Биомаркеры регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени детям раннего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Курабекова, Ривада Мусабековна

• Курабекова, Ривада Мусабековна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Курабекова, Ривада Мусабековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БИОМАРКЕРЫ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени

1.2. Трансформирующий фактор роста бета 1 при заболеваниях и трансплантации печени

1.2.1. Структура и функции ТСБ-Р1

1.2.2. Роль ТОБ-р1 в формировании иммунной толерантности

1.2.3. Роль ТОБ-р1 в развитии фиброза печени

1.2.4. ТОБ-р1 при трансплантации печени

1.3. Гемопоэтические стволовые клетки и их мобилизация при трансплантации печени

1.3.1. Свойства и функции СВ34/СВ45-позитивных клеток

1.3.2. Мобилизация ГСК при трансплантации печени

1.3.3. Роль ГСК в формировании химеризма

1.4. Сигнальная система СВ40/СЭ40 лиганд и ее роль в костимуляции лимфоцитов

1.4.1. Структура и функции системы СВ40/СБ40 лиганд

1.4.2. Роль СВ40/СЭ40Ь в костимуляции иммунного ответа

1.4.3. Значение sCD40L при трансплантации органов

1.5. Система регуляции роста - гормон роста/ИФР-1 при заболеваниях и трансплантации печени

1.5.1. Структура и функции ИФР-1

1.5.2. Роль системы ГР/ИФР-1 в регуляции иммунного ответа

1.5.3. Значение ГР/ИФР-1 при трансплантации печени

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Методы обследования пациентов

2.3. Трансплантация печени

2.4. Иммуносупрессивная терапия

2.5. Методы измерения концентрации биомаркеров

2.5.1. Измерение концентрации ТОБ-р1

2.5.2. Измерение концентрации бСВ40Ь

2.5.3. Измерение концентрации гормона роста

2.5.4. Измерение концентрации ИФР-1

2.6. Измерение количества СВ34/СБ45+ клеток

2.7. Измерение концентрации С-реактивного белка

2.8. Измерение концентрации такролимуса

2.9. Морфологическое исследование печени

2.10. Сбор и обработка данных в лабораторной информационной системе

2.11. Методы оценки клинической эффективности лабораторных тестов

2.12. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. СВЯЗЬ УРОВНЯ TGF-БЕТА 1 В КРОВИ С ФУНКЦИЕЙ ТРАНСПЛАНТАТА У ДЕТЕЙ РЕЦИПИЕНТОВ ПЕЧЕНИ

3.1. Уровень ТОБ-р1 у детей с заболеваниями печени

3.2. Связь уровня ТОБ-р1 с тяжестью фиброза печени

3.3. Связь уровня ТОБ-р1 с лабораторными параметрами

3.4. Динамика уровня ТОБ-р1 после трансплантации печени

3.5. Связь уровня ТОБ-р1 у реципиентов печени с клиническими и лабораторными параметрами

3.6. Связь уровня ТОБ-р1 в крови с функцией трансплантата

3.7. Связь уровня ТОБ-р1 с дозой и уровнем в крови такролимуса

3.8. Динамика уровня ТОБ-р1 после трансплантации печени от несовместимого по группе крови донора

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА CD34/CD45+ КЛЕТОК ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ДЕТЯМ

4.1. Содержание CD34/CD45+ клеток у детей с заболеваниями гепатобилиарной системы

4.2. Связь содержания CD34/CD45+ клеток с лабораторными параметрами

4.3. Динамика содержания CD34/CD45+ клеток после трансплантации и резекции печени

1.4. Связь содержания CD34/CD45+ клеток с лабораторными параметрами и иммунными биомаркерами

4.5. Связь содержания CD34/CD45+ клеток в крови с функцией трансплантата

ГЛАВА 5. РАСТВОРИМЫЙ CD40L - КОМПОНЕНТ СИСТЕМЫ КОСТИМУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

5.1. Анализ содержания sCD40L в крови детей с заболеваниями гепатобилиарной системы

5.2. Связь уровня sCD40L с лабораторными параметрами

5.3. Взаимосвязь содержания sCD40L и биомаркеров воспаления, апоптоза и активации иммунных клеток в крови

5.4. Динамика содержания sCD40L в крови детей-реципиентов печени

5.5. Связь содержания бСВ40Ь в крови детей-реципиентов с развитием посттрансплантационных осложнений

5.6. Оценка прогностического значения уровня бСВ40Ь у детей-реципиентов печени

ГЛАВА 6. СИСТЕМА РЕГУЛЯЦИИ РОСТА - ГР-ИФР-1 ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ДЕТЯМ

6.1. Содержание ГР и ИФР-1 при заболеваниях гепатобилиарной системы и его связь с антропометрическими показателями

6.1.1 Концентрация ГР у детей с заболеваниями печени

6.1.2. Уровень общего и свободного ИФР-1 у детей с заболеваниями печени

6.1.3. Связь уровней ИФР-1 и ГР с лабораторными показателями и иммунными биомаркерами у детей с заболеваниями печени

6.2. Динамика уровней ГР и ИФР-1 в крови после трансплантации печени

6.2.1. Динамика уровня гормона роста после трансплантации печени

6.2.2. Динамика содержания общего и свободного ИФР-1 в крови детей-реципиентов печени

6.2.3. Связь уровней ИФР-1 и ГР с лабораторными показателями и иммунными биомаркерами после трансплантации печени

6.3. Динамика уровня ИФР-1 в крови детей после трансплантации печени от несовместимого по группе крови донора

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомаркеры регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени детям раннего возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

В настоящее время трансплантация печени является единственным эффективным методом лечения детей с терминальной стадией печеночной недостаточности в исходе врожденных заболеваний гепатобилиарной системы [С.В. Готье, 2009, A. Fukuda et al., 2014, R.F. Meirelles Junior et al., 2015]. В трансплантологии накоплен значительный клинический опыт, который позволил достичь хороших показателей выживаемости реципиента [R. Adam et al., 2012, E.C. Cunningham et al., 2013, X.Q. Liu et al., 2013]. Дальнейшее улучшение клинических результатов связано с решением основных проблем трансплантологии: предупреждение отторжения и осложнений, приводящих к дисфункции трансплантата, а также оптимизация иммуносупрессивной терапии.

В ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» за последние 7 лет проведено более 400 родственных трансплантаций печени детям раннего возраста, средняя годичная выживаемость которых составила 86% [С.В. Готье и др., 2014]. Высокая эффективность лечения достигнута благодаря совершенствованию хирургических методик, современным стандартам иммуносупрессии и протоколам подготовки и послеоперационного ведения реципиентов [D.H. Adams et al., 2015, C.C. Jadlowiec et al., 2016, A. Putignano et al., 2016, H.J. Verkade et al., 2016].

