Клинико-диагностическая оценка эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I - II стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Ауади, Хассен Бен Брахим

• Ауади, Хассен Бен Брахим
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ауади, Хассен Бен Брахим

СПИСОК ПРИМЕНЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I, ! '

1.1. Ренин-ангиотензиновая система и её роль в возникновении и прогрессировании гипертонической болезни

1.2. Половые и возрастные особенности ренинангиотензиновой системы

1.3. Влияние ренин-ангиотензиновой системы на ремоделированием сердечно-сосудистой системы

1.4. Ренин-ангиотензиновая система и метаболические изменения

1.5. Влияние ренин-ангиотензиновой системы на гемодинамику у больных гипертонической болезнью

1.6. Модулирование ренин-ангиотензиновой системы при лечении гипертонической болезни

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы инструментальной диагностики 39 2.2.1.1. Суточное мониторирование артериального давления 3 9 2.2.1.2 Объемно-компрессионная осциллография 41 2.2.1.3. Ультразвуковое исследование сердца

2.2.2. Методы лабораторной диагностики 46 2.2.2.1. Анализатор акустический компьютеризированный определения без реагентов в сыворотке крови человека (АБАа 01 БИОМ)

2.2.2.2.Методика определения малонового диальдегида

2.2.2.3. Методика определения сульфгидрильных групп в сыворотке крови

2.2.2.4. Методика определения активности ангиотензинпревращающего фермента

2.2.2.5. Методика определения ангиотензина II 49 2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у здоровых, лиц с функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы и у больных гипертонической болезнью I-II стадии

3.2. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью: половые и возрастные особенности

3.3. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью с различной массой тела

3.4. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных с гипертоническим ремоделированием сердца

3.5. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью с различными типами суточного профиля артериального давления

3.6. Влияние концентрации сульфгидрильных групп в плазме крови на показатели гемодинамики у больных гипертонической болезнью 75 3.7 Возможности медикаментозной коррекции эффекторных звеньев ренинангиотензиновой системы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическая оценка эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I - II стадии»

Проблема артериальной гипертонии (АГ) стала одной из наиболее актуальных в современной медицине. АГ часто встречается у пожилых, однако повышение АД не является частью нормального процесса старения. По данным эпидемиологического мониторинга, проводившимся ГНИЦ ПМ РФ, за последние 5 лет (2001-2006 гг.) распространенность артериальной гипертонией практически не-изменилась и держалась на высоком уровне, в среднем около 40 % (Агеев Ф.Т. и соавт., 2007).

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным; развитием фундаментальных представлений об артериальной гипертонии- но и критическим пересмотром ряда положений о причинах, механизмах развития и лечения этого заболевания (Оганов Р.Г., 2000). Нарушение общего и регионарного кровообращения играет ведущую роль в- патогенезе, многих заболеваний, в том числе и гипертонической^ болезни (ГБ). В связи с этим первостепенное значение1 приобретает. выяснение- биохимических механизмов лежащих в основе развивающихся сосудистых реакций. Изучение прессорных и депрессорных реакций, их регуляция необходимы для разработки диагностических методик, целенаправленной патогенетической терапии и эффективных мер профилактики.

Основным биохимическим механизмом, посредством которого реализуются вазомоторные реакции, является ренин-ангиотензиновая система (PAG), контролирующая сосудистый тонус и водно-солевой; баланс (Dzau V.Ji и соавт., 1993). Кроме того, ренин-ангиотензиновая; система участвует в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности, в липидном обмене, способствуя прогрессированию атеросклероза, способствует сердечно-сосудистому ремоделированию (Ганелина И.Е. и соавт., 2006, Reudelhuber T.L., 2005);

Бурный прогресс в фармакологии в конце XX и начале XXI веков привел к появлению огромного числа классов антигипертензивных препаратов (в настоящее время более 12). Однако, на практике врачи часто назначают препараты по стереотипной модели, практически не учитывая возможные патогенетические механизмы, преобладающие у данного пациента, без учета состояния ренин-агионензиновой системы. Это приводит к длительному поиску адекватных схем терапии, терапии максимальными дозами препаратов, что не может не сказаться на комплаентности к лечению.

