфекционно-воспалительная патология у новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы: иммунологические механизмы ее развития, прогнозирование, профилактика, коррекция: автореф. дис... док. мед. наук / М.Э. Беликова. -Иваново. -2008. -35с.

13. Беликова М.Э. Иммунологические проблемы у новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы / М. Э. Беликова и др. Иваново: Иваново. - 2010. - 236с.

14. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации/ А.Н. Белова. - М.:Антидор. - 2002. - 440с.

15.Белоусова Е.Д. Наследственные болезни обмена веществ, проявляющиеся в периоде новорожденности/ Е.Д. Белоусова, М.Ю. Никанорова, Е.А. Николаева //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - №6. - 2000. - С. 12-19.

16. Белоусова Е. Д. Врожденные гемиплегические формы детского церебрального паралича /Е. Д. Белоусова и др. //Вестн. практ. неврологии. - 2008. - № 5. - С. 219-228.

17. Белоусова Е.Д. Наследственные спастические параплегии / Е.Д. Белоусова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. -№1. - С.89-95.

18. Болдырев A.A. Роль АФК в жизнидеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Успехи физиологии - 2009. - Т.34. - № 3. - С.21-34.

19. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. - М: ГЭОТАР-МЕД. -2001.-448с.

20. Бочков Н.П. Наглядная медицинская генетика / Н.П. Бочков, Корф Брюс Р., Притчард Дориан Дж. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 200с.

21.Брин И.Л. Врожденные предпосылки лево- и правополушарных дисфункций мозга у детей / И.Л. Брин, М.Л. Дунайкин, С.Д. Вознякевич // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2007. - Т. 52. - № 4. - С. 55-59.

22. Валеева И.Х. Механизмы формирования нестабильности генома у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией с исходом в детский церебральный паралич / И.Х. Валеева, Д.Д. Гайнетдинова, Д.В. Айзатулина, Э.Ф. Юсупова // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2011. - №1. - С.74-77.

23. Василенко Ф.И. Очерки о дисфункции лимбической и вегетативной нервной системы и немедикаментозных методах их коррекции: монография / Ф.И. Василенко, Е.А. Сазонова. - Изд. 2-е, доп. -Челябинск: Челяб. гос. мед. акад., - 2009. - 149с.

24. Васильева Е.М. Биохимические изменения эритроцитов при детском церебральном параличе и других органических поражений центральной нервной системы / Е.М. Васильева, М.И. Баканов, И.В. Зубкова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - № 9. - С. 39-41.

25. Вастьянов Р. С. Нейротропные эффекты цитокинов и факторов роста // Успехи физиологических наук. - 2007. - Том 38. - №1. - С. 39-54.

26. Вастьянов P.C. Рецепторы и механизмы реализации нейротропных эффектов цитокинов и факторов роста / P.C. Вастьянов, A.A. Олейник // Успехи физиологических наук. - 2008. - №2. - С.47-57.

27. Вахитова Л.Ф. Влияние перинатальной гипоксии на показатели мембранолиза у новорожденных / Л.Ф. Валитова // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 85. - №1. - С. 33-35.

28. Власова И.В. Ультразвуковая диагностика перивентрикулярной лейкомаляции как предиктора развития детского церебрального паралича у "недоношенных детей / И.В. Власова, Т.А. Вострикова, Е.Л. Кравченко // Политравма. - 2009. - №1. - С.23-26.

29. Власюк В.В. Перивентрикулярная лейкомаляция у детей / В.В. Власюк. -СПб.: «Геликон Плюс». - 2009. - 172с.

30. Власюк В.В. Родовая травма и перинатальные нарушения мозгового кровообращения / В. В. Власюк. - Санкт-Петербург: Нестор-История. -2009.-251 с.

31. Власюк В.В. Клинико-морфологические классификации поражений центральной нервной системы перинатального периода /В.В. Власюк // Архив патологии. - 2010. - №6. - С. 16-19.

32. Власюк В.В. Патология головного мозга у детей - при инфекциях, гипоксически-ишемических поражениях и пороках развития / В. В. Власюк. - Санкт-Петербург: ЛЕМА. -2012.- 160с.

33. Воду нон A.C. Цитогенетические изменения в эритроцитах больных атопической бронхиальной астмой / А.С.Водунон, Н.А.Пономарева, З.И. Абрамова // Учен. зап. Казан, ун-та. Сер. Естеств. науки. - 2008. - Т. 150. -кн. 2.-С. 101-105.

34. Володин H.H. Компьютерная томография головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста / H.H. Володин, М.М. Медведев, A.B. Горбунов -М: Геотар-Мед. - 2002. - 323с.

35. Володин H.H. Проблемы и перспективы экспериментального моделирования перинатальных гипоксически-ишемических повреждений центральной нервной системы /H.H. Володин и др.//Вестн. Рос. Акад. мед. наук. - 2009. - № 2. - С. 21 -26.

36. Володин H.H. Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения / Н. Н. Володин и др. // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. - 2010. - Т. 89. - № 2. - С. 101-106.

37. Воронов И.А. Нейросонографическое определение перивентрикулярной лейкомаляции как фактора раннего прогнозирования развития детского церебрального паралича /И.А. Воронов, Е.Д. Воронова//Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - №1. - С. 49-52.

