Варианты полиморфизма отдельных генов и особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболизма у больных гипертонической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Зубакова, Мария Валерьевна

• Зубакова, Мария Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зубакова, Мария Валерьевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гипертоническая болезнь - состояние проблемы.

1.2. Генетические аспекты артериальной гипертензии.

1.3. Роль полиморфизма гена оксида азота синтетазы.

1.4. Роль полиморфизма гена рецептора брадикинина 2 типа.

1.5. Роль полиморфизма гена ангиотензиногена.

1.6. Роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента

1.7. Роль ген-генного взаимодействия.

1.8. Варианты полиморфизма генов и эффективность гипотензивной терапии.л.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Инструментальные методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.

Глава 3. ЧАСТОТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ОКСИДА АЗОТА СИНТЕТАЗЫ, РЕЦЕПТОРА БРАДИКИНИНА 2 ТИПА, АНГИОТЕНЗИНОГЕНА, АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ГБ 1-И СТАДИИ.

3.1. Частота выявления отдельных генотипов у больных ГБ I - II стадии.

3.2. Частота встречаемости отдельных вариантов полиморфизма генов с учетом половой принадлежности у больных ГБ I - II стадии.

3.3. Варианты комбинаций различных сочетаний генов и частота их встречаемости у больных у больных ГБ I — II стадии.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ ГБ 1-П СТАДИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПАХ

4.1. Показатели суточного мониторирования АД у больных ГБ 1-П стадии с различными вариантами полиморфизма генов.

4.2. Особенности эхокардиографических показателей у больных ГБ

1-П стадии с учетом полиморфизма отдельных генов.

4.3. Содержание метаболитов крови у больных ГБ 1-П стадии с различными вариантами полиморфизма генов

Глава 5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГБ 1-П СТАДИИ.

Глава 6. ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ ЭНАЛАПРИЛА И ЛОЗА-ТАНА У БОЛЬНЫХ ГБ 1-П СТАДИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ АНГИОТЕНЗИНОГЕНА И

РЕЦЕПТОРА БРАДИКИНИНА 2 ТИПА.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Варианты полиморфизма отдельных генов и особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболизма у больных гипертонической болезнью»

Актуальность проблемы.

В настоящее время принято считать, что гипертоническая болезнь (ГБ) является болезнью века, так как медицинская статистика свидетельствует о чрезвычайно широком распространении данного заболевания: ГБ поражает приблизительно 20% взрослой популяции; артериальное давление (АД) повышено у 24% взрослого населения США, что составляет 43 млн. человек. В России распространенность ГБ среди мужчин составляет 39,2 %, а среди женщин - 41,1 % (Шальнова С.А., 1999). Наблюдаются опасные тенденции к росту частоты встречаемости артериальной гипертензии (АГ) среди детей и подростков (Ощепкова Е.В., 2002).

Распространенность АГ отчетливо увеличивается с возрастом, независимо от пола (Burt V.L. et al., 1995; Гогин Е.Е., 1997; Константинов B.B. и др., 2001; Волков B.C. и др., 2001). Более половины (54,3 %) всех посещений поликлиник лицами старшего возраста связаны с АГ (Кобалава Ж.Д. и др., 2001). Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной высокой временной нетрудоспособности. В 2004 году число дней на 100 работающих по причине нетрудоспособности, связанной с гипертонической болезнью, составило - 42,8 дня или 43,7 %.

Гипертоническая болезнь вносит основной вклад в частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (Оганов Р.Г., 2002; Ольбинская Л.И., 2002; Шальнова С.А. и др., 2002). Возросло число госпитализаций (до 51,4 %) больных ГБ по неотложным показаниям (Базина И.Б., 2002). Из общего числа больных с диагнозом, установленным впервые в жизни, 633 тыс. человек, или 23,7% (в 2000 г. - 20,4%), составляли больные с болезнями, характеризующимися повышенным артериальным давлением.

Высокая смертность, инвалидизация и большой социально-экономический ущерб (Ощепкова Е.В., 2002) обусловили необходимость принятия Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ в 2002-2008 гг.». Целями программы являются: комплексное решение проблем профилактики артериальной гипертонии, диагностики, лечения и реабилитации больных с ее осложнениями; снижение уровней заболеваемости населения артериальной гипертонией, инвалидности и смертности от ее осложнений (инсульт, инфаркт миокарда). В федеральном бюджете только на 2004 год на реализацию программы было предусмотрено 56,15 млн. рублей.

Гипертоническая болезнь представляет собой актуальную проблему не только в мирное, но и в военное время. В период ведения локальных войн (1999-2000г.) только госпитализация по поводу АГ составила 0,3 % (Багмет А.Д. и др., 2001).

Развитие исследований по проблеме ГБ, фундаментальные открытия и широкомасштабные эпидемиологические и клинические исследования привели к кризису рутинных представлений о природе заболевания, что потребовало пересмотра многих положений и взглядов на этиологию и патогенез этой патологии.

У 20% - 40% больных ГБ носит семейный характер. В пользу существования особой формы ГБ - семейной свидетельствуют наблюдаемая агрегация больных ГБ в семьях, высокая конкордантность по уровню артериального давления и заболеваемости среди монозиготных близнецов, а также частота развития заболевания у ближайших родственников больных ГБ (Бубнов Ю.И. и соавт., 1997).

На основании исследований популяций близнецов убедительно показано, что высокие цифры АД на 35% обусловлены генетическими факторами, на 15% зависят от факторов внешней среды и на 50% связаны с индивидуальной реакцией человека.

В настоящее время организация первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с АГ находится на достаточно низком уровне (Волков В.С. и др., 2001), что предопределяет необходимость дальнейшего поиска путей оптимизации лечения и профилактики данного заболевания. Предпринимаются лишь отдельные попытки разработки популяционно-генетических основ профилактики и лечения ГБ (Терентьев В.П. и др., 2001; Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002; Turner S.T. et al., 2001).