Прогресс в представлениях о патогенезе гипертонической болезни привел к изменению подходов к лечению больных гипертонической болезнью. Акцент этиологии и патогенеза ГБ от «невроза» высших гипоталамических и корковых центров, регулирующих артериальное давление, (АД) последовательно сместился на почечные, клеточные, внутриклеточные механизмы, а в последние годы сосредоточился, в основном на ренин-ангиотензиновой системе, одном из звеньев нейрогуморальной теории. В результате чего в последние годы «золотым» стандартом в лечении гипертонической болезни стали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении патогенеза гипертонической болезни практическое назначение лекарственных препаратов, особенно модулирующих эффекты. РАС, продолжает осуществляться только на основании клинических данных и с полным отсутствием контроля за состоянием ренин-ангиотензиновой системы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить активность ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии и уточнить характер взаимосвязи показателей ренин-ангиотензиновой системы со структурно-функциональным состоянием сердца и параметрами оксидативного стресса

ЗАДАЧИ

1. Оценить активность ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью в зависимости от пола, возраста и массы тела;

2. Изучить структурно-функциональное состояние сердца у больных гипертонической болезнью в зависимости от активности ренин-ангиотензиновой системы;

3. Определить характер нарушений циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии в зависимости от активности ренин-ангиотензиновой системы;

4. Исследовать показатели оксидативного стресса у больных гипертонической болезнью I-II стадии и их связи с гемодинамическими параметрами;

Оценить эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различными уровнями активности ренин-ангиотензиновой системы

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменение активности ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадии характеризуется различными уровнями ангиотензипревращающего фермента и концентрации ангиотензина II и не коррелируют с полом; возрастом и индексом массы тела больного;

2. Состояние эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы определяет характер структурно-функциональных изменений сердца и нарушения циркадного ритма артериального давления;

3. Гемодинамические изменения у больных гипертонической болезнью III стадии сопровождаются повышеннием активности процессов свободного радикального окислении.

4. Антигипертензивный эффект ингибитора АПФ а и антагониста рецепторов ATI у больных гипертонической болезнью I-II стадии сопровождается снижением атерогенного потенциала крови и показателей оксидативного стресса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение взаимосвязи активности эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы с такими параметрами как, пол и возраст, биометрическими и кардиогемодинамическими параметрами, метаболизмом липидов и показателями оксидативного стресса у больных гипертонической болезнью I-II стадии. Установлено отсутствие зависимости активности эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадии от пола, возраста и массы тела Определено значение плазменной концентрации сульфгидрильных групп, как маркера ремоделирования сосудов у больных гипертонической болезнью.

Выявлено значение исходного плазменного уровня ангиотензина II (AT II) и активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Установлена зависимость нарушений циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью от активности ренин-ангиотензиновой системы.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Впервые в Ульяновской области внедрена методика определения концентрации ангиотензина II, активности ангиотензинпревращающего фермента и концентрации сульфгидрильных групп в сыворотке крови.

Полученные результаты подтверждают необходимость оценки активности ренин-ангиотензиновой системы для проведения эффективной антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью., Установлена связь структурных изменений сердца с активностью АПФ, а гемодинамических с уровнем ангиотензина II.

Показано значение определения плазменной концентрации сульфгидрильных групп для оценки сердечно-сосудистого ремоделирования и оксидативного стресса позволяющего, уточнить выраженность гемодинамических и метаболических изменении у больных гипертонической болезнью I-II стадии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы были доложены на XII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 20-летию Филиала ГУ НИИ кардиологии^ ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», с симпозиумом «Проблемы адаптации в кардиологии» (2005г.), 41-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей «Модернизация здравоохранения и совершенствование охраны здоровья населения» - Ульяновск (2006г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» - Москва (2006г.), 42-ая научно-практической межрегиональной конференции врачей «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины» - Ульяновск (2007г.), 1-ой конференции молодых ученых Поволжской ассоциации государственных университетов - Ульяновск (2007г.). Апробация диссертации проведена- на межкафедральном совещания кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, терапии и профессиональных болезней медицинского факультета, кафедры семейной медицины ИМЭ и ФК УлГУ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, иллюстрированного 12 таблицами и 27 рисунками. Состоит из введения,

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ауади, Хассен Бен Брахим

выводы

У больных гипертонической болезнью I-II стадии отсутствует взаимосвязь пола, возраста и массы тела с уровнем ангиотензина II и активностью ангиотензинпреврашающего фермента в плазме крови. Активность ангиотензинпреврашающего фермента в сыворотке крови определяет характер процессов ремоделировании сердца (концентрический и эксцентрический типы ремоделировании сердца сопровождаются повышенной активностью ангиотензинпреврашающего фермента)

Плазменная концентрация ангиотензина II определяет изменения показателей центральной и периферической гемодинамики у больных ГБ I-II стадии (установлена положительная корреляция с систолическим артериальным* давлением и ЧСС, и отрицательная корреляция с ударным объёмом левого желудочка и минутным объёмом кровообращения) и не определяет процессов ремоделирования сердца.