38. Втюрина М.Б. Становление двигательных и психических функций у недоношенных детей с перинатальным поражением нервной системы: автореф. дис... кап. мед. наук / М.Б. Втюрина. - Москва. - 2012. - 21с.

39. Гайнетдинова Д.Д. Хромосомная изменчивость при патологических состояниях не наследственного генеза /Д.Д. Гайнетдинова, В.В. Семенов, A.B. Семенов и др.// Материалы III конгресса по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем». - М. 2004. - С. 142-143.

40.Гайнетдинова Д.Д. Состояние генетического аппарата у больных детским церебральным параличом/Д.Д. Гайнетдинова// Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т.86, приложение. - С.47-48.

41. Гайнетдинова Д.Д. Состояние процессов перекисного окисления липидов у детей с двигательными нарушениями при перивентрикулярной лейкомаляции /Д.Д. Гайнетдинова, Э.Ф. Юсупова // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - №4. - С.68-72.

42. Гербек С.Э. Применение Кортексина в терапии у недоношенных детей с перинатальными поражениями головного мозга / С.Э. Гербек, С.А. Тюлькова // Поликлиника. - 2011. - №2. - С. 130-132.

43. Голосная Г.С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных / Г. С. Голосная. - Москва: МЕДПРАКТИКА. - 2009. - 127с.

44. Голосная Г.С. Взаимодействие нейротрофических и пролапоптотических факторов в патогенезе гипоксического поражения головного мозга у новорожденных / Г. С. Голосная и др. // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. - 2010. - Т. 89. - № 1. - С. 20-25.

45. Громада Н.Е. Цитокиновый профиль и количественное значение ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови у новорожденных с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы /Н.Е. Громада//Цитокины и воспаление. - 2008. - № 3. - С.57-61.

46. Громада Н.Е. Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения: автореф. дис... док. мед. наук/Н.Е. Громада -Екатеринбург. - 2009. - 56 с.

47. Гузева В.И. Возрастные аспекты синдрома паркинсонизма/ В.И. Гузева, Н.П. Шабалов, М.Л. Чухловина// Педиатрия, 2008. - №6. - С. 118-121.

48. Гузева В.И. Краснушая инфекция в системе «Мать-плод-ребенок»/ В.И. Гузева, В.Н Тимченко, Е.Ю.Скрипченко// Детские инфекции. - 2009. № 4. - С.58-63.

49. Гусев Е. И. Основные механизмы острой церебральной ишемии / Е. И. Гусев // Мозг: теоретические и клинические аспекты / под ред. В. И. Покровского. - М: Медицина, 2003. - С. 139-157.

50. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина -СПб.: Медицинская пресса, 2009. - 400с.

51. Дубинина Е.Е. Перспективы лечения больных, перенесших ишемический инсульт: место и роль цитофлавина / Е.Е. Дубинина, O.A. Валунов, С.А. Трофимова // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2010. - №6. - С.49-53.

52. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций/ Г.Ф.Железникова// Цитокины и воспаление. - 2009. - Т.8.- № 1.-С. 10-17.

53. Зарипова Р.Г. Патогенетические механизмы нестабильности генома, их терапевтическая коррекция при стрептококковой ангине: автореф. дис.... канд. мед. наук / Р.Г. Зарипова - СПб. - 2008. - 20с.

54. Иванова Г.П. Особенности иммунной защиты при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Г.Ф. Железникова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. •• 2012. - №3. - С.56-65.

55. Ильинских И. Н. Использование микроядерного теста в скрининге и мониторинге мутагенов / Н. Н. Ильинских, И. Н.Ильинских, В. Н. Некрасов // Цитология и генетика. - Т. 22. - № 1. - 2007. - С. 67-72.

56. Ильинских H.H. Микроядерный анализ в оценке цитогенетической нестабильности / H.H. Ильинских. - Томск: Изд-во ТГПУ. - 2011. - 309с.

57. Калаев В.Н., Буторина А.К., Кудрявцева O.JI. Частота встречаемости клеток с микроядрами в плоском эпителии, полученном из соскобов с шейки матки женщин детородного возраста при различных физиологических состояниях, в норме и при воспалении // Естествознание и гуманизм - 2009. - Т. 3. - № 2. - С. 22 - 23.

58. Клюшник Т. П. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушений развития нервной системы / Т. П. Клюшник, Р. Р. Лидеман // Вестн. Рос. АМН. -2010.-№7.- С. 32-34.

59. Клюшник Т.П. Некоторые иммунологические показатели у детей с задержкой психомоторного развития вследствие перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза /Т.П. Клюшник и др.// Педиатрическая фармакология. - 2011. -№2. - С.57-62.

60. Ковтун О.П. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы у детей: проблемы и решения / О. П. Ковтун, Н. Е. Громада. - Екатеринбург:УГМА. - 2011. - 274 с.

61. Коган А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней /А. X. Коган //ВестникРосс. мед. наук.-2009.-№2.-С. 3-10.

62. Коршунов А. М. Программированная смерть клеток (апоптоз) / А. М. Коршунов, И. С. Преображенская // Неврол. журн. - 2007. - Т. 3, № 1 -С. 40-46.

63. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология и патологические интеграции в нервной системе / Г.Н. Крыжановский // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2009. - №1. - С.4-9.

64. Куренков A.JI. Состояние кортикоспинального тракта и тормозных систем у больных с разными формами ДЦП / A.JL Куренков, С.С. Никитин // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. -Ярославль. 2006.-С. 191.