В формировании гемодинамической доминанты заболевания участвуют генетические механизмы, а также четко прослеживается влияние факторов окружающей среды. У родственников больных ГБ отмечается повышенная реактивность сердечно-сосудистой системы на различные стрессы, повышенная симпатоадреналовая активность, большая толщина стенок левого желудочка (Шляхто Е.В., 2001; Franken R.A. et al., 2004). Выявлено нарушение микроваскулярной дилатации, а также уменьшение плотности вазокапиллярной сети, что рассматривается как дефект ангиогенеза у лиц, предрасположенных к развитию ГБ. Этому феномену придается ключевая роль в формировании АГ у родственников больных ГБ (Noon J.P. et al., 1997).

Выявленные нарушения, приводящие к функциональным сдвигам в организме, принято определять как "промежуточные фенотипы" (Кошечкина Е.В., 1995). Гипертензиогенные промежуточные фенотипы наследуются, создают риск развития АГ и могут возникать задолго до стойкого повышения АД. Фенотипы независимы друг от друга, детерминированы мутацией одного гена или сложным взаимодействием различных сочетаний генов с факторами внешней среды и распространены среди больных ГБ и их близких родственников.

Одной из причин развития ГБ является генетически детерминированная избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), калликреин-кининовой системы (ККС), предрасположенность к установлению симпатической доминанты, функциональное состояние трансмембранных электролитных каналов и насосов клеточных структур, дисфункция эндотелия, нарушение устойчивости почечного баростаза и другие факторы (Постнов Ю.В., 1998; Duka А. et al., 2006; Wolff В. et al., 2005).

Нельзя умалить нарушения метаболизма в генезе ГБ. Лица с так называемым «метаболическим синдромом» значительно чаще страдают повышенным артериальным давлением и сердечно-сосудистая летальность в этой группе достоверно выше (Isomaa A. et al., 2001; Dunstan D.W. et al., 2002; Chobanian A.V. et al, 2003; Nesto R.W. et al., 2003; Carr D.B. et al., 2004). Имеются данные о возможной генетической детерминированности метаболических нарушений при ГБ (Виноградова С.В, 2005).

Проводимое в течение последнего десятилетия изучение роли генетических маркеров в развитии ГБ (Нефедова Ю.Б, 1999; Shlyakhto E.V. et al, 2001; Fossum E. et al, 2001) привело к получению разноречивых результатов, которые во многом обусловлены недостаточной рандомизацией групп по полу и возрасту обследуемых (Бойцов С .А, 2002), учетом этнических факторов, метаболических нарушений, аналитическим, характером проводимых генетических исследований (Takahashi N. et al, 1999), отсутствием стандартизации статистической обработки полученных результатов (Binder А, 2006).

Таким образом, проведение одновременной комплексной оценки взаимосвязи между генетически детерминированными нарушениями в функционировании РААС, ККС, эндотелия, структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и метаболического статуса, а также эффективности гипотензивной терапии в зависимости от варианта полиморфизма генов будет способствовать оптимизации лечению и профилактики ГБ и снижению кардиоваскулярного риска.

Все вышеуказанное и предопределило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить частоту распределения, а также сочетание отдельных вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у больных ГБ 1-П стадии, зависимость параметров структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболизма и эффективности гипотензивной терапии от различных генотипов.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту распределения вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у больных ГБ 1-П стадии.

2. Исследовать изменение параметров суточного мониторирования АД и эхокардиографии у больных ГБ при различных генотипах генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента.

3. Изучить состояние метаболизма у больных ГБ при различных вариантах полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента.

4. Исследовать эффективность антигипертензивной терапии у больных ГБ - гомозигот по генам рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена.

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у больных ГБ в зависимости от полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента.

Показана частота распределения вариантов полиморфизма вышеуказанных генов у больных ГБ 1-П стадии, а также наиболее частые их комбинации. Установлена встречаемость отдельных генотипов с учетом половой принадлежности больных.

Установлена зависимость параметров суточного мониторирования АД, эхокардиографических параметров и показателей отдельных звеньев метаболизма от вариантов полиморфизма отдельных генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы и эндотелиальной оксида азота синтетазы.

Показано, что при одних сочетаниях аллелей имеет место, как изменение параметров АД, так и эхокардиографических показателей, при других - отсутствует взаимосвязь между гемодинамическими и структурно-функциональными параметрами сердца, т.е. изменения тех или иных параметров носят изолированный характер.

Впервые научно обоснован и доказан различный по степени выраженности антигипертензивный эффект эналаприла и лозартана при разных вариантах полиморфизма генов рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена.

Практическая значимость.

Обосновано определение вариантов полиморфизма отдельных генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы и эндотелиальной оксида азота синтетазы с целью теоретического обоснования изменений параметров суточного мониторирования АД, особенностей ремоделирования левого желудочка и изменений метаболизма у больных ГБ.

У больных ГБ 1-1Г стадии оценен вклад структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и метаболических параметров в клиническую картину заболевания при различных генотипах.

Доказано, что наличие отдельных генотипов у больных ГБ может обуславливать степень выраженности АГ, повышать риск развития ремоделирования левого желудочка и различных изменений метаболизма.

Взаимосвязь вариантов полиморфизма генов с показателями свертываемости позволит выделить те сочетания аллелей, при которых риск развития сердечно-сосудистых осложнений особенно высок.

Знание вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента позволит скорректировать уже имеющиеся нарушения метаболизма и проводить профилактику потенциально возможных.

Изучены молекулярно-генетические аспекты эффективности лечения ГБ лозартаном и эналаприлом.

Установлены варианты полиморфизма генов рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена, при которых эналаприл и лозартан оказывают наибольшее гипотензивное действие.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ГБ I-II стадии наиболее часто встречались следующие варианты полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента - Glu/Glu, 0/+9, М/Т и I/D. С наименьшей частотой выявлялись генотипы - Asp/Asp, 0/0, Т/Т и I/I.

2. Выявлена зависимость параметров структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы от генотипа. В большей степени изменения наблюдались при различных вариантах полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена. Наибольшая степень выраженности артериальной гипертензии и эхокардиографических параметров имели место при различных сочетаниях аллелей генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента и при одном и том же варианте полиморфизма гена рецептора брадикинина 2 типа -+91+9.