Нарушения циркадного ритма артериального давления у больных ГБ I-II стадии связано с повышением активностью эффекторного звена ренин-ангиотензиновой, системы. Активность ангиотензинпреврашающего фермента и уровень ангиотензина II в плазме крови имеют отрицательную корреляцию со степенью ночного снижения артериального давления.

Антигипертензивный эффект ингибитора ангиотензинпреврашающего фермента лизиноприла в суточной дозе 10мг и антагониста рецепторов ATI лозартана в суточной дозе 50мг у больных гипертонической болезнью I-II стадии сопровождается снижением атерогенного потенциала крови (концентрация JllIHll) и показателей оксидативного стресса (МДА и сульфгидрильные группы).

Концентрация сульфгидрильных групп в плазме крови больных гипертонической болезнью I-II стадии имеет положительную корреляцию с уровнем диастолического артериального давления, общим и удельным периферическим сопротивлением сосудов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1- Для уточнения характера сердечно-сосудистого ремоделирования и оценка эффективности антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью I-II стадии рекомендуется исследование эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы: концентрация ангиотензина II и активность АПФ в плазме крови.

2- В качестве плазменного маркера сосудистого ремоделирования рекомендовано исследование концентрацию сульфгидрильных групп.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ауади, Хассен Бен Брахим, 2007 год

1. AbdAlla S. The angiotensin II АТ2 receptor is an AT! receptor antagonist./ AbdAlla S., bother H., Abdel-tawab A.M. and Quitterer U. // J Biol Chem.- 2001.-№276.-P.- 39721-39726.

2. ACE inhibition and angiotensin II type 1 receptor blocker differently regulate ventricular fibrosis in- hypertensive diastolic heart failure./ Yoshida J., Yamamoto K., Nishikawa N. et al.// J Hyprertens.-2005. -№23.- Suppl. 2.- P.-393-400.

3. Akasu M. Differences in tissue angiotensinll -forminghfthways by species and organs in vito / Akasu M. //Hypertension.-1998.-№32.-P.514-520

4. Angiotensin I converting enzyme in human intestine and kidney./ Bruneval P., Hinglais N., Alhenc-Gelas F. et al.// Histochemistry.-1986.-№85.-P.-73-80.

5. Angiotensin II induced superoxide anion generation in human vascular endothelial cells: role of membrane-bound NADH-/NADpH-oxidase /Zhang H., Schmesser A., Plotz K. et al// Cardiovasc Res.- 1999.- 44.-P.-215-222.

6. Angiotensin II promotes remodelling-related events in cardiac fibroblasts / Nunohiro Т., Ashizawa N., Graf K. et al.//Heart Vessels. -1997.-№12,-P.-201-204.

7. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists./ Timmermans P.B., Wong P.C., Chiu A.T. et al .//Pharmacol Rev. 1993.-№45 .-P.-205-251.

8. Angiotensin II stimulates cardiac myocyte hypertrophy via paracrine release of TGF-beta 1 and endothelin-1 from fibroblasts. /Gray M.O., Long C.S., Kalinyak J.E. et al.//Cardiovasc Res.- 1998.-40.-P.-352-363.

9. Angiotensin II type 2 receptor is essential for left ventricularhypertrophy and cardiac fibrosis in chronic angiotensin II-induced hypertension. /Ichihara S., Senbonmatsu Т., Price E. Jr. et al.// Circulation.- 2001.-№104.-P.- 346-351.

10. Angiotensin II-mediated phenotypic cardiomyocyte remodeling leads to age-dependent cardiac dysfunction and failure. /Domenighetti A.A., Wang Q., Egger M. et al.// Hypertension.- 2005.-№46.- P426^32.

11. Angiotensin receptors. /Unger Т., Chung O., Csikos T. et al. // J Hypertens.- 1996,-Suppl 14.-P.-95-103.

12. Angiotensin-(l—7): a new hormone of the angiotensin system./ Ferrario C.M., Brosnihan K.B., Diz D.I. et al.// Hypertension.- 1991.-№18 Suppl III: P.-126-133,

13. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. /Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. et al.// Nature.-2002.-№417.-P.- 822-828.

14. Angiotensin-converting enzyme and male fertility. /Hagaman J.R., Moyer J.S., Bachman E.S. et al.//Proc Natl Acad Sci USA.- 1998.-95.-P.-2552-2557.

15. Angiotensin-converting enzyme is involved in outside-in signaling in endothelial cells. / Kohlstedt K., Brandes R.P., Muller-Esterl W. et al. // Circ Res.- 2004.-№ 94.-P.- 60-67.