65. Левченкова В. Д. Патогенетические основы формирования ДЦП: автореф. дис... док. мед. наук. - М. - 2001. - 36 с.

66. Левченкова В. Д. Патоморфологические изменения головного мозга при перинатальной энцефалопатии и детском церебральном параличе / В. Д. Левченкова // Российский педиатрический журнал. - 2009. - С. 105-155.

67.Левченкова В.Д. Современные представления о морфологической основе детского церебрального паралича /В.Д. Левченкова, К.А. Семенова//Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2012. -№7(2). - С. 4-8.

68. Лильин Е.Т. Детская реабилитология: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Е. Т. Лильин, В. А. Доскин. - Москва: Литтерра. - 2011. - 630с.

69. Медведев М.И. Последствия перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у доношенных новорожденных: диагностика и принципы восстановительного лечения/М.И. Медведев, А.Б. Дуленков, В.В. Воронов и др. //Педиатрия. - 2011. - №1. - С.66-70.

70. Морозова Ю.А. Содержание белка S-100 и фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови больных дисциркуляторной энцефалопатией / Ю.А.Морозова, П.Р. Камчатнов, JT.JI. Ахметжанова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова.- 2009. - № 5. - С. 53-56.

71.Москалёва Н.Е. Диагностика нарушений обмена веществ методом тандемной хромато-масс-спектрометрии/Н.Е. Москалёва, И.С. Мамедов, А.Н. Веденин//Клинико~лабораторный консилиум. - №3. - 2008. - С. 21 -25.

72. Мюльберг А. А. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий / A.A. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук . - 2006. - Т.37. - №1. - С. 18-27.

73. Окунева М.А. Нейроиммунные особенности в клинике последствий перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук/ М.А. Окунева. - СПб. - 2008. -22 с.

74. Ониангет Е.П. Перивентрикулярная лейкомаляция: факторы риска возникновения, выживаемости и мониторинг развития у детей: автореф. дис.... канд. мед. наук/Е.П. Ониангет. - 2006. - 25 с.

75. Оразмурадов A.A. Факторы риска многоплодной беременности и родов/ A.A. Оразмурадов, М.В. Флягин, Н.В. Кузьмина//Вестник Российского университета дружбы народов. Серия:Медицина. - 2007. - № 5. - С. 297301.

76. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных /А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - СПб.: 2009. - 256с.

77. Пальчик А.Б. Токсические энцефалопатии новорожденных/А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М:Медицина. - 2009. - С. 160.

78. Пальчик А.Б. Неврология недоношенных детей /А.Б. Пальчик, JI.A. Федорова, А.Е. Понятишин. М.: МЕДпресс-информ. - 2010. - 352 с.

79. Парахонский А.П. Иммунные нарушения при нервных заболеваниях / А.П. Парахонский // Современные наукоемкие технологии. - 2007. - №5. -С. 58-61.

80. Петрухин A.C. Факторы риска и ранние проявления отдельных форм детского церебрального паралича в различном гестационном возрасте / A.C. Петрухин, Н.С. Созаева // Казанский медицинский журнал. - 2010. -№2.-С. 180-186.

81.Петрушина А. Д. Роль структурно-функциональных нарушений клеточных мембран в клинико-патогенетических проявлениях перинатальной гипоксии у новорождённых, пути коррекции/ А.Д. Петрушина, Е.В. Левитина, М.Ш. Халитов// Росс, вестн. перинатол. и педиатр. - 2009. - Т. 1. - С. 22 - 23.

82. Попова О.В. Особенности перинатальных поражений ЦНС при персистирующих вирусных инфекциях / О.В. Попова, С. Дж. Боконбаева // Вестник КРСУ. - 2006. - Т.6. - №2. - С. 85-90.

83. Пронин И.Н. Перивентрикулярная лейкомаляция у новорожденных / И.Н. Пронин, М.Б. Втюрина, В.Н. Корниенко // Медицинская визуализация. -2005. - №2. - С. 82-89.

84.Рыдловская A.B. Функциональный полиморфизм гена TFN-a и патология/ A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев //Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4. - № 3. - С. 4-10.

85. Сальков В.Н. Возрастная динамика структурных изменений поля 17 зрительной коры головного мозга детей с последствиями перинатального поражения нервной системы / В.Н. Сальков, P.M. Худоерков // Архив патологии. - 2012. - №2. - С.28-32

86. Сапожников В.Г. Перивентрикулярная лейкомаляция у новорожденных/В.Сапожников, Е.Назарова//Медицинская газета. - 2007. - № 43 . - С. 23-27.

87.Сапожников В. Г. Отдельные вопросы детской реабилитологии, диагностики, профилактики и лечения / В. Г. Сапожников. - Тула: ТГУ. -2010.-80с.

88. Семенов A.C. Лабильность аутоиммунных реакций у детей с поздней резидуальной стадией детского церебрального паралича / A.C. Семенов, И.Е. Смирнов // Тез. докл. «Новое в изучении пластичности мозга». - М. -2000.-С 79.

89. Семенов A.C. Иммунопатологические и патобиохимические аспекты патогенеза перинатального поражения мозга / A.C. Семенов, A.B. Скальный. - СПб.: Наука. - 2009. - 368с.

90. Семёнова К. А. Восстановительное лечение больных с резидуальной стадией детского паралича /К. А. Семёнова. - М: Антидор. - 1999. - 364 с.

