Неонатальный сепсис: микробные и иммунные факторы в диагностике и прогнозе заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор наук Хаертынов Халит Саубанович

• Хаертынов Халит Саубанович
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Хаертынов Халит Саубанович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СЕПСИС. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Тяжелые бактериальные инфекции новорожденного

1.2 Диагностика неонатального сепсиса

1.3 Этиология неонатального сепсиса

1.4 Антибиотикорезистентность и вирулентность микроорганизмов

1.5 Иммунный ответ при неонатальном сепсисе

1.6 Генетический полиморфизм факторов врожденного имунитета

1.7 Иммуносупрессия и апоптоз

1.8 Предикторы летальности при неонатальном сепсисе

1.9 Заключение по главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-лабораторная характеристика детей с тяжелыми бактериальными инфекциями

2.3 Специальные лабораторные методы исследования

2.3.1 Микробиологические методы

2.3.2 Молекулярно-генетические методы

2.3.2.1 Определение генов факторов вирулентности K. pneumoniae

2.3.2.2 Исследование полиморфизма генов врожденного иммунитета

у детей с неонатальным сепсисом

2.3.3 Метод проточной цитофлуометрии

2.3.4 Иммуногистохимическое исследование

2.3.5 Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С

НЕОНАТАЛЬНЫМ СЕПСИСОМ

3.1 Бактериемия у детей с тяжелыми бактериальными инфекциями

3.2 Анализ факторов риска развития у новорожденных тяжелых бактериальных инфекций

3.3 Клинико-лабораторные проявления неонатального сепсиса, обусловленного грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами

3.4 Клинико-лабораторные проявления неонатального сепсиса, обусловленного

Klebsiella pneumoniae

ГЛАВА 4. ВИРУЛЕНТНОСТЬ ИЗОЛЯТОВ KLEBSIELLA PNEUMONIAE

Изучение вирулентности и чувствительности к антибиотикам изолятов

K. pneumoniae при локализованных и генерализованных формах инфекции... 83 ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ НЕОНАТАЛЬНОМ СЕПСИСЕ

5.1 Цитокиновый профиль у детей с неонатальным сепсисом

5.2 Полиморфизм генов врожденного иммунитета у детей с неонатальным сепсисом

5.3 Количественные изменения клеток врожденного и адаптивного иммунитета у детей с неонатальным сепсисом

5.4 Лимфоциты слизистой кишечника при неонатальном сепсисе

5.5 Экспрессия HLA-DR на поверхности лимфоцитов и моноцитов периферической крови у детей с неонатальным сепсисом

5.6 Апоптоз лимфоцитов периферической крови у детей с

неонатальным сепсисом

5.6.1. Апоптоз лимфоцитов и величина трансмембранного

митохондриального потенциала (AYm)

5.6.2 Апоптоз лимфоцитов. Фрагментация ядер клеток и

деградация ДНК у изучаемых пациентов

5.7 Оценка выраженности апоптоза клеток биоптата слизистой двенадцатиперстной кишки у детей с неонатальным

сепсисом

ГЛАВА 6. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СЕПСИС И ОРГАННАЯ ДИСФУНКЦИЯ.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ СЕПСИСА

6.1 Органная дисфункция и риск летального исхода при неонатальном

сепсисе. Фенотипы неонатального сепсиса

6.2 Фенотипы неонатального сепсиса. Клинические примеры

ГЛАВА 7. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СХЕМ ТЕРАПИИ НЕОНАТАЛЬНОГО

СЕПСИСА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИОСК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неонатальный сепсис: микробные и иммунные факторы в диагностике и прогнозе заболевания»

Актуальность темы

Инфекционные заболевания являются одной из ведущих причин летальности новорожденных детей [44, 42, 53, 150]. Ежегодно в мире регистрируется около 7 млн. случаев неонатальных инфекций, приводящих к смерти более 600 тыс. детей [284]. В структуре неонатальной смертности на долю инфекций приходится около трети всех летальных исходов [150]. В этом плане наиболее значимы т.н. тяжелые бактериальные инфекции (ТБИ). В их число включены: сепсис, оккультная бактериемия (ОБ), менингит, пневмония, инфекция мочевых путей, энтероколит, остеомиелит и гнойный артрит [177]. Бремя ТБИ для новорожденных не ограничивается только высоким уровнем смертности. У выживших нередко формируются серьезные резидуальные изменения со стороны нервной системы и ряда других органов, часто приводящие к инвалидности и смерти детей в старшем возрасте [233].

Неонатальный сепсис (НС) - одна из самых тяжелых в структуре ТБИ патология новорожденных. Показатель инцидентности НС в развитых странах составляет 1-2 на 1000 родившихся детей [124], а в развивающихся достигает 16 на 1000 живорожденных [301]. Несмотря на то, что в России он равен 2 [42], истинный уровень заболеваемости НС вероятно существенно выше. Нужно признать, что своевременная диагностика сепсиса у новорожденных в повседневной практике представляет немалые сложности, поскольку его клинические проявления, в целом, неспецифичны [26, 334]. Ярче всего это проявляется у недоношенных, для которых, кстати, до настоящего времени отсутствует консенсус по клинической диагностике этого варианта инфекционного процесса. Более того, менингит и пневмония у новорожденного ребенка часто ассоциируются с бактериемией [145, 228], что в ряде случаев определяет их как генерализованный (яви септический) процесс. В этой связи, большое значение приобретает поиск современных и надежных лабораторных критериев ранней диагностики НС.

Этиологическая структура ТБИ за последние десятилетия заметно изменилась и, в настоящее время, характеризуется ростом значимости грамотрицательных бактерий [27, 136, 191, 226]. «Микробный» фактор, несомненно, оказывает влияние на тяжесть клинических проявлений и исход заболевания. В этом плане принципиально важна, как вирулентность микроба, так и его резистентность к антибактериальным средствам.

С антибиотикорезистентностью ассоциируется низкая эффективность терапии и, как следствие, риск неблагоприятного исхода [86, 232]. В этом контексте показательна т.н. группа «ESCAPE», включающая ванкомицин-резистентные штаммы Enterococcus faecium, метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA), штаммы Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumani, Pseudomonas aeruguinosa и Enterobacter species, продуцирующие ß-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) [86]. K. pneumoniae, продуцирующие БЛРС,-сегодня одна из ведущих причин НС [16, 119, 194, 203]. Распространенность клебсиеллёзного сепсиса у новорожденных с антибиотикорезистентным возбудителем в развитых странах колеблется в диапазоне 4-9%, а в развивающихся составляет уже 16-28% [340].

Вирулентность бактерий - другой, не менее значимый фактор, способный повлиять и на тяжесть заболевания, и на его исход. В 80-90-е годы XX века на Тайване были идентифицированы т.н. гипервирулентные штаммы K. pneumoniae (hv-KP), которые вызывали тяжелые инвазивные формы инфекции в виде абсцессов печени, менингита, эндофтальмита у ранее здоровых взрослых пациентов [208, 259, 282]. В настоящее время случаи клебсиеллеза, вызванного hv-KP, регистрируют уже по всему миру [131, 148]. При этом наибольшую опасность представляют случаи заболеваний, вызванные hv-KP, обладающими еще и резистентностью к широкому спектру антибиотиков [246]. Роль таких микробов в развитии неонатальной инфекции сегодня неизвестна и потому непонятна. Публикаций, посвященных исследованию эпидемиологии этого явления среди новорожденных детей, нет.

Несомненно, фактором, определяющим риск развития НС, является эффективность иммунного ответа на инфекционную агрессию. Активация врожденного иммунитета и последующее развитие самого воспаления - процесс генетически детерминированный. В этой связи полиморфизм генов врожденного иммунитета является определяющим для всего спектра клеточных реакций, и, в немалой мере, для прогноза болезни. Их сниженная активность, как показали исследования, ассоциируется с риском высокой летальности [207, 318].

Ключевую роль в элиминации возбудителей при сепсисе у новорожденных традиционно играют клетки адаптивного иммунитета - Т- и в-лимфоциты. Лимфопения, низкая активность лимфоцитов в ответ на стимуляцию - вот лишь некоторые моменты, маркирующие иммуносупрессию и лежащие в основе тяжести клинической формы и неблагоприятного исхода [166, 168, 175]. Одна из причин иммуносупрессии при сепсисе - активация апоптоза клеток иммунной системы [70, 85, 283]. Программированной гибели подвержены и эпителиальные клетки пищеварительного тракта, что способствует транслокации кишечной микрофлоры в кровоток, приводящей в свою очередь к целому ряду явлений, ухудшающих и состояние больного, и прогноз болезни (септический шок, вторичные инфекции и т.п.) [165].

Клиническая картина ТБИ, в первую очередь неонатального сепсиса, чаще всего неспецифична [26, 334], что неизбежно усложняет и «затягивает» раннюю диагностику заболевания. Поэтому значимое место в диагностике всегда уделяется обнаружению ранних маркеров процесса. Однако, «идеального биомаркера» сепсиса до сих пор не найдено, и поиск такового либо комбинации показателей продолжаются.

Один из главных вопросов перинатальной медицины - повышение эффективности терапии детей с НС и выживаемости. Многое в этом направлении уже сделано. Благодаря использованию современных методов патогенетической терапии летальность при НС заметно снизилась, а неблагоприятные исходы, как показывает практика последних лет, обычно связаны со сравнительно поздним выявлением каждого из случаев. Поэтому дальнейшие перспективы снижения

летальности лежат в плоскости своевременной, по сути, максимально ранней клинической диагностики. Отсюда принципиально важный момент: для достижения поставленной цели врачу предстоит провести грамотный и оперативный анализ сложившейся клинической ситуации, причем нередко еще до получения результатов всего комплекса лабораторного обследования. В основу этой аналитической работы должны быть заложены своего рода характерные фреймы, фенотипы болезни, имеющие, в том числе, и некоторые различия в генезе, а, потому, и требующие различного терапевтического подхода.

Очевидно, что формирование различных клинических форм НС - процесс многофакторный, формируемый совокупностью реакций иммунитета и свойств микроорганизма. Тем не менее, на наш взгляд, и она (вся эта совокупность) может быть «разложена на составные компоненты», что в конечном итоге и позволит лечащему врачу оценить складывающийся «сценарий» болезни, а, отсюда, и организовать максимально эффективное лечение. В этом состояла основная гипотеза настоящей работы.

Степень научной разработанности проблемы

В 70-90-ые годы ХХ века вопросы этиологии, клиники и лечения НС у новорожденных активно изучались, причем преимущественно в контексте проблемы внутрибольничных инфекций. Потому неудивительно, что основное внимание уделялось золотистому стафилококку. Однако, с началом XXI века роль грамотрицательной флоры стала все более заметной и к сегодняшнему дню в ряде стран вышла на лидирующие позиции. Один из наиболее значимых микробов в этиологической структуре НС в мире и в России - клебсиелла [14, 15, 16, 328, 340]. Большинство работ, связанных с оценкой роли наиболее ее распространенного вида - K. pneumoniae в развитии НС, посвящено антибиотикорезистентности микроба [77, 169, 231]. В тоже время (а особенно заметным это стало в последние годы) выросло и число публикаций, посвященных патогенным свойствам этих бактерий. Речь идет об уже вышеупомянутых гипервирулентных штаммах клебсиелл, формирующих тяжелейшие, инвазивные варианты инфекции у

взрослых [208, 259, 282]. Работ же, описывающих клинику и эпидемиологию этого явления у детей, в том числе, и при НС практически нет. И, еще один важный момент. В разных регионах мира обнаруживают внебольничные изоляты клебсиелл, проявляющих одновременно свойства и гипервирулентности, и антибиотикоустойчивости [131, 148], что само по себе необычно. Эти фенотипические характеристики формируются, как правило, различными, привнесенными в микроб извне мобильными генетическими элементами. Они (эти элементы) в одном микроорганизме одновременно обычно не описываются.

Оценка состояния факторов врожденного и адаптивного иммунитета -ключевое направление в изучении патофизиологии ТБИ, прежде всего, НС. Однако, число публикаций на эту тему очень мало. По результатам анализа web-ресурса PubMвd за период с 2009 по 2019 гг. было опубликовано всего 27 научных работ, посвященных иммунным реакциям новорожденных при сепсисе. В отечественной литературе подобные публикации и вовсе единичные [8, 31, 32, 46]. Большинство исследований касается показателей врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов) и определения уровня разного рода провоспалительных цитокинов. Массивность их выброса в кровоток, уровень экспрессии рецепторных молекул, развитие общего, системного воспаления и т.п. - вот тот далеко не полный спектр реакций, который и описывает индивидуальную реактивность ребенка, характер его взаимодействия с продуктами микробного происхождения в ходе развития НС. Очевидно, что генотип пациента в этой ситуации должен определять (и, по-видимому, во многом определяет) тот фенотип болезни, который формирует различный ее исход. Применительно к НС у новорожденных этот вопрос пока не изучался.