16. Arakawa K. Hypothesis regarding the pathophysiological role of alternative pathways of angiotensin II formation in atherosclerosis./ Arakawa K. and Urata H. //Hypertension. -2000.-№36.- P.-638-641.

17. Azizi M. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inihibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. /Azizi M. and Menard J.//Circulation.-2004.-№109.- P.2492-2499

18. Batenburg W.W. Angiotensin II type 2 receptor-mediated vasodilatation in human coronary microarteries. Role of NO / Batenburg W.W., Saxena P.R., Danser A.H.// J Hyprertens.-2003.21.- Suppl. 4.- P.-44.

19. Batenburg W.W.Angiotensin II type 2 receptor-mediated vasodilation. Focus on bradykinin, NO and endothelium-derived hyperpolarizing factor(s)./ Batenburg W.W., Tom В., Schuijt M.P., and Danser A.H.// Vase Pharmacol.- 2005.-№ 42.-P.-109-118.

20. Bradikinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition in patients with heart failure /Witherow F.N., Helmy A.,Webb D.J. et al.// Circulation.- 2001.-№104.- P.2177-2181.

21. Cardiac renin and angiotensins: uptake from plasma versus in situ synthesis. / Danser A.H., van Kats J.P., Admiraal P.J. et al. // Hypertension.- 1994.-37-48,

22. Danilczyk U. Physiological roles of angiotensin-converting enzyme 2.

23. Danilczyk U., Eriksson U., Oudit G.Y. and Penninger J.M. // Cell Mol Life Sci.- 2004.-№61.-P.- 2714-2719,

24. Diep Q.N. Effect of AT(1) receptor blockade on cardiac apoptosis in angiotensin II-induced hypertension. /Diep Q.N., El Mabrouk M., Yue P. and Schiffrin E.L. //Am J Physiol Heart Circ Physiol:- 2002.-№282.-P.-1635-1641.

25. Differentional subcellular actions of ACE inihibitors and ATI receptor antagonists on cardiac remodeling induced by chronic inhibition of NO syntethesis in rats. /Sanada S. Kitakaze M. Node K. et al. //Hypertension.-2001 .-№3 8.- P.404-409

26. Dilated and failing cardiomyopathy in bradikinin B2 receptor knockout mice /Emanueli C., Maestri R., Corradi D. et al.// Circulation.-1999.-№100.- P.2359-2365

27. Distribution of plasma angiotensin I-converting enzyme levels in healthy men: Relationship to environmental and hormonal parameters./ Alhenc-Gelas F., Richard J., Courbon D. et al.// J Lab Clin Med. -1991;-№117. -P.-33-39.

28. Distribution of plasma angiotensin I-converting enzyme levels in healthy men: Relationship to environmental and hormonal parameters/ Alhenc-Gelas F., Richard J., Courbon D. et al. //J. Lab Clin Med.1991.-№117.- Р.33-39

29. Dzau V.J. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in systemic hypertension./ Dzau V.J and Gibbons G.H. //Am J Cardiol 1987.-№60. P.-99-103.

30. Dzau V.J. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in systemic hypertension./ Dzau V.J. and Gibbons G.H. //Am J Cardiol.-1987.-№60.-P.-99-l 03.

31. Dzau VJ. Multiple pathways of angiotensin production in the blood vessel wall: evidence, possibilities and hypotheses/ Dzau V.J.// J Hyprertens.-1989. №23.- Suppl. 7.- P.-933-936.

32. Dzau V.J. Renin-angiotensin system: biology, physiology, and pharmacology. /Dzau V.J. and Pratt R.E. //Heart Cardiovasc Syst.-1986.-№2.-P.-l 631-1662.

33. Dzau V.J. Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine. A paradigm shift? /Dzau V.J. and Re Recirculation.- 1994.-89. P.-493-498.

34. Effects of conjugated oestrogen and droloxifene on the renin-angiotensin system, blood pressure and renal blood flow in postmenopausal women. /Seely E.W., Brosnihan K.B., Jeunemaitre X. et al.// Clin Endocrinol. 2004.-60. P.-315-321.

35. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin system in postmenopausal women./ Schunkert H., Danser A.H., Hense H.W. et al. // Circulation 1997.-№95.- P.39-45.

36. Estrogen modulates ATj receptor gene expression in vitro and in vivo./ Nickenig G., Baumer A.T., Grohe C. et al. //Circulation.-1998.-№97.-P.2197—2201.

37. Evidence for direct local effect of angiotensin in vascular hypertrophy/ Morishita R., Gibbons G.H., Ellison K.E. et al. // J Clin Invest.- 1994.-№94,-P.-978-984.