3. Отдельные варианты полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента характеризовались особенностями метаболизма. Наибольшие изменения касались показателей липидного, углеводного, азотистого обмена и калия.

4. Полиморфизм генов влияет на степень снижения АД у больных ГБ III стадии. Так, выраженность гипотензивного эффекта эналаприла и лозартана зависела от варианта сочетания аллелей генов рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена. Наибольшее антигипертензивное действие эналаприл оказывал при генотипе +91+9, а лозартан - при сочетании аллелей Т/Т.

Реализация и внедрение полученных результатов.

Определение полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рецептора брадикинина 2 типа, ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента используется на кафедре пропедевтики внутренних болезней ВМедА имени С.М.Кирова для прогнозирования тяжести течения ГБ, а также эффективности проводимой гипотензивной терапии. Результаты работы используются в определении тактики ведения больных ГБ 1-Й стадии.

Материалы диссертации используются в лекционном цикле и практических занятиях со слушателями факультетов переподготовки и повышения квалификации ВМедА имени С.М.Кирова, при написании учебно-методических пособий.

Апробация и публикация материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Основные положения диссертации представлялись в виде тезисов на международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006 г.), в журнале

Артериальная гипертензия» (Т. 12, №2, 2006 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006 г.), в журнале «Кардиология СНГ» (Т. 4, № 1, 2006 г.); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.), в журнале «Вестник академии»; статья в журнале «Артериальная гипертензия» (Т. 12, №1, 2007 г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 171 листе машинописного текста и иллюстрирована 19 рисунками, 21 таблицей. Диссертация состоит из введения, 6 глав, из которых 5 содержат результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает в себя 66 отечественных и 140 иностранных источников литературы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Зубакова, Мария Валерьевна

ВЫВОДЫ:

1. У больных ГБ 1-Й стадии частота встречаемости отдельных генотипов распределилась следующим образом: варианты полиморфизма гена эндотелиальной оксида азота синтетазы - Glu/Glu - 63%, Asp/Asp - 12%, Asp/Glu - 25%; рецептора брадикинина 2 типа - 0/0 - 34%, 0/+9 - 41%, +91+9 -25%; ангиотензиногена - Т/Т - 19%, М/Т - 45%, М/М - 36%; ангиотензин-превращающего фермента - D/D - 30%, I/D - 47%, I/I - 23%.

2. Наибольшая степень выраженности артериальной гипертензии наблюдалась при вариантах полиморфизма Asp/Glu, +9/+9 и Т/Т. Наименьшие цифры АД наблюдались при генотипах Glu/Glu, 0/0 и М/М. Зависимости показателей суточного мониторирования АД от полиморфизма гена ангио-тензинпревращающего фермента выявлено не было.

3. Более выраженные признаки ремоделирования левого желудочка определялись при генотипах Asp/Asp, +9/+9 и D/D; значения индекса массы миокарда левого желудочка при данных вариантах полиморфизма составили соответственно 128,91 ± 16,61 г/м2, 126,23 ± 14,43 г/м2 и 124,60 ± 11,67 г/м2. Из вариантов полиморфизма 4-х генов в большей степени на величину индекса массы миокарда левого желудочка влияли генотипы эндотелиальной оксида азота синтетазы и рецептора брадикинина 2 типа.

4. Содержание метаболитов в крови у больных ГБ изменялось в зависимости от варианта полиморфизма генов: протромбин и фибриноген были наибольшими при генотипе Asp/Glu. Самый высокий средний уровень глюкозы имел место при сочетании аллелей 0/0 - 5,72 ±2,76 ммоль/л, креатинина и мочевой кислоты - при генотипе D/D; коэффициент атерогенности - 3,90 ± 1,44 при варианте полиморфизма М/Т.

5. При анализе эффективности гипотензивного действия эналаприла среди гомозигот по сочетанию аллелей гена рецептора брадикинина 2 типа установлено, что в большей степени снижение АД имело место при варианте полиморфизма - +9/+9, наименьший антигипертензивный эффект зарегистрирован у больных ГБ с генотипом - 0/0.

6. При оценке антигипертензивного действия лозартана у больных ГБ - гомозигот по гену ангиотензиногена выявлено, что наибольший гипотензивный эффект имел место при генотипе Т/Т, в меньшей степени снижение АД имело место при варианте полиморфизма - М/М.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Вторичную профилактику АГ, поражения сердца и метаболических нарушений у больных ГБ целесообразно проводить с учетом структурного полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы и эндотелиальной оксида азота синтетазы.

2. Больным ГБ 1-Н стадии с вариантом полиморфизма гена рецептора брадикинина 2 типа - +9/+9 с целью наибольшего гипотензивного эффекта целесообразно назначать эналаприл. При генотипе 0/0 использование эналаприла в качестве антигипертензивного средства менее эффективно.

3. У больных ГБ 1-П стадии при варианте полиморфизма гена ан-гиотензиногена Т/Т целесообразно применять лозартан. Значительно меньшее гипотензивное действие лозартан оказывает при сочетании аллелей -М/М.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зубакова, Мария Валерьевна, 0 год

1. Абрамович С.Г. Биологический возраст человека, сердечно-сосудистая система и скорость ее старения / С.Г. Абрамович, И.М. Михалевич // Клинич. медицина. - 2001. - Т. 79, № 5. - С.30-32.

2. Багмет А.Д. Артериальная гипертензия и война в XX веке / А.Д. Багмет, А.Д. Улунов, C.B. Шлык // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 6. - С. 88.

3. Базина И.Б. Распространенность АГ среди лиц молодого возраста и эффективность ее лечения эналаприлом / И.Б. Базина // Кардиология. 2002: -Т.42, № 5. - С. 23-25.

4. Бебихов Д.В. Динамическая мутация возможная геномная причина первичной артериальной гипертензии? / Д.В. Бебихов, Т.А. Никоненко, А.Ю. Постнов и др. // Кардиология. - 1997. - Т. 37, № 4. - С.80-86.

5. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С.А. Бойцов // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 5. - С. 157-160.