Малоизученным остается и состояние адаптивного иммунитета при сепсисе у новорожденных. Публикации на эту тему единичные и посвящены, в основном, подсчету числа лимфоцитов крови [3, 31, 168, 315]. Ни для кого не секрет, что полиорганная недостаточность, которая обычно и приводит к смерти пациентов с сепсисом, по результатам морфологических исследований часто не сопровождается вполне ожидаемыми в подобных ситуациях деструктивными

воспалительно-некротическими изменениями. Роль же апоптоза в генезе НС, как показывает анализ научной литературы, недооценена и требует специального исследования.

Все это в совокупности должно способствовать достаточно полному представлению о причинах и механизмах развития сепсиса у новорожденных. Одновременная оценка свойств микроба-возбудителя позволит описать и дать характеристику фенотипа болезни, что и определит в последующем рациональную схему терапевтического вмешательства.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и схем патогенетической терапии сепсиса у детей периода новорожденности на основе оценки иммунных реакций и биологических особенностей возбудителя.

Задачи исследования:

1. Изучение причин бактериемии у новорожденных с тяжелыми бактериальными инфекциями.

2. Изучение клинико-лабораторных особенностей неонатального сепсиса, обусловленного грамположительными и грамотрицательными бактериями.

3. Оценка клинической значимости показателей вирулентности и антибиотикорезистентности изолятов K.pneumoniae у детей с неонатальным сепсисом.

4. Изучение роли полиморфизма генов Толл-подобных рецепторов и провоспалительных цитокинов в развитии сепсиса у новорожденных.

5. Определение патогенетической и диагностической значимости изменений уровня провоспалительных цитокинов при сепсисе у детей периода новорожденности.

6. Изучение количества и активности СОЗ+-клеток, субпопуляций CD4 и CD8 Т-лимфоцитов крови у детей с неонатальным сепсисом.

7. Оценка выраженности процессов апоптоза в клетках новорожденных детей при сепсисе с учетом реакций адаптивного иммунитета слизистой кишечника.

8. Определение клинических форм (фенотипов) сепсиса у новорожденных с учетом основного патологического синдрома, обусловившего тяжесть и исход заболевания.

Научная новизна исследования

1. Впервые определены и описаны клинико-лабораторные варианты (фенотипы) сепсиса новорожденных. Особенность первого - доминирование в клинике септического шока (5%), второго - формирование развернутого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (14% в структуре всех форм). Третий фенотип характеризовался дисфункцией центральной нервной системы, обусловленной гнойным менингитом (11%), четвертый - дисфункцией кишечника вследствие развития энтероколита, протекавшего в изолированной форме или в сочетании с пневмонией (23% среди всех наблюдавшихся пациентов), а пятый - развитием респираторной дисфункции на фоне пневмонии (48%).

2. Впервые установлен факт участия в развитии неонатального сепсиса гипервирулентных штаммов K. pneumoniae (продуцентов регулятора мукоидного фактора А - rmpA). Впервые в отечественной практике продемонстрирован феномен сочетания свойств полирезистентности к антибактериальным препаратам и гипервирулентности у клебсиелл-возбудителей заболевания. Гипервирулентные изоляты K. pneumoniae, продуцировавшие БЛРС, были ответственны за развитие клебсиеллезного сепсиса в 33% случаев.

3. Показано, что заболеваемость неонатальным сепсисом определяется особенностями генотипа ребенка. Было установлено, что риск развития сепсиса у новорожденных ассоциировался с генотипом A/G по полиморфизму A896G гена TLR4 (OR=9,4; 95%ДИ 1,1-77) и с генотипом С/Т полиморфизма C3953T гена интерлейкина-1 ß (OR=3,0; 95%ДИ 1,0-9,0).

4. Иммунный ответ в начальной фазе сепсиса у новорожденных характеризуется сочетанием как про-, так и противовоспалительной реакций,

проявляющихся увеличением медианы провоспалительных цитокинов крови -фактора некроза опухоли-а (в 3,3 раза), интерлейкина-6 (в 3,7 раза), интерлейкина-8 (в 12 раз) и противовоспалительного интерлейкина-10 (в 3,1 раза). У доношенных детей иммунный ответ характеризуется преобладанием воспалительных реакций, у недоношенных - противовоспалительных.

5. Установлено, что высокие значения в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в комбинации с высоким уровнем С-реактивного белка при сепсисе у новорожденных представляют высокую диагностическую ценность. Прогностическое значение положительного результата для ИЛ-6 выше 40 пг/мл составило 96% (p<0,001), для ИЛ-8 с уровнем более 70 пг/мл - 95% (p<0,001), для С-реактивного белка выше 1,5 мг/дл - 89% (p<0,01).

6. Сепсис у новорожденных характеризуется угнетением клеточного звена адаптивного иммунитета, что проявляется снижением в крови числа CD3+-лимфоцитов (р <0,05). Наибольшие изменения характерны для субпопуляции CD4+-клеток, значения которых падали относительно контроля в 3 раза (р=0,000003). Вероятность развития иммуносупрессии у детей с НС, протекающим с развитием энтероколита, в сравнении с больными пневмонией в 10 раз выше (р <0,05). Сепсис у новорожденных протекает на фоне сниженной экспрессиии HLA-DR на поверхности CD3+лимфоцитов, варьирующей в диапазоне от 0,1 до 7%, что демонстрирует низкую активность адаптивного иммунитета и неспособность этих клеток эффективно реагировать на инфекцию.

7. Сепсис у новорожденных протекает на фоне более, чем двукратного снижения числа Bcl-2-позитивных клеток слизистой двенадцатиперстной кишки, свидетельствующего об активации процессов апоптоза в тканях кишечника и угрозе бактериальной транслокации.

Теоретическая и практическая значимость исследования

По результатам анализа причин бактериемии при тяжелых бактериальных инфекциях у новорожденных показано возросшее значение грамотрицательных бактерий с доминированием K. pneumoniae. Установлена высокая частота

антибиотикорезистентности клебсиелл: в 57% случаях тяжелых бактериальных инфекций изоляты продуцировали БЛРС. Показано, что НС может быть обусловлен как низко-, так и гипервирулентными штаммами K. pneumoniae.

Впервые в Российской Федерации выявлены штаммы K. pneumoniae, сочетающие свойства антибиотикорезистентности и гипервирулентности. С гипервирулентными штаммами клебсиелл, продуцировавшими БЛРС, ассоциирован неблагоприятный исход гнойных менингитов.

Установлена ассоциация генотипа A/G по полиморфизму A896G гена TLR4 и С/Т полиморфизма C3953T гена RH-1ß с риском развития сепсиса у новорожденных.

Показано, что иммунный ответ в начальной стадии сепсиса у детей периода новорожденности характеризуется сочетанием как про-, так и противовоспалительной реакций. Установлена высокая диагностическая ценность теста комплексной оценки уровней интерлейкина-6, интерлейкина-8 и С-реактивного белка в диагностике неонатального сепсиса.

Сепсис у новорожденных детей протекает на фоне сниженных показателей числа CD3+-лимфоцитов, в том числе и субпопуляций CD4+- и CD8+-клеток. При этом, экспрессия HLA-DR на поверхности Т-лимфоцитов крайне низка. Вероятность развития иммуносупрессии выше у детей с НС, протекающего с развитием энтероколита. Неонатальный сепсис сопровождается активацией апоптоза лимфоцитов уже в начальной стадии заболевания.

Выявленное при иммуногистохимическом исследовании биоптата двенадцатиперстной кишки новорожденных детей с неонатальным сепсисом увеличение числа каспаза-3-позитивных клеток и низкий уровень антиапоптотического белка Bcl-2 отражают высокий риск транслокации условно -патогенных бактерий пищеварительного тракта в кровоток.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы состояла в комплексном подходе к изучению иммунного ответа новорожденных детей с неонатальным сепсисом,

включавшего исследование факторов врожденного и адаптивного иммунитета, а также определении биологических свойств изолятов K. pneumoniae, выделенных от детей с оценкой их фенотипических и генетических особенностей (вирулентность и антибиотикорезистентность). В оценке этиологической структуры неонатального сепсиса исследования носили ретроспективный характер. Обзор научной литературы, посвященной теме исследования, проведен на основе изучения российских и зарубежных печатных и электронных источников информации. Исследования, направленные на достижение задач исследования, осуществлялись как общенаучными, так и специфическими методами. При выполнении работы использовались биохимические, микробиологические, молекулярно-генетические, морфологические, иммуногистохимические и статистические методы исследований.

Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (№2 от 21.02.2017).

Положения, выносимые на защиту

1. Сепсис у новорожденных детей характеризуется гетерогенностью клинико-лабораторных проявлений. Существует пять основных клинико-лабораторных вариантов (фенотипов) заболевания, различающихся доминирующей клинической симптоматикой и разным уровнем риска летального исхода, что определяет необходимость дифференцированного подхода к терапии.

2. Штаммы K. pneumoniae, ответственные за развитие неонатального сепсиса обладают свойствами антибиотикорезистентности и гипервирулентности. Этот биологический феномен у детей периода новорожденности не ассоциирован с риском тяжелой бактериальной инфекции. Наиболее опасны в этом отношении изоляты K. pneumoniae, продуцирующие БЛРС.

3. Риск развития сепсиса у новорожденных детей ассоциирован с полиморфизмом генов интерлейкина-1у# и TLR4, повышающего вероятность заболевания у новорожденного в 3-9,4 раза.

4. Реакция иммунной системы в начальной фазе сепсиса у новорожденных характеризуется сочетанием про- и противовоспалительных (иммунодепрессивных) реакций. Наибольшую диагностическую значимость имеют высокие показатели ИЛ-6 и ИЛ-8. Период разгара неонатального сепсиса характеризуется высокой активностью апоптоза лимфоцитов и эпителия кишечника.

5. Развитие сепсиса у новорожденных протекает на фоне иммуносупрессии, характеризующейся снижением числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов в крови на фоне низкой экспрессии HLA-DR на их поверхности в течение всей первой недели болезни.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена на базах ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», ГАУЗ «Городская детская больница №1» г. Казани, ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница имени профессора А.Ф.Агафонова» (далее - ГАУЗ «РКИБ»), ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан.

Результаты диссертационной работы были представлены, доложены и обсуждены на XI Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2014 г.), VI Всероссийской Научно-практической конференции «Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема - вчера, сегодня, завтра» (Обнинск, 2015 г.), XII Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2015 г.), VII Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема - вчера, сегодня, завтра» (Великий Новгород, 2016 г.), IX Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2017 г.), III Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому

материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2017 г.), XIV Российском конгрессе «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2017 г.), IV Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2018 г.), XV Российском конгрессе «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2018 г.), X Всероссийском конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2019 г.), IV Межрегиональной научно-практической конференции с российским участием «Актуальные вопросы охраны материнства и детства» (Казань, 2019 г.).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу ГАУЗ «РКИБ», ГАУЗ «Городская детская больница №1» г. Казани, ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Перинатального Центра ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, в учебный процесс кафедр ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации: детских инфекций, госпитальной педиатрии, в учебный процесс кафедры педиатрии и неонатологии Казанской государственной медицинской академии - Филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Материалы исследования использованы автором при написании двух информационных писем Министерства здравоохранения Республики Татарстан «Неонатальный сепсис» (2018 г.) и «Неонатальные менингиты» (2018 г.), монографии «Неонатальный сепсис» (2019 г.).

Личное участие автора

Личное участие автора заключалось в анализе научной литературы, планировании исследований, клиническом наблюдении и консультировании детей,

в анализе и статистической обработке полученных результатов, в подготовке материалов для публикаций, в представлении устных докладов на конференциях.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 38 научных работ, в том числе 29 научных статей в рецензируемых журналах, рекомендованных для публикации научных работ, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень научных изданий, рекомендованных для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций», из них 15 статей в журналах, входящих в список Scopus, издана монография «Неонатальный сепсис». Подготовлены и направлены в лечебные учреждения Министертсва здравоохранения Республики Татарстан два информационных письма «Неонатальный сепсис» и «Неонатальные менингиты».

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 241 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, описания перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстрированного материала. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 36 рисунками. Список литературы включает 342 источника, из которых 54 - отечественных и 288 - зарубежных.