91. Семенова К.А. Новое в лечении больных ДЦП / К.А. Семенова, Б.Л. Жизневский // Вестник РАМН. - 2006. - № 5. - С. 12-17.

92. Семенова К.А. Восстановительное лечение детей с перинатальным поражением нервной системы и детским церебральным параличом / К.А. Семенова. - М.:Закон и порядок, серия «Великая Россия. Наследие». -2007.-616с.

93. Семенова К.А. Проблема восстановительного лечения детского церебрального паралича / К.А. Семенова //Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2012. - №7(2). - С. 9-13.

94. Сенников C.B. Методы определения цитокинов/С.В. Сенников, А.Н. Силков// Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 22-27.

95. Серебрякова О.В. Роль некоторых цитокинов в формировании диастолической дисфункции при синдроме гипотиреоза/ О.В.Серебрякова, A.B. Говорин, В.И. Просяник // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 44-47.

96. Силков А.Н. Продукция ФНО-а и ИЛ-1 мононуклеарными клетками периферической крови у носителей разных аллельных вариантов генов /

А.Н. Силков, Н.С. Сенникова, Е.П. Горева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - №1. - С.78-81.

97. Сичинава JI. Г. Перинатальные исходы при многоплодной беременности/JI. Г. Сичинава, О. Б. Панина, С. А. Калашников//Акушерство и гинекология. - 2006. - №4. - С. 10-14.

98. Сичинава Л.Г. Современные аспекты ведения многоплодной беременности /Л. Г. Сичинава, О. Б. Панина//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т. 9. - № 1. - С. 71-76.

99.Скворцов И.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии/ И.А. Скворцов, H.A. Ермоленко. - М.:МЕДпресс-информ. -2003. -368с.

100. Скворцов И.А. Внутриутробный период структурного и функционального созревания нервной системы / И.А. Скворцов. — М.:Москва. - 2005. - 278с.

101. Скворцов И.А. Неврология развития: руководство для врачей / И. А. Скворцов. - Москва: Литтерра. - 2008. - 536с.

102. Темин П.А. Фумаровая ацидурия/ П.А. Темин, Е.А. Николаева, Е.Д. Белоусова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. -№5. - С. 29-32.

103. Тёмин П.А. Наследственные нарушения нервно-психического развития у детей/ П.А.Тёмин, Л.З.Казанцева. - М.:Медицина. - 2001. - 432 с.

104. Трофимова С.А. Динамика клинических симптомов и показателей окислительного стресса у больных с последствиями ишемических инсультов в процессе восстановительной терапии: автореф. дис... канд. мед. наук / С.А. Трофимова - СПб. - 2007. - 26с.

Ю5.Умнов В.В. Неироанатомические изменения у детей с диплегическои формой детского церебрального паралича/ В.В. Умнов, Е.В. Мажарцева, Н.И. Ананьева// Травматология и ортопедия России. - 2007. -№2.- С. 7073.

106. Устинова A.B. Патология плаценты - как фактор риска реализации детского церебрального паралича / .A.B. Устинова, Т.Е. Таранушенко,

JT.H. Карпова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №6. - С.72-75.

107. Филькина О.М. Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье / О.М. Филькина и др. - Иваново:Иваново. - 2007. - 238 с.

108. Филькина О.М. Особенности иммунного статуса детей в возрасте 3-8 лет с синдромом дефицита внимания с гиперактивностыо / О. М.Филькина // Иммунология. - 2009. - Т. 30.- № 4. - С. 230-232.

109. Хаитов P.M. Диагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, A.A. Ярилин - М.:ГЭОТАР - Медиа. - 2009. -352с.

110. Худоерков P.M. Факторы риска и последствия перинатальных поражений нервной системы / P.M. Худоерков, В.Д. Левченкова, В.Н.Сальков // Архив патологии. - 2009. - № 2. - С. 42-47.

111. Чурсина Е. С. Клинико-диагностическое и прогностическое значение прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов-6 и -8 при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей: автореф. дис.... кан. мед. наук/Е.С. Чурсина. - Москва. - 2008. - 25 с.

112. Шайтор В.М. Отдаленные последствия перинатального повреждения нервной системы у детей: нейрофизиологические механизмы, ранняя диагностика и лечение: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.М. Шайтор. -СПб.- 2008. - 47 с.

ПЗ.Шершнев В.Н. Клинико-нейросонографические характеристики формирования перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей / В.Н. Шершнев, Е.В. Аронскинд, О.П. Ковтун // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006.- № 5.- С. 22-24.

114. Юсупова Л.В. Особенности резидуально-органической церебральной недостаточности у детей в возрасте трех лет, перенесших перинатальное

поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза /Л.В. Юсупова, Г.А. Черданцева, К.Ю. Ретюнский//Психотерапия. - 2007. - № 9. - С. 28-32.

115. Яцык Г.В. Практическое руководство по неонатологии/Г.В. Яцык. -Издательство:МИА. -2008. - 344 с.

116. Agostini С., Perin A., Semenzato G. Cell apoptosis and granulomatous lung diseases/ C. Agostini, A. Perin, G. Semenzato // Curr Opin. - 2007. - V. 4. - № 5.-P. 261 -266.