6. Бойцов С.А. Нерешенные проблемы артериальной гипертензии / С.А. Бойцов, М.А. Карпенко // Артериальная гипертензия. 2000. - Т. 6, № 1. - С. 1619.

7. Бритов А.Н. Профилактика инсульта реальная задача в практике кардиологов и терапевтов / А.Н. Бритов, М.М. Быстрова, A.A. Орлов // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. - 2002. - № 1. — С.53-61.

8. Бубнов Ю.И. Семейная артериальная гипертония / Ю.И. Бубнов, Г.Г. Ара-бидзе, A.A. Павлов // Кардиология. 1997. - Т. 1. - С.4-7.

9. Виноградова С.В. Роль I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии метаболических нарушений у больных с сердечнососудистой патологией / С.В. Виноградова // Цитология и генетика. 2005. - Т.39, № 1. - С.63-70.

10. Волков B.C. Контроль артериальной гипертензии среди населения: состояние проблемы (по результатам эпидемиологического исследования) / B.C. Волков, Д.Ю. Платонов // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 9. - С.22-24.

11. Говрисункур С.Г. Играют ли роль этнический и половой факторы у пациентов с эссенциальной гипертонией / С.Г. Говрисункур, Ж.Д. Кобалава // Кли-нич. фармакология и терапия. 2002. - Т. 11, № 3. - С.78-79.

12. Гогин Е.Е. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза / Е.Е. Гогин, И.В. Мартынов // Терапевт, арх. 2000. - Т.72, № 4. - С.5-8.

13. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. / Е.Е. Гогин. М.: Б.и., 1997. - 399 с.

14. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии / В.М, Горбунов // Кардиология. 1995. - Т. 35, № 6. - С.64-69.

15. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. / В.Н. Горбунова. Санкт-Петербург, "Интермедика", 1999. - 212 с.

16. Жуковский Г.С. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах / Г.С. Жуковский, В.В. Константинов, Т.А. Варламова и др. // Рус. мед. журн. 1997. - Т. 5, № 5. - С. 551-558.

17. Казека Г.Р. Метаболический синдром / Г.Р. Казека. Новосибирск: Талер-Пресс, 2002. - 50 с.

18. Карпенко М.А. Артериальная гипертензия: возрастные, половые и генетические особенности: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Карпенко М.А. -СПб., 2003.-40 с.

19. Карпов P.C. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка / P.C. Карпов, К.В. Пузырев, E.H. Павлюкова и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 6. - С.25-30.

20. Кобалава Ж.Д. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Д.А. Чистяков и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 7. - С.39-44.

21. Кобалава Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В.Котовская. М.: Медицина, 1999.-234 с.

22. Котовская Ю.В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2 / Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава, Т.В. Сергеева и др. // Артериальная ги-пертензия. 2002. - Т. 8, № 3. - С.86-90,

23. Кошечкина Е.В. Генетика промежуточных фенотипов гипертонической болезни / Е.В. Кошечкина // Тер. архив. 1995. - № 4. - С.59-61.

24. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) / М.С. Кушаковский. СПб.: Сотис, 1995. - 311 с.

25. Леонова М.В. Анализ показателей амбулаторного суточного мониторирова-ния АД у больных артериальной гипертензией / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, Е.А. Семенчук // Терапевт, арх. 1997. - Т. 69, № 1. - С.35-38.

26. Линчак P.M. Морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и молекулярно-генетические особенности ренин-ангиотензиновой системы при пограничной артериальной гипертензии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Линчак P.M. СПб., 2000. - 26 с.

27. Мартынов А.И. Гипертрофия миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии: клиническое значение, диагностика, влияние антигипертен-зивных препаратов / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова // Клинич. медицина. 2000. - Т. 78, № 10. - С.10-17.

28. Минушкина JI.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 2000. — Т. 40, № 3. — С. 68-76.

29. Моисеев B.C. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2002. — 448 с.

30. Намаканов Б.А. Семейная артериальная гипертония / Б.А. Намаканов // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, № 1. - С. 15-18.

31. Нефедова Л.А. Молекулярно-генетические механизмы развития артериальной гипертензии / Л.А. Нефедова, Е.И. Шварц // Артериальная гипертензия. 1998. -Т. 4, № 1.- С. 63-72.

32. Нефедова Ю.Б. Роль структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и а-аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию гипертонической болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Нефедова Ю.Б. СПб., 1999. - 16 с.

33. Образцова Г.И. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной гипертензии у детей и подростков / Г.И. Образцова, Ю.Р. Ковалев, Е.И. Талалаева // Артериальная гипертензия. — 1998. — Т. 4, №2.-С. 43-50.

34. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С.5-9.

35. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия гипертонической болезни / Л.И. Ольбин-ская. -М.: Русский врач, 2002. 128 с.

36. Ощепкова Е.В. О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Е.В. Ощепкова // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 6. - С.58-59.

37. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики / Ю.В. Постнов // Кардиология. 1998. - № 42. - С. 41-48.

38. Ройтберг Г.Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов/ Г.Е. Ройтберг, A.B. Струтынский М.: Бином, 1999. -621 с.

39. Рязанов A.C. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка / A.C. Рязанов // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 2. - С.93-95.

40. Сайгитов Р.Т. Терапия артериальной гипертонии в прогнозе развития острой ишемии миокарда. Клинико-генетический анализ / Р.Т. Сайгитов, М.Г. Глезер, Д.П. Семенцов и др. // Артериальная гипертензия. 2006. - Т. 12, №3.-С. 222-226.

41. Свиряев Ю.В. Особенности метаболизма у больных с артериальной гипер-тензией I-II степени с признаками увеличения левого желудочка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Свиряев М.В. СПб., 2001. - 25 с.

42. Ступницкий A.A. Магнитолазерная терапия в комплексном лечении больных гипертонической болезнью: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ступницкий A.A. СПб., 2004. - 24 с.

43. Терентьев В.П. Популяционно-генетические основы профилактики гипертонической болезни в Ростовской области / В.П. Терентьев, М.М. Батюшин, C.B. Шлык и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 1. - С.11.

