Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 при трансплантации печени детям раннего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат медицинских наук Гичкун, Ольга Евгеньевна

• Гичкун, Ольга Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гичкун, Ольга Евгеньевна

Страница

Введение

Глава 1. Сигнальная система СВ40/СБ40Ь при трансплантации 12 жизненно важных органов (обзор литературы)

1.1. Костимуляция Т-лимфоцитов и её роль в механизмах 13 взаимоотношений трансплантата и организма реципиента

1.2. Сигнальная система СБ40/СБ40Ь

1.2.1. Структура СЭ

1.2.2. Структура и регуляция экспрессии СБ40Ь

1.3. Биологические эффекты СЭ40Ь: передача костимулирующего 22 сигнала

1.4. Роль С040Ь в регуляции функции В-клетки

1.5. Участие СБ40Ь в регуляции функции Т-клетки

1.6. Роль СЭ40Ь в активации и мобилизации 24 антигенпредставляющих клеток (АПК)

1.7. СЭ40Ь - потенциальное звено между повреждением сосудов и 25 активацией иммунной системы

1.8. Функции СБ40Ь при трансплантации солидных органов и его 27 роль в развитии острого отторжения

1.9. СЭ40Ь при трансплантации сердца

1.10. СЭ40Ь при трансплантации почки

1.11. Клиническое значение СЭ40Ь при трансплантации печени

1.12. Предупреждение отторжения трансплантата с помощью 32 антител к СЭ40Ь

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование

2.2. Методы обследования пациентов до и после трансплантации 40 печени

2.3. Методы измерения концентрации биомаркеров

2.3.1. Измерение концентрации растворимой формы лиганда 41 СВ40 (зС040Ь)

2.3.2. Определение содержания антител против антигенов 42 тканевой совместимости (НЬА) I и II класса

2.3.3. Измерение концентрации С-реактивного белка

2.3.4. Определение концентрации неоптерина, растворимой 43 формы СЭЗО (зСОЗО), гомоцистеина

2.3.5. Измерение концентрации растворимых форм маркеров 44 апоптоза БраБ и БразЬ

2.4. Анализ концентрации такролимуса в плазме крови 44 реципиентов печени

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Анализ уровня 8СБ40Ь у детей с врожденными и 47 наследственными заболеваниями гепатобилиарной системы

3.1. Изучение содержания зСБ40Ь в плазме крови детей с циррозом 47 печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепатобилиарной системы

3.2. Анализ связи уровня зС040Ь в плазме крови с возрастом 50 и полом

3.3. Анализ связи уровня 8СЭ40Ь с общеклиническими 52 лабораторными показателями

3.4. Анализ связи уровня бСВ40Ь с показателями биохимического 58 исследования крови

3.5. Анализ связи уровня 8СЭ40Ь с лабораторными параметрами 62 системы гемостаза

3.6. Оценка связи уровня бС040Ь с концентрацией биомаркеров 65 воспаления, апоптоза, активации клеток иммунной системы

Глава 4. Анализ связи уровня вСВ40Ь с лабораторными 69 биомаркерами, потенциально значимыми для поддержания иммунологического и метаболического гомеостаза у реципиентов печени

4.1. Анализ связи уровня 8СЭ40Ь и гомоцистеина

4.2. Сравнительный анализ содержания бСВ40Ь и антител против 74 НЬА у детей с циррозом печени до и после трансплантации

Глава 5. Анализ динамики вС040Ь после трансплантации печени детям раннего возраста

5.1. Динамика уровня бС040Ь в плазме крови реципиентов 79 после трансплантации и доноров после резекции печени

5.2. Анализ связи уровня бСВ40Ь с особенностями течения 81 посттрансплантационного периода

5.3. Оценка прогностического значения уровня зСБ40Ь, 92 определяемого на этапе дотрансплантационного обследования, у детей с циррозом печени

5.4. Анализ уровня бС040Ь через год после трансплантации

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 при трансплантации печени детям раннего возраста»

Трансплантация печени - эффективный и единственный радикальный метод лечения цирроза печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепатобилиарной системы у детей раннего возраста. В России программа родственной трансплантации фрагмента печени детям осуществляется с 1997 года. В настоящее время в ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России ежегодно выполняется более 60 таких операций [Готье C.B. и соавт., 2012].

Успехи в осуществлении клинической трансплантации печени делают актуальными задачи, связанные с прогнозированием течения послеоперационного периода и отдаленных результатов трансплантации, оценки эффективности терапии.

В последние годы много исследований в клинической трансплантологии посвящено изучению эффективности биохимических и иммунологических маркеров, позволяющих осуществлять мониторинг посттрансплантационного периода с помощью неинвазивных (или малоинвазивных) лабораторных технологий. Особое место среди них занимает лиганд CD40 (CD40L), непосредственно участвующий в ключевых механизмах взаимоотношений трансплантата и организма реципиента.