38. Ferranini E. Essential hypertension, metabolik disorders and insulinresistance /Е. Ferranini, A. Natali //Am Heart J.- 1991.- №121.-P. 1274-1282.

39. Ferrario C.M. Novel angiotensin peptides. /Ferrario C.M. and Chappell

40. M.C.// Cell Mol Life Sci.- 2004.-№61.-P.- 2720-2727.

41. Fibrous tissue and angiotensin II. /Sun Y., Ramires F.J., Zhou G., etal.//J Mol Cell Cardiol.- 1997.-№29.-P.-2001-2012.

42. Fischer M. Renin angiotensin system and gender differences in thecardiovascular system. /Fischer M., Baessler A., and Schunkert H.//

43. Cardiovasc Res.- 2002.-№53.-P.- 672-677.

44. High levels of human chymase expression in the pineal and pituitary glands. / Baltatu O., Nishimura H., Hoffmann S. et al. // Brain Res.-1997.-№752.-P.-269-278.

45. Hoffmann S. Cardiac-specific overexpression of angiotensin II type 1 receptor in transgenic rats. / Hoffmann S.// Methods Mol Med.- 2005.-№ 112. P.- 389-403.

46. Jan Danser A.H. Prorenin uptake in the heart: a prerequisite for local angiotensin generation? /Jan Danser A.H. and Saris J.J.// J Mol Cell Cardiol.- 2002.-№34.- P. 1463-1472.

47. Kaschina E. Angiotensin АТУАТ2 receptors: regulation, signalling and function / Kaschina E. and Unger T.// Blood Press.- 2003.-№12.-P.-70-88.

48. Male-female differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice. Krege J.H., John S.W., Langenbach L.L., et al. // Nature.- 1995.-№375.-P.-146-148.

49. Malik F. Renin-angiotensin system: Genes to bedside / Malik F., Lavie С J., Mehra MiR. //Am Heart J.- 1997.- №134.- P.514-526.

50. Mapping tissue angiotensin-converting enzyme and angiotensin ATb AT2 and AT4 receptors /Zhuo J., Moeller I., Jenkins Т., et al.//J Hypertens.- 1998. -№16.-P.-2027-2037.

51. Mastana S. Angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism is associated with hypertension in a Scin population / Mastana S., Nunn J. //Hum Hered.- 1997.- №47.- P.250-253.

52. Mathai M. Intracerebroventricular losartan inhibits postprandial drinking in sheep. /Mathai M., Evered M.D. and McKinley M.J. //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 1997.-№272,-P:- 1055-1059

53. Maximally recommended dose of angiotenin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure /Jorde U.P., Ennezat P.V., Lisker J. et al. //Circulation.- 2000,№101.- P.844-846.

54. Misserli F.H. Pathophysiology of left ventricular hypertrophy. In: Misserli F.H., ed. Left Ventricular Hypertrophy and its Regression. 2nd ed. London, UK: Science Press.-1996. -№2.- V. 1.- P.2-15.

55. Mickel L.B. Vascular effects of ACE inhibition by perindopril / Mickel L.B., Levy B.I. et al. //Circulat Res.- 1988.- №63.- P.227-239.

56. Molecular biology and biochemistry of the renin-angiotensin system. In: Textbook of Hypertension, edited by Swales JD. / Bader M., Paul M., Fernandez-Alfonso M., Kaling M., and Ganten D.// Oxford, UK: Blackwell.- 1994, P.- 214-232.

57. NAD(P)H oxidase-derived reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signaling. /Hanna I.R., Taniyama Y., Szocs K. et al.//Antioxid Redox Signal.- 2002.-№4.-P.-899-914.

58. Needleman P. Sylfhydryl requirement for relaxation of vascular smooth muscle / Needleman P. // J Pharmacol Exp Ther.-1973.-№187(3).-P.324-331.

59. Nishiyama A. Renal intestinal fluid concentrations of angiotensin I and angiotensin II in anesthetized rats / Nishiyama A., Seth D.M. and

60. Navar L.G.// Hypertension.- 2002.-№39.- P.129-134

61. Nitric oxide mediates benefits of angiotensin II type 2 receptor overexpression during post-infarct remodeling /Bove C.M., Yang Z., Gilson W.D. et al.// Hypertension.-2004.-№43.- P.680-687.

62. Okunishi H. Evidence for a putatively new angiotensin II-generating enzyme in the vascular wall / Okunishi H. Miyazaki M. and Toda N. // J.Hypertens. -1984.-№2.- P.277-284

63. Ovariectomy augments hypertension in aging female Dahl salt-sensitive rats. /Hinojosa-Laborde C., Craig Т., Zheng W. et al.// Hypertension.- 2004'.-№44.-P.- 405-409':

64. Overexpression of the human angiotensin II type 1 receptor in the rat heart augments load induced cardiac hypertrophy. / Hoffmann S., Krause Т., van Geel P.P. et al.// J Mol Med.- 2001.-№ 79.-P.- 601-608.