44. Турдиалиева С.А. Особенности гемодинамики, метаболизма и полиморфизм генов АПФ и АТР1 у женщин репродуктивного возраста с артериальной ги-пертензией 1 степени: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Турдиалиева С.А. — СПб., 2001.-23 с.

45. Харакоз О.С. Артериальная гипертензия основной фактор риска мозгового инсульта: результаты регистра в Краснодаре / О.С. Харакоз, С.Г. Канорский, И.С. Щелчкова и др. // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 1. - С.43-47.

46. Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертензии как профилактика сердечнососудистых осложнений / И.Е. Чазова // Журн. сердеч. недостаточность. — 2002.-Т. 3,№ 1. С.14-16.

47. Чистяков Д.А. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях / Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобалава, С.Н. Терещенко и др. // Терапевт, арх. 2000. - Т. 76, № 4. - С. 30-35.

48. Шляхто Е.В. Блокирование ренин-ангиотензиновой системы при артериальной гипертензии: фармакогенетический подход / Е.В. Шляхто, А.О. Конра-ди // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 4, № 3. - С.81-82.

49. Шляхто Е.В. Роль барорефлекторных механизмов в регуляции кровообращения при гипертонической болезни и ишемической болезни сердца / Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. 2001. - Т. 7, № 1. — С.7-9.

50. Шляхто Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечнососудистой системы при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Кон-ради // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, № 3. - С.107-114.

51. Шляхто Е.В. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Кардиология. -1999.-№2.-С. 49-55.

52. Шулутко Б.И. Гипертоническая болезнь и другие формы артериальных ги-пертензий / Б.И. Шулутко. СПб.: РЕНКОР, 1998. - 200 с.

53. Шустов С.Б. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов, B.JI. Баранов, В.А. Яковлев и др. СПб.: «Специальная литература», 1997. - 320 с.

54. Bae Y. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans / Y. Bae, C. Park, J. Han et al. // J. Hum. Hypertens. 2006. - Vol. In press.

55. Bartosova L. Cardiovascular diseases and gene polymorphisms / L. Bartasova, V. Strnadova, M. Bartos et al. // Cas. Lek. Cesk. 2006. - Vol. 145, № 9. - P.695-700.

56. Binder A. Identification of genes for a complex trait: examples from hypertension /A. Binder //Curr. Pharm. Biotechnol. -2006. Vol.7, № 1. - P. 1-13.

57. Biais C. The kallikrein-kininogen-kinin system: lessona from the quantification of endogenous kinins / C. Biais, F. Marceau, J.L. Rouleau, A. Adam // Peptides. -2000. Vol. 21. - P.1903-1940.

58. Bloem L.J. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children / L J. Bloem, A.K. Manatunga, D.A. Tewksbury et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 948-953.

59. Bonnardeaux A. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension / A. Bonnardeaux, S. Nadaud, A.Charra et al.// Circulation. 1995. -Vol. 91, № 1.-P.96-102.

60. Bonner G. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans/ G. Bonner, S. Preis, U. Schunck et al.// J Cardiovasc Pharmacol. 1990. - Vol. 15. - P.46-56.

61. Bozec E. Arterial stiffness and angiotensinogen gene in hypertensive patients and mutant mice / E. Bozec, P. Lacolley, S. Bergaya et al. // J. Hypertens. 2004. -Vol. 22, № 7. - P.1299-1307.

62. Brull D. Bradykinin B2BKR receptor polymorphism and left-ventricular growth response / D. Brull, S. Dhamrait, S. Myerson et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358, № 9288.-P.1155-1156.

63. Burke V. Family history as a predictor of blood pressure in a longitudinal study of Australian children / V. Burke, M.P. Gracey, L.J. Beilin, R.A. Milligan // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, № 3.-P.269-276.

64. Buikema H. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences in human arteries / H. Buikema, Y.M. Pinto, G. Rooks et al. // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17, № 5. - P. 787-794.

65. Burt V.L. Prevalence of hypertension in the US adult population. Result from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991 / V.L. Burt, P. Whelton, E.J. Rocella et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25, № 2. - P.305-313.

66. Cai S.Y. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension / S.Y. Cai, F. Yu, Y.P. Shi // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004. - Vol. 33, № 2. - P. 151-154.

67. Cambien F. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the Nancy study / F. Cambien, F. Alhenc-Gelas, B. Herbeth et al. // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 43. - P. 774-780.

68. Cattan V. Pathophysiology, genetic, and therapy of arterial stiffness / V. Cattan, A. Kakou, H. Louis, P. Lacolley // Biomed. Mater. Eng. 2006. - Vol. 16, Suppl. 4. -P.S155-S161.

69. Caulfield M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension / M. Caul field, P. Lavender, M. Farrall et al. // N. Engl J. Med. 1994. - Vol. 330. -P. 1629-1633.

70. Chalmers J. The 1966 report of a World Health Organization expert committee on hypertension control / J. Chalmers, A. Zanchetti // Hypertens. 1996. - V.14. -P.929-933.

71. Chiang F.T. Lack of association of the angiotensin converting enzyme polymorphism with essential hypertension in a Chinese population / F.T. Chiang, Z.P. Lai, T.H. Chern // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10, № 2. - P. 197-201.

72. Chobanian A.V. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 42, № 6. - P. 12061252.

73. Cowley A.W.Jr. The genetic dissection of essential hypertension / A.W.Jr. Cowley // Nat. Rev. Genet. 2006. - Vol. 7, № 11. - P.829-840.

74. Czarnecka D. Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism / D. Czarnecka, K. Kawecka-Jaszcz, K. Stolarz et al. // Kardiol. Pol.-2004.-Vol. 61, № 7.-P.1-10.

75. Danser A.H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart: effect of the deletion/insertion polymorphism / Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A. et al.//Circulation.- 1995.-Vol. 92.-P. 1387-1388.

76. Dell'omo G. ACE gene insertion/deletion polymorphism modulates capillary permeability in hypertension / G. Dell'omo, G. Penno, L. Pucci et al. // Clin. Sci. (Lond.). 2006. - Vol. 111, № 6. - P.357-364.