Молекула CD 154, или CD40L - трансмембранный гликопротеин, с молекулярной массой 33-39 KDa, член суперсемейства фактора некроза опухолей (ФНО). Влияние CD40L на функциональное состояние трансплантата печени может осуществляться различными путями. Взаимодействие CD40L, встроенного в мембрану Т-клетки, с рецептором CD40 на поверхности антигенпредставляющих клеток играет ключевую роль в костимуляции Т-лимфоцитов и регулирует важные механизмы отторжения/толерантности [Guo Y. et al., 1996]. Взаимодействие CD40L, находящегося на поверхности тромбоцитов, с рецептором CD40, встроенным в мембрану гепатоцита, является сигналом к активации процессов Fas-опосредованного апоптоза и гибели гепатоцитов [Bhogal R.H. et al., 2012].

В кровотоке CD40L находится в виде растворимого фрагмента (soluble CD40L, sCD40L), секретируемого активированными Т-клетками и тромбоцитами [Daoussis D. et al., 2004].

Установлено, что измерение содержания в крови sCD40L позволяет прогнозировать развитие таких серьезных осложнений у реципиентов сердца, как развитие васкулопатии трансплантата, острая коронарная смерть и тромботические осложнения [Шевченко О.П. и соавт., 2008; Antoniades С. et al., 2009]. При трансплантации печени значение растворимой формы лиганда CD40 изучено недостаточно, подобных исследований при пересадке печени детям не проводилось.

Цель исследования

Оценить клиническое значение sCD40L при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепатобилиарной системы.

Задачи исследования

1. Оценить концентрацию sCD40L в плазме крови детей с циррозом печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепатобилиарной системы и охарактеризовать её связь с возрастом, полом, клиническими данными, результатами биохимических, общеклинических и коагулологических исследований.

2. У детей с циррозом печени охарактеризовать связь концентрации sCD40L с уровнями биомаркеров активации клеток иммунной системы (растворимой формы CD30, sCD30, неоптерина), воспаления (С-реактивного белка), апоптоза (растворимых форм Fas, sFas, и лиганда Fas, sFasL).

3. Выявить связь уровней sCD40L и гомоцистеина и оценить её возможное клиническое значение при трансплантации печени детям.

4. У детей с циррозом печени оценить связь зСБ40Ь с наличием антител против антигенов системы НЬА и их динамикой после трансплантации печени.

5. Изучить изменения уровня зСБ40Ь у реципиентов при трансплантации печени и доноров при резекции левого латерального сектора печени и их зависимость от течения посттрансплантационного периода.

6. Охарактеризовать прогностическое значение уровня 8СБ40Ь, определяемого в плазме крови пациентов на этапе дотрансплантационного обследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень бС040Ь зависит от возраста: у детей его концентрация выше, чем у взрослых. У детей с циррозом печени при врожденных и наследственных заболеваниях гепатобилиарной системы уровень 8СЭ40Ь ниже, чем у здоровых детей того же возраста.

2. Уровень зСБ40Ь, определяемый на этапе дотрансплантационного обследования, имеет прогностическое значение: у детей с исходно высоким уровнем (>2,6 нг/мл) выше риск развития осложнений, сопровождающихся нарушением функции трансплантата.

3. Острое отторжение сопровождается значительным повышением уровня бС040Ь и его снижением после успешного лечения.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены различия референтных значений уровня бС040Ь у детей и взрослых и установлено, что для детей характерны более высокие концентрации этого биомаркера. Впервые установлено, что содержание бС040Ь в плазме крови детей с циррозом печени ниже, чем у здоровых детей того же возраста.

Новыми являются данные о динамике бС040Ь после родственной трансплантации фрагмента печени детям младшего возраста: впервые обнаружена ее связь с течением посттрансплантационного периода; выявлено увеличение уровня бС040Ь в плазме крови реципиентов печени при остром отторжении и снижение его после эффективного лечения.

Впервые установлено негативное прогностическое значение исходно высокого (>2,6 нг/мл) уровня бСВ40Ь у реципиентов печени и охарактеризована его связь с риском развития осложнений, сопровождающихся нарушением функции трансплантата. Практическая значимость

Обнаруженный факт возрастных различий содержания 8СЭ40Ь в плазме крови имеет практическое значение при клинической интерпретации результатов исследований этого биомаркера у детей и взрослых, как до, так и после трансплантации.

Результаты исследования могут служить основанием для выявления на этапе дооперационного обследования пациентов с повышенным риском развития осложнений, сопровождающихся нарушением функции трансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

Измерение содержания зС040Ь в плазме крови может быть полезным при контроле течения посттрансплантационного периода у реципиентов печени и коррекции проводимого лечения. Внедрение в практику

Результаты исследования используются в хирургическом отделении №2 отдела абдоминальной хирургии и трансплантации ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России (ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова), в учебном процессе на циклах повышения квалификации врачей на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, на кафедре трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Личный вклад автора

Результаты, представленные в работе, получены лично автором: проведен сбор материала для исследования, определена концентрация такролимуса в крови реципиентов, включенных в исследование, выполнены иммунохимические исследования по определению биомаркеров с использованием специфических наборов реагентов. Автором самостоятельно сформирована база данных, проведена статистическая обработка и обобщение полученных результатов. Апробация работы