После трансплантации печени наблюдается значительно меньшая частота отторжения, чем при трансплантации других солидных органов. Наилучшие показатели выживаемости реципиента и трансплантата достигаются при трансплантации печени детям раннего возраста от живого родственного донора, что обусловлено особенностями развития иммунного ответа в раннем возрасте, возможностью обеспечения большей

тканевой совместимости и меньшим временем ишемии трансплантата [S. Heidt et al., 2012, E.C. Cunningham et al., 2013, X.Q. Liu et al., 2013, C.X. Zhang et al., 2015, A. Baroja-Mazo et al., 2016]. Печень является иммунопривилегированным органом, что связано с особенностями её структуры, системы кровоснабжения и клеточного состава [S.L. Wu et al., 2013, A.K. Horst et al., 2016]. Портальная венозная кровь содержит большое количество различных антигенов и токсинов, к которым вырабатывается устойчивость с помощью большого набора клеток с антигенпрезентирующей функцией.

В регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени принимает участие большое количество различных факторов. Важное значение могут иметь цитокины и факторы роста, продуцируемые как клетками иммунной системы, так и других тканей [M.C. Londono et al., 2012, G. Germani et al., 2015, K.A. Newell et al., 2015], влияние которых на функцию трансплантата у детей практически не изучено или изучено недостаточно.

В последние десятилетия развитие высокотехнологичных лабораторных методов открыло новые возможности для исследования молекулярных механизмов различных процессов на основе определения биомаркеров, молекул, позволяющих детектировать биохимические изменения, связанные с патологическими процессами. Актуальным направлением в трансплантологии являются исследования патогенеза взаимоотношений трансплантат-реципиент с помощью биомаркеров, которые могут служить основой для развития неинвазивных методов оценки состояния трансплантата и подходов к персонификации терапии реципиентов.

Цель исследования

Определить закономерности регуляции взаимоотношений трансплантат-реципиент при трансплантации печени детям раннего возраста и разработать подходы к диагностике посттрансплантационных осложнений, оптимизации терапии, основанные на анализе биомаркеров регуляции иммунного гомеостаза.

Задачи исследования

1. Определить содержание трансформирующего фактора роста бета 1 (ТОБ-р1) в крови детей с терминальной стадией печеночной недостаточности в исходе врожденных заболеваний гепатобилиарной системы, проанализировать его связь с демографическими, клиническими и лабораторными параметрами, а также степенью тяжести фиброза печени.

2. Провести анализ динамики содержания ТОБ-р1 у детей после трансплантации печени и оценить связь уровня ТОБ-р1 с частотой развития дисфункции трансплантата, концентрацией и дозой иммуносупрессанта такролимуса.

3. Определить содержание CD34/CD45 позитивных клеток (CD34/CD45+кл) в крови детей с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы и оценить его связь с демографическими и лабораторными показателями (общий анализ крови, параметры, отражающие функцию печени и активность воспаления).

4. Провести анализ динамики содержания CD34/CD45+кл у детей после трансплантации печени, оценить факт мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и связь числа клеток с функцией трансплантата.

5. Определить содержание растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L) в крови детей с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы

и проанализировать связь уровня бСВ40Ь с этиологией заболевания, показателями биохимического и общего анализа крови и параметрами системы гемостаза

6. Оценить динамику содержания бСВ40Ь у детей после трансплантации печени и связь уровня бСВ40Ь с развитием осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

7. Определить содержание гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в крови детей с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы и проанализировать его связь с антропометрическими характеристиками и тяжестью заболевания.

8. Провести анализ динамики содержания ГР и ИФР-1 у детей после трансплантации печени и оценить связь уровней биомаркеров с нормализацией роста и веса реципиентов.

Научная новизна исследования

Впервые выявлена связь уровня TGF-P1 в крови с выраженностью фиброза печени у детей с печеночной недостаточностью, что может иметь значение для понимания механизмов развития фиброза и его регуляции, а также открыть перспективы для разработки путей влияния на течение этого процесса.

Впервые показано, что величина уровня TGF-P1 в крови детей с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы связана с функцией пересаженной печени: у пациентов с исходно низкой концентрацией TGF-P1 выше риск развития дисфункции трансплантата.

Новыми являются данные о связи уровня TGF-P1 в крови после трансплантации печени с величиной дозы такролимуса, требуемой для достижения целевой концентрации иммуносупрессанта в крови пациента.

Впервые выявлена связь числа CD34/CD45+кл в крови детей с гепатобилиарными заболеваниями с синтетической функцией печени,

степенью воспаления и числом эритроцитов крови. Показано, что родственная трансплантация печени детям не вызывает мобилизацию CD34/CD45+кл в кровоток. Обнаружен факт связи числа циркулирующих CD34/CD45+кл с клиническими результатами трансплантации: у детей-реципиентов печени с исходно низким числом CD34/CD45+кл в крови чаще развивается дисфункция трансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Впервые показано, что исходно высокий уровень sCD40L в крови детей ассоциирован с большей частотой развития посттрансплантационных осложнений, приводящих к дисфункции трансплантата, а развитие отторжения сопровождается повышением уровня биомаркера в крови, что указывает на роль системы костимуляции лимфоцита в патогенезе развития дисфункции пересаженного органа.

На основе исследования содержания в крови ГР и ИФР-1 обоснованы механизмы отставания детей с печеночной недостаточностью от возрастных референтных антропометрических показателей и доказана связь биомаркеров регуляции роста с улучшением антропометрических данных после трансплантации печени.

Практическая значимость исследования

Результаты исследования содержания в крови TGF-P1 могут быть использованы на этапе дотрансплантационного обследования детей -реципиентов печени для выявления пациентов с повышенным риском развития дисфункции трансплантата.

Обнаруженная связь содержания в крови TGF-P1 с тяжестью фиброза печени у детей с печеночной недостаточностью может открыть перспективы для разработки путей влияния на течение этого процесса.

Данные о зависимости между уровнем в плазме крови TGF-P1 после трансплантации и величиной дозы иммуносупрессанта такролимуса,

назначаемой через год после трансплантации детям-реципиентам печени для достижения его целевой концентрации, могут использоваться в качестве дополнительного показателя для определения индивидуального режима иммуносупрессии.

Связь уровней биомаркеров регуляции роста с улучшением антропометрических данных после трансплантации печени может иметь практическое значение в качестве объективного индикатора восстановления роста и веса.