ГЛАВА 1. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СЕПСИС. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Тяжелые бактериальные инфекции новорожденного

Наиболее грозными инфекционными заболеваниями периода новорожденности, формирующими наибольшую летальность, безусловно, являются т.н. тяжелые бактериальные инфекции или ТБИ (сепсис, менингит, пневмония, энтероколит и др.) [140, 227]. ТБИ объединяет гетерогенные инфекции, сопровождающиеся выделением возбудителя из крови или спинномозговой жидкости и инфекции, протекающие без бактериемии [284]. Наиболее актуален, безусловно, неонатальный сепсис, что связано с разнообразием и тяжестью его клинических проявлений и развитием органной дисфункции [26, 42]. При этом, Wynn J.L с коллегами (2016) подчеркивают, что бактериемия не должна рассматриваться в качестве основного критерия диагностики НС [334]. Причин две: первая - низкая чувствительность (т.е. высокая частота ложноотрицательных результатов) бактериологического исследования крови вследствие сравнительно небольшого количества бактерий в крови и малого объема исследуемой крови [325]. Вторая - недостаточная специфичность (т.е. высокая вероятность ложноположительных результатов) из-за контаминации крови и сосудистых катетеров, в первую очередь, коагулаза-негативными стафилококками [229]. Отсюда и неудовлетворительная прогностическая ценность, как положительного, так и отрицательного результатов теста.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Хаертынов Халит Саубанович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрович, Ю.А. Оценочные и проностические шкалы в медицине критических состояний: справочник / Ю.А. Александрович, В.И. Гордеев. - Санкт-Петербург: Сотис, 2007. - 140 с.

2. Апоптоз лимфоцитов крови у детей периода новорожденности с клебсиеллезным сепсисом / Х.С. Хаертынов, С.В. Бойчук, В.А. Анохин и др. // Гены и клетки. - 2015. - Т.10, №4. - С.106-109.

3. Ашиткова, Н.В. Диагностическое и прогностическое значение лимфопении при неонатальных инфекциях: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Ашиткова Наталья Вячеславовна - Москва, 2009. -150 с.

4. Вельков, В.В. Пресепсин - эффективный биологический маркер для диагностики сепсиса и мониторинга системных инфекций / В.В. Вельков // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2016. - Т. 1, №64. - С. 4-21.

5. Вельков, В.В. Неонатальный сепсис: гемокультуры и биомаркеры, проблемы и перспективы / В.В. Вельков // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. -Т. 96, № 1. - С.123-134

6. Вирулентность и антибиотикорезистентность изолятов Klebsiella pneumoniae у новорожденных с локализованными и генерализованными формами клебсиеллезной инфекции / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, А.А. Ризванов и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т.63, №5. - С.139-146.

7. Гизатуллин, Р.Х. Клинические предикторы неонатального сепсиса / Р.Х. Гизатуллин, П.И.Миронов // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2018. - № 4. - С. 38-41.

8. Диагностическое и прогностическое значение лимфопенических состояний у новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода / Н.В. Ашиткова, М.В. Дегтярева, Н.Н. Володин и др. // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, №1. -С. 49-54.

9. Иванов, Д.О. Неонатальный сепсис. Опыт построения гипотезы / Д.О. Иванов, Н.П. Шабалов, Ю.В. Петренко // Детская медицина Северо-Запада. - 2012. - Т. 3, №.3. - P. 37-45.

10. Иванов, Д.О. Системный воспалительный ответ при неонатальном сепсисе: одинаков ли он? / Д.О. Иванов // Трансляционная медицина. - 2014. - № 1. - С. 5361.

11. Иммуносупрессия при неонатальном сепсисе / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, И.Г. Мустафин и др. // Практическая медицина. - 2019. - Т.17, №5. - С.165-169.

12. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в неонатологии / М.В. Дегтярёва, Е.Н. Байбарина, И.Г. Солдатова, Н.В. Ашиткова. - Санкт-Петербург: Ультра Принт, 2016. - 40 с.

13. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, И.В. Николаева и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016, №21. - С.82-86.

14. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / А.Д. Царегородцев, Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2016. - Т.61, №4. - С.49-54.

15. Клинико-эпидемиологические особенности и предикторы летальности при неонатальном сепсисе / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, И.В. Николаева и др. // Инфекционные болезни. -2017. - Т.15, №4. - С.13-19.

16. Клинико-эпидемиологические особенности и органная дисфункция при неонатальном сепсисе / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.В. Халиуллина и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 65, №5. - С.176-182.

17. Крючкова, О.Г. Диагностические аспекты системной воспалительной реакции при раннем неонатальном сепсисе / О.Г. Крючкова, Е.А. Великанова, Е.В. Григорьев // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 12, №6. - С. 68-78.

18. Лабораторные маркеры ранней диагностики неонатального сепсиса / Ю.И. Кучеров, Ю.В. Жиркова и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, №3. - С. 11-15.

19. Лев, А.И. Молекулярно-генетическая характеристика клинических штаммов Klebsiella pneumoniae: вирулентность и устойчивость к антимикробным препаратам: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Лев Анастасия Игоревна -Оболенск, 2018. -182 с.

20. Лимфоциты слизистой оболочки кишечника при неонатальном сепсисе / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, Г.Р. Бурганова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, №4. - С.52-59.

21. Менингококковая инфекция у детей (эпидемиология, клиника, диа- гностика, терапия и профилактика): Методические рекомендации / Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и др.; под ред. Ю. В. Лобзина. - СПб., 2009. - 60 с.

22. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов - 4-е изд. - Москва: Медгиз, ленинградское отделение, 1961. - 343 с.

23. Мухин, В.Е. Неонатальный сепсис: проблемы лабораторной верификации диагноза / В.Е. Мухин, Л.Л. Панкратьева, Н.Н. Володин // Педиатрия. - 2018. - Т. 97, №1. - С. 141-146.

24. Нарушение апоптоза нейтрофилов при сепсисе / С.-Ф. Шен, В.-С. Гуан, Дж.-Ф. Ду, Л. В. Пузырева // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 119-126.

25. Неонатальный сепсис как причина перинатальной смертности в Российской Федерации / А.И. Щеголев, О.Д. Мишнёв, У.Н. Туманова, М.П. Шувалова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. -№ 5. - С. 589-594.

26. Неонатология: национальное руководство: краткое издание / под. ред. Н.Н. Володина. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 887 с.

27. Новопольцева, Е.Г. Патология неонатального периода и ее исходы у недоношенных новорожденных: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Новопольцева Екатерина Геннадьевна - Нижний Новгород, 2015. -301 с.

28. Олс, Р. Гематология, иммунология и инфекционные болезни / Р. Олс, М. Эдер.

- Москва: Логосфера, 2013. - 408с.

29. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов / Л.С. Литвинова, А.А. Гуцол, Н.А. Сохоневич и др. // Медицинская иммунология.

- 2014. - Т. 16, №1. - С. 7-26.

30. Особенности иммунитета у новорожденных детей с локализованными и генерализованными формами бактериальных инфекций / Х.С. Хаертынов, В.А.

Анохин, И.Г. Мустафин и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2015. - №5. - С.168-173.

31. Особенности продукции цитокинов, субпопуляционного состава лимфоцитов и функционального состояния нейтрофилов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции / М.В. Дегтярёва, Н.Н. Володин, К.К. Бахтикян и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, №1. - С. 69-76.

32. Особенности цитокинового статуса у недоношенных новорожденных с заболеваниями легких инфекционного и неинфекционного генеза / И.В. Никитина, А.С. Жукова, Л.В. Ванько и др. // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2018.

- Т. 6, № 4. - С. 16-23.

33. Островский, А.Д., Воробьев, А.С. Сепсис у детей раннего возраста / А.Д. Островский, А.С. Воробьев. - Ленинград, 1979. - 22 с.

34. Панкратьева, Л.Л. Клиническое значение определения субпопуляций Т-лимфацитов в процессе формирования адаптивного иммунитета у недоношенных детей: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Панкратьева Людмила Леонидовна -Москва, 2013. -133 с.

35. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань, 2004. - 452 с.

36. Показатели активности апоптоза лимфоцитов крови у детей с неонатальным сепсисом / Х.С. Хаертынов, С.В. Бойчук, В.А. Анохин и др. // Гены и клетки. - 2014.

- Т.9, №3. - С.267-271.

37. Полиморфизм генов врожденного иммунитета у детей с неонатальным сепсисом / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова и др. // Педиатрия. - 2019.

- №2. - С.69-74.

38. Причины иммуносупрессии в развитии неонатального сепсиса / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.В. Бойчук, А.А. Ризванов // Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014. - №6. - С.47-51.

39. Провоспалительный цитокиновый профиль у детей с неонатальным сепсисом / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, А.А. Ризванов и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т.62, №5. - С.93-100.

40. Пухтинская, М.Г. Патогенетические механизмы клеточной альтерации и методы ее коррекции у новорожденных с респираторной патологией: дис. .д-ра мед. наук: 14.01.08. / Пухтинская Марина Гаевна - Ростов-на Дону, 2017. - 308 с.

41. Савельев, В.А. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / В.А. Савельев, Б.Р. Гельфанд. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2013. - 354 с.

42. Самсыгина, Г.А. Неонатальный сепсис: монография / Г.А. Самсыгина. -Москва: ПедиатрЪ, 2014. - 173 с.

43. Сепсис и апоптоз / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.В. Бойчук и др. // Гены и клетки. -2016. - №4. - С.18-21.

44. Сепсис у новорожденных ассоциирован с высоким риском смерти и развития тяжелых осложнений. Результаты метаанализа / С.Е. Бакхуйзен, Т.Р. Де Хаан, М.Д. Теюн и др. // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 2. - С. 17-27.

45. Современные дефиниции и принципы интенсивной терапии сепсиса у детей / А.У. Лекманов, П.И. Миронов, В.А. Руднов, В.В. Кулабухов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15, №4. - С. 61-69.

46. Сравнительная информативность определения уровней прокальцитонина, интерлейкина-8 и С-реактивного белка в сыворотке крови как кртериев системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе. / Т.В. Бирюкова, И.Г. Солдатова, H.H. Володин и др. // «Педиатрия». Журнал имени Г.Н.Сперанского. -2007. - Т. 86, №4. - С.43-50.

47. Симбирцев, А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных механизмов воспаления / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, №1. - С. 3-10.

48. Страчунский, Л.С. ß-лактамазы расширенного спектра - быстро растущая и плохо осознаваемая угроза / Л.С. Страчунский // Клин Микробиол Антибак Химотер. - 2005. - Т. 1, №. 7. - С. 92-96.

49. Сухорукова, М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования Марафон в 2011-2012 гг. / М.В. Сухорукова,

М.В. Эйдельштейн, Е.Ю. Склеенова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - № 1. - С. 57-62.

50. Трунова, К.А. Пресепсин как маркер сепсиса / К.А. Трунова // Фармакоэкономика. - 2018. - Т. 11, №1. - С. 64-70.

51. Хаертынов, Х.С. Патофизиология неонатального сепсиса. / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.В. Бойчук // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т.7, № 6. - С.97-104.

52. Хаертынов, Х.С. Два случая неонатального грибкового сепсиса, обусловленного Candida kruzei. / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, С.А. Любин // Практическая медицина. - 2014. - Т.9 (85). - С.185-187.

53. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов: под ред. Н.П. Шабалова. - Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2016. - Т.2. - 733 с.

54. Цинзерлинг, А.В. Современные инфекции / А.В. Цинзерлинг - Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. - Санкт-Петербург: СОТИС, 1993. - 363 с.

55. Accelerated Lymphocyte Death in Sepsis Occurs by both the Death Receptor and Mitochondrial Pathways / R.S. Hotchkiss, S.B. Osmon, K.C. Chang et al. // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174, No.8. - P. 5110-5118.

56. Accuracy of serum interleukin (IL)-6 in sepsis diagnosis: a systematic review and meta-analysis / T. Hou, D. Huang, R. Zeng et al. // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, No. 9. - P. 15238-15245.

57. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: a meta-analysis / G. Pontrelli, F. De Crescenzo, R. Buzzetti et al. // BMC Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 17, No. 1. - P. 302.

58. Adrenomedullin is a useful biomarker for the prognosis of critically ill septic children / I. Jordan, P. Corniero, M. Balaguer et al. // Biomark Med. - 2014. - Vol. 8, No. 9. - P. 1065-72.

60. Angus, D.C. Severe sepsis and septic shock / D.C. Angus, T. van der Poll // Engl J Med. - 2013. - Vol. 369, No. 9. - P. 840-51.

61. Afonso, E. Effect of gestational age on the epidemiology of late onset sepsis in neonatal intensive care units - a review / E. Afonso, S. Blot // Expert Rev Anti Infect. Ther. - 2017. - No. 15. - P. 917-24.

62. Alyssa, S.S. Hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae. A new and dangerous breed / S.S. Alyssa, P.S.B. Rajinder, A.R. Thomas // Virulence. - 2013. - Vol. 4, No. 2. - P. 107-118.

63. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock / A.L. Davis, J.A. Carcillo, Rajesh K. Aneja et al. // Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 4, No. 6. - P. 1061-93.

64. Analytical requirements for measuring monocytic HLA-DR by flow cytometry / G. Monneret, N. Elmenkouri, J. Bohe et al. // Clin Chem. - 2002. - Vol. 48, No. 9. - P. 1589-92.

65. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine / Edit. By Vincent J.-L. -Heidelberg: Springer, 2016. - 502 p.

66. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection / E. Lorenz, J.P. Mira, K.L. Cornish et al. // Infect Immun. - 2000. - Vol. 68, No. 11. - P. 6398-6401.

67. Antibiotic resistance of bacterial biofilms / N. Hoibya, T. Bjarnsholt, M. Givskov et al. // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2010. - Vol. 35, No. 4. - P. 322332.

68. Antibiotic Resistance Related to Biofilm Formation in Klebsiella pneumoniae / C. Vuotto, F. Longo, M.P. Balice et al. // Pathogens. - 2014. - Vol.3, No. 3. - P. 743-758.

69. Antunes, L.C. Quorum sensing in bacterial virulence / L.C. Antunes, R.B. Ferreira, M.M. Buchner et al. // Microbiology. - 2010. - Vol. 156, No. 8. - P. 2271-2282.

70. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction / R.S. Hotchkiss, P.E. Swanson, B.D. Freeman et al. // Crit Care Med. -1999. - Vol. 27, No. 7. - P. 1230-51.

71. A prospective analysis of lymphocytes phenotype and function over the course of acute sepsis / J.C. Boomer, J. Shuherk-Shaffer, R.S. Hotchkiss et al. // Crit Care. - 2012.

- Vol. 16, No. 3. - R112.

72. Arif, S.H. Thrombocytopenia and Bacterial Sepsis in Neonates / S.H. Arif, I. Ahmad, S.M. Ali, H.M. Khan // Indian J Hematol Blood Transfus. - 2012. - Vol. 28, No. 3. - P. 147-151.

73. Arshad, M. Urinary Tract Infections in the Infant / M. Arshad, P.C. Seed // Clin Perinatol. - 2015. - Vol. 42, No. 1. - P. 17-28.

74. Association between IL-6-174G/C polymorphism and the risk of sepsis and mortality: a systematic review and meta-analysis / J.W. Gao, A.Q.Zhang, W. Pan et al. // PLoS One.

- 2015. - Vol. 10, No. 3. - e0118843.

75. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and sepsis risk: a metaanalysis / A. Zhang, W. Pan, J. Gao et al. // BMC Medical Genetics. - 2014. - No. 15.

- P. 8.

76. Association between regulatory T cell activity and sepsis and outcome of severely burned patients: a prospective, observational study / L.F. Huang, Y.M. Yao, N. Dong et al. // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14, No. 1. - R3.

77. Atypical Klebsiella Species in a Third Level Hospital as Cause of Neonatal Infection / D.D. Castaneda, N.R. Duran, I.E. Rivera et al. // Jundishapur J Microbiol. - 2018. - Vol. 11, No. 3. - e62393.

78. Bacteremic community- acquired pneumonia due to Klebsiella pneumoniae: clinical and microbiological characteristics in Taiwan, 2001-2008 / Y.T. Lin, Y.Y. Jeng, T.L. Chen, C.P. Fung // BMC Infect Dis. - 2010. - Vol. 10. - P. 307.

79. Berger-Bächi, B. Genetic basis of methicillin resistance in Staphylococcus aureus / B. Berger-Bächi // Cellular and Molecular Life Sciences. - 1999. - Vol. 56, No. 9-10. -P. 764-770.

80. Biswas, S.K. Endotoxin tolerance: new mechanisms, molecules and clinical significance / S.K. Biswas, E. Lopez-Collazo // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30, No. 10. - P. 475-87.

81. Bizarro, M.J. Concurrent Bloodstream Infections in Infants with Necrotizing Enterocolitis / M.J. Bizzarro, R.A. Ehrenkranz, P.G. Gallagher // J. Pediatr. - 2014. - Vol. 164, No. 1. - P. 61-6.

82. Bhandari, V. Effective Biomarkers for Diagnosis of Neonatal Sepsis / V. Bhandari // Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. - 2014. - Vol. 3, No. 3. - P. 234-45.

83. Bochud, P.Y. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implication for future treatment / P.Y. Bochud, Th. Calandra // BMJ. - 2003. - Vol. 326, No. 738. - P. 262-5.

84. Bonadio, W. Urinary tract infection in outpatient febrile infants younger than 30 days of age: a 10-year evaluation / W. Bonadio, G. Maida // Pediatr Infect Dis J. - 2014. - Vol. 33, No. 4 - P. 342-4.

85. Boomer, J.S. The changing immune system in sepsis / J.S. Boomer, J. Green, R.S. Hotchkiss // Virulence. - 2014. - Vol. 5, No. 1. - P. 45-56.

86. Borghesi, A. Superbugs and antibiotics in the newborn. / A. Borghesi, M. Stronati // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2015. - Vol. 4, No. 2. -e040253.

87. Broberg, C.A. Klebsiella: a long way to go towards understanding this enigmatic jetsetter / C.A. Broberg, M. Palacios, V.L. Miller // F1000 Prime Reports. - 2014. - No. 6. - P. 64.

88. Camacho-Gonzales, A. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis / A. Camacho-Gonzales, P.W. Spearman, B.J. Stoll // Pediatr Clin North Am. - 2013. -Vol. 60, No. 2. - P. 367-389.

89. Case of meningitis in a neonate caused by an extended-spectrum-beta-lactamase-producing strain of hypervirulent Klebsiella pneumoniae [Электронный ресурс] / Kh.S. Khaertynov, V.A. Anokhin, Y.N. Davidyuk et al. // Frontiers in Microbiology. - 2017. -Режим доступа: https:// https://doi: 10.3389/fmicb.2017.01576

90. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Vital signs: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2013. - Vol. 62, No.9. - P. 16570.

91. Chan, G.J. Risk of early-onset neonatal infection with maternal infection or colonization: a global systematic review and meta-analysis / G.J. Chan, A.C. Lee, A.H. Baqui et al. // PloS Med. - 2013. - Vol. 10, No. 8. - e1001502.

92. Chang, Zl. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways / Zl. Chang // Inflamm.Res. - 2010. - Vol. 59, No. 10. - P. 791-808.

93. Chang, K. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with sepsis / K. Chang, C. Svabek, C. Vazquez-Guillamet // Critical Care. - 2014. - Vol. 18, No. 1. - R3.

94. Changes in lymphocyte subpopulations and CD3+/DR+ expression in sepsis / M. Holub, Z. Kluckova, B. Beneda et al. // Clin Microbiol Infect. - 2000. - Vol. 6, No. 12 -P. 657-660.

95. Changes in HLA-DR expression on monocytes and lymphocytes in neonatal sepsis [Электронный ресурс] / Kh.S. Khaertynov, V.A. Anokhin, A.A. Rizvanov et al. // Bio Nano Science. - 2018. - Режим доступа: https://doi: 10.10007/s12668-018-0519-2

96. Chenevier-Gobeaux, C. Presepsin (sCD14-ST), an innate immune response marker in sepsis / C. Chenevier-Gobeaux, D. Borderie, N. Weiss et al. // Clin Chim Acta. - 2015. -Vol. 450. - P. 97-103.

97. Cheng, G.A. Understanding the significance of Staphylococcus epidermidis bacteremia in babies and children / G.A. Cheng, M. Otto // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 23, No. 8. - P. 208-16.

98. Chow, B. Candida parapsilosisand the neonate: epidemiology, virulenceand host defense in a unique patient setting / B. Chow, J.R. Linden, J.M. Bliss // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2012. - Vol. 10, No. 8. - P. 935-946.

99. Circulating cytokine/inhibitor profiles reshape the understanding of the SIRS/CARS continuum in sepsis and predict mortality / M.F. Osuchowsky, K. Welch, J. Siddiqui et al. // J Immunol. - 2006. - Vol. 177, No. 3. - P. 1967-1974.

100. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance standards for antimicrobial Susceptibility testing. 22ed. Informational Supplement. PA, USA, 2014. -251 p. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://clsi.org > media

101. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine / J. Brierley , J.A. Carcillo , K. Choong et al. // Crit Care Med. - 2009. - Vol. 37, No. 2. -P. 666-88.

102. Coagulase-negative staphylococcal sepsis in neonates. Association between antibiotic resistance, biofilm formation and the host inflammatory response / C. Klingenberg, E. Aarag, A. R0nnestad et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2005. - Vol. 24, No. 9. - P. 817-22

103. Collee, J. G. Practical medical microbiology / J. G.Collee, T. J.Mackie, J. E. McCartney. - New York: Churchill Livingstone, 1996. - 978 p.

104. Community-acquired brain abscess in Taiwan: etiology and probable source of infection / Y.H. Ni, K.M. Yeh, M.Y. Peng et al. // J Microbiol Immunol Infect. - 2004. -Vol. 37, No.4. - P. 231-5.

105. Community-Acquired Liver Abscess Caused by Serotype K1 Klebsiella pneumoniae with CTX-M-15-Type Extended-Spectrum ß-Lactamase / S.-C. Su, L.K. Siu, L. Ma et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52, No. 2. - P. 804-805.

106. Comparative assessment of cytokine pattern in early and late onset of neonatal sepsis [Электронный ресурс] / Kh.S. Khaertynov, S.V. Boichuk, S.F. Khaiboullina et al. // Hindawi; J Immunology Research. - 2017. - Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2017/8601063

107. Comparison of monocyte human leukocyte antigen-DR expression and stimulated tumor necrosis factor alpha production as outcome predictors in severe sepsis: a prospective observational study / A.M. Drewry, E.A. Ablordeppey, E.T. Murray et al. // Critical Care. - 2016. - Vol. 20, No.1. - P.334.

108. Complement resistance mechanisms of Klebsiella pneumoniae / D.J. Doorduijn, S.H. Rooijakkers, W. van Schaik, B.W. Bardoel // Immunobiology. - 2016. - Vol. 221, No. 10. - P. 1102-1109.

109. Cytokine expression in response to bacterial antigens in preterm and term infant cord blood monocytes / A.M.F. Tatad, M. Nesin, J. Peaples et al. // Neonatology. - 2008. -Vol. 94, No. 1. - P. 8-15.

110. Cytokine profile as diagnostic and prognostic factor in neonatal sepsis / Y.A. Leal, J. Alvarez-Nemegyei, A.I. Lavadores-May et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2018.

- Vol. 30, No. 5. - P. 1-7.

111. Damian, M. Molecular Epidemiology and Virulence Characteristics of Klebsiella pneumoniae Strains Isolated from Hospital-Associated Infections / M. Damian, C.R. Usein, A.M. Palade // The Open Epidemiology Journal. - 2009. - Vol. 2. - P. 69-78.

112. da Silva, F.P. Cell death during sepsis: integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection / F.P. da Silva, V. Nizet // Apoptosis.

- 2009. - Vol. 14, No. 4. - P. 509-21.

113. Delano, M.J. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? / M.J. Delano, P.A. Ward // J Clin Invest. - 2016. - Vol. 126, No. 1. - P. 2331.

114. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, P.E. Swanson et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168, No. 5. -P. 2493-500.

115. Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis [Электронный ресурс] / C.W. Seymour, J.N. Kennedy, S. Wang et al. - JAMA. - 2019. - Режим доступа: https: doi:10.1001/jama.2019.5791

116. Development of lymphocyte subpopulations in preterm infants / J.C. Walker, M.A. Smolders, E.F Gemen. et al. // Scand J Immunol. - 2011. - Vol. 73, No. 1. - P. 53-58.

117. Diagnostic and prognostic value of proadrenomedullin in neonatal sepsis / S.S. Fahmey, H. Mostafa, N.A. Elhafeez, H. Hussain // Korean J Pediatr. - 2018. - Vol. 61, No. 5. - P. 156-159.

118. Diagnostic value of neutrophil CD64 combined with CRP for neonatal sepsis: A meta-analysis [Электронный ресурс] / Y. Song, Y. Chen, X. Dong, X. Jiang // American Journal of Emergency Medicine. - 2019. - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2019.05.001

119. Dong, Y. Late-onset neonatal sepsis: recent developments / Y. Dong, C.P. Speer // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2015. - Vol. 100. - No. 3. - P. 257-263

120. Donlan, R.M. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 15, No. 2. - P.167-93.

121. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock / A. Kumar, D. Roberts, K.E. Wood et al. // Crit Care. - 2006. - Vol. 34, No. 6. - P. 1589-96.

122. Early alterations of B cells in patients with septic shock / J. Monserrat, R. de Pablo, D. Diaz-Martin et al. // Crit Care. - 2013. - Vol. 17, No. 3: - R105.

123. Early and late onset sepsis in late preterm infants / M. Cohen-Wolkowiez, C. Moran, D.K. Benjamin et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2009. - Vol. 28, No. 12. - P. 1052-1056

124. Early and late infections in newborns: where do we stand? A Review / F. Cortese, P. Scicchitano, M. Gesualdo et al. // Pediatr Neonatol. - 2016. - Vol. 57, No.4. - P. 265273.