117. Almeida T.C. Analysis of oral mucosa of users of crack through micronucleus technique/ T.C. Almeida, E.B. Stefanon//CHn. Lab.. - №58. -2012.-P. 1269-1275.

118. Amato M. Update on perinatal hypoxic insult: mechanism, diagnosis and interventions / M. Amato, F. Donati // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 4, N5.-P. 203-209.

119. Andiman S.E. The cerebral cortex overlying periventricular leukomalacia: analysis of pyramidal neurons / S.E. Andiman, R.L. Haynes, F.L.Trachtenberg et al. // Brain Pathol. - 2010. - №4. - P. 803-814.

120. Bashiri A. Cerebral palsy and fetal inflammatory response syndrome / A. Bashiri, E. Burstein// J. Perinat. Med. - 2006. - №34. - P. 5-12.

121. Becker K.J. Activation of immune responses to brain antigens after stroke // J. Neurochem. - 2012. - №2. - P. 148-155.

122. Bennet L. Cell therapy for neonatal hypoxia-ischemia and cerebral palsy / L. Bennet, S. Tan et al. // Ann. Neurol. - 2012. - №5. - P. 589-600.

123. Blair E. Placental infarction identified by macroscopic examination and risk of cerebral palsy in infants at 35 weeks of gestational age and over / E. Blair, J. de Groot, K.B. Nelson // J. Obstet. Gynecol. - 2011. - №2. - P. 124.

124. Blumenthal I. Periventricular leucomalacia: a review /1. Blumenthal // Eur. J. Pediatr. - 2009. - Vol. 163, № 8. - P. 435-442.

125. Camacho-Salas A. Cerebral palsy: the concept and population-based registers / A. Camacho-Salas // Rev. Neurol. - 2007. - V.45. - № 8. - P. SOSSOS.

126. Cans C. Cerebral palsy of post-neonatal origin: characteristics and risk factors /C.Cans, V. McManus, M. Crowley et al. // Pediatr. Perinat. Epidemiol. - 2009.- Vol. 18, №3.-P. 214-220.

127. Carlo W.A. Cytokines and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants / W.A. Carlo, S.A. McDonald, J.E. Tyson et al. //J. Pediatr. - 2011. - №6. - P. 919-925.

128. Chamorro A. The immunology of acute stroke / A. Chamorro, A. Meisel, A.M. Planas et al. //Nat. Rev. Neurol. -2012. - №7. - P. 401-410.

129. Christos P. Cerebral palsy / P. Christos - New York, 2009. - P. 267.

130. Clark S.M. Antenatal antecedents and the impact of obstetric care in the etiology of cerebral palsy / S.M. Clark, L.M. Ghulmiyah, G.D. Hankins // Clin. Obstet. Gynecol. - 2008.- Vol. 51, № 4.- P. 775-786.

131. Crawford C. L. Can periventricular leucomalacia cause spastic diplegia in premature infants / C. L. Crawford // Eur. J. Pediatr. - 2010. - Vol. 164, № 2. -P. 121-122.

132. Dale R.C. Biomarkers of inflammatory and auto-immune central nervous system disorders / R.C. Dale, F. Brilot // Curr. Opin. Pediatr. - 2010. - №6. -P. 718-725.

133. Day R. E. Genetic aspects of cerebral palsy / R. E. Day // Dev. Med. Child Neurol. - 2010. - Vol. 34. - P. 834.

134. Delivoria-Papadopoulos M. Mechanisms of perinatal cerebral injury in fetus and newborn / M. Delivoria-Papadopoulos, O. P. Mishra // Ann. N. Y. Acad. Sci.-2011.-Vol. 9. - P. 159-168.

135. Deng W. Progress in periventricular leukomalacia/ W. Deng, J. Pleasure, D. Pleasure// Arch Neurol. - 2008. - № 10. - P. 91-95.

136. Deng Y. Amoeboid microglia in the periventricular white matter induce oligodendrocyte damage through expression of proinflammatory cytokines via MAP kinase signaling pathway in hypoxic neonatal rats/ Y. Deng, J. Lull Brain Pathol. - 2008. № 3. - P. 387-400.

137. Ellison V.J. The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn/ V.J. Ellison, T.J. Mocatta, J.J. Volpe// Pediatr. Res. - 2008. - № 2. - P. 82-86.

138. Emery B. Regulation of oligodendrocyte differentiation and myelination //Science. - 2010. - №5. _ p. 779-782.

139. Faria A.V. Quantitative analysis of brain pathology based on MR1 and brain atlases—applications for cerebral palsy / A.V. Faria, A .Hoon, E. Stashinko et al. // Neuroimage. - 2011. - №3. - P. 1854-1861.

140. Fletcher N. A. Parental age, genetic mutation and cerebral palsy / N. A. Fletcher, J. Foley // Med. Genet. - 2009. - Vol. 30, № 1. - P. 44-46.

141. Folkerth R.D. Neuropathologic substrate of cerebral palsy/ R.D. Folkerth// J. Child. Neurol. - 2008. - № 12. - P. 40-49.

142. Folkerth R.D. Periventricular leukomalacia: overview and recent findings / R.D. Folkerth//Pediatr. Dev. Pathol. - 2009. - №1. - P. 3-13.

143. Folkerth R.D. Germinal matrix haemorrhage: destroying the brain's building blocks/R.D. Folkerth//Brain.-2011.-№5.-P. 1261-1263.