Результаты исследования используются в педиатрическом отделении ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, гепатологическом отделении ГБУЗ СО "Свердловская областная клиническая больница №1", в учебном процессе на кафедре Трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, в научно-исследовательской практике лаборатории Физиологии и патологии стволовых клеток «Национального научно-практического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей раннего возраста, страдающих печеночной недостаточностью в исходе врожденных заболеваний гепатобилиарной системы, имеет место изменение концентрации в крови ряда биомаркеров, участвующих в регуляции иммунного гомеостаза: пониженное содержание TGF-P1, sCD40L и ИФР-1 и повышенное - гормона роста.

2. Величина концентрации TGF-P1, sCD40L и число CD34/CD45+клеток в крови до трансплантации связаны с частотой развития

посттрансплантационных осложнений, сопровождающихся дисфункцией трансплантата, и могут являться объективными критериями для стратификации пациентов в отношении риска их развития.

3. Трансплантация печени сопровождается изменением концентрации биомаркеров в крови реципиентов, направленным в сторону нормализации: повышением уровней TGF-P1, sCD40L и ИФР-1 и понижением - гормона роста, что отражает восстановление нарушенных функций благодаря функционированию трансплантата.

4. Величина концентрации TGF-P1, определяемой в крови детей-реципиентов в раннем посттрансплантационном периоде, может служить индикатором индивидуальной потребности в дозе такролимуса, требуемой для достижения целевой концентрации препарата в крови в более поздние сроки после трансплантации.

5. Трансплантация печени детям с циррозом в исходе врожденных заболеваний гепатобилиарной системы сопровождается нормализацией соотношений компонентов гормональной системы гормон роста-ИФР-1 и приводит к улучшению антропометрических показателей пациентов.

Методология и методы исследования

В ходе выполнения работы были использованы метод иммуноферментного анализа, метод цитофлуориметрического анализа, методы биохимического анализа, метод морфологического анализа и методы статистической обработки полученных данных.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется репрезентативным объемом проведенных исследований, использованием современных методов исследования и методов статистической обработки. Работа выполнена в рамках государственных заданий Минздрава России на

осуществление научных исследований и разработок по темам: «Изучение биологических аспектов взаимодействия трансплантата и реципиента и разработка путей пролонгирования функции трансплантата в организме реципиента» (2012-2014 гг.), «Разработка инновационных технологий и патогенетическое обоснование эффективности трансплантации печени детям» (2015-2017 гг.).

Апробация работы состоялась 4 мая 2017 года на заседании объединенной научной конференции клинических, экспериментальных отделений и лабораторий ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России и кафедры Трансплантологии и искусственных органов ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Результаты работы были представлены на российских и международных конференциях: V, VI, VII и VIII Всероссийских съездах трансплантологов (Москва, 8-10 октября 2010 г., 24-27 сентября 2012 г. , 28-30 мая 2014 г. и 27-29 июня 2016 г.); Всероссийской конференции «Трансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва, 14 февраля 2010 г.); 23 и 26 Международных конгрессах трансплантологического общества (International Congress of the Transplantation Society/TTS, Ванкувер, Канада, 15-19 августа 2010 г. и Гонконг, Китай, 18-23 августа 2016 г.); 21 и 22 Международных конгрессах по клинической химии и лабораторной медицине (International Congress of Clinical Chemistry and Laboratory/ IFCC, Берлин, Германия, 15-19 мая 2011 г. и Милан, Италия; 2013 г.); 6 Конгрессе международной ассоциации трансплантаций у детей (Congress of the International Pediatric Transplant Association/ IPTA, Монреаль, Канада, 25-28 июня 2011 г.); 16 научно-практической конференции «Высокие технологии и модернизация в лабораторной медицине (Москва, 29-30 марта 2011 г.); 15, 16 и 17 Конгрессах

Европейского общества по трансплантации (Congress of the European Society for Organ Transplantation/ ESOT, Глазго, Великобритания, 4-6 сентября 2011, Вена, Австрия, 8-11 сентября, 2013 г., Брюссель, Бельгия, 13-16 сентября 2015 г.); 16 Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2-4 октября 2012 г.); 1 Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 5-6 декабря, 2013 г.); 34 Конгрессе международного общества трансплантации сердца и легких (International Society of Heart and Lang Transplantation/ ISHLT, Сан-Диего, США, 10-13 апреля, 2014 г.); 2 Российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 8-10 июня 2015 г.); 2 Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 12-14 октября 2016 г.).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в педиатрическом отделении ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, гепатологическом отделении ГБУЗ СО "Свердловская областная клиническая больница №1", в учебном процессе на кафедре Трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, в научно -исследовательской практике лаборатории Физиологии и патологии стволовых клеток «Национального научно-практического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором лично сформулированы концепция, цели и задачи, разработан дизайн исследования, проведен сбор материала для исследования, выполнены иммунохимические исследования по определению концентраций биомаркеров. Сформирована база данных биомаркеров, проведена статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Работы, опубликованные по теме диссертации

Результаты работы отражены в 53-х публикациях, из них 16 статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах, 3 патента на изобретения, 2 свидетельства о государственной регистрации баз данных.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, девяти выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 259 ссылок, из которых 25 отечественных и 234 зарубежных источника. Работа изложена на 242 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 65 рисунками.

ГЛАВА 1. БИОМАРКЕРЫ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ (обзор

литературы)

В настоящее время трансплантация печени является единственным эффективным методом лечения пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности. Первая в мире трансплантация печени была проведена в 1963 г. доктором Thomas Starzl в США мальчику 3-х лет [T.E. Starzl et al., 1963, R.F. Meirelles Junior et al., 2015]. За прошедшие десятилетия в трансплантологии накоплен значительный клинический опыт, который позволил выявить многие значимые механизмы, лежащие в основе взаимодействия между трансплантатом и организмом реципиента и достичь впечатляющих показателей выживаемости реципиента. По данным Европейского регистра на 2012 г. годичная выживаемость пациентов после трансплантации печени составляет 85%, а пятилетняя -73% [R. Adam et al., 2012]. В ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени В.И. Шумакова» за 6 лет с 2008 до 2014 проведено 304 родственных трансплантации печени детям раннего возраста, средняя годичная выживаемость которых в 2014 г. составила 86%, а пятилетняя - 79% [С.В. Готье и др., 2014]. Эффективность лечения достигнута благодаря прогрессу в подготовке донорских органов, совершенствованию хирургических методик, современным стандартам иммуносупрессии и протоколам подготовки и послеоперационного ведения реципиентов. Использование новых иммуносупрессивных препаратов и современных режимов иммуносупрессии снизило риск развития острых отторжений, которые в настоящее время составляют, по данным разных авторов, от 10 до 40% случаев, а риск гуморальных отторжений снизился до 5% [A. Penna et al., 2007, D.H. Adams et al., 2015].