125. Early Inflammatory Markers for the Diagnosis of Late-Onset Sepsis in Neonates: The Nosodiag Study [Электронный ресурс] / L. Dillenseger, C. Langlet, S. Iacobelli et al. // Frontier in Pediatric. - 2018. Режим доступа: https: // doi.org/10.3389/fped.2018.00346

126. Early onset sepsis / K.A. Simonsen, A.L. Andeson-Berry, S.F. Delair et al. // Clin Microbiol Rev. - 2014. - Vol. 27, No. 1. - P. 21-47.

127. Early reversal of pediatric-neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome / Y.Y. Han, J.A. Carcillo, M.A. Dragotta et al. // Pediatrics. - 2003. - Vol. 112, No. 4. - P. 793-9.

128. Edwards M. Clinical features and diagnosis of sepsis in term and preterm infants [Электронный ресурс] / M. Edwards // UpToDate. - 2012. Режим доступа: https://www.uptodate.com

129. Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore // Toxicologic Pathology. - 2007. - Vol. 35, No. 4. - P. 495-516.

130. Emergence of Carbapenem-Resistant Serotype K1 Hypervirulent Klebsiella pneumoniae Strains in China. Antimicrob / R. Zhang, D. Lin, E.W. Chan et al. // Agents Chemother. - 2015. - Vol. 60, No. 1. - P. 709-711.

131. Emerging severe and fatal infections due to Klebsiella pneumoniae in two university hospitals in France / D. Decre, C. Verdet, A. Emirian et al. // J Clin Microbiol. - 2011. -Vol. 49, No. 8. - P. 3012-3014.

132. Epidemiology and Etiology of Invasive Bacterial Infection in Infants <60 Days Old Treated in Emergency Departments / C. Woll, M.I. Neuman, C.M. Pruitt et al. // J Pediatr. - 2018. - Vol. 200. - P. 210-7.

133. Epidemiology and outcome of sepsis in a tertiary care PICU of Pakistan / M.R. Khan, P.K. Maheshwari, K. Masood et al. // Imdian J Pediatr. - 2012. - Vol. 79, No.11. - P. 1454-8.

134. ESBL-Producing Strain of Hypervirulent Klebsiella pneumoniae K2, France. Emerg / L. Surgers, A. Boyd, P.M. Girard et al. // Infect Dis. - 2016. - Vol. 22, No. 9. - P. 16871688.

135. Etiology of Invasive Bacterial Infections in Immunocompetent Children in Korea (2006-2010): a Retrospective Multicenter Study / K. Rhie, E.H. Choi, E.Y. Cho et al. // J Korean Med Sci. - 2018. - Vol. 33, No. 6. - e45.

136. Etiology of Neonatal Blood Stream Infections in Tbilisi, Republic of Georgia / N. Macharashvilli, E. Kourbatova, M. Butsashvili et al. // Int J Infect Dis. - 2009. - Vol. 13, No. 4. - P. 499-505.

137. Evaluation of IL-6, CRP and hs-CRP as early markers of neonatal sepsis / P. Ganesan, P. Shanmugam, S.B. Sattar, S.L. Shankar // J Clin Diagn Res. - 2016. - Vol. 10, No. 5. - P. 13-17.

138. Expression and inducibility in Staphylococcus aureus of the mecA gene, which encodes a methicillin-resistant S. aureus-specific penicillin-binding protein / K. Ubukata, R. Nonoguchi, M. Matsuhashi, M. Konno // Journal of Bacteriology. - 1989. - Vol. 171, No. 5. - P. 2882-2885.

139. Fatal Salmonella enteritidis sepsis acquired prenatally in a premature infant. / C. Roll , E.N. Schmid, U. Menken, L. Hanssler // Obstet Gynecol. - 1996. - Vol. 88, No.4 (Pt 2). - P. 692-3.

140. Filo, M. Current management of occult bacteremia in infants / M. Filo, W.B. de Carvalho // J.Pediatr (Rio J). - 2015. Vol. 91, No. 6. - P. 561-566.

141. First isolate of KPC-2-producing Klebsiellapneumonaie sequence type 23 from the Americas / D. Cejas, L.F. Canigia, G.R. Cruz et al. // J. Clin. Microbiol. - 2014. - Vol. 52, No. 9. - P. 3483-3485.

142. Frazier, W.J. Immunoparalysis and adverse outcomes from critical illness / W.J. Frazier, M.W. Hall // Pediatr Clin North Am. - 2008. - Vol. 55, No. 3. - P. 647-68.

143. Frequency of low level bacteremia in infants from birth to two months of age / J.A. Kellog, F.L. Ferrentino, M.H. Goodstein et al. // Pediatr Infect Dis J. - 1997. - Vol. 16, No. 4. - P. 381-5.

144. Frequency of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing and non-KPC-producing Klebsiella species contamination of healthcare workers and the environment / C. Rock, K.A. Thom, M. Masnick et al. // Infect.Control. Hosp. Epidemiol. - 2014. - Vol. 35, No. 4. - P. 426-429.

145. Ganatra, H. Neonatal infections in the developing world / H. Ganatra, A. Zaidi // Semin Perinatol. - 2010. - Vol. 34, No. 6. - P. 416-25.

146. Gelband, H. The state of the world's antibiotics [Электронный ресурс] / H. Gelband, M. Miller-Petrie, S. Pant et al. - 2015; Washington: Center for Disease Dynamics, Economics, Policy. Режим доступа: https://cddep.org/sites/default/files/swa_2015_final.pdf

147. Genetic polymorphisms and sepsis in premature neonates / S. Esposito, A. Zampiero, L. Pugni et al. // Plos One. - 2014. - Vol. 9, No. 7. - e101248.

148. Genomic definition of hypervirulent and multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae clonal groups / S. Bialek-Davenet, A. Criscuolo, F. Ailloud et al. // Emerg Infect Dis. -2014. - Vol. 20, No. 11. - P. 1812-1820.

149. Gilfillan, M. Neonatal sepsis biomarkers: where are we now? / M. Gilfillan, V. Bhandari // Research and Reports in Neonatology. - 2019. - Vol. 9. - P. 9-20.

150. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis / L. Liu, S. Oza, D. Hogan et al. // Lancet. - 2015. - Vol. 385, No. 9966. - P. 430-40.

151. Goldstein, B. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics / B. Goldstein, B. Giroir, A. Randolph // Pediatr Crit Care Med. - 2005. - Vol. 6, No. 1. - P. 2-8.

152. Comparison of prevalence of virulence factors for Klebsiella pneumoniae liver abscesses between isolates with capsular K1/K2 and non-K1/K2 serotypes / W.L. Yu, W.C. Ko, K.C. Cheng et al. // Diagn Microbiol Inf Dis. - 2008. - Vol. 62, No. 1. - P. 16.

153. Genotoxic Klebsiella pneumoniae in Taiwan / Y.C. Lai, A.C. Lin, M.K. Chiang et al. // PLOS ONE. - 2014. - Vol 9, No. 5. - e96292.

154. Gordon, R.J. Pathogenesis of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infection / R.J. Gordon, F.D. Lowy // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 46, Supl. 5. -S350-9.

155. Group B streptococcal perinatal infection: A Global, Latin American and Mexican Overview / G.C. Palacios-Saucedo, T.I. Hernández-Hernández, L.G. Rivera-Morales et al. // Gac Med Mex. - 2017. - Vol. 153, No.3. - P. 361-370.

156. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis / P.G. Pappas, J.H. Rex, J.D. Sobel et al. // 2004. - Vol. 38, No. 2. - P. 161-189.

157. Hacker, G. The morphology of apoptosis / Hacker G. // Cell Tissue Res. - 2000. -Vol. 301, No. 1. - P. 5-17.

158. Haque, K.N. Neonatal sepsis in the very low birth weight preterm infants, part 2: Review of definition, diagnosis and management / K. N. Haque // J Med Sci. - 2010. -Vol. 3, No. 1. - P. 11-27.

159. Hibbert, J.E. Sepsis-Induced Immunosuppression in Neonates [Электронный доступ]. / J.E. Hibbert, A. Currie, T. Strunk // Frontier in Pediatric. - 2018. Режим доступа: https: // doi: 10.3389/fped.2018.00357

160. Histological changes in neonatal aepsis / E. Obinu, V. Fanos, C. Gerosa et al. // Jornal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2014. - Vol. 3, No. 2. -e030266.

161. Holden, V.I. Klebsiella pneumoniae Siderophores Induce Inflammation, Bacterial Dissemination, and HIF-1 Stabilization during Pneumonia / V.I. Holden, P. Breen, S. Houle et al. // mBio. - 2016. - Vol. 7, No. 5. - e01397-16.

162. Hotchkiss, R.S. Role of apoptotic cell death in sepsis / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, I.E. Karl // Scand J Infect Dis. - 2003. - Vol. 35, No. 9. - P. 585-592.

163. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // The New England journal of medicine. - 2003. - Vol. 348, No. 2. - P. 138-150.

164. Hotchkiss, R.S. Prevention of Lymphosyt Apoptosis - A Potential Treatment of Sepsis? / R.S. Hotchkiss, C.M. Coopersmith, I.E. Karl // Clin. Inf. Diseases. - 2005. -Vol. 41, Supl. 7. - P. 465-9.

165. Hotchkiss, R.S. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy / R.S. Hotchkiss, G. Monneret, D. Payen // Immunology. - 2013. - Vol. 13, No. 2. - P. 862-74.

166. Hotchkiss, R.S. Immunosuppression in sepsis: novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach / R.S. Hotchkiss, G. Monneret, D. Payen // Lancet Infect Dis. - 2013. - Vol. 13, No.3. - P. 260-68.

167. Human CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes inhibit lipopolysaccharide-induced monocyte survival through a Fas/Fas ligand-dependent mechanism / F. Venet, A. Pachot, A.L. Debard et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, No. 9. - P. 6540-7.

168. Human perinatal immunity in physiological conditions and during infection / G.T.J. van Well, L.A. Daalderop, T. Wolfs et al. // Molecular and Cellular Pediatrics. - 2017. -Vol. 4. - P. 4.

169. Identification and antimicrobial resistance of pathogens in neonatal septicemia in China—A meta-analysis / J.-Y. Li, S.-Q. Chena, Y.-J. Yan et al. // International Journal of Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 71. - P. 89-93.

170. IL-7 Restores Lymphocyte Functions in Septic Patients / F. Venet, A.P. Foray, A. Villars-Mechin et al. // J Immunol. - 2012. - Vol. 189, No. 10. - P. 5073-5081.

172. Immune cell phenotype and function in sepsis / T. Rimmele, D. Payen, V. Cantaluppi et al. // Shock. - 2016. - Vol. 45, No. 3. - P. 282-291.

173. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure / J.S. Boomer, K. To, K.C. Chang et al. // JAMA. - 2011. - Vol. 306, No.23. - P. 2594-605.

174. Immunologic biomarkers for diagnostic of Early-Onset Neonatal Sepsis / M. Y. Memar, N. Alizadeh, M. Varshochi, H. S. Kafil // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2017. - Vol. 32, No. 1. - P.1-22.

175. Immunological defects in neonatal sepsis and potential therapeutic approaches / S.L. Raymond, J.A. Stortz, J.C. Mira et al. // Frontiers in Pediatrics. - 2017. - Vol. 5. - P. 14.

176. Immunomodulation to Prevent or Treat Neonatal Sepsis: Past, Present, and Future [Электронный ресурс] / S. S. Schüller, B. W. Kramer, E. Villamor et al. // Front. Pediatr.

- 2018. - Режим доступа: https:// doi: 10.3389/fped.2018.00199

177. Impact of the lab-csore on antibiotic prescription rate in children with fever without source: a randomized controlled trial / L. Lacroix, S. Manzano, L. Vandertuin et al. // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, No. 12. - e.115061.

178. Impact of sepsis on CD4 T cell immunity / J. Cabrera-Perez, S.A. Condotta, V.P. Badovinac, T.S. Griffith // J Leukoc Biol. - 2014. - Vol. 96, No. 5. - P. 767-777.

179. Incidence, clinical characteristics, and risk factors for adverse outcome in neonates with late onset sepsis / M.H. Tsai, J.F. Hsu, S.M. Chu et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2014.

- Vol. 33, No. 1. - P. 7-13.

180. Infant B cell responses to polysaccharide determinants / G.T. Rijkers, L.A.Sanders, M.A. Breukels et al. // Vaccine. - 1998. - Vol. 16, No. 14-15. - P. 1396-1400.

181. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis / C.M. Coopersmith, P.E. Stromberg, W.M. Dunne et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 287, No. 13. - P. 1716-21.

182. Innate Immune Deficiency of Extremely Premature Neonates Can Be Reversed by Interferon-y / P. Tissieres, A. Ochoda, I. Dunn-Siegrist et al. // PLos ONE. - 2012. - Vol. 7, No. 3. - e32863.