Апробация работы состоялась 28 июня 2012 года на совместной конференции научных и клинических подразделений ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на V Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 8-10 октября 2010 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Трансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва, 14 февраля, 2010 г.), XXIII Международном конгрессе трансплантологического общества (Ванкувер, Канада, 15-19 августа, 2010) (XXIII International Congress of the Transplantation Society,Vancouver, Canada, 15-19 August, 2010), 21-ом Международном конгрессе по клинической химии и лабораторной медицине, Берлин, 15-19 мая, 2011 (IFCC WorldLab and EuroMedLab, Berlin, 15-19 May, 2011), 6 Конгрессе международной ассоциации трансплантаций у детей, Монреаль, Канада, 25-28 июня, 2011 (6th Congress of the International Pédiatrie Transplant Association, Montreal, Canada, June 25-28, 2011), XVI научно-практической конференции «Высокие технологии и модернизация в лабораторной медицине (Москва, 29-30 марта, 2011 г.), 15-ом Конгрессе Европейского общества по трансплантации органов, Глазго, Великобритания, 4-6 сентября, 2011 (15th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Glasgow, UK, 04.0906.09. 2011), IV Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2011» (Санкт-Петербург, 7-9 декабря, 2011 г.); VI Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 24-27 сентября, 2012 г.); XVI Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 24 октября, 2012 г.). Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 4 работы в зарубежной печати. Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, семи выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 32 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 46 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Гичкун, Ольга Евгеньевна

выводы

1. У детей с циррозом печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепатобилиарной системы уровень sCD40L ниже, чем у здоровых детей того же возраста. Концентрация sCD40L в плазме крови не зависит от пола, но зависит от возраста: у здоровых взрослых содержание биомаркера ниже (1,07±1,1 нг/мл), чем у детей младшего возраста (4,7±2,3 нг/мл, р=0,001).

2. Концентрация sCD40L в плазме крови не зависит от биохимических (содержание альбумина, билирубина, креатинина, активности ферментов, отражающих состояние гепатобилиарной системы), коагулологических (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, концентрация фибриногена, антитромбина III) и большей части показателей общего анализа крови (количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина), но находится в обратной зависимости (rs=-0,22, р=0,042) от содержания лимфоцитов.

3. Уровень sCD40L в плазме крови детей с циррозом печени не зависит от концентрации биомаркеров воспаления (С-реактивного белка), активации клеток иммунной системы (sCD30, неоптерина) и апоптоза (sFas, sFasL).

4. Содержание sCD40L в плазме крови детей с циррозом печени коррелирует с концентрацией гомоцистеина (rs=0,28, р=0,01); гипергомоцистеинемия имеет место у 27% пациентов. У детей с гипергомоцистеинемией и исходно высоким уровнем sCD40L чаще развиваются посттрансплантационные осложнения, сопровождающиеся нарушением функции трансплантата.

5. У детей с циррозом печени при исходно высоком уровне sCD40L частота встречаемости предсуществующих антител к HLA I класса выше (82%), чем при исходно низком (18%) уровне этого биомаркера; увеличение концентрации sCD40L после трансплантации связано с наличием антител к

НЬА, что может указывать на участие зСБ40Ь в формировании иммунных взаимоотношений трансплантата и реципиента.

6. Трансплантация печени сопровождается повышением концентрации 8сэ40ь в плазме крови детей-реципиентов, с максимальным значением к концу 2-ой недели после трансплантации и последующим снижением. Динамика 8СЭ40Ь зависит от особенностей течения посттрансплантационного периода: развитие острого отторжения сопровождается резким увеличением уровня бС040Ь и его снижением после успешного лечения.

7. Уровень бСВ40Ь, определяемый на этапе дотрансплантационного обследования, имеет прогностическое значение: у детей с исходно высоким (>2,6 нг/мл) уровнем зСБ40Ь риск развития осложнений, сопровождающихся нарушением функции трансплантата, в 2,26 раза выше, чем у пациентов с исходно низкой (<2,6 нг/мл) его концентрацией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На этапе дооперационного обследования у реципиентов печени измерение уровня зС040Ь позволяет выделить группу пациентов с высоким риском развития осложнений, сопровождающихся нарушением функции трансплантата.

У реципиентов печени при наличии соответствующей клинической картины и изменений лабораторных показателей, обнаружение в плазме крови высокого уровня 8СБ40Ь можно использовать в качестве дополнительного признака, указывающего на развитие острого отторжения.

При обследовании реципиентов печени в отдаленные сроки после трансплантации определение уровня бСБ40Ь может быть использовано для мониторинга течения посттрансплантационного периода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гичкун, Ольга Евгеньевна, 2012 год

1. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца / под редакцией академика В.И. Шумакова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2008. - 160с.

2. Готье C.B., Константинов Б.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени // М.: Медицинское информационное агентство. 2008. - 296с.

3. Готье C.B., Цирульникова О.М., Мойсюк Я.Г. и соавт. Трансплантация печени у детей. // Вестник трансплантологии и искусственных органов: Материалы V Всероссийского съезда трансплантологов. 2010. - С. 112-113.

4. Готье C.B., Мойсюк Я.Г., Хомяков С.М. и соавт. Органное донорство и трансплантация в Российской Федерации в 2011 году. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012. - №3. - С.6-18.