Однако, заболеваемость и смертность среди пациентов с трансплантированными органами выше, чем в среднем в популяции, что, как полагают, главным образом является следствием побочного действия иммуносупрессивных препаратов. Пожизненное применение таких иммуносупрессивных препаратов как ингибиторы кальциневрина в сочетании со стероидами и микофенолатами приводит к различным осложнениям, связанным с их побочным токсичным действием на почки, сердце и другие органы и часто является причиной развития инфекций, онкологических заболеваний, диабета и гипертензии [A. Fukuda et al., 2014, W.-X. Lim et al., 2014, C. Готье и др., 2014, R.F. Meirelles Junior et al., 2015]. В итоге, все эти факторы могут приводить к потере трансплантата и реципиента. Патогенетические механизмы развития

посттрансплантационных осложнений и их влияние на функцию трансплантата остаются во многом неизвестными. Для дальнейшего улучшения клинических результатов необходимо исследование тонких механизмов, лежащих в основе взаимоотношения трансплантат-реципиент. Поэтому усилия клиницистов и исследователей направлены на предотвращение развития осложнений и сфокусированы на поиске новых биомаркеров, отражающих активность компонентов иммунной системы, воспаления, тромбообразования и других процессов и позволяющих прогнозировать состояние и функцию пересаженного органа [О.П. Шевченко и др., 2015]. Несмотря на то, что в последнее десятилетие опубликовано большое число результатов исследований различных цитокинов и факторов роста при трансплантации солидных органов, до настоящего времени нет надежных биомаркеров, отражающих состояние трансплантата печени, и золотым стандартом все еще остается биопсия [R. Girometti et al., 2014, S. Schlickeiser et al., 2015]. Но в реальной клинической практике биопсия печени у детей не выполняется в силу ряда

причин, а в первую очередь в интересах безопасности пациента [С.В. Готье и др., 2008].

Функционирование аллотрансплантата печени зависит от различных факторов, таких как пре- и посттрансплантационное состояние организма реципиента, условия ишемии/реперфузии трансплантата, иммунная совместимость донора с реципиентом и другие [M.T. Austin et al., 2005, N.S. Becker et al., 2008, С.В. Готье и др., 2008]. Взаимодействие указанных факторов определяет состояние иммунного гомеостаза организма реципиента и функцию трансплантата, которые, в свою очередь, регулируются цитокинами и факторами роста, продуцируемыми клетками иммунной системы, эндотелия и другими. Исследование иммунных биомаркеров позволит не только пролить свет на механизмы взаимоотношений трансплантат-реципиент, но и развивать новые подходы к неинвазивной оценке состояния трансплантата и персонифицированной терапии реципиентов. В настоящей главе проведен анализ современных представлений об особенностях регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени и наиболее важных цитокинах и факторах роста, играющих ключевую роль в этом процессе.

1.1. Особенности регуляции иммунного гомеостаза при трансплантации печени

В отличие от других солидных органов печень является иммунопривилегированным органом, что связано с особенностями развития, структуры и функции печени [W. Aini et al., 2013, E.C. Cunningham et al., 2013, X.Q. Liu et al., 2013]. После трансплантации печени наблюдается значительно меньшая частота отторжений, чем после трансплантации других солидных органов, таких как почка или сердце.

Наилучшие показатели выживаемости реципиента и трансплантата наблюдаются при трансплантации печени детям раннего возраста от живого родственного донора, что обусловлено особенностями развития иммунного ответа в раннем возрасте, возможностью обеспечения большей тканевой совместимости и меньшим временем ишемии трансплантата. Трансплантация печени детям от живого родственного донора представляет собой модель взаимоотношений трансплантата с организмом реципиента в условиях минимального риска отторжений и низкого уровня иммуносупрессии.

В настоящее время известно, что иммунокомпетентные свойства печени обусловлены особенностями структуры и клеточным составом печеночной ткани (рис. 1.1). В печени формируется уникальная микросреда, обусловленная ее анатомией, в частности системой кровоснабжения, состоящей из воротной вены, печеночной артерии и синусоидальной капиллярной системы печени. Портальная венозная кровь богата поступающими из пищи антигенами и токсинами, к которым вырабатывается толерантность с помощью большого набора клеток печени с антигенпрезентирующей функцией: дендритных, Купферовских, звездчатых и эндотелиальных клеток [T. Nakano et al., 2012, M. Hu et al., 2013, Z. Jiang et al., 2013, X.Q. Liu et al., 2013, S.L. Wu et al., 2013]. Синусоидальные эндотелиоциты печени, которые в отличие от сосудистого эндотелия не обладают базальной мембраной и плотными контактами, способны блокировать провоспалительные CD8+ Т-клетки [F.A. Schildberg et al., 2008]. Для печени характерна генерация аутоантигенспецифических регуляторных Т-клеток, которые путем активной иммуносупрессии Т хелперных клеток 1 и 2 типов (Th1/2) формируют механизм аутоиммунной толерантности [E. Bettelli et al., 2006, J.C. Marie et al., 2006, M.O. Li et al., 2007]. Предполагают также, что значительная роль в иммунокомпетентных свойствах печени принадлежит

натуральным киллерам, число которых в печени человека составляет до 10% всех лимфоцитов [A. Sanchez-Fueyo et al., 2011]. К супрессии иммунного ответа способны также звездчатые клетки печени, вызывающие апоптоз активированных Т-клеток посредством экспрессии молекулы системы костимуляции (CD28/B7) B7-H1 и продукции цитокинов - интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10, трансформирующего фактора роста бета (TGF-P) [R. Charles et al., 2013]. Звездчатые клетки индуцируют толерантность с помощью апоптоза активированных Т-клеток посредством системы Fas/Fas лиганд, ИЛ-10 и TGF-P [Z. Jiang et al., 2013].

Рисунок 1.1. Особенности структуры печени и клеточного состава.

Низкая иммуногенность трансплантата печени связана не только с иммунокомпетентными свойствами ткани печени, но и, предположительно, с явлением химеризма, которое индуцирует формирование тканевой толерантности [Б.Ь. Wu е! а1., 2013]. Явление химеризма, под которым понимается присутствие в одном органе или

ткани клеток двух организмов, было открыто еще в середине прошлого столетия. Так Owen в 1945 году наблюдал химеризм эритроцитов у разнополых близнецов крупного рогатого скота, который приводил к реципрокной толерантности близнецов и устойчивому химеризму после рождения [R.D. Owen, 1945]. В 1953 году в работе Billingham и соав. [R.E. Billingham et al., 1953] было показано, что введение предшественников гемопоэтических клеток новорожденным мышам приводило к химеризму клеток крови и приживлению донорского кожного трансплантата. При трансплантации печени продемонстрирована возможность формирования 2-х типов химеризма - это химеризм гемопоэтических клеток крови и химеризм ткани печени [T.E. Starzl, 1997, O. Sanada et al., 1998, I.O.-L. Ng et al., 2003, S. Gaia et al., 2006]. Первый тип связан с тем, что донорская печень содержит так называемые клетки-пассажиры, такие как лимфоциты и гемопоэтические стволовые клетки донора, которые после трансплантации поступают в организм реципиента и образуют клоны всех типов клеток крови донора. Предполагается, что после трансплантации печени может также иметь место химеризм печени, при котором гемопоэтические стволовые клетки реципиента поступают в донорскую печень, где могут дифференцироваться в эндотелиальные клетки и гепатоциты [O. Sanada et al., 1998, Z.-h. Gao et al., 2001, T. Okabayashi et al., 2011]. Однако вопрос о возможности и роли химеризма печени в развитии состояния толерантности трансплантата в настоящее время ставится под сомнение [W. Aini et al., 2013, S.V. Gautier et al., 2015, M.Z. Ratajczak, 2015].