77. Deng A.Y. Locus for the inducible, but not a constitutive, nitric oxide synthase cosegregates with blood pressure in the Dahl salt-sensitive rat / / A.Y. Deng, J.P. Rapp //J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95, № 5. -P.2170-2177.

78. Dhamrait S.S. Variation in bradykinin receptor genes increases the cardiovascular risk associated with hypertension / S.S. Dhamrait, J.R. Payne, P. Li // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24, № 18. - P. 1672-1680.

79. Dudley C. Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of the renin-angiotensin system genes / C. Dudley, B. Kaevney, B. Casadei et al. // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, № 2. - P. 259262.

80. Duka A. Role of bradykinin B1 and B2 receptors in normal blood pressure regulation / A. Duka, I. Duka, G. Gao et al. // Am. J. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 291, № 2. - P.E268-E274.

81. Dustan D.W. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study / D.W. Dustan, P.Z. Zemmet, T.A. Welborn et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P.829-834.

82. Evans A.E. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease / A.E. Evans, O. Poirier, F. Kee et al. // Quarterly Journal of Medicine. 1994. - Vol. 87, № 4. - P. 211-214.

83. Fabris B. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and renal insufficiency in essential hypertension / B. Fabris, M. Bortoletto, R. Candido et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23, № 2. - P.269-272.

84. Ferrari P. Pharmacogenomics: a new approach to individual therapy of hypertension / P. Ferrari // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. - Vol. 7, № 2. -P.217—222.

85. Fossum E. Polymorphism candidate genes for blood pressure regulation in young men with normal or elevated screening blood pressure / E. Fossum, K.E. Berge, A. Hoieggen et al. // Blood Press. 2001. - Vol. 10, № 2. - P.92-100.

86. Franken R.A. Association of angiotensin converting enzyme polymorphism and echocardiographic measures in young siblings of hypertensive parents / R.A. Franken, M. Bellesso, A.M. Cavazin et al. // Rev. Assoc. Med. Bras. 2004. -Vol. 50, № 1. - P.62-67.

87. Frossard P.M. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene is not associated with hypertension in a Gulf Arab population / P.M. Frossard, E.N. Obineche, Y.I. Elshahat // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51, № 3. - P.211-213.

88. Fu Y. Relationship of bradylcinin B2 receptor gene polymorphism with essential hypertension and left ventricular hypertrophy / Y. Fu, T. Katsuya, A. Matsuo // Hypertens. 2004. - Vol. 27, № 12. - P. 933-938.

89. Goldenberg I. Polymorphism in the angiotensinogen gene, hypertension, and ethnic differences in the risk of recurrent coronary events / I. Goldenberg, A.J. Moss, D. Ryan et al. // Hypertension. 2006. - Vol. 48, № 4. - P.693-699.

90. Gu X. Lack of association between the I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and essential hypertension in a Belgian population / X. Gu, M. Spaepen, C. Guo et al. // J. Hum. Hypertes. 1994. - Vol. 8. - P.683-685.

91. Hamet P. Hypertension: genes and environment / P. Hamet, Z. Pausova, V. Adarichev et al. // J. Hypertension. 1998. - Vol. 16. - P.397-418.

92. Hingorani A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D.

93. Hingorani, C.F. Liang, J. Fatibene // Circulation. 1999. - Vol. 100, № 14. -P.1515-1520.

94. Hingorani A.D. A simple molecular assay for the CI 166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene / A.D. Hingorani, M.J. Brown // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 213, № 2. - P.725-729.

95. Hingorani A. Renin-angiotensin system gene polymorphism influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition / A. Hingorani, H. Jia, P. Stevens et al. // . J Iiypertens. 1995. - Vol. 13, № 12, Pt. 2. -P. 1602-1609.

96. Hixson J.E. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogene gene (AGT) / J.E. Hixson, P.K. Powers // Hum Genet. 1995. -Vol. 96.-P. 110-112.

97. Hosoi M. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in non-insulin-dependent diabetic patients // M. Hosoi, Y. Nishizawa, K. Kogawa et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 4. -P.704-707.

98. Houlston R.S. Modifier genes in humans: strategies for identification / R.S. Houlston, I.P. Tomlinsson // Eur J Hum Genet. 1998. - Vol. 6. - P.80-88.

99. Ishigami T. Angiotensin I converting enzyme (ACE) gene polymorphism and essential hypertension in Japan. Ethnic difference of ACE genotype / T. Ishigami, T. Iwamoto, K. Tamura et al. // Am. J. Hypertens. 1995. - Vol. 8, № 1. - P. 9597.

100. Ichihara S. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population // S. Ishihara, Y. Yamada, T. Fujimura et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81, № 1. -P.83-86.

101. Isomaa B. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgren, T. Tuomi et al. // Diabetes Care. 2001. -Vol. 24, № 4. - P.683-689.

102. Iwai N. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population / N. Iwai, H. Shimoike, N. Ohmichi et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 688693.

103. Iwai N. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai, N. Ohmichi, Y. Nakamura, M. Kinoshita // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 6. - P.2622-2628.

104. Janczak-Bazan A. The hemostasis parameters and ACE gene polymorphism in patients with essential hypertension treated with perindopril / A. Janczak-Bazan // Ann. Acad. Med. Stetin. 2006. - Vol. 52, № 1.-P.51-61.

105. Jeunemaitre X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevtsev et al.// Cell. 1992. - Vol. 71. -P. 169-180.

106. Kamide K. Association of genetic polymorphisms of ACADSB and COMT with human hypertension / K. Kamide, Y. Kokubo, J. Yang et al. // J. Hypertens. -2007. Vol. 25, № 1. - P.103-110.

107. Kario K. Endothelial cell damage and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype in elderly hypertensive patients // K. Kario, T. Matsuo, H. Kobayashi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32, № 2. -P.444-450.

108. Katsuya T. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease / T. Katsuya, G. Koike, T.W. Yee et al. // Lancet. -1995. Vol. 345, № 8965. -P. 1600-1603.