5. Готье C.B., Шевченко О.П. Новые лабораторные тесты новое в клинической трансплантологии. // Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года. - 2009. - С.82-94.

6. Готье C.B. Трансплантация печени: современное состояние проблемы. // Альманах института хирургии им. A.B. Вишневского. 2008. - №3. - С.9-17.

7. Готье C.B. Хирургические аспекты трансплантации абдоминальных органов. Глава в книге «Очерки клинической трансплантологии» / под ред. C.B. Готье. // М. Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2009. - С.27-57.

8. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика. // Москва, «Реафарм». 2005. - 439с.

9. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009.-Т. 19. -№2. С.8-13.

10. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. М.: Фолиант. - 2008. -552с.

11. Клиническая трансплантология. Под ред. Б.А. Константинова. М.: Аир-Арт. - 2004. - 304с.

12. Журавель C.B., Андрейцева О.И., Чугунов А.О., Чжао A.B. Особенности подготовки и обследования пациентов перед трансплантацией печени. // Хирургия. 2007. - №2. - С.68-72.

13. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов A.B. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. // Иммунология. 2007. -№4. - С.249-253.

14. Павлов Ч.С., Андрейцева О.И., Мусселиус С.Г. и соавт. Частота и факторы риска развития отторжения печени после трансплантации. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - №1. - С.26-35.

15. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева В.Н. Основы клинической гепатологии. // Заболевания печени и билиарной системы. 2005. - С. 19-26.

16. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник.// М.: Медицина, 2000. 432с.

17. Хиггинс К. Расшифровка клинических лабораторных анализов / К.Хиггинс; пер. с англ.; под ред. проф. B.JI. Эмануэля. 3-е изд., испр. -М.:БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 376с.

18. Хубутия М.Ш., Салиенко A.A., Чжао A.B. Трансплантация печени при её злокачественных поражениях.// Анналы хирургической гепатологии. 2011. -Т. 16. - №1. - С. 17-22.

19. Чжао A.B., Джагарев K.P., Чугунно А.О и соавт. Билиарные осложнения после ортотопической трансплантации печени. // Актуальные вопросы трансплантации органов: Материалы городской науч.- практ. конф. Тверь: Триада, 2008.-С.70-71.

20. Чжао A.B., Коваленко Ю.А., Чугунов А.О. и соавт. Выбор объема оперативного вмешательства при очаговых поражениях печени. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010. - №5. - С. 15-20.

21. Шевченко А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки (Лекция). // Клиническая лабораторная диагностика 2006. - №6. - С.23-34.

22. Шевченко О.П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. -№11.- С.25-32.

23. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Пищулина М.Э. и соавт. Неоптерин при трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. - № 2. - С.58-62.

24. Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А .Я., Шевченко А.О. Клиническое значение растворимого лиганда CD40 у реципиентов сердца //Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009. - №1. - С40-45.

25. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Природова О.Ф., Орлова О.В. и соавт. Уровень sCD40L и риск развития острых атеротромботических событий. // Врач. 2010. - № 5. - С.106-109.

26. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и соавт. Отторжение трансплантированного сердца. М.: Реафарм, 2005. - 240с.

27. Agarwal A., Newell K.A. The role of positive costimulatory molecules in transplantation and tolerance. // Curr Opin Organ Transplant. 2008. - Vol.13. -P.366-372.

28. Ahmed-Choudhury J., Williams K.T., Young L.S. et al. CD40 mediated human cholangiocyte apoptosis requires JAK2 dependent activation of STAT3 in addition to activation if JNK1/2 and ERK 1/2. // Cell Signal. 2006. - Vol.18. -P.456-468.

29. Alderson M.R., Armitage R.J., Tough T.W. et al. CD40 expression by human monocytes: regulation by cytokines and activation of monocytes by the ligand for CD40. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 178. - P.669-674.

30. Andre P., Nannizzi-Alaimo L., Prasad S.K. et al. Platelet-derived CD40L the switch-hitting player of cardiovascular disease. // Circulation. 2002. - Vol.106. -P.896-899.

31. Antoniades C., Bakogiannis C., Tousoulis D. et al. The CD40/CD40L system linking inflammation with atherothrombosis. // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. -Vol.54 (8).-P.669-677.

32. AshokKumar C., Talukdar A., Sun Q. et al. Allospecific CD154+ T-cells associate with rejection risk after pediatric liver transplantation. // American journal of transplantation. 2009. - Vol. 9(1). - P. 179-191.

33. Aversa G., Punnonen J., Garballido J. et al. CD40 ligand-CD40 interaction in Ig isotype switching in mature and immature human B cells. // Semin. Immunol. -1994.-Vol.6.-P.295-301.

34. Ben-Ari Z., Weiss-Schmilovitz H., Sulkes J. et al. Serum cholestasis markers as predictors of early outcome after liver transplantation. // Clin.Transplant. 2004. -Vol.18.-P.130-136.

35. Bhogal R.H., Weston C.J., Curbishley S.M. et al. Activation of CD40 with platelet-derived CD 154 promotes reactive oxygen species dependent death of human hepatocytes during hypoxia and reoxygenation. // PLoS One 2012. - Vol.7 (1): e30867.