У детей, страдающих врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы, имеют место множественные и разнообразные нарушения гомеостаза, в значительной мере обусловленные нарушением ключевых функций печени - синтезирующей, детоксицирующей, регуляторной и др. После трансплантации печени состояние иммунного

гомеостаза и функция трансплантата во многом зависят как от дотрансплантационного состояния иммунной и других систем, так и от иммунного ответа организма на трансплантат: неспецифического и специфического, антигензависимого Т-клеточного ответа. Объективным отражением процессов функционального восстановления трансплантированной печени является нормализация концентрации в крови лабораторных показателей - как рутинных, используемых в клинической практике, так и специфических биомаркеров, отражающих состояние отдельных процессов регуляции иммунной, свертывающей, эндокринной и других важнейших систем поддержания гомеостаза [С.В. Готье и др., 2010]. В последние два десятилетия опубликовано значительное число работ, посвященных исследованию влияния различных молекулярных факторов на состояние трансплантата [О.П. Шевченко и др., 2014, D.H. Adams et al., 2015, R.F. Meirelles Junior et al.,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курабекова, Ривада Мусабековна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Готье С., Шевченко О. Донорство органов для трансплантации: правовые, организационные и этические аспекты. // Федеральный научно-практический журнал" Биоэтика". 2014 (1): 32-37.

2. Готье С.В. Очерки клинической трансплантологии. М.: Триада; 2009. 360 с.

3. Готье С.В., Шевченко О.П. Новые лабораторные тесты - новое в клинической трансплантологии. Лаборатория в современной клинике. -М.: Лабора; 2010; 117-128.

4. Готье С.В., Константинов В.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени. М.: Медицинское информационное агенство; 2008. 246 с.

5. Готье С.В., Цирульникова О.М., Мойсюк Я.Г., Ахаладзе Д.Г., Цирульникова И.Е., Силина О.В. и др. Трансплантация печени детям: анализ шестилетнего опыта. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014 (3): 54-62.

6. Готье С.В., Цирульникова О.М., Габриэлян Н.И., Лурье Ю.Э. Инфекционные осложнения после трансплантации печени. Инфекции в трансплантологии. Готье С.В. -М.- Тверь: Триада; 2010; 13-53.

7. Дедов И., Петеркова В., Нагаева Е. Гормон роста в современной клинической практике. // Лечащий врач. 2007; 2: 22-27.

8. Долгов В.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О. Биомаркеры в лабораторной диагностике. М.: Триада; 2014. 288 с.

9. Ирышкин О.Е., Ильинский И.М., Цирульникова О.М., Готье С.В. Патоморфология билиарной атрезии у детей-реципиентов донорской печени. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013; XV (4): 47-54.

10. Курабекова Р.М., Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Олефиренко Г.А., Гичкун О.Е., Цирульникова И.Е. и др. Биомаркеры у детей-реципиентов печени. Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2015620210. 06.02.2015.

11. Курабекова Р.М., Цирульникова О.М., Шевченко О.П. Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток при трансплантации и резекции печени. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010; XII (4): 86-92.

12. Курабекова Р.М., Бельченков А.А., Олефиренко Г.А., Макарова Л.В., Кангизер А.А., Шевченко О.П. Опыт автоматизации работы научно-исследовательской лаборатории с использованием стандартной лабораторной информационной системы. // Лаборатория. 2015 (3): 19-22.

13. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: учебник: М.: Мир; 2000. 592 с.

14. Хаитов Р. Иммунология: учебник для вузов с компакт-диском; 2006. 203 с.

15. Хаитов Р., Игнатьева Г., Сидорович И. Иммунология: учебник. М.: Медицина; 2000. 432 с.

16. Цирульникова И.Е., Шевченко О.П. АВ0-несовместимая трансплантация печени у детей: анализ мирового опыта. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012; XIV (4): 115-123.

17. Цирульникова О.М., Лурье Ю.Э., Цирульникова И.Е. Особенности иммуносупрессивной терапии у детей. Иммуносупрессивная терапия у детей при трансплантации печени. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. Готье С.В. -М.-Тверь: Триада; 2011; 273-337.

18. Шевченко А.О., Слесарева Ю.С., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика повреждения атеросклеротической бляшки у больных ишемической болезнью сердца: РАРР-А // Клиническая лабораторная диагностика. 2011 (5): 3-11.

19. Шевченко О.П., Стаханова Е.А., Шевченко А.О., Можейко Н.П., Гичкун О.Е. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; 17 (2): 23-29.

20. Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Цирульникова И.Е., Курабекова Р.М., Олефиренко Г.А., Степанова О.И. и др. Динамика инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) при трансплантации печени детям от донора, не совместимого по группе крови. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; XVI (2): 46-51.

21. Шевченко О.П., Стаханова Е.А. Мультимаркерный (мультиплексный) анализ - инструмент персонифицированной медицины. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; 17 (2): 90-92.

22. Шевченко О.П., Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Шевченко А.О. Клиническое значение растворимого лиганда CD40 у реципиентов сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009 (1): 40-45.

23. Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Гичкун О.Е., Макарова Л.В., Цирульникова И.Е., Ахаладзе Д.Г. и др. Прогностическое значение растворимой формы лиганда CD40 при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепатобилиарной системы. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012; XIV (2): 15-19.

24. Шевченко О.П., Стаханова Е.А., Гичкун О.Е., Курабекова Р.М., Муминов И.И., Шевченко А.О. Мультиплексный анализ биомаркеров неоангиогенеза и воспаления у реципиентов сердца. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; XVII (1): 12-17.

25. Шевченко О.П., Курабекова Р.М., Шевченко А.О., Олефиренко Г.А., Макарова Л.В., Муминов И.И. и др. Биомаркеры у реципиентов сердца. Свидетельство о гос регистрации базы данных №2015620209. 06.02.2015.