183. Innate immune functions of immature neutrophils in patients with sepsis and severe systemic inflammatory response syndrome / G. Drifte, I. Dunn-Siegrist, P. Tissieres et al. // Crit Care Med. - 2013. - Vol. 41, No. 3. - P. 820-32.

184. Inoue, Sh. IL-15 Prevents Apoptosis, Reverses Innate and Adaptive Immune Dysfunction, and Improves Survival in Sepsis / Sh. Inoue, J. Unsinger, C.G. Davis // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, No. 3. - P. 1401-9.

185. Interleukin-6 gene variants and the risk of sepsis development in children / J. Michalek, P. Svetlikova, M. Fedora et al. // Hum Immunol. - 2007. - Vol. 68, No. 9. - P. 756-60.

186. Interleukin-7 Ameliorates Immune Dysfunction and Improves Survival in a 2-Hit Model of Fungal Sepsis / J. Unsinger, C.A. Burnham, J. Mc Donough et al. // J Infect Dis.

- 2012. - Vol. 206, No. 4. - P. 606-616.

187. Interleukin 7 immunotherapy improves host immunity and survival in a two-hit model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia / Y. Shindo, A.G. Fuchs, C.G. Davis et al. // J Leukoc Biol. - 2017. - Vol. 101, No. 2. - P. 543-554.

188. Interleukin-8 as a stratification tool for interventional trials involving pediatric septic shock / H.R. Wong, N. Cvijanovich, D.S. Wheeler et al. // Am J Respir Crit Care Med. -2008. - Vol. 178, No. 3. - P. 276-282.

189. Intestinal flora in very-low birth weight infants / M.V. Björkström, L. Hall, S. Söderlund et al. // ActaPaediatr. - 2009. - Vol. 98, No. 11. - P. 1762-1767.

190. Intrauterine inflammation, infection, or both (Triple I): A new concept for chorioamnionitis / C.C. Peng, J.H. Chang, H.Y. Lin et al. // Pediatrics and Neonatology.

- 2018. - Vol 59, No. 231. - e237.

191. Invasive Bacterial Infections in Neonates and Young Infants Born Outside Hospital Admitted to a Rural Hospital in Kenya / A.W. Talbert, M. Mwaniki, S. Mwarumba et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2010. - Vol. 29, No. 10. - P. 945-949,

192. Investigators of the Delhi Neonatal Infection Study (DeNIS) collaboration. Characterisation and antimicrobial resistance of sepsis pathogens in neonates born in tertiary care centres in Delhi, India: a cohort study. Lancet Glob Health. - 2016. - Vol. 4, No. 10. - P. 752-60.

193. Is it justified to include urine cultures in early (<72 hours) neonatal sepsis evaluations of term and late preterm infants? / A. Riskin, A. Toropine, D. Bader et al. // Am J Perinatol. - 2013. - Vol. 30, No.6. - P. 499-504.

194. Janda, J. M. "The Genera Klebsiella and Raoultella," in "The Enterobacterial / J. M. Janda. - Washington, USA: ASM Press, 2006. - P. 115-129.

195. Kanj, S.S. Current Concepts in Antimicrobial Therapy against resistant gramnegative organisms: extended-Spectrum ß-Lactamase-producing enterobacteriaceae, carbapenem-resistant enterobacteriaceae, and multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa / S.S. Kanj, Z.A. Kanafani // Mayo Clin Proc. - 2011. - Vol. 86, No. 3. - P. 250-259.

196. Kane, T.L. Virulence Factor Targeting of the Bacterial Pathogen Staphylococcus aureus for Vaccine and Therapeutics / T.L. Kane, K.E. Carothers, S.W. Lee // Curr Drug Targets. - 2018. - Vol. 19, No. 2. - P. 111-127.

197. Karlowicz, M.G. Fulminant late-onset sepsis in a neonatal intensive care unit, 19881997, and the impact of avoiding empiric vancomycin therapy / M.G. Karlowicz, E.S. Buescher, A.E. Surka // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106, No, 6. - P. 1387-90.

198. Klebsiella pneumoniae meningitis: timing of antimicrobial therapy and prognosis / C.T. Fang, Y.C. Chen, S.C. Chang et al. // QJM. - 2000. - Vol. 93, No. 1. - P. 45- 53.

199. Klebsiella pneumoniae septic arthritis in a cirrhotic patient with hepatocellular carcinoma / C.H. Park, Y.E. Joo, S.K. Choi et al. // J Korean Med Sci. - 2004. - Vol. 19, No. 4. - P. 608-10.

200. Kaufman, D. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low birth-weight infants / D. Kaufman, K.D. Fairchild // Clin Microbiol Rev. - 2004. Vol. 17, No. 3. - P. 638-680.

201. Kayange, N.. Predictors of positive blood culture and deaths among neonates with suspected neonatal sepsis in a tertiary hospital, Mwanza-Tanzania / N. Kayange, E. Kamugisha, D.L. Mwizamholya et al. // BMC Pediatr. - 2010. - Vol. 10. - P. 39.

202. Late-Onset Sepsis in Extremely Premature Infants: 2000-2011 / R.G. Greenberg, S. Kandefer, B.T. Do et al. // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2017. - Vol. 36, No. 8. - P. 774-779.

203. Late onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network / B.J. Stoll, N.I. Hansen, A.A. Fanaroff et al. // Pediatrics. -2002. - Vol. 110, No. 2. - P. 285-291.

204. Late-onset neonatal sepsis, risk factors and interventions: an analysis of recurrent outbreaks of Serratia marcescens, 2006-2011 / A. Samuelsson, B. Isaksson, H. Hanberger, E. Olhager // J Hosp Infect. - 2014. - Vol. 86, No. 1. - P. 57-63.

205. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock / D.E. Wesche, J.L. Lomas-Neira, M. Perl et al. // Journal of Leukocyte Biology. - 2005. - Vol. 78, No. 2. -P. 325-37.

206. Levels of 25 cytokines in the first seven days of life in newborn infants / S. Lusyati, C.V. Hulzebos, J. Zandvoort, P. Sauer // BMC Research Notes. - 2013. - Vol. 6. - P. 547.

207. Low monocyte human leukocyte antigen-DR is independently associated with nosocomial infections after septic shock / C. Landell, A. Lepape, N. Voirin et al. // Intensive care Med. - 2010. - Vol. 36, No. 11. - P. 1859-1866.

208. Liu, Y.C. Klebsiella pneumoniae liver abscess associated with septic endophthalmitis / Y.C. Liu, D.L. Cheng, C.L. Lin // Arch Intern Med. - 1986. - Vol. 146, No. 10. - P. 1913-1916.

209. Luo, Y. Molecular epidemiology and virulence factors of pyogenic liver abscess causing Klebsiella pneumoniae in China / Y. Luo, Y. Wang, L. Ye, J. Yang // Clin Microbiol Infect. - 2014. - Vol. 20, No. 11. - P. 818-824.

210. Madhu, G.N. A study of urinary tract infection in neonatal sepsis / G.N. Madhu, S.B.J. Siva Saranappa // Evolution of Medical and Dental Sciences. - 2014. - Vol. 3, No. 5. - P. 1235-1239.

211. Mally, P. Biomarkers for neonatal sepsis: recent developments / P. Mally, J. Xu, K.D. Hendricks-Munoz // Research and Reports in Neonatology. - 2014. - Vol. 4. - P. 157-168.

212. Maroszynska I., Fortecka-Piestrzeniewicz K., Niedzwiecka M. Salmonella typhimurium—a threat for a newborn / I. Maroszynska, K. Fortecka-Piestrzeniewicz, M. Niedzwiecka // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 3, No. 8. - P. 628-630.

213. Marshall, J. Complexity, chaos and incomprehensibility: Parsing the biology of critical illness / J. Marshall // Crit Care Med. - 2000. - Vol. 28, No. 7. - P. 2648-8.

214. Medical Microbiology / P.R. Murray, K.S. Rosenthal, G.S. Kobayashi, M.A. Pfaller. - St. Louis: Mosby, 2002. - 826 p.

215. Medzitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzitov // Nature Rev Immunol. - 2001. - Vol. 1, No.12. - P. 136-144.

216. Microbial programming of health and diseases starts during fetal life / P.T. Koleva, J.S. Kim, J.A. Scott, A.L. Kozyrskyj // Birth Defects Res C Embryo Today. - 2015. -Vol. 105, No. 4. - P. 265-277.

217. Modulation of dendritic cell differentiation in the bone marrow mediates sustained immunosuppression after polymicrobial sepsis / E. Pastille, S. Didovic, D. Brauckmann et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 186, No. 2. - P. 977-86.

218. Molecular pathogenesis of Klebsiella pneumoniae / B. Li, Y. Zhao, C. Liu et al. // Future Microbiol. - 2014. - Vol. 9, No. 9. - P. 1071-1081.

219. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony / G. Monneret, F. Venet, A. Pachot et al. // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14, No. 1-2. - P. 64-78.

220. Monitoring the immune response in sepsis: a rational approach to administration of immunoadjuvant therapies / A. Venet, A. Lukaszewica, D. Payen et al. // Curr Opin. Immunol. - 2013. - Vol. 25, No. 4. - P. 477-83.

221. Multiple mechanisms of reduced major histocompatibility complex class II expression in endotoxin tolerance / K. Wolk, S. Kunz, N.E. Crompton et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, No. 20. - P. 18030-6.

222. Multiplex PCR for the detection of seven virulence factors and K1/K2 capsular serotypes of Klebsiella pneumoniae / F. Compain, A. Babosan, S. Brisse et al. //. J Clin Microbiol. - 2014. - Vol. 52, No. - 12. - P. 4377-4380.

223. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants / P. Ahrens, E. Kattner, B. Kohler et al. // J. Pediatr. Res. -2004. - Vol. 55, No. 4. - P. 652-656.

224. MyD88-dependent expansion of an immature GR-1(+) CD11b(+) population induces T cell suppression and Th2 polarization in sepsis / M.J. Delano, P.O. Scumpia, J.S. Weinstein et al. // J Exp Med. - 2007. - Vol. 204, No. 6. - P. 1463-1474.

225. Navon-Venezia, S. Klebsiella pneumoniae: a major worldwide source and shuttle for antibiotic resistance / S. Navon-Venezia, K. Kondratyeva, A. Carattoli // FEMS Microbiol. Rev. - 2017. - Vol. 41, No. 3. - P. 252-275.

226. Neonatal bloodstream infections in a pediatric hospital in Vietnam: A cohort study / A.Y. Kruse, D.H.T. Chuong, C.N. Phuong et al. // Journal of tropical Pediatrics. - 2013. - Vol. 59, No. 6. - P. 483-488.

227. Neonatal infections: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunisation safety data / S. Vergnanoa, J. Buttery, B. Cailes et al. // Vaccine. - 2016. - Vol. 34, No. 49. - P. 6038-6046.

228. Neonatal Meningitis: what is the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures, and cerebrospinal fluid parameters? / H.P. Garges, A. Moody, M. Cotten et al. // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117, No. 4. - P. 1094-1100.

229. Neonatal sepsis 2004-2013: the rise and fall of coagulase-negative staphylococci / M.J. Bizarro, V. Shabanova, R.S. Baltimore et al. // J. Pediatr. - 2015. - Vol. 166, No. 5. P. 1193-9.

230. Neonatal sepsis: an international perspective // S. Vergano, M. Sharland, P. Casembe et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2005. - Vol. 90, No. 3. - F. 220-224.

231. Neonatal Sepsis: Bacteriological Profile and Antibiotic Sensitivity Pattern in Nepal Medical College / S. Shrestha, L. Lama, A. Sharma, G.S. Shrestha // Nepal Med Coll J. -2015. - Vol. 17, No. 1-2. - P. 43-46.

232. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern / P. Verma, P.K. Berwal, N. Nagaraj et al. // Int J Contemp Pediatr. - 2015. - Vol. 2, No. 3. - P. 176-180.

233. Neonatal severe bacterial infection impairement estimates in South Asia, sub-Saharan Africa, and Latin America for 2010 / A.C. Seale, H. Blencowe, A. Zaidi et al. // Pediatric Research. - 2014. - Vol. 74, No. s1. - P.73-85.

234. Neonatology. Management, procedures, on-call problems, diseases, and drugs / T.L. Gomella, M.D. Cunningham, F.G. Eyal, D.J. Tutle // New York: Mc Graw-Hill Education, 2013. - 1112 P.

235. New Approaches to Sepsis: Molecular Diagnostics and Biomarkers / K. Reinhart, M. Bauer, N.C. Riedemann, C.S. Hartog // Clinical Microbiology Reviews. - 2012. -Vol. 25, No. 4. - P. 609-634.

236. Ng, P. Diagnostic markers of infection in neonates / P. Ng // Arch Dis Child Fetal Neonatal. - 2004. - Vol. 89, No. 3. - P. 229-235.