36. Blair P.J., Riley J.L., Harlan D.M. et al. CD40 ligand (CD 154) triggers a short-term CD4+ T cell activation response that results in a secretion of immunomodulatory cytokines and apoptosis. // J Exp Med. 2000. - Vol.191. -P.651-660.

37. Bowen D.G., Zen M., Holz L. et al. The site of primary T cell activation is a determinant of the balance between intrahepatic tolerance and immunity. // J Clin invest. 2004. - Vol.114. - P.701-712.

38. Brugnoni D., Airo P., Graf D. et al. Ontogeny of CD40L (corrected) expression by activated peripheral blood lymphocytes in humans. // Immunol. Lett.- 1996.-Vol.49.-P.27-30.

39. Buhlmann J.E. et al. In the absence of a CD40 signal, B cells are tolerogenic. // Immunity. 1995. - Vol.2. - P.645-653.

40. Burdelski M. M. Pediatric liver transplantation review of the literature 20072008. // Pediatric transplantation. 2009. - Vol.13. - P.948-954.

41. Cella M., Scheidegger D., Palmer-Lehmann K. et al. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of IL-12 and enhances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation. // J. Exp. Med. 1996 -Vol. 184.- P.747-752.

42. Chatzigeorgiou A., Lyberi M., Chatzilymperis G. et al. CD40/CD40L signaling and its implication in health and disease. // BioFactors. 2009. - Vol. 35 (6).-P.474-483.

43. Choi W.S., Jeon O.H., Kim D.S. CD40 ligand shedding is regulated by interaction between matrix metalloproteinase-2 and platelet integrin allbb3. // J Thromb Haemost. 2010. - Vol.8. - P. 1364-1367.

44. Cholette J.M., Blumberg N., Phipps R.P. et al. Developmental changes in soluble CD40 ligand. // J. Pediatr. 2008. - Vol 1(152). - P.50-54.

45. Ciferskä H., Horäk P. et al. The levels of sCD30 and of sCD40L in a group of patients with systemic lupus erythematodes and their diagnostic value. // Clinical Rheumatology. 2007. - Vol. 26. - P.223-228.

46. Conti A., Scala S., D'Agostino et al. Wide gene expression profiling of ischemia-reperfusion injury in human liver transplantation. // Liver Transpl. 2007. -Vol.13. -P.99-113.

47. Crispe I.N., Giannandrea M., Klein I. et al. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance. // Immunol Rev. 2006. - Vol. 213. - P.101-118.

48. Crow M., Kirou K. Regulation of CD40L expression in systemic lupus erythematosus. // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - Vol.13. -P.361-369.

49. Crowe J.E., Sannella E.C. et al. CD154 regulates primate humoral immunity to influenza. // American journal of transplantation. 2003. - Vol.3. - P.680-688.

50. Czapiga M., Kirk A.D., Lekstrom-Himes J. Platelets deliver costimulatory signals to antigen-presentincells: A potential bridge between injury and immune activation.// Exp Hematol. 2004. - Vol. 32. - P. 135-139. PubMed: 15102473.

51. Daoussis D., Andonopoulos A.P., Liossis S-N.C. Targeting CD40L: a promising therapeutic approach. // Clin Diagn Lab Immonol. 2004. - Vol.11. -P.635-641.

52. Denton M., Reul R., Dharnidherka V. et al. Central role of CD40/CD40 ligand (CD154) interactions in transplant rejection. // Pediatr. transplant. 1998. - Vol.2 -P.6-15.

53. Elzey B.D., Tian J., Jensen R.J. et al. Platelet-mediated modulation of adaptive immunity. A communication link between innate and adaptive immune compartments. // Immunity. 2003. - Vol.19 - P. 9-19. PubMed: 12871635.

54. Evans D.E., Münks M.W., Purkerson J.M. et al. Resting B lymphocytes as APC for naive T lymphocytes: dependence on CD40 ligand/CD40. // J.Immunol. -.2000.-Vol.164.-P.688-697.

55. European Liver Transplant Registry 1988-2008 rr.

56. Frauwirth A., Craig B. Activation and inhibition of lymphocytes by costimulation. // J. Clin. Investig. 2002. - Vol.109. - P.295-299.

57. Freedman J.E. CD40-CD40L and platelet function beyond hemostasis. // Circ Res. 2003. - Vol.92. - P.944-946.

58. Fuleihan R., Ramesh N., Horner A. et al. Cyclosporin A inhibits CD40 ligand expression in T lymphocytes. // J. Clin. Investig. 1994. - Vol. 93. - P. 1315-1320.

59. Garlichs C.D., Eskafi S., Raaz D. et al. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. // Heart. 2001. -Vol.86.-P.649-655.

60. Gaweco A.S., Mitchell B.L., Lucas B.A. et al. CD40 expression on graft infiltrates and parenchymal CD 154 (CD40L) unduction in human chronic renal allograft rejection. // Kidney international. 1999. - Vol.55. - P.1543-1552.