26. Adam R., Karam V., Delvart V., O'Grady J., Mirza D., Klempnauer J. et al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). // J Hepatol. 2012; 57 (3): 675-688.

27. Adams D.H., Sanchez-Fueyo A., Samuel D. From immunosuppression to tolerance. // J Hepatol. 2015; 62: 170-185.

28. Adams G.B., Scadden D.T. The hematopoietic stem cell in its place. // Nat Immunol. 2006; 7 (4): 333-337.

29. Afford S.C., Randhawa S., Eliopoulos A.G., Hubscher S.G., Young L.S., Adams D.H. CD40 activation induces apoptosis in cultured human hepatocytes via induction of cell surface fas ligand expression and amplifies fas-mediated hepatocyte death during allograft rejection. // J Exp Med. 1999; 189 (2): 441446.

30. Agarwal A., Newell K.A. The role of positive costimulatory molecules in transplantation and tolerance. // Curr Opin Organ Transplant. 2008; 13 (4): 366372.

31. Ahmed-Choudhury J., Russell C.L., Randhawa S., Young L.S., Adams D.H., Afford S.C. Differential induction of nuclear factor-kappaB and activator protein-1 activity after CD40 ligation is associated with primary human hepatocyte apoptosis or intrahepatic endothelial cell proliferation. // Mol Biol Cell. 2003; 14 (4): 1334-1345.

32. Aini W., Miyagawa-Hayashino A., Ozeki M., Tsuruyama T., Tamaki K., Uemoto S. et al. Frequent hepatocyte chimerism in long-term human liver allografts independent of graft outcome. // Transpl Immunol. 2013; 28 (2-3): 100-105.

33. Alison M.R., Islam S., Lim S. Stem cells in liver regeneration, fibrosis and cancer: the good, the bad and the ugly. // J Pathol. 2009; 217 (2): 282-298.

34. Aloui C., Prigent A., Sut C., Tariket S., Hamzeh-Cognasse H., Pozzetto B. et al. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion. // Int J Mol Sci. 2014; 15 (12): 22342-22364.

35. Alpdogan O., Muriglan S.J., Kappel B.J., Doubrovina E., Schmaltz C., Schiro R. et al. Insulin-like growth factor-I enhances lymphoid and myeloid reconstitution after allogeneic bone marrow transplantation. // Transplantation. 2003; 75 (12): 1977-1983.

36. Annoni G., Weiner F.R., Zern M.A. Increased transforming growth factor-beta 1 gene expression in human liver disease. // J Hepatol. 1992; 14 (2-3): 259-264.

37. Austin M.T., Feurer I.D., Chari R.S., Gorden D.L., Wright J.K., Pinson C.W. Survival after pediatric liver transplantation: why does living donation offer an advantage? // Archives of Surgery. 2005; 140 (5): 465-471.

38. Baccarani U., Donini A., Risaliti A., Bresadola F. Replacement of liver venous endothelium. // Lancet. 2001; 357 (9274): 2137.

39. Baroja-Mazo A., Revilla-Nuin B., Parrilla P., Martinez-Alarcon L., Ramirez P., Pons J.A. Tolerance in liver transplantation: Biomarkers and clinical relevance. // World J Gastroenterol. 2016; 22 (34): 7676-7691.

40. Becker N.S., Barshes N.R., Aloia T.A., Nguyen T., Rojo J., Rodriguez J.A. et al. Analysis of recent pediatric orthotopic liver transplantation outcomes indicates that allograft type is no longer a predictor of survivals. // Liver Transplantation. 2008; 14 (8): 1125-1132.

41. Benitez C., Londono M.C., Miquel R., Manzia T.M., Abraldes J.G., Lozano J.J. et al. Prospective multicenter clinical trial of immunosuppressive drug withdrawal in stable adult liver transplant recipients. // Hepatology. 2013; 58 (5): 1824-1835.

42. Beschorner W.E., Divic J., Pulido H., Yao X., Kenworthy P., Bruce G. Enhancement of thymic recovery after cyclosporine by recombinant human growth hormone and insulin-like growth factor I. // Transplantation. 1991; 52 (5): 879-884.

43. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. // Nature. 2006; 441 (7090): 235-238.

44. Bierbrauer J., Weber-Carstens S. [Insulin resistance and protein catabolism in critically ill patients]. // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2011; 46 (4): 268-274.

45. Bilbao D., Luciani L., Johannesson B., Piszczek A., Rosenthal N. Insulin-like growth factor-1 stimulates regulatory T cells and suppresses autoimmune disease. // EMBO Mol Med. 2014; 6 (11): 1423-1435.

46. Billingham R.E., Brent L., Medawar P.B. Actively acquired tolerance of foreign cells. // Nature. 1953; 172 (4379): 603-606.

47. Bissell D.M., Wang S.S., Jarnagin W.R., Roll F.J. Cell-specific expression of transforming growth factor-beta in rat liver. Evidence for autocrine regulation of hepatocyte proliferation. // J Clin Invest. 1995; 96 (1): 447-455.

48. Blair P.J., Riley J.L., Harlan D.M., Abe R., Tadaki D.K., Hoffmann S.C. et al. CD40 ligand (CD154) triggers a short-term CD4(+) T cell activation response that results in secretion of immunomodulatory cytokines and apoptosis. // J Exp Med. 2000; 191 (4): 651-660.

49. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. // N Engl J Med. 2000; 342 (18): 1350-1358.

50. Bonefeld K., Moller S. Insulin-like growth factor-I and the liver. // Liver Int. 2011; 31 (7): 911-919.

51. Bourdeaux C., Tri T.T., Gras J., Sokal E., Otte J.B., de Ville de Goyet J. et al. PELD score and posttransplant outcome in pediatric liver transplantation: a retrospective study of 100 recipients. // Transplantation. 2005; 79 (9): 12731276.

52. Briem-Richter A., Leuschner A., Krieger T., Grabhorn E., Fischer L., Nashan B. et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune

reactivity after pediatric liver transplantation. // Pediatr Transplant. 2013; 17 (8): 757-764.

53. Brugnoni D., Airo P., Graf D., Marconi M., Molinari C., Braga D. et al. Ontogeny of CD40L [corrected] expression by activated peripheral blood lymphocytes in humans. // Immunol Lett. 1996; 49 (1-2): 27-30.

54. Castro G.R., Coelho J.C., Parolin M.B., Matias J.E., de Freitas A.C. Insulinlike growth factor I correlates with MELD and returns to normal level after liver transplantation. // Ann Transplant. 2013; 18: 57-62.

55. Chari R.S., Price D.T., Sue S.R., Meyers W.C., Jirtle R.L. Down-regulation of transforming growth factor beta receptor type I, II, and III during liver regeneration. // Am J Surg. 1995; 169 (1): 126-131.