65. Phillips M.I. Levels of angiotensin and molecular biology of the tissue renin angiotensin systems. /Phillips M.I., Speakman E.A., and Kimura B.//Regul Pept.- 1993.-№43,-P.-l-20.

66. Role of oxidative stress in angiotensin II mediated contraction of human conduit arteries in patients with cardiovascular disease' / Puntmann Y.O., Hussain M.B., Mayr M., Xu Q. et al. // Yascul Pharmacol.-2005.-№43(4).-P.277-282.

67. Sadoshima J. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. Sadoshima J, Xu Y., Slayter H., and Izumo S. Cell.-1993.-№75,-P.-977-984.

68. Safar M.E. Systolic hypertension in the elderly: arterial wall mechanical properties and the renin-angiotensin-aldosterone system/

69. Safar M.E.// J. Hypertens.- 2005.-№23.- P.673-681

70. Samer S. Najjar. Arterial Aging Is It an Immutable Cardiovascular Risk Factor?/ Samer S. Najjar; Angelo Scuteri; Edward G. Lakatta// Hypertension.- 2005 .-№46.- 454 p.

71. Santos R.A. Angiotensin^ 1 —7): an update. / Santos R.A., Campagnole-Santos M.J., and Andrade S.P. // Regul Pept.- 1992.-№20,-P.-267-279.

72. Schiffiin E.L. Vascular endothelin in hypertension. /Schiffrin E.L. // Vase Pharmacol.- 2005.-№43,-P.-19-29

73. Schmieder R. Gender-specific cardiovascular adaptation due to circadian blood pressure variations in essential hypertension / Schmieder R., Rockstroh J., Aepfelbacher F. //Am J Hypertens.-1995.-№8.- P.l 160-1166.

74. Schmieder R. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: meta-analysis of randomized stidies / Schmieder R., Martus P., Klingbeil A.// JAMA.- 1996.-275(19).-P.-1507-1513.

75. Schrier R.W. Estacio Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension /R.W. Schrier, R.O. //N Engl J Med.- 2000.- №343.-P.-1969.

76. Schulman I.H. Nitric oxide, angiotensin II, and reactive oxygen species in hypertension and atherogenesis. /Schulman I.H., Zhou M.S., and Raij L. //Curr Hypertens Rep.-2005.-№7,-P.-61-67.

77. Sex dependent of body fat distribution and fluid volumes in hypertension /J. Raison, M. Safar, R.E. Asmar et al. //Kidney Int.-1988.- Suppl. 25.- P. 122-124.

78. Solivan S. Evidence for diversity of substrate specifity among members of chymase family of serine proteases / Solivan S., Selwood Т., Wang Z.M. and Schechter N.M.// FEBS Lett.-2002.-№512.- P.133-138.

79. Sowers JR. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinoprilversus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) /JR. Sowers //Am J Cardiol.- 1998.- №82.- P. 15-19.

80. The kallikrein-kininogen-kinin system. Lessons from the quantification of endogenous kinins /Blais C.Jr., Marceau F., Rouleau J.L. et al.//Peptides.- 2000.-№21.- P.1903-1940

81. The molecular biology of human renin and its gene. /Baxter J.D., James M.N., Chu W.N. et al. // Yale J Biol Med.- 1989.- №62.- P.- 493-501,

82. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data./ Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al.// Am J Cardiol.- 2001. -№88.- P.-1-20.

83. Tissue renin-angiotensin systems: new insights from experimental animal models in hypertension research. / Bader M., Peters J., Baltatu O., Muller D.N., Luft F.C., and Ganten D. // J, Mol Med.- 2001.-№79.-P.- 76-102,

84. Tissue-specific activation of cardiac angiotensin converting enzyme in experimental heart failure. /Hirsch A.T., Talsness C.E., Schunkert H. et al.//Circ Res.- 1991.-№69.-P.- 475-482.

85. UK Prospective diabetes study group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 //BMJ.- 1998.- №317.-P.713-720.

86. Van de Wal R. Addition of the angiotensin blocker to full-dose ACT-inhibition: controversial and common sense? /van de Wal R., van Veldhuisen D., van Gilst W., Voors A.// Eur Heart J.-2005.-26(22).-P.-2361-2367.

87. Van Kats J.P. Angiotensin production by the heart: a quantitative studyin pigs with the use of radiolabeled angiotensin infusions / Van Kats J.P., Danser A.H., van Meegen J. et al.//Circulation.- 1998.№98. P.-73-81.