61. Gaweco A.S., Wiesner R.H., Yong S. et al. CD40L (CD 154) expression in human liver allograft during chronic ductopenic rejection. //Liver transplantation and surgery. 1999. - Vol. 5(№ 1 ). - P. 1 -7.

62. Gaweco A.S., Wiesner R.H., Yong S. et al. Kupffer Cell expression of CD40L (CD 154) in human chronic liver allograft rejection. // Transplantation proceedings -1999.-Vol.31.-P.560-561.

63. Giunta B., Rezai-Zadeh K., Tan J. Impact of the CD40-CD40L dyad in Alzheimer's disease. // CNS Neurol disord drug targets. 2010. - Vol. 9. - P. 149155.

64. Goh A., Scalamogna M., Tullia de Feo et al. Human leukocyte antigen crossmatch testing is important for liver retransplantation. // Liver transplantation. -2010.-Vol.16.-P.308-313.

65. Graf D., Muller S., Korthauer U. et al. A soluble form of TRAP (CD40 ligand) is rapidly released after T-cell activation. // Eur J immunol. 1995. -Vol.25.-P. 1749-54.

66. Grammer A., Bergman M., Miura Y. et al. The CD40 ligand expressed by human B cells costimulates B cell responses. // J Immunol. 1995. - Vol. 154. -P.4996-5010.

67. Grammer A.C., McFarland R.D., Heany J. et al. Expression, regulation and function of B-cell-expressed CD154 in germinal centers. // J. Immunol. 1999. -Vol.163.-P.4150-4159.

68. Grewal I.S., Xu J., Flavell R. A. Impairment of antigen-specific T-cell priming in mice lacking CD40 ligand. // Nature. 1995. - Vol. 378. - P.617-620.

69. Guery J.C., Ria F., Adorini L. Dendritic cells but not B cells present antigenic complexes to class II-restricted T-cells after administration of protein in adjuvant. // J. Exp. Med. 1996.-Vol.183.-P.751-757.

70. Guo L., Li X.K., Funeshima N. et al. Prolonged survival in rat liver transplantation with mouse monoclonal antibody against an inducible costimulator (ICOS). // Transplantation. 2002. - Vol.73 (7). - P. 1027-1032.

71. Habiro K., Shimmura H., Kobayashi S. et al. Effect of inflammation on costimulation blockade-resistant allograft rejection. // American journal of transplantation. 2005. - Vol.5. - P.702-711.

72. Hancock W.W., Sayegh M.H., Zheng X.G. et al. Costimulatory function and expression of CD40 ligand, CD80, and CD86 in vascularized murine cardiac allograft rejection. // Proc Natl Acad Sei USA.- 1996. Vol. 93 - P.13967-13972.

73. Hassan G.S., Rana M., Leveille C. et al. Implication of CD154/CD40 interaction in healthy and autoimmune responses.// Current Immunology Reviews. -2009,-Vol.5.-P.285-299.

74. Henn V., Slupsky J. R., Gräfe M. et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. // Nature. 1998. - Vol.391-P.591-594.

75. Hickman P.E., Potter J.M., Pesce A.J. Clinical chemistry and post-liver-transplant monitoring. // Clinical chemistry. Vol. 43(8B). - P. 1546-1554.

76. Howland K.C., Ausubel L.J., London C.A. et al. The roles of CD28 and CD40 ligand in T cell activation and tolerance. // The Journal of Immunology. 2000. -Vol.164.-P.4465-4470.

77. Humphreys E.H., Williams K.T., Adams D.H. et al. Primary and malignant cholangiocytes undergo CD40 mediated Fas dependent apoptosis, but are insensitive to direct activation with exogenous Fas ligand. // PLos One 2010. - Vol.5: el4037.

78. Jain J., Loh C., Rao A. Transcriptional regulation of the IL-2 gene. // Curr.Opin. Immunol. 1995. - Vol.7. - P.333-342.

79. Janes P.W., Ley S.C., Magee A.I. et al. The role of lipid rafts in T cell antigen receptor (TCR) signaling. // Semin.Immunol. 2000. - Vol.12. - P.23-34.

80. Johnson-Leger C., Christensen J., Klaus G.G. CD28 costimulation stabilizes the expression of the CD40 ligand on T cells. // Int. Immunol. 1998. - Vol. 10. -P.1083-1091.

81. Jones ND. Van Maurik A, Hara M. et al. CD40-CD40 ligand independent activation of CD8+ T cells can trigger allograft rejection. // J Immunol. 2000. -Vol.165. — P.l 111-1118.

82. Jung D.Y., Kim E.Y., Joo S.Y. et al. Prolonged survival of islet allografts in mice treated with rosmarinic acid and antiCD154 antibody. // Exp Mol Med. 2008. -Vol.40 (1)-P.1-10.

83. Kairaitist L., Wang Y., Zheng L. et al. Blockade of CD40-CD40 ligand protects against renal injury in chronic proteinuric renal disease. // Kidney Int. -2003. Vol.64. - P.1265-1272.

84. Kamath B.M., Olthoff K.M. Liver transplantation in children: Update 2010. // Pediatr Clin North Am. 2010. - Vol.57. - P.401-414.