56. Charles R., Chou H.S., Wang L., Fung J.J., Lu L., Qian S. Human hepatic stellate cells inhibit T-cell response through B7-H1 pathway. // Transplantation. 2013; 96 (1): 17-24.

57. Chen L., Zheng L., He W., Qiu M., Gao L., Liu J. et al. Cotransfection with IL-10 and TGF-beta1 into immature dendritic cells enhances immune tolerance in a rat liver transplantation model. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306 (7): 6.

58. Cheng C.H., Tsau Y.K., Tsai I.J. Kidney volume and plasma hepatocyte growth factor-transforming growth factor beta1 ratio among children with biliary atresia before and after liver transplantation: the reversibility of nephromegaly. // Am J Kidney Dis. 2005; 46 (5): 830-836.

59. Cheng M., Qin G. Progenitor cell mobilization and recruitment: SDF-1, CXCR4, alpha4-integrin, and c-kit. // Prog Mol Biol Transl Sci. 2012; 111: 243264.

60. Cheong H.I., Lee J.H., Hahn H., Park H.W., Ha I.S., Choi Y. Circulating VEGF and TGF-beta1 in children with idiopathic nephrotic syndrome. // J Nephrol. 2001; 14 (4): 263-269.

61. Cholette J.M., Blumberg N., Phipps R.P., McDermott M.P., Gettings K.F., Lerner N.B. Developmental changes in soluble CD40 ligand. // J Pediatr. 2008; 152 (1): 50-54.

62. Ciferska H., Horak P., Hermanova Z., Ordeltova M., Zadrazil J., Tichy T. et al. The levels of sCD30 and of sCD40L in a group of patients with systemic lupus erythematodes and their diagnostic value. // Clin Rheumatol. 2007; 26 (5): 723728.

63. Clark R. Growth Hormone and Insulin-like Growth Factor 1: New Endocrine Therapies in Cardiology? // Trends Cardiovasc Med. 1997; 7 (7): 264-268.

64. Colangelo L.A., Chiu B., Kopp P., Liu K., Gapstur S.M. Serum IGF-I and C-reactive protein in healthy black and white young men: the CARDIA male hormone study. // Growth Horm IGF Res. 2009; 19 (5): 420-425.

65. Conchillo M., Prieto J., Quiroga J. [Insulin-like growth factor I (IGF-I) and liver cirrhosis]. // Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (3): 156-164.

66. Corbeil D., Fargeas C.A., Huttner W.B. Rat prominin, like its mouse and human orthologues, is a pentaspan membrane glycoprotein. // Biochem Biophys Res Commun. 2001; 285 (4): 939-944.

67. Crow M.K., Kirou K.A. Regulation of CD40 ligand expression in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol. 2001; 13 (5): 361-369.

68. Crowe J.E., Jr., Sannella E.C., Pfeiffer S., Zorn G.L., Azimzadeh A., Newman R. et al. CD154 regulates primate humoral immunity to influenza. // Am J Transplant. 2003; 3 (6): 680-688.

69. Cunningham E.C., Sharland A.F., Bishop G.A. Liver transplant tolerance and its application to the clinic: can we exploit the high dose effect? // Clin Dev Immunol. 2013; 419692 (10): 6.

70. Dahlke M.H., Popp F.C., Bahlmann F.H., Aselmann H., Jager M.D., Neipp M. et al. Liver regeneration in a retrorsine/CCl4-induced acute liver failure model: do bone marrow-derived cells contribute? // J Hepatol. 2003; 39 (3): 365-373.

71. Danelli L., Frossi B., Pucillo C.E. Mast cell/MDSC a liaison immunosuppressive for tumor microenvironment. // Oncoimmunology. 2015; 4

(4).

72. Davies W.R., Wang S., Oi K., Bailey K.R., Tazelaar H.D., Caplice N.M. et al. Cyclosporine decreases vascular progenitor cell numbers after cardiac transplantation and attenuates progenitor cell growth in vitro. // J Heart Lung Transplant. 2005; 24 (11): 1868-1877.

73. De Palo E.F., Bassanello M., Lancerin F., Spinella P., Gatti R., D'Amico D. et al. GH/IGF system, cirrhosis and liver transplantation. // Clin Chim Acta. 2001; 310 (1): 31-37.

74. De Silvestro G., Vicarioto M., Donadel C., Menegazzo M., Marson P., Corsini A. Mobilization of peripheral blood hematopoietic stem cells following liver resection surgery. // Hepatogastroenterology. 2004; 51 (57): 805-810.

75. Dehghani S.M., Karamifar H., Hamzavi S.S., Haghighat M., Malek-Hosseini S.A. Serum insulinlike growth factor-1 and its binding protein-3 levels in children with cirrhosis waiting for a liver transplant. // Exp Clin Transplant. 2012; 10 (3): 252-257.

76. Dhaouadi T., Sfar I., Bardi R., Jendoubi-Ayed S., Abdallah T.B., Ayed K. et al. Cytokine gene polymorphisms in kidney transplantation. // Transplant Proc. 2013; 45 (6): 2152-2157.

77. Di Campli C., Piscaglia A.C., Giuliante F., Rutella S., Bonanno G., Zocco M.A. et al. No evidence of hematopoietic stem cell mobilization in patients submitted to hepatectomy or in patients with acute on chronic liver failure. // Transplant Proc. 2005; 37 (6): 2563-2566.

78. Dickenmann M. [AB0 incompatible transplantation: top or flop?]. // Praxis. 1994; 95 (11): 409-411.

79. Dudek K., Koziak K., Placha G., Kornasiewicz O., Zieniewicz K., Zurakowski J. et al. Early expression of hepatocyte growth factor, interleukin-6, and transforming growth factor-beta1 and -beta2 in symptomatic infection in

patients who have undergone liver transplantation. // Transplant Proc. 2009; 41 (1): 240-245.

80. Eguchi S., Kanematsu T. What is the real contribution of extrahepatic cells to liver regeneration? // Surg Today. 2009; 39 (1): 1-4.

81. Elgueta R., Benson M.J., de Vries V.C., Wasiuk A., Guo Y., Noelle R.J. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. // Immunol Rev. 2009; 229 (1): 152-172.

82. Elzey B.D., Ratliff T.L., Sowa J.M., Crist S.A. Platelet CD40L at the interface of adaptive immunity. // Thromb Res. 2011; 127 (3): 180-183.

83. Esrefoglu M. Role of stem cells in repair of liver injury: experimental and clinical benefit of transferred stem cells on liver failure. // World J Gastroenterol. 2013; 19 (40): 6757-6773.

84. Fernandez-Yunquera A., Ripoll C., Banares R., Puerto M., Rincon D., Yepes I. et al. Everolimus immunosuppression reduces the serum expression of fibrosis markers in liver transplant recipients. // World J Transplant. 2014; 4 (2): 133140.