144. Friedler J.M. Characteristics of pregnancy and delivery of fetuses affected by either central nervous system malformations or chromosomal abnormalities / J.M. Friedler, M. Mazor, I. Shoham-Vardi et al. // Harefiiah. - 2011. - №11. -P. 829-832.

145.Fukuda S. Serial ultrasonographic observation of bilateral thalami in low birth weight infants with periventricular leukomalacia / S. Fukuda, K. Yokoi, S. Suzuki // Brain Dev. - 2011. - №5. - P. 394-399.

146. Gerstner B. Hyperoxia causes maturation-dependent cell death in the developing white matter / B. Gerstner, T.M. DeSilva, K. Genz et. al.// J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 5. - p. 36-45.

147. Gerstner B. Maturation-dependent oligodendrocyte apoptosis caused by hyperoxia/ B. Gerstner, C. Biihrer// J. Neurosc. Res. - 2009. - № 610 - P. 6-15.

148. Gibson C.S. Cerebral Palsy Research Group. The association between inherited cytokine polymorphisms and cerebral palsy/ C.S. Gibson, A.H. MacLennan//J. Obstet. Gynecol. - 2008. -№ 3. - P. 1-11.

149. Girard S. Role of perinatal inflammation in cerebral palsy / S. Girard, H. Kadhim, M. Roy et al. // Pediatr. Neurol. - 2009. - №3. - P. 168-174.

150. .Golomb M.R. Very early arterial ischemic stroke in premature infants / M.R. Golomb, B.P. Gard, L.S. Williams // Pediatr. Neurol. - 2008. - Vol. 38. - № 5. -P. 29-34.

151. Grigore I. Clinical and radiologic correlations in cerebral palsy /1. Grigore, G. Diaconu // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2010. - №3. - 748-752.

152. Hashimoto K. Correlation between neuroimaging and neurological outcome in periventricular leukomalacia: diagnostic criteria / K. Hashimoto // Pediatr. Int. - 2011. - Vol. 43. - № 3. - P. 240-245.

153.Haynes R.L. Nitrosative and oxidantive injury to premyelinating oligodendrocytes in periventricular leukomalacia/ R.L. Haynes, R.D. Folkerth, R.J. Keete [et. al.] // Neuropathol. Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 62. - № 5. - P. 441-450.

154. Haynes R.L. Potential neuronal repair in cerebral white matter injury in the human neonate / R.L. Haynes, G. Xu, R.D. Folkerth et al. // Pediatr. Res. -2011.-№1.-P. 62-67.

155. Hemminki K. High familial risks for cerebral palsy implicate partial heritable aetiology/ K. Hemminki, X. Li// Paediatr. Perinat. Epidemiol . -2008.-№3.-P. 235-241.

156..Himmelmann K. Risk factors for cerebral palsy in children born at term / K. Himmelmann, K. Ahlin, B. Jacobsson et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2011. -№10.-P. 1070-1081.

157. Huang Z.H. Progress in encephalopathy of prematurity / Z.H. Huang, Y. Sun, C. Chen // Review. Chinese. - 2011. - № 10. - P. 771 -775.

158. Jacobsson B. Antenatal risk factors for cerebral palsy/ B. Jacobsson, G. Hagberg// Obste.t Gynaecol. - 2010. - № 3. - P. 25-36.

159. Jinnou H. Neonatal MRI in preterm infants with periventricular leukomalacia and mild disability / H. Jinnou, M. Kouwaki, S. Kiyosawa //Pediatr. Int. - 2009. - №6. - 780-785.

160. Johnson M.V. Cerebral palsy / M.V. Johnson, A.H. Hoon // Neuromolecular Med. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 435-450.

161.Kadhim H. Molecular mechanisms of cell death in periventricular leukomalacia/ H. Kadhim, M. Khalifa, P. Deltenre// Neurology. - 2009. -№ 2. - P. 93-99.

162. Kamel H. Brain-immune interactions and ischemic stroke: clinical implications / H. Kamel, C. Iadecola // Arch. Neurol. - 2012. - №5. - P. 576581.

163. Kansagra S.M. Cytokine storm of acute necrotizing encephalopathy/ S.M. Kansagra, W.B. Gallentine // Pediatr. Neurol. - 2011. - №6. - P. 400-402.

164. Kapadia M. Autoimmune and inflammatory mechanisms of CNS damage / M. Kapadia, B. Sakic //Prog. Neurobiol. - 2011. - №3. - P. 301-333.

165. Kapitanovic Vidak H. The association between proinflammatory cytokine polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants / Kapitanovic Vidak H., Catela Ivkovic T., Jokic M. // Cytokine. - 2012. - №1. - P. 57-64.

166. Kato T. Popliteal angle in preterm infants with periventricular leukomalacia / T. Kato, A. Okumura, F. Hayakawa [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2008. - Vol. 32. - № 2. - P. 84-86.

167. Kaukola T. Perinatal immunoproteins predict the risk of cerebral palsy in preterm children / T. Kaukola, H. Kallankari, J. Tuimala et al. // Ann. Med. -2011.-№5.-P. 568-572.

168. Kaur C. Periventricular white matter damage in the hypoxic neonatal brain: role of microglial cells / C. Kaur, E.A..Ling// Prog Neurobiol. - 2009. - № 4. -P. 64-80.

169. Khwaja O. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity / O. Khwaja, J.J. Volpe // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2008. - Vol. 93. -N2.-P. 153-161.