237. Neurological Complications after Neonatal Bacteremia: The Clinical Characteristics, Risk Factors, and Outcomes / S. M. Chu, J. F. Hsu, C. W. Lee et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - No. 11. - e105294.

238. Neutrophil CD64 as a diagnostic marker for neonatal sepsis: meta-analysis / J. Dai, W. Jiang, Z. Min et al. // Adv Clin Exp Med. - 2017. - Vol. 26, No. 2. - P. 327-332.

239. Neutrophil CD11b expression and circulating interleukin-8 as a diagnostic markers for early-onset neonatal sepsis / I. Nupponen, S. Andrson, A.L. Jarvenpaa et al. // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108, No. 1. - E12.

240. Neutrophil CD11b expression as a diagnostic marker for early-onset neonatal infection / E. Weirich, R.L. Rabin, Y. Maldonado et al. // J Pediatr. - 1998. - Vol 132, No. 3. - P. 445-51.

241. Neutrophil CD64 is sensitive diagnostic marker for early-onset neonatal infection / P.C. Ng, G. Li, K.M. Chui et al. // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 56, No. 5. - P. 796-803.

242. Novel carbapenemhydrolyzing beta-lactamase, KPC-1, from a carbapenemresistant strain of Klebsiella pneumoniae / H. Yigit, A.M. Queenan, G.J. Anderson et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2001. - Vol. 45, No. 4. - P. 1151-61.

243. Oberholzer, A. Sepsis syndromes: understanding the role of innate and acquired immunity / A. Oberholzer, C. Oberholzer, L.L. Moldawer // Shock. - 2001. - Vol. 16, No. 2. - P. 83-96.

244. O'Driscoll, D.N. Immune function? A missing link in the gender disparity in preterm neonatal outcomes / D.N. O'Driscoll, C.M. Greene, E.J. Molloy. // Expert Rev Clin Immunol. - 2017. - Vol.13, No. 11. - P. 1061-1071.

245. Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis / R.S. Hotchkiss, P.E. Swanson, C.M. Knudson et al. // J Immunol. -1999. - Vol. 162, No. 7. - P. 4148-4156.

246. Paczosa, M.K. Klebsiella pneumoniae: Going on the Offense with a Strong Defense / M.K. Paczosa, J. Mecsas // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2016. - Vol. 80, No. 3. - P. 629-661.

247. Paolucci, M. How Can the Microbiologist Help in Diagnosing Neonatal Sepsis? / M. Paolucci, M.P.Landini, V. Sambri // International Journal of Pediatrics. - 2012. - Vol. 2012. - ID 120139.

248. Parsek, M.R. Pattern formation in Pseudomonas aeruginosa biofilms / M.R. Parsek, T. Tolker-Nielsen // Curr Opin Microbiol. - 2008. - Vol. 11, No. 6. - P. 560-566.

249. Patil, N.K. Immunotherapy: a promising approach to reverse sepsis-induced immunosuppression / N.K. Patil, J.K. Bohannon, E.R. Sterwood // Pharmacol Res. -2016. - Vol. 111. - P. 688-702.

250. Pathogenesis of Meningococcemia / M. Coureuil, O. Join-Lambert, H. Lécuyer et al. // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. - Vol. 3, No. 6. - a012393.

251. Pérez, A. Impairment of stimulation ability of very-preterm neonatal monocytes in response to lipopolysaccharide / A. Pérez, J.M. Bellón, M.D. Gurbindo, M.A. Muñoz-Fernández // Hum.Immunol. - 2010. - Vol. 71, No. 2. - P. 151-157.

252. Perfomance of the definitions of the systemic inflammatory response syndrome and sepsis in neonates / N. Hofer, E. Zacharias, W. Muller, B. Resh // J Perinatol Med. - 2012. - Vol. 40, No. 5. - P. 587-90.

253. Perlroth, J. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment / J. Perlroth, B. Choif, B. Spellberg // Medical Mycology. - 2007. - Vol. 45, No. 4. - P. 321-346.

254. Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock / G. Monneret, A. Lepape, N. Voirin et al. // Intensive Care Med. - 2006. - Vol. 32, No. 8. - P. 1175-83.

255. Podschun, R. Klebsiella spp. As Nosocomial Pathogens: Epidemiology, Taxonomy, Typing Methods, and Pathogenicity Factors / R. Podschun, U. Ullmann // Clin. Microbiol. Rev. - 1998. - Vol.11, No. 4: - P. 589-603.

256. Polin, R. Neonatal bacterial meningitis / R. Polin, M. Harris // Seminars in Neonatology. - 2001. - Vol. 6, No. 2. - P. 157-172.

257. Predictors of mortality in neonates and infants hospitalized with sepsis or serious infections in developing countries: a systemic review / L. Liang, N. Kotadia, L. English et al. // Frontiers inPediatrics. - 2018. - Vol. 6. - P. 277.

258. Preterm neonates show marked leukopenia and lymphopenia that are associated with increased regulatory T-cell values and diminished IL-7 / R. Correa- Rocha, A. Perez, R. Lorente et al. // Pediatric Research. - 2012. - Vol. 71, No. 5. - P. 590-597.

259. Primary liver abscess due to Klebsiella pneumoniae in Taiwan / J.H. Wang, Y.C. Liu, S.S. Lee et al. // Clin Infect Dis. -1998. - Vol. 26, No. 6. - P. 1434-1438.

260. Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure / K.A. Felmet, M.W. Hall, R.S. Clark et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, No. 6. - P. 3765-3772.

261. Qiu, X. Is neutrophil CD11b a special marker for the early diagnosis of sepsis in neonates? A systematic review and meta-analysis / X. Qiu, J. Li, X. Yang et al. // BMJ Open. - 2019. - Vol. 9, No. 4. - e025222.

262. Rapid detection of microorganisms in blood cultures of newborn infants utilizing an automated blood culture system / J.A. Garcia-Prats, T.R. Cooper, V.F. Schneider et al. // Pediatrics. - 2000. - Vol. 105, No. 3 (Pt 1). - P. 523-7.

263. Rapid onset of intestinal epithelial and lymphocyte apoptotic cell death in patients with trauma and shock / R.S. Hotchkiss, R.E. Schmieg, P.E. Swanson et al. // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, No. 9. - P. 3207-17.

264. Reduced enterobacterial and increased staphylococcal colonization of the infantile bowel: An effect of hygienic lifestyle? / I. Adlerberth, E. Lindberg, N. Áberg et al. // Pediatr Res. - 2005. - Vol. 59, No. 1. - P. 96-101.

265. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with gram-negative septic shock / E. Lorenz, J.P. Mira, K.L. Frees, D.A. Schwartz // Arch Intern Med. - 2002. - Vol. 162, No. 9. - P. 1028-32.

266. Report on the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis. [Электронный ресурс] / P. Rossi, R. Botgros, T. Shane et al. // London: European Medicines Agency. -2010. - Режим доступа: http:// www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Report/ 2010/12/WC500100199.pdf

267. Reversal of immunoparalysis in humans in vivo: a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study / J. Leentjens, M. Kox, R.M. Koch et al. // Am J Respir Crit Med. - 2012. - Vol. 186, No. 9. - P. 838-845.

268. Riccardi, C. Analysis of apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry / C. Riccardi, I. Nicoletti // Nat. Protoc. - 2006. - Vol. 1, No. 3. - P. 1458-61.

269. Rijkers, G.T. Anti-capsular polysaccharide antibody deficiency states / G.T. Rijkers, L.A. Sanders, B.J. Zegers // Immunodeficiency. - 1993. - Vol. 5, No. 1. - P. 1-21.

270. Role of Cytokines as a Double-edged Sword in Sepsis / H. Chaudhry, J. Zhou, Y. Zhong et al. // In vivo. - 2013. - Vol 27, No. 6. - P. 669-684.

271. Role of Innate Immunity in Neonatal Infection / A.G. Cuenca, J.L. Wynn, L.L. Moldawer, O. Levy // Am J Perinatol. - 2013. - Vol. 30, No. 2. - P. 105-112.

272. Role of quorum sensing in bacterial infections / I. Castillo-Juárez, T. Maeda, E.A. Mandujano-Tinoco et al. // World J Clin Cases. - 2015. - Vol. 3, No. 7. - P. 575-598.

273. Role of polymorphic variants as genetic modulators of infection in neonatal sepsis / A. Abu-Maziad, K. Schaa, E.F. Bell et al. // Pediatr Rers. - 2010. - Vol. 68, No. 4. - P. 323-329.

274. Rundolph, A.G. Pediatric sepsis / A.G. Rundolph, R.J. Mc Culloh // Virulence. -2014. - Vol. 5, No. 1. - P. 179-189.

275. Samayam, P. Study of urinary tract infection and bacteriuria in neonatal sepsis / P. Samayam, B. Ravi Chander // Indian J Pediatr. - 2012. - Vol. 79, No. 8. - P. 1033-6.

276. Santos, R.P. A particial guide to the diagnosis, treatment, and prevention of neonatal infections / R.P. Santos, D. Tristram // Pediatr Clin North Am. - 2015. - Vol. 62, No. 2.

- P. 491-508.

277. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference / M.M. Levy, M.P. Fink, J.C. Marshall et al. // Crit Care Med. - 2003. - Vol. 31, No. 4. - P. 1250-64.

278. Schoenborn, J.R. Regulation of interferon gamma during innate and adaptive immune responses / J.R. Schoenborn, C.B. Wilson // Adv Immunol. - 2007. - Vol. 96. -P. 41-101.

279. Schroeder, M. The Complex Relationship between Virulence and Antibiotic Resistance / M. Schroeder, B.D. Brooks, A.E. Brooks // Genes. - 2017. - Vol. 8, No. 1.

- P. 39.

280. Schulte, W. Cytokines in Sepsis: Potent Immunoregulators and Potential Therapeutic Targets - An Updated View [Электронный ресурс] / W. Schulte, J. Bernhagen, R. Bucala // Mediators of Inflammation - 2013. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2013/165974

281. Segura-Cervantes, E. Inflammatory Response in Preterm and Very Preterm Newborns with Sepsis [Электронный ресурс] / E. Segura-Cervantes, J. Mancilla-Ramírez, J. González-Canudas et al. // Mediators Inflamm. - 2016. - Режим доступа: https: // doi: 6740827

282. Septic metastatic lesions of pyogenic liver abscess. Their association with Klebsiella pneumoniae bacteremia in diabetic patients / D.L. Cheng, Y.C. Liu, M.Y. Yen et al. // Arch Intern Med. -1991. - Vol. 151, No. 8. - P. 1557-1559.

283. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, P.E. Swanson et al. // J. Immunol.

- 2001. - Vol. 166, No. 11. - P. 6952-63.

284. Serious bacterial infections in neonates: improving reporting and case definitions / S. Vergnano, A.C. Seale, E.J.A. Fitchet et al. // Int. Health. - 2017. - Vol. 9, No. 3 - P. 148-155.

285. Serotypes, hemagglutinins, siderophore synthesis, and serum resistance of Klebsiella isolates causing human urinary tract infections / R. Podschun, D. Sievers, A. Fischer, U. Ullmann // J Infect Dis. - 1993. - Vol. 168, No. 6. - P. 1415-1421.

286. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematicreview and meta-analysis / E.Vouloumanou, E. Plessa, D. Karageorgopoulos et al. // Intensive Care Med. - 2011. - Vol. 37, No. 5. - P. 747-62.

287. Severe lymphopenia is associated with elevated plasma interleukin-15 levels and increased mortality during severe sepsis / K.P. Chung, H.T. Chang, S.C. Lo et al. // Shock.

- 2015. - Vol. 43, No. 6. - P. 569-575.

288. Shah, B.A. Neonatal sepsis: an old problem with new insights / B.A. Shah, J.F. Padbury // Virulence. - 2014. - Vol. 5, No. 1. - P. 170-8.

289. Shahin, W.A. IL6-174 G/C Gene Polymorphism in Children with Septicemia: Single Center Study / W.A. Shahin, I.E. Abdel Meguid et al. // J Pediatr Neonatal Care. - 2016.

- Vol. 4. - No. 5. - 00150

290. Shane, A. Neonatal sepsis [Электронный ресурс] / A. Shane, P. Sanchez, B. Stoll.

- 2017. - Режим доступа: www.thelancet.com. doi: dx.doi.org/10.1016/S010-6736(17)31002-4

291. Shane, A.L. Methicillin-resistant and susceptible Staphylococcus aureus bacteremia and meningitis in preterm infants / A.L. Shane, N.I. Hansen, B.J. Stoll // Pediatrics. -2012. - Vol. 129, No. 4. - P. 914-22.

292. Sherman, M.P. New concept of microbial translocation in the neonatal intestine: mechanisms and prevention / M.P. Sherman // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37, No. 3. -P. 565-579.