85. Kawabe T., Matsushima M., Hashimoto N. et al. CD40/CD40 ligand interactions in immune responses and pulmonary immunity. // Nagoya J. Med. Sci. -2011,-Vol. 73. P.69-78.

86. Kawai T., Andrews D., Colvin R.B. et al. Thromboembolic complications after treatment with monoclonal antibody against CD40 ligand. // Nat Med. 2000-Vol. 6. - P.l 14.

87. Ke B., Shen X., Gao F. et al. The CD154-CD40 T-cell co-stimulation pathway in liver ischemia and reperfusion inflammatory responses. // Transplantation. -2005. Vol.79. - P.1078-1083.

88. Kenyon N.S., Chatzipetrou M., Masetti M. et al. Long-term survival and function of intrahepatic islet allografts in rhesus monkeys treated with humanized anti-CD 154. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999,-Vol. 96. P.8132-8137.

89. Kirk A.D. Transplant tolerance: a look at the non-human primate literature in the view of modern tolerance theories. // Crit. Rev. Immunol. 1999. - Vol. 19. -P.349-388.

90. Kirk A.D., Blair P. J., Tadaki D.K. et al. The role of CD 154 in organ transplant rejection and acceptance. // Phil Trans R. Soc Lond 2001. - Vol.356. - P.691-702.

91. Kirk A.D., Burkly L.C., Batty D.S. et al. Treatment with humanized monoclonal antibody against CD154 prevents acute renal allograft rejection in nonhuman primates. // Nat.Med. 1999. - Vol.5. - P.686-693.

92. Kirk A. D., Harlan D. M., Armstrong, N. N. et al. CTLA4-Ig and anti-CD40 ligand prevent renal allograft rejection in primates. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. Vol. 94. - P.8789-8794.

93. Larsen C.P., Alexander D.Z., Hollenbaugh D. et al. CD40-gp39 interactions play a critical role during allograft rejection. Suppression of allograft rejection by blockade of the CD40-gp39 pathway. // Transplantation. 1996. - Vol.61. - P.4-9.

94. Larsen C.P. (and 12 others). Long-term acceptance of skin and cardiac allografts after blocking CD40 and CD28 pathways. // Nature. 1996. - Vol.381. -P.434-438.

95. Larsen C.P., Odom K., Hollenbaugh D. et al. Prolongation of renal allograft survival by a chimeric anti-human CD40 monoclonal antibody in non-human primates. // Transplantation. 2000. - Vol.69. - P. 123.

96. Lederman S., Yellin M. J., Krichevsky A. et al. Identification of a novel surface protein on activated CD4+ T cells that induces contact-dependent B-cell differentiation. // J. Exp. Med. 1992. - Vol. 175. - P. 1091 -1101.

97. Levy J. et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. // J. Pediatr. 1997. -Vol.131.-P.47-54.

98. Lerveiller C., Bouillon M., Guo W. et al. CD40 ligand binds to alpha5betal integrin and triggers cell signaling. // J Biol Chem. 2007. - Vol. 282. - P.5143-51.

99. Li Zhao-lun, Tian Pu-xun, Xue Wu-jun. Co-expression of sCD40Lig and CTLA4Ig mediated by adenovirus prolonged mouse skin allograft survival. // J.Zhejiang Univ science B. 2006. - Vol.7. - P.436-444.

100. Mackey M.F., Barth R.J., Noelle J.R. The role of CD40/CD154 interactions in the priming, differentiation and effector function of helper and cytotoxic T cells. // J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 63. - P.418-428.

101. Mai G., Bucher P., Morel P. et al. Anti-CD154 mAb treatment but not recipient CD 154 deficiency leads to long-term survival of xenogeneic islet grafts. // American journal of transplantation. 2005. - Vol.5. - P. 1021-1031.

102. Mi Y., Li R., Xu K. et al. Gene transfer of antisense B 7.1 attenuates acute rejection against liver allografts in rats. // J. Invest. Surg. -2010. Vol.23(2). - P.87-93.

103. Morrell C.N., Sun B, Swaim A.M. et al. Platelets an inflammatory force in transplantation. // American journal of transplantation. 2007. - Vol.7. - P.2447-2454.

104. Moine A., Goldman M., Abramowicz D. Multiple pathways to allograft rejection. //Transplantation. Vol.73. - P. 1373-1381.

105. Muiesan P., Vergani D., Mieli-Vergani G. Liver transplantation in children. // J. Hepatol. 2007. - Vol.2. - P.340-348.

106. Oertelt S., Invernizzi P., Selmi C. et al. Soluble CD40L in plasma of patients with primary biliary cirrhosis. // Ann NY Acad Sei. 2005. - Vol.1051. - P.205-210.

107. Orlova O.V., Shevchenko O.P., Kazakov E.N., Kormer A.Ja., Shevchenko A.O. Plasma levels of soluble CD40 ligand in heart transplant recipients // 14th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Paris, France, 30.08-02.09-2009.-P.158

108. Page E.K., Dar WA., Knechtle SJ. Biologies in organ transplantation. // Transplant International. 2012. - Vol.25. - P.707-719.