109. Kiema T.R. Variation at the angiotensin-converting enzyme gene and angiotensinogen gene loci in relation to blood pressure / T.R. Kiema, H. Kauma, A.O. Rantala // Hypertension. 1996. - Vol. 28, № 6. - P. 1070-1075.

110. Kobashi G. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy / G. Kobashi, H. Yamada, K. Ohta et al. //Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol. 103. - P. 241 -244.

111. Kokubo Y. Association of sixty-one non-synonymous polymorphisms in forty-one hypertension candidate genes with blood pressure variation and hypertension / Y. Kokubo, H. Tomoike, C. Tanaka et al. // Hypertens. Res. 2006. - Vol. 29, №8.-P. 611-619.

112. Kong X.D. Haplotypes extending across AGT are associated essential hypertension / X.D. Kong, Y.X. Yang, S.Z. Zhang // Yi Chuan. 2004. - Vol. 26, №6.-P. 797-802.

113. Kunz R. Association between the angiotensinogen 235T variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methdological appraisal / R. Kunz, R. Kreutz, J. Beige et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 13311337.

114. Kupari M., Perola M., Koskinen P. et al. Left ventricular size, mass, and function in relation to angiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Am. J. Physiol. 1994. - Vol.267. - P. 1107-1111.

115. Lacolley P. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects / P. Lacolley, S. Gautier, O. Poirier et al. //J. Hypertens. 1998. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. 31-35.

116. Liu Y. Relationship between six single nucleotide polymorphisms of angiotensinogen gene and essential hypertension / Y. Liu, W. Jin, Z.W. Jiang et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2004. - Vol. 21, № 2. - P. 116119.

117. Ma J. Structure and chromosomal localization of the gene (BDKRB2) encoding human bradykinin B2 receptor / J. Ma, D. Wang, D.C. Ward et al. // Genomics. -1994.-Vol. 23.-P. 362-369.

118. McBride M.W. Functional genomics in hypertension / M.W. McBride, D. Graham, C. Delles, A.F. Dominiczak // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2006. -Vol. 15, № 2. -P.145-151.

119. Miyamoto Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al.// Hypertension. 1998.-Vol. 32.-P. 3-8.

120. Moncada S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // // Hypertension. 1998. - Vol. 12. (Suppl. 4). - P. 365-372.

121. Mondry A. Polymorphisms of the insertion / deletion AGE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data / A. Mondry, M. Loh, P. Liu et al. // BMC Nephrol. 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 1.

122. Murphey L.J. Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Polymorphism Modulates the human in vivo metabolism of bradykinin / LJ. Murphey, J.V. Gainer, D.E. Vaughan et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 829-832.

123. Nagib El-Kilany G.E. Nitric oxide synthase gene G298 allele Is it a marker for microvascular angina in hypertensive patients? / G.E. Nagib El-Kilany, E. Nayel, S. Hazzaa // Cardiovasc. Radiat. Med. -2004. Vol. 5, № 3. -P.l 13-118.

124. Nakayama T. Association analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese // T. Nakayama, M. Soma, Y. Takahashi et al. // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51, № 1. -P.26-30.

125. Nesto R.W. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease / R.W. Nesto // Rev Cardiovasc Med. 2003. - Vol. 3, № 6. - P.S11-S18.

126. Noon J.P. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure / J.P. Noon, B.R. Walker, D.J. Webb et al. //J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 8. -P.1873-1879.

127. Oshima T. Evaluation of angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease / T. Oshima, Y. Nakano, T. Matsumoto // Rinsho-Byori. 1997. - Vol.45, № 2. - P. 115-121.

128. Perticone F. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in southern Italian patients / F. Perticone, R. Ceravolo, C. Cosco // J. Am. Coll. Cardiol. -2007. Vol. 29, № 2. - P.365-369.

129. Puddu G.M. Gene-Based Therapy for Hypertension Do Preclinical Data Suggest a Promising Future? / G.M. Puddu, E. Cravero, E. Ferrari et al. // Cardiology.2006. Vol. 108, № 1. - P. 40-47.

130. Qiao W.W. Relation between the angiotensin II type 2 receptor polymorphism and essential hypertension in men / W.W. Qiao, K.X. Zhang, T.B. Liu et al. // Zhnghua Xen Xue Guan Bing Za Zhi. 2005. - Vol. 33, № 7. - P. 592-594.

131. Rana B.K. Population-based sample reveals gene-gender interactions in blood pressure in White Americans / B.K. Rana, P.A. Insel, S.H. Payne et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49, № l.-P. 96-106.

132. Rankinen T. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the Heritage Family Study / T. Rankinen, J. Gagnon, L. Perusse et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279, № 1. - P.H368-H374.

133. Rankinen T. NOS3 Glu298Asp genotype and blood pressure response to endurance training: the HERITAGE family study / T. Rankinen, T. Rice, L. Perusse et al. 7/ Hypertension. 2000. - Vol. 36. (Suppl. 5). - P.885-889.

134. Rigat B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. // J. Clin Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 13431346.

135. Russ A.P. Rapid detection of the hypertension-associated Met235~>Thr allele of the human angiotensinogen. gene / A.P. Russ, W. Maerz, V. Ruzicka et al. // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2, № 5. -P.609-610.

136. Saeed M. Association of ACE polymorphisms with left ventricular hypertrophy / M. Saeed, S. Siddiqui, A. Khan et al. // Neuro. Endocrinol. Lett. 2005. - Vol. 26, № 4. - P.393-396.

137. Sahn D.J. Recomendation regarding quantitation in M-mode echocardiography: result of a survey of echocardiographic measurements / D.J. Sahn, A. DeMaria, J. Kisslo, A. Weyman // Circulation. 1978. - Vol. 58, № 6. - P.1072-1083.

138. Schelleman H. Drug-gene interactions between genetic polymorphisms and antihypertensive therapy / H. Schelleman, B.H. Strieker, A. De Boer et al. // Drugs. 2004. - Vol. 64, № 16. - P.l 801-1816.

139. Schunkert H. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy / H. Schunkert, H.W. Hense, S.R. Holmer et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, № 23. - P. 16341638.