170. Kinney H.C. Neuron deficit in the white matter and subplate in periventricular leukomalacia / H.C. Kinney, R.L. Haynes, G. Xu et al. // Ann. Neurol. - 2012. - №3. - P. 397-406.

171. Koch J.D. Brief exposure to hyperoxia depletes the glial progenitor pool and impairs functional recovery after hypoxic-ischemic brain injury / J.D. Koch, D.K. Miles, J.A. Gilley et. al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. -Vol. 28, №7.-P. 1294-1306.

172. Kulak W. A comparison of spastic diplegic and tetraplegic cerebral palsy / W.Kulak, W. Sobaniec, J. Smigielska-Kuria et. al. // Pediatr. Neurol. - 2005. -Vol. 32, N 5. -P. 311-317.

173.Kyvelidou A. Sitting postural control in infants with typical development, motor delay, or cerebral palsy / A. Kyvelidou, R.T. Harbourne, S.L. Willett // Pediatr. Phys. Ther. - 2013. - №1. - P. 46-51.

174. Lamnica D.A. Periventricular leukomalacia and spastic diplegia: implications in the psycholinguistic abilities / D.A. Lamnica, P.M. Ferraz //Pro Fono. - 2007. - Vol. 19. - № 4. - P. 357-362.

175. Lin C.Y. Altered inflammatory responses in preterm children with cerebral palsy / C.Y. Lin, Y.C. Chang, S.T. Wang et al. // Ann. Neurol. - 2010. №2. -P. 204-212.

176. Maleki Z. Periventricular leukomalacia and placental histopathologic abnormalities / Z. Maleki, A.J. Bailis, C.H. Argani // Obstet. Gynecol. - 2009. - №5. - P. 1115-1120.

177. Markus T. Cerebral inflammatory response after fetal asphyxia and hyperoxic resuscitation in newborn sheep/ T. Markus, S. Hansson// Pediatr. Res. -2007. -№ 5 -P. 71-77.

178. Maurer U. Etiologies of cerebral palsy and classifical treatment possibilities fU. Maurer //Wien. Med. Wochensch. - 2008. - Vol. 152. - № 1-2. - P. 14-18.

179. Merson T.D. Role of cytokines as mediators and regulators of microglial activity in inflammatory demyelination of the CNS / T.D. Merson, M.D. Binder, T.J. Kilpatrick // Neuromolecular Med. - 2010. - №2. - P. 99-132.

180. Moore F.R. An in vivo/in vitro method for assessing micronucleus and chromosome aberration induction in rat bone marrow and spleen. 1. Studies with cyclophosphamide / F.R. Moore, G.A. Urda, G. Krishna // Mutat. Res. -2006. - V. 335. - № 2. - P. 191-199.

181. Msall M.E. Neuroimaging and cerebral palsy in children / M.E. Msall, C. Limperopoulos, J.J. Park // Minerva Pediatr. - 2009. - Vol.61. - № 4. - P.415-424.

182. Mulkey S.B. Quantitative cranial magnetic resonance imaging in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / S.B. Mulkey, V.L. Yap, CJ. Swearingen et al. // Pediatr. Neurol. - 2012. - №2. - 101-108.

183. Nelson K. B. Antecedents of cerebral palsy / K. B. Nelson, J. H. Ellenberg //New England J. of Medicine. - 2008. - Vol. 315. - № 2. - P. 81-87.

184. Nelson K.B. Causative factors in cerebral palsy //Clin. Obstet. Gynecol. -2008.-№4.-P. 749-762.

185. Nelson K.B. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very, preterm infants/ K.B. Nelson, J.M. Dambrosia// Pediatr. Res. - 2008. - № 4. - P. 494499.

186. Ness J. K. Perinatal hypoxia-ischemia induces apoptotic and excitotoxic death of periventricular white matter oligodendrocyte progenitors / J. K. Ness, M.J. Romanko, R.P. Rothstein et al. // Dev. Neurosci. - 2010. - Vol. 23. - № 3.-P. 203-208.

187. Nielsen L.F. Asphyxia-related risk factors and their timing in spastic cerebral palsy / L.F. Nielsen, D. Schendel, J. Grove et.al. // BJOG. - 2008. -Vol. 115.-№ 12.-P. 1518-1528.

188. Nuk M. Genetic variations in fetal and maternal tumor necrosis factor-a and interleukin-10: is there an association with preterm birth or periventricular leucomalacia?/ M. Nuk, K. Orendi, S. Rosenberger et al. // J. Perinatol. -2012.-№1.-P. 27-32.

189. Okazaki K. Elevation of cytokine concentrations in asphyxiated neonates/ K. Okazaki, A. Nishida// Biol. Neonate. - 2006. - № 4. - P. 83-89.

190. Phelan J. P. Birth asphyxia and cerebral palsy / J. P. Phelan, G. I. Martin, L. M.Korst//Clin. Perinatol.-2008. - Vol. 32. - № l.-P. 61-76.

191. Resch B. Periventricular leukomalacia and neurodevelopmental outcome / B. Resch, E. Resch, U. Maurer // J. Pediatr. - 2011. - №6. - P. 1049-1050.

192. Resi B. Neurodevelopmental outcome in children with periventricular leukomalacia / B. Resi, M. Tomasovi, R. Kurmani-Samija et. al. // Coll. Antropol.-2008.-V.32. -№ 1. - P. 143 - 147.