109. Parker D., Greiner D., Phillips N. et al. Survival of mouse pancreatic islet allografts in recipients treated with allogenic small lymphocytes and antibody to CD40 ligand. // Proc Natl Acad Sei. 1995. - Vol. 92. - P.9560-9564.

110. Pearson T.C., Trambley J., Odom K. et al. Anti-CD40 therapy extends renal allograft survival in rhesus macaques. // Transplantation. 2002. - Vol. 74. - P. 933-940.

111. Pontrelli P., Ursi M., Ranieri E. et al. CD40L proinflammatory and profibrotic effects on proximal tubular epithelial cells: role of NF-kB and Lyn. // JASN. 2006. -Vol.17.-P.627-636.

112. Prontera C., Martelli N., Evangelista V. et al. Homocysteine modulates the CD40/CD40L system.//JACC. 2007. - Vol.49 (22). - P.2182-90.

113. Racanelli Y., Rehermann B. The liver as an immunological organ. // Hepatology. 2006. - Vol.43. - P.54-62.

114. Reddy B., Gupta S., Chuzhin Y. et al. The effect of B7/CD28 blockade on alloreactive T and B cells after liver cell transplantation. // Transplantation. 2001. -Vol.71 (6). - P.801-811.

115. Ross G.D. Regulation of the adhesion versus cytotoxic functions of the Mac-l/CR3/alphaMbeta2- integrin glycoprotein. // Crit Rev Immunol. 2000. - Vol.20. -P. 197-222. PubMed: 10968371.

116. Rossini A., Parker D., Phillips N. et al. Induction of immunological tolerance to islet allografts. // Cell Transplant. 1996. - Vol.15 (1). - P.49-52.

117. Sayegh M.H., Turka L.A. The role of T-cell costimulatory activation pathways in transplant rejection. The New England journal of medicine. 1998. -Vol. 338 (25). - P.1813-1821.

118. Schoenberger S.P., Toes R.E., van der Voort E.I. et al. T-cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interactions. // Nature. -1998.-Vol. 393. P.480-483.

119. Schonbeck U., Mach F., Libby P. CD154 (CD40 ligand). // Int J Biochem Cell Biol. 2000. - Vol.32. - P.687-693.

120. Shepherd R.W., Turmelle Y., Nadler M. et al. Risk factors for rejection and infection in pediatric liver transplantation. // American journal of transplantation. -2008,-Vol.8.-P.396-403.

121. Sindhi R., Ashokkumar C., Higgs B.W. Cellular alloresponses for rejection-risk assessment after pediatric transplantation. // Curr Opin Organ Transplant. -2011. Vol.16 (5). - P.515-21.

122. Smiley S.T., Csizmadia V., Gao W. et al. Differential effects of cyclosporine A, methylprednisolone, mycophenolate and rapamycin on CD154 induction and requiremnent for NFkB. // Transplantation. 2000. - Vol.70. - P.415-419.

123. Starlz T.E., Marchiorio T.L. et al. Homotransplantations of the liver in humans. // Surgery, Gynecology, and Obstetrics. 1963. - Vol. 117. - P.659-676.

124. Tan J., Town T., Mullan M. CD40-CD40L interaction in Alzheimer's disease. // Curr. Opin. Pharmacol. 2002. - Vol. 2. - P.445-451.

125. Vardanian A.J., Busuttil R.W., Kupeic-Weglinsky J.W. Molecular mediators of liver ischemia and reperfusion injury: a brief review. // Mol. Med. 2008. -Vol.14.-P.337-345.

126. Wang X., Huang W., Mihara M. et al. Mechanism of action of short term CTLA4Ig and anti-CD40 ligand in murine lupus erythematosus. // J. Immunol. -2002. Vol. 168. - P.2046-2053.

127. Wang Xiao-Hong, Ding Xiao-Ming, Li Yang, et al. Simultaneous blockade of the CD40/CD40L and NF-kB pathways prolonged islet allograft survival. // Transplant International. 2012. - Vol. 25 (1). - P. 118-126.

128. Welsh R.M., Markees T.G., Woda B.A. et al. Virus-induced abrogation of transplantation tolerance induced by donor-specific transfusion and anti-CD 154 antibody. //J. Virol.-.2000.-Vol.74.-P.2210-2218.

129. Xu H., Zhang X., Mannon R.B., Kirk AD. Platelet-derived or soluble CD 154 induces vascularized allograft rejection independent of cell-bound CD 154. // J Clin Invest. 2006. - Vol. 116. - P.769-774. PubMed: 16498500.

130. Zeevi A., John G., Lunz. Human leukocyte antigen antibodies in liver retransplantation. // Liver transplantation. 2010. - Vol.16. - P.259-261.

131. Zheng Y.B., Gao Z.L., Zhong F., Huang Y.S., Peng L., Lin B.L., Chong Y.T. Predictive value of serum-soluble CD154 in fulminant hepatic failure. // J. Int. Med. Res. 2008. - Vol. 36 (4). - P.728-33.

132. Zirlik A., Maier C., Gerdes N. et al. CD40 ligand mediates inflamation independently of CD40 by interaction with Mac-1. // Circulation. 2007. - Vol.115. - P.1571-1580.