88. Watson R.L. Weight, urinary, electrolytes and blood pressure. Results of several community based studies /R.L. Watson, H.G. Langford //J. Chron. Dis.- 1982.- V.35., №12, 909-918.

89. Алмазов В.А. Гипертоническая болезнь / Алмазов В.А.„Шляхто Е.В.//М., 2000. 234с.

90. Альтшулер Б.Ю. Влияние гипер- и дислипидемий на активность ангиотензинпревращающего фермента (о биохимических нарушениях при метаболическом синдроме / Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В., Соколов А.В.// Терапевт.архив.-2005.-№1.-С.-51-56.

91. Альтшулер Б.Ю. Клинико-диагностическое значение определение сывороточной активности ангиотензинпревращающего фермента / Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В.// Клиническая лабораторная диагностика.-2001.-№7.-С.-9-13.

92. Аметов А.С. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении сосудистых осложнений сахарного диабета / Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. // Кардиология.-2005.-№11.-С.109-112.

93. Аронов Д.М. «Система» ангиотензинпревращающий фермент-ангиотензин II, атеросклероз и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента /Аронов Д.М.// Тер.Архив.-2000.-№12.1. С.-5-7.

94. Артериальная гипертензия с избыточной массой тела. Роль почечных и электролитных факторов /Е.М.Евсиков, В.А.Люсов, О.А.Байкова и др. //Российский кардиологический журнал.- 2003.-№1(39).- С.18.

95. Бритов А.Н. Ингибиторы ангитензинпревращающего фермента в лечении метаболического синдрома / Бритов А.Н., Апарина Т.В., Небиеридзе Д.В., Гомазков О.А.// Вопросы медицинской химии.-2000:-№5.-С.509-510.

96. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечнососудистая патология: коррекция антиоксидантами / Голиков А.П., Бойцов А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю. // Лечащий врач.-2003.-№4. С.-70-74.

97. Де Люив П.В. Ренин-ангиотензиновая система / Де Люив П.В.// Тер.Архив.- 1997. -№8.-С.- 69-72.

98. Диагностическая возможность определения антител к ангиотензинпревращающему ферменту и его субстратам. / Кострикин Д.С., Панченко О.Н:, Мягкова М.А. и др.// Клиническая медицина.-2003.-№9.-С.31-34.

99. Диденко В.А. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотен-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни/ Диденко В.А.,

100. Симонов Д.В.// Тер.Архив,-1999.-N21 .-С.-26-31.

101. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Дроздова Г.А.// Кардиология.-2000.-№2.-С.26-30.

102. Елисеев О.М. Подавление ангиотензинпревращающего фермента и ишемия миокарда / Елисеев О.М.// Тер.Архив.-1999.-№3.-С.-73-76.

103. Елисеева Ю.Е. Свойства и регуляторные функции карбоксикатепсина: автореферат диссер. д-ра биол. наук./ Елисеева Ю.Е.// М.:1994.- 46с.

104. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: применение при артериальной гипертонии / Карпов Ю.А.// Русский Мед. Журнал.- 2000.-№13-14.-С.-65-69.

105. Кириченко А.А. Гипертоническая болезнь у мужчин и женщин /А.А.Кириченко.- М.: Просветитель, 2003.- 84 с.

106. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: руководство для врачей. / Климов А.Н., Никульчева Н.Г.//СП6.-1999.-365с.

107. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска / Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Зодиоченко B.C. и др. // Русский Мед. Журнал.-2003.-№2.-С.-62-65.

108. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь?/ Кобалава Ж.Д. // Клин. Фармакология и терапия.- 2000.- №3.-С.-35-39.

109. Кобалава Ж.Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированнойартериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II/ Кобалава Ж.Д., Гудков К.М.// Кардиоваск. терапия и профилактика.-2002.-№1.-С.4-15.

110. Крюков Н.Н. Диагностика и лечение артериальных гипертоний/

111. Крюков Н.Н., Качковский М.А.//- Самара.- 2002.-158с.

112. Кузнецов Г.П. Сердечная недостаточность / Кузнецов Т.П., Мокеев А.Г. //- Самара, 2002.- 144с.

113. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ИАПФ в кардиологии / Мареев В.Ю. // Сердечная недостаточность.-2002.-№4.-С.149-151

114. Мартынов А.И. Артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда левого желудочка / Мартынов А.И., Остроумова О.Д.// Актуальные вопросы артериальной гипертензии.-2000.-№6.-С.2-7.