293. Shon, A.S. Hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae: a new and dangerous breed / A.S. Shon, R.P. Bajwa, T.A. Russo // Virulence. - 2013. - Vol. 4, No. 2. - P. 107-118.

294. Short, M.A. Guide to a systematic physical assessment in the infant with suspected infection and or sepsis / M.A. Short // Adv Neonatal Care. - 2004. - Vol. 4, No. 3. - P. 141-153.

295. Spleen depletion in neonatal sepsis and chorioamnionitis / P. Toti, C. De Felice, R. Occhini et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol.122, No. 5. - P. 765-771.

296. Such, J. Spontaneous bacterial peritonitis / J. Such, B.A. Runyon // Clin Infect Dis.

- 1998. - Vol. 27, No. 4. - P. 669-74.

297. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 / A. Rhodes, L.E. Evans, W. Alhazzani et al. // Intensive Care Med.

- 2017. - Vol. 43, No. 3. - P. 304-377.

298. Tasci, Y. The value of cord blood interleukin-6 levels for predicting chorioamnionitis, funisitis and neonatal infection in term preature rupture of membranes / Y. Tasci, B. Dilbaz, B. Uzmez Onal et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2006.

- Vol. 128, No. 1-2. - P. 34-9.

299. T cells are potent early mediators of the host response to sepsis / K.R. Kasten, J. Tschop, S.G. Adediran et al. // Shock. - 2010. - Vol. 34, No. 4. - P. 327-36.

300. Thalidomide suppressed interleukin-6 but not tumor necrosis factor alpha in volunteers with experimental endotoxemia / E. Shannon, R. Noveck, F. Sandoval et al. // Transl Res. - 2007. - Vol.150, No.5. - P. 275-280.

301. Thaver, D. Burden of neonatal infections in developing countries: a review of evidence from community based studies / D.Thaver, A.K.M. Zaidi // Pediatr Infect Dis J.

- 2009. - Vol. 28, No. 1. - P. 3-9.

302. The association of polymorphisms of TLR4 and CD14 genes with susceptibility to sepsis in a Chinese population / H. Wang, Y Wei, Y. Zeng et al. // BMC Med Genet. -2014. - Vol. 15. - P. 123.

303. The bacterial profile of neonatal sepsis and antibiotic use in the tertiary care NICU of Kosovo / J. Segal, M. Hoxha, S. Wien et al. // J Pediatr Neonatal Care. - 2018. - Vol. 8, No. 2. - P. 105-108.

304. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fatal outcome / A. Waage, P. Brandtzaeg, A. Halstensen et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 1989. - Vol. 169, No. 1. - P. 333-338.

305. The determination of procalcitonin concentration in early-onset neonatal infection: a valuable test regardless of prenatal antibiotic therapy / A. Kordek, A. Torbe, J. Tousty et al. // Clin Pediatr. - 2017. - Vol. 56, No. 4. - P. 333-340.

306. The diagnostic accuracy of presepsin in neonatal sepsis: a meta-analysis / I. Bellos, G. Fitrou, V. Pergialiotis et al. // European Journal of Pediatrics. - 2018. - Vol. 177, No.5.

- P. 625-632.

307. The importance of biomarkers in neonatology / M. Mussap, A. Noto, F. Cibecchini, V. Fanos // Semin Fetal Neonatal Med. - 2013. - Vol. 18, No.1. - P. 56-64.

308. The role of interferon-gamma in the pathogenesis of acute intraabdominal sepsis / C.R. Romero, D.S. Herzig, A. Etogo et al. // J Leuk Biol. - 2010. - Vol. 88, No. 4. - P. 725-735.

309. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Singer, C.S. Deuschman, C.W. Seymour et al. // JAMA. - 2016. - Vol. 315, No. 8. - P. 801-810.

310. The Toll-Like Receptor 4 Polymorphism Asp299Gly but Not Thr399Ile Influences TLR4 Signaling and Function / H. Long, B.P. O'Connor, R.L. Zemans et al. // Plos One.

- 2014. - Vol. 9, No. 4. - e93550.

311. The value of C-reactive protein measurement in the diagnosis of neonatal infection / K. Seibert, V.Y. Yu, J.C. Doery, D. Embury // J Pediatr Child Health. - 1990. - Vol. 26, No. 5. - P. 267-270.

312. Time for a neonatal-specific consensus definition for sepsis / J.L. Wynn, H.R. Wong, T.P. Shanley et al. // Pediatric Crit Care Med. - 2014. - Vol. 15, No. 6. - P. 523-526.

313. Timens, W. Fetal and neonatal development of human spleen: an immunohistological study / W. Timens, T. Rozeboom, S. Poppema // Immunology. -1987. - Vol. 60, No. 4. - P.603-609,

314. Toll-like receptor genetic variants are associated with Gram-negative infections in VLBW infants / V. Sampath, N.P. Mulrooney, J.S. Garland et al. // J Perinatol. - 2013. -Vol. 33, No. 10. - P. 772-777.

315. Tracking Changes of Lymphocyte Subsets and Pre-inflammatory Mediators in Full-term Neonates with Suspected or Documented Infection / E. Hotoura, V. Giapros, A.

Kostoula et al. // Scandinavian Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 73, No. 3. - P. 250-255.

316. Trends in incidence and antimicrobial resistance of early-onset sepsis: population-based surveillance in San Francisco and Atlanta / T.B. Hyde, T.M. Hilger, A. Reingold et al. // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110, No. 4. - P. 690-695.

317. Turhan, E. E. Factors which affect mortality in neonatal sepsis / E. E. Turhan, T. Gursoy, F. Ovali // Turkish Archives of Pediatrics. - 2015. - Vol. 50, No. 3. - P. 170-5.

318. Umlauf, V.N. Flow Cytometry in the Detection of Neonatal Sepsis / V.N. Umlauf, S. Dreschers, T.W. Orlikowsky // International Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 2013. -763191.

319. Unsinger, J. IL-7 Promotes T Cell Viability, Trafficking, and Functionality and Improves Survival in Sepsis / J. Unsinger, M. Mc Glynn, K.R. Kasten // J. Immunol. -2010. - Vol. 184, No. 7. - P. 3768-79.

320. Use of biomarkers in pediatric sepsis: literature review / V.S. Lanziotti, P. Povoa, M. Soares et al. // Rev Braz Ter Intensiva. - 2016. - Vol. 28, No. 4. - P. 472-482.

321. van den Hogen, A. Long-term trends in the epidemiology of neonatal sepsis and antibiotic susceptibility of causative agents / A. van den Hogen, L.J. Gerards, M.A. Verboon-Maciolek et al. // Neonatology. - 2009. - Vol. 97, No.1. - P. 22-28.

322. Vascular Endothelium in Neonatal Sepsis: Basic Mechanisms and Translational Opportunities [Электронный ресурс] / C. Pietrasanta, L. Pugni, A. Ronchi, I. Bottino, B. Ghirardi, G. Sanchez-Schmitz et al. // Frontier in Pediatric. - 2019. - Vol. 7. - Режим доступа: https: // doi: 10.3389/fped.2019.00340

323. Vidarsson, G. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions [Электронный ресурс] / G. Vidarsson, G. Dekkers, T. Rispens // Frontiers in Immunology. - 2014. - Vol.5. - Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00520.

324. Virulence profiles and antibiotic susceptibility patterns of Klebsiella pneumoniae strains isolated from different clinical specimens / R. El Fertas-Aissani, Messai Y., S. Alouache, R. Bakour // Pathol Biol (Paris). - 2013. - Vol. 61, No. 5. - P. 209-216.

325. Volume of blood required to detect common neonatal pathogens / R.L. Schelonka, M.K. Chai, B.A. Yoder et al. // Journal of Pediatrics. - 1996. - Vol. 129, No. 2. - P. 275278.

326. Volume of blood submitted for culture from neonates / P.R. Neal, M.B. Kleiman, J.K. Reynolds et al. // J. Clin. Microbiol. - 1986. - Vol. 24, No. 3. - P. 353-356.

327. Voora, S. Fever in full-term newborns in the first four days of life / S. Voora, G. Srinivasan, L.D. et al. // Pediatrics. - 1982. - Vol. 69, No. 1. - P. 40-44.

328. What caused the outbreak of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit, Germany 2009 to 2012? Reconstucting transmission with epidemiological analysis and whole-genome sequencing / S. Haller, C. Eller, J. Hermes et al. // - BMJ. - 2015. - No. 5. - e007397.

329. Which biomarkers reveal neonatal sepsis? / K. Wang, V. Bhandari, S. Chepustanova et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, No. 12. - e82700.

330. Wilson, C.B. Epigenetic control of T-helper cell differentiation / C.B. Wilson, E. Rowell, M. Sekimata // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol. 9, No. 2. - P. 91-105.

331. World Health Organization Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [Электронный ресурс]. - 2010. - Режим доступа: http://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibioticresistant-bacteria/en/

332. Wynn, J. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis / J. Wynn, O. Levy // Clin. Perinatol. - 2010. - Vol. 37, No.2. - P. 307-337.

333. Wynn, J. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates / J. Wynn, H. Wong // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37, No. 2. - P. 439-479.

334. Wynn, J.L. Defining of neonatal sepsis / J.L. Wynn // Curr Opinn Pediatr. - 2016. -Vol. 28, No. 2. - P. 135-40.

335. Xiao, T. The Analysis of Etiology and Risk Factors for 192 Cases of Neonatal Sepsis [Электронный ресурс] / T. Xiao, L.-P. Chen, H. Liu et al. // Hindawi BioMed Research International. - 2017. - Режим доступа: https://doi.org/10.1155/2017/8617076

336. Xu, L. Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae / L. Xu, X. Sun, X. Ma // Ann Clin Microbiol Antimicrob. - 2017. - Vol. 16, No. 1. - P.18.

337. Ye, Q. Utility of cytokines to predict neonatal sepsis / Q. Ye, L.Z. Du, W.X. Shao et al. //Pediatr Res. - 2017. - Vol. 81, No. 4. - P.616-621.

338. Yoon, H.S. Neonatal innate immunity and Toll-like receptor / H.S. Yoon // Korean J Pediatr. - 2010. - Vol. 53, No. 12. - P. 985-988.

339. Yu, W.L. First report of acute purulent pericarditis by capsule genotype K1 Klebsiella pneumoniae in an alcoholic patient / W.L. Yu, C.C. Cheng, Y.C. Chuang // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2009. - Vol. 63, No. 3. - P. 346-347.

340. Zea-Vera, A. Challenges in the diagnosis and management of neonatal sepsis / A. Zea-Vera, T.J. Ochoa // J Trop Pediatr. - 2015. - Vol. 61, No.1. - P. 1-13.

341. Zhou, M. Interleukin-8 for Diagnosis of Neonatal Sepsis: A Meta-Analysis / M. Zhou, S. Cheng, J. Yu, Q. Lu // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, No. 5. - e0127170.

342. Zhu, L. Lack of association between TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms and sepsis susceptibility: A meta-analysis / L. Zhu, X. Li, C. Miao // Gene. - 2012, No. 501. - P. 213-8.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Схема иммунного ответа при неонатальном сепсисе............. 39

Рисунок 2 - Пути активации апоптоза................................................ 43

Таблица 1 - Характеристика детей группы контроля................................ 53

Таблица 2 - Характеристика выбранных групп и дизайны

исследования............................................................................... 54

Таблица 3 - Характеристика новорожденных с тяжелыми

бактериальными инфекциями............................................................ 56

Таблица 4 - Очаги инфекции у новорожденных детей

с тяжелыми бактериальными инфекциями........................................... 56

Таблица 5 - Очаги инфекции при тяжелых бактериальных

инфекциях у новорожденных различного гестационного возраста............. 57

Таблица 6 - Сроки развития тяжелых бактериальных инфекций

у новорожденных детей.................................................................. 58

Таблица 7 - Признаки органной дисфункции у новорожденных с

тяжелыми бактериальными инфекциями (п=131)................................... 59

Таблица 8 - Праймеры, использованные для ПЦР.................................. 62

Таблица 9 - Результаты микробиологического исследования крови

у детей с тяжелыми бактериальными инфекциями (п=80)....................... 69

Таблица 10 - Состояние здоровья и течение беременности у матерей

детей с тяжелыми бактериальными инфекциями................................... 71

Таблица 11 - Микроорганизмы кожи и отделяемого эндотрахеальной трубки у новорожденных с тяжелыми

бактериальными инфекциями.......................................................... 73

Рисунок 3 - Частота выделения микроорганизмов из эндотрахеальной трубки у детей с тяжелыми бактериальными

инфекциями................................................................................ 74

Рисунок 4 - Частота выделения грамотрицательных микроорганизмов из эндотрахеальной трубки у детей

с тяжелыми бактериальными инфекциями......................................... 74

Таблица 12 - Клинико-лабораторная характеристика

детей с бактериологически доказанным неонатальным сепсисом................ 76

Таблица 13 - Клинико-лабораторная характеристика