193. Rha D.W. Comparing quantitative tractography metrics of motor and sensory pathways in children with periventricular leukomalacia and different levels of gross motor function / D.W. Rha, W.H. Chang, J. Kim // Neuroradiology. -2012. - №6.-P. 615-621.

194. Rjiba-Touati K. Induction of DNA fragmentation, chromosome aberrations and micronuclei by cisplatin in rat bone-marrow cells: protective effect of recombinant human erythropoietin/ K. Rjiba-Touati et al.//Mutat. Res.. - №18. -2012.-P. 2-6.

195. Schaefer G.B. Genetics considerations in cerebral palsy / G.B. Schaefer // Semin Pediatr Neurol.-2008.-Vol. 15. -№ 1.-P.21-26.

196. Schmid M. Interleukin-1 beta gene polymorphisms and preterm birth / M. Schmid, P. Haslinger, S. Stary et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2012.-№1.-33-36.

197. Schmid W. The micronucleus test / W. Schmid // Mutat. Res. - 1975. - Vol. 31.-№ 1.- P. 9-15.

198. Schmitz T. Cytokines and myelination in the central nervous system/ T. Schmitz, L.J. Chew// Scientific World J. - 2008. - № 8. - P. 39-47.

199. Selip D.B. Regional differences in susceptibility to hypoxic-ischemic injury in the preterm brain: exploring the spectrum from white matter loss to selective grey matter injury in a rat model / D.B. Selip, L.L. Jantzie, M. Chang et al.//Neurol. Res Int. - 2012.-№3.

200. Serdaroglu G. Correlative value of magnetic resonance imaging for neurodevelopmental outcome in periventricular leukomalacia / G. Serdaroglu,

H. Tekgul, O. Kitis et al. // Dev. Med. Child. Neurol. - 2008. - Vol. 46. - № 11.-P. 733-739.

201. Shankaran S. Cumulative index of exposure to hypocarbia and hyperocsia as risk factors for periventricular leucomalacia in low birth weight infants / S. Shankaran // Pediatrics. - 2009. - № 10. - P 1654-1659.

202. Shen Y. Axon-glia synapses are highly vulnerable to white matter injury in the developing brain / Y. Shen, X.B. Liu, D.E. Pleasure et al. //J. Neurosci Res.-2012.-№1.-P. 105-121.

203. Sugiura T. Periventricular leukomalacia is decreasing in Japan / T. Sugiura, T. Goto, H. Ueda et al. // Pediatr. Neurol. - 2012. - №1. - P. 35-39.

204. Sukhov A. Risk factors associated with cerebral palsy in preterm infants / A. Sukhov, Y. Wu, G. Xing et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2012. -№1.-P. 53-57.

205..Talkowski M.E. Sequencing chromosomal abnormalities reveals neurodevelopmental loci that confer risk across diagnostic boundaries / M.E. Talkowski, J.A. Rosenfeld, I. Blumenthal et al. // Cell. - 2012. - №3. - P. 525537.

206. Thomas B. Quantitative diffusion tensor imaging in cerebral palsy due to periventricular white matter injury / B. Thomas, M. Eyssen, R. Peeters et al. // Brain 2006. - Vol. 128. - №11. -P. 2562-2577.

207. Tian L. Neuroimmune crosstalk in the central nervous system and its significance for neurological diseases / L. Tian, L. Ma, T. Kaarela //J. Neuroinflammation. - 2012. - №9. - P. 155.

208. Tomberg T. Magnetic resonance imaging in children with bilateral spastic forms of cerebral palsy / T. Tomberg, P. Kool, R. Rein // Pediatr. Neurol. -2008. - Vol. 38. - № 5. - P. 321-328.

209. Volpe J. Neurobiology of periventricular leucomalacia in the premature infant/ J. Volpe// Pediatr. Res. -2007. - № 5. - P. 53-62.

210. Volpe J.J. Neurology of the newborn // Pheladelphia. WB. Sounders, 2008. -P. 860.

®

211.Volpe J.J. Systemic inflammation, oligodendroglial maturation, and the encephalopathy of prematurity //Ann. Neurol. - 2011. - №4. - P. 525-529.

212. Volpe J.J. Neonatal encephalopathy: an inadequate term for hypoxic-ischemic encephalopathy / J.J.Volpe // Ann. Neurol. - 2012. - №2. - P. 156166.

213. Wu D. The association of genetic polymorphisms with cerebral palsy: a meta-analysis / D. Wu, Y.F. Zou, X.Y. Xu. et al. // Dev. Med. Child. Neurol. -2011.-№3.-P. 217-225.

214. Wu Y.W. Interleukin-6 genotype and risk for cerebral palsy in term and near-term infants / Y.W. Wu, L.A. Croen, A.R. Torres et al. // Ann. Neurol. -2009.-№5.-P.663-670.

215. Yan B. Molecular analysis of genetic instability caused by chronic inflammation/ B. Yan, Y. Peng, C.Y. Li.//Methods Mol. Biol.. - №5. - 2009. -P. 15-28.

216. Yokochi K. Cerebral palsy / K. Yokochi // No To Hattatsu. - 2009. - Vol. 41.-№5.-P. 27-33.

217. Yokochi K. Movement disorders in children / K. Yokochi, K.Haginoya // No To Hattatsu. -2012. - №4.-P. 141-144.