140. Schunkert H. The angiotensinogen T235 variant and the use of antihypertensive drugs in a population-based cohort / H. Schunkert, H.W. Hense, A.P. Gimenez-Roqueplo et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 29, № 2. - P.628-633.

141. Shen W. Role of nitric oxide in the regulation of oxygen consumption in conscious dogs / W. Shen, X. Xu, M. Ochoa et al. // Circ. Research. 1994. -Vol. 75.-P. 1086-1095.

142. Shlyakhto E.V. Lack of association of the rennin-angiotensin system genes polymorphisms and left ventricular hypertrophy in hypertension / E.V. Shlyakhto, E.I. Shwartz, Y.B. Nefedova et al. // Blood Press. 2001. - Vol. 10, № 3. -P.135-141.

143. Soubrier F. Nitric oxide synthase genes: candidate genes among many others / F. Soubrier // Hypertension. 1999. - Vol. 33, № 4. - P. 924-926.

144. Srivastava K. Prevalence of eNOS Glu298Asp polymorphism in healthy volunteers from a region of Northern India / K. Srivastava, U.K. Biswas, R. Narang et al. // Community Genet. 2005. - Vol. 8, № 3. - P.180-183.

145. Sun B. Polymorphisms of renin-angiotensin system in essential hypertension in Chinese Tibetans / B. Sun, T. Dronma, W.T. Qin et al. // Biomed. Environ. Sci. -2004. Vol. 17, № 2. -P.209-216.

146. Sutherland G.R. Simple tandem DNA repeats and human genetic disease / G.R. Sutherland, R.I. Richards // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, № 9. -P.3636-3641.

147. Takahashi N. Gene targeting approaches to analizing hypertension / N. Takahashi, O. Smithies // J. Am. Soc. Nephr. 1999. - Vol. 10, № 7. - P. 121125.

148. Takaoka M. NOS gene polymorphism / M. Takaoka // Nippon. Rinsho. 2004. -Vol. 62, № 1. - P.103-109.

149. Tanus-Sandos J.E. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and susceptibility to hypertension: genotype versus haplotype analysis / J.E. Tanus-Sandos, A. Casella-Filho // Hypertension. 2007. - Vol. 49, № 1. - E.l.

150. Tesauro M. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms: clevage of proteins with aspartate vs. Glutamate at position 298 / M. Tesauro et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 97. - P. 2832-2835.

151. Turner S.T. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug into the right patient / S.T. Turner, G.L. Schwartz, A.B. Chapman et al.// J. Hypertension. -2001.-Vol. 19,№ l.-P.l-ll.

152. Ueda S. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans / S. Ueda, P.A. Meredith, J.J. Morton et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, № 20. - P.2148-2153.

153. Velez D.R. Angiotensinogen promoter sequence variants in essential hypertension / D.R. Velez, M. Guruju, G. Vinukonda et al. // Am. J. Hypertens. -2006.-Vol. 19, № 12. P.1278-1285.

154. Verdecchia P. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study // P. Verdecchia, G. Schillaci, G. Reboldi et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36, № 6. - P.1072-1078.

155. Wang S.T. Consequences of analysing complex survey data using inappropriate analysis and software computing packages / S.T. Wang, M.L. Yu, L.Y. Lin.// Public Health. 1997. - Vol. 111, № 4. - P.259-262.

156. Wang W.Y. Association of angiotensin II type I receptor gene polymorphism with essential hypertension / W.Y. Wang, R.Y. Zee, B.J. Morris // Clin. Genet. -1997.-Vol.51, № l.-P. 31-34.

157. Wattanapitayakul S.K. Therapeutic implications of human endotelial nitric oxide synthase gene polymorphism / S.K. Wattanapitayakul, M.J. Mihm, A.P. Young et al. // Trends in pharmacological sciences. 2001. - Vol. 22. - P.361-368.

158. Williams R.R. Current knowleage regarding the genetics of human hypertension / R.R. Williams, S.C. Hunt, S.J. Hasstedt // J. Hypertens. 1989. - Vol. 7; Suppl. 1. -P.8-13.

159. Winkelmann B.R. Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease / B.R. Winkelmann, A.P. Russ, M. Nauck et al. // Am Heart J. 1999. - Vol. 137. - P. 698-705.

160. Wolff B. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, H.J. Grabe, C. Schuter et al. // J Hypertens. 2005. - Vol. 23, № 7. - P.1361-1366.

161. Wu S.J. Three single-nucleotide polymorphisms of the angiotensinogen gene and susceptibility to hypertension: single locus genotype vs. haplotype analysis / S.J. Wu, F.T. Chaing, W.J. Chen et al. // Phisiol. Genomics. 2004. - Vol. 17, № 2. -P.79-86.

162. Yi L. Association of ACE, ACE2 and TJTS2 polymorphisms with essential hypertension in Han and Dongxiang populations from north-western China / L.272.283.

163. Yoshihiro M. Identification of genotype of eNOS gene: enzymatic amplification and RLFP analysis of Glu298Asp variant in exon 7 of eNOS gene/ M. Yoshihiro // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 3-8.

164. Yoshimura M. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese / M. Yoshimura, H. Yasue, M. Nakayama et al. // Hum. Genet. 1998. - Vol. 103, № 1. - P. 6569.

165. Zhang X. ACE inhibitors promote nitric oxide accumulation to odulate myocardial oxygen consumption / X. Zhang, Y.W. Xie, A. Nasjletti et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 176-182.

166. Zee R.Y. Three candidate genes and angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough: a pharmacogenetic analysis / R.Y. Zee, V.S. Rao, R.Z. Paster et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 31, № 4. - P.925-928.

167. Zhao Q. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese / Q. Zhao, S.Y. Su, S.F. Chen et al. // Chin. Med. J. 2006. - Vol. 119, № 13. - P.1065-1071.

168. Zhu H. Sympathetic nervous system, genes and human essential hypertension / H. Zhu, J. Poole, Y. Lu et al. // Curr. Neurovasc. Res. 2005. - Vol. 2, № 4. -P.303-317.