115. Мартынов А.И. Применение ИАПФ при артериальной гипертонии (по материалам 16-22 конгрессов Европейского общества • кардиологов)/ Мартынов А.И., Степура О.Б./Клинич.медицина.-2001.-№6.-С.71-72.

116. Моисеев С.В. Блокаторы ангиотензиновых или 6-адренорецепторов при артериальной гипертонии. По материалам исследования LIFE / Моисеев С.В.// Клин. Фармакология итерапия.-2002.-№ 11(4).-С.58-62.

117. Нибиеридзе Д.В. Гиперактивность нервной сстемы: клиническое значение и перспективы коррекции / Нибиеридзе Д.В., Оганов Р.Г.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.- №3.-С.-94-99.

118. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии,1гиперинсулинимии и нарушения толерантности к глюкозе /Т.В.Петрова, Р.И.Стрюк, И.П.Бобровницкий и др. //Кардиология.-2001.-№2.-С.30.I

119. Оганов Р.Г. Инсулин и артериальная гипертония: рольгиперсимпатикотониии / Оганов Р.Г., Александров А.А.// Терап.архив.- 2002.- №12.- С.-5-7.

120. Оганов Р.Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II /Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В.// Кардиология.* 2002.-№3.-С.35-39.

121. Оганов Р.Г. Проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения / Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я.// Российский кардиологический журнал.-2000.-№4.-С.7-11.t

122. Особенности клинического эффекта нового ингибитора АПФ диротона / Бритов А.Н., Аламбарова И.И., Деев А.Д., Орлов А.А.//

123. J Кардиология. -2003.-№10.-С.-66-69.

124. Особенности нейровегетативных нарушений у больных гипертонической болезнью с сопутствующим ожирением и подходы к гипотензивной терапии / Соколов А.В., Мясоедоваj

125. С.Е., Воробьева Е.В., Ярченкова JI.JI. // Кардиология. -2005.-№5.1. С.-43-45.

126. Остроумова О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечноj сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейскойтг> конференции по артериальной гипертонии) / Остроумова О.Д.,i \

127. Дубинская Р.Э.//Кардиология.- 2005.- №2:- С.-59-61.

128. Преображенский Д.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы / Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосава И.К.// Кардиология.-1997.-№11.-С.91-95.

129. Содержание в крови гормонов, нейромедиаторов и гипертрофия левого желудочка у больных гипертонической болезнью / Парфенова Е.В., Дьяконова Е.Г., Масенко В.П. и др. //Кардиология.- 1995.- №7.- С. 18-23.

130. Структурная- организация мембранной и растворимой форм соматического. ангиотензинпревращающего фермента/ Гринштейн С.В., Никольская И.И., Кост О.А. и др.// Биохимия.-1999.-№64(5).- С.-686-696.

131. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение /Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н. и др.// Тер.архив.-2001 .-№9.-С.50-56.

132. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Симоненко В.Б., Фирсун А.Я., Михайлов А.А., и др.// Клиническая медицина.-2004:-№7.-С.-48-54.

133. Уровень артериального давления в ночные часы и ранние изменения структуры левого желудочка у больных с мягкой АГ /Н.А.Зелвеян, Е.В.Ощепкова, А.Н.Рогоза и др.//У конгресс

134. Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- М.,1998,- С.79.

135. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы / Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В. и др. //Кардиология.- 1997.- №11.- С.91-95.

136. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с эссенциальной гипертензией / Полупанов А.Г., Халматов А.Н., Ческидова Н.Б. и др.// Кардиология.- 2007.- №6.- С.-54-55.

137. Характеристика субклинического воспаления у больных с неосложненной артериальной гипертонией / Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Доготарь О.А., Виллевальде С.В. и др.// Артериальная гипертензия.-2006.-№3(12).-С.216-220.

138. Чевари С. Определение антиоксидантных Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. // Тер. Архив .-1998.-№12.-С.19-23.

139. Чихладзе Н.М. Новые перспективы медикаментозного воздействия на ренин-ангиотензиновую и симпатическую нервную систему у больных артериальной гипертонией / Чихладзе Н.М.// Тер.Архив.-2000.-№12.-С.67-69.

140. Цикадный ритм артериального давления: хронобиологические критерии нормотонии и гипертонии / Куджини П., Кавасаки Т., Ди Пальма Л., и др. //Физиология человека.- 1991.- №17.- С.73-79.

141. Шмидт Р. Физиология человека / Шмидт Р., Тевс Г.- М.: Мир, 1998.- Т.З.- С. 104-123.

142. Ярема Н.И. Изменение активности антиоксидантных ферментов у3>Лбольных гипертоническои болезнью / Ярема Н.И., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. // Кардиология. -2000.-№3.-С.42-44