85. Ferry N., Hadchouel M. Liver regeneration: with a little help from marrow. // J Hepatol. 2002; 36 (5): 695-697.

86. Fredericks S., Holt D.W. TGF-beta quantitation can be tricky. // Transplantation. 1999; 68 (4): 468-469.

87. Freedman J.E. CD40 ligand--assessing risk instead of damage? // N Engl J Med. 2003; 348 (12): 1163-1165.

88. Freeman R.B., Jr., Wiesner R.H., Roberts J.P., McDiarmid S., Dykstra D.M., Merion R.M. Improving liver allocation: MELD and PELD. // Am J Transplant. 2004; 9: 114-131.

89. Fujii H., Hirose T., Oe S., Yasuchika K., Azuma H., Fujikawa T. et al. Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice. // J Hepatol. 2002; 36 (5): 653-659.

90. Fukuda A., Sakamoto S., Shigeta T., Uchida H., Hamano I., Sasaki K. et al. Clinical Outcomes and Evaluation of the Quality of Life of Living Donors for Pediatric Liver Transplantation: A Single-Center Analysis of 100 Donors. // Transplant Proc. 2014; 14 (14): 00141-00149.

91. Gaia S., Cappia S., Smedile A., Bacillo E., Gaia E., Gubetta L. et al. Epithelial microchimerism: consistent finding in human liver transplants. // J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21 (12): 1801-1806.

92. Gaia S., Smedile A., Omede P., Olivero A., Sanavio F., Balzola F. et al. Feasibility and safety of G-CSF administration to induce bone marrow-derived cells mobilization in patients with end stage liver disease. // J Hepatol. 2006; 45 (1): 13-19.

93. Gao Z.-h., McAlister V.C., Williams G.M. Repopulation of liver endothelium by bone-marrow-derived cells. // The Lancet. 2001; 357 (9260): 932-933.

94. Gariani K., Toso C., Philippe J., Orci L.A. Effects of liver transplantation on endocrine function: A systematic review. // Liver Int. 2016; 10 (10): 13158.

95. Gautier S.V., Shevchenko O.P., Tsirulnikova O.M., Kurabekova R.M., Lugovskaya S.A., Naumova E.V. et al. The hematopoietic stem cell number in the peripheral blood of pediatric recipients correlates with the outcome after living donor liver transplantation. // Pediatr Transplant. 2015; 19 (5): 531-537.

96. Gaweco A.S., Wiesner R.H., Yong S., Krom R., Porayko M., Chejfec G. et al. Kupffer cell expression of CD40L (CD154) in human chronic liver allograft rejection. // Transplant Proc. 1999; 31 (1-2): 560-561.

97. Gehling U.M., Willems M., Dandri M., Petersen J., Berna M., Thill M. et al. Partial hepatectomy induces mobilization of a unique population of haematopoietic progenitor cells in human healthy liver donors. // J Hepatol. 2005; 43 (5): 845-853.

98. Gehling U.M., Willems M., Schlagner K., Benndorf R.A., Dandri M., Petersen J. et al. Mobilization of hematopoietic progenitor cells in patients with liver cirrhosis. // World J Gastroenterol. 2010; 16 (2): 217-224.

99. Germani G., Rodriguez-Castro K., Russo F.P., Senzolo M., Zanetto A., Ferrarese A. et al. Markers of acute rejection and graft acceptance in liver transplantation. // World J Gastroenterol. 2015; 21 (4): 1061-1068.

100. Gielen P.R., Schulte B.M., Kers-Rebel E.D., Verrijp K., Petersen-Baltussen H.M., ter Laan M. et al. Increase in both CD14-positive and CD15-positive myeloid-derived suppressor cell subpopulations in the blood of patients with glioma but predominance of CD15-positive myeloid-derived suppressor cells in glioma tissue. // J Neuropathol Exp Neurol. 2015; 74 (5): 390-400.

101. Girometti R., Como G., Bazzocchi M., Zuiani C. Post-operative imaging in liver transplantation: State-of-the-art and future perspectives. // World J Gastroenterol. 2014; 20 (20): 6180-6200.

102. Giunta B., Rezai-Zadeh K., Tan J. Impact of the CD40-CD40L dyad in Alzheimer's disease. // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010; 9 (2): 149-155.

103. Goldschmidt I., Thum T., Baumann U. Circulating miR-21 and miR-29a as Markers of Disease Severity and Etiology in Cholestatic Pediatric Liver Disease. // J Clin Med. 2016; 5 (3).

104. Gordon M.Y., Levicar N., Pai M., Bachellier P., Dimarakis I., Al-Allaf F. et al. Characterization and clinical application of human CD34+ stem/progenitor cell populations mobilized into the blood by granulocyte colony-stimulating factor. // Stem Cells. 2006; 24 (7): 1822-1830.

105. Gruppuso P.A., Mead J.E., Fausto N. Transforming growth factor receptors in liver regeneration following partial hepatectomy in the rat. // Cancer Res. 1990; 50 (5): 1464-1469.

106. Habiro K., Shimmura H., Kobayashi S., Kotani M., Ishida Y., Tanabe K. et al. Effect of inflammation on costimulation blockade-resistant allograft rejection. // Am J Transplant. 2005; 5 (4 Pt 1): 702-711.

107. Harris W.T., Muhlebach M.S., Oster R.A., Knowles M.R., Clancy J.P., Noah T.L. Plasma TGF-beta(1) in pediatric cystic fibrosis: potential biomarker of lung disease and response to therapy. // Pediatr Pulmonol. 2011; 46 (7): 688-695.

108. Hassan G.S., Merhi Y., Mourad W. CD40 ligand: a neo-inflammatory molecule in vascular diseases. // Immunobiology. 2012; 217 (5): 521-532.

109. Heidt S., Wood K.J. Biomarkers of Operational Tolerance in Solid Organ Transplantation. // Expert Opin Med Diagn. 2012; 6 (4): 281-293.

110. Henn V., Slupsky J.R., Grafe M., Anagnostopoulos I., Forster R., MullerBerghaus G. et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. // Nature. 1998; 391 (6667): 591-594.

111. Higashi Y., Quevedo H.C., Tiwari S., Sukhanov S., Shai S.Y., Anwar A. et al. Interaction between insulin-like growth factor-1 and atherosclerosis and vascular aging. // Front Horm Res. 2014; 43: 107-124.

112. Hijikawa T., Kaibori M., Uchida Y., Yamada M., Matsui K., Ozaki T. et al. Insulin-like growth factor 1 prevents liver injury through the inhibition of TNF-alpha and iNOS induction in D-galactosamine and LPS-treated rats. // Shock. 2008; 29 (6): 740-747.

113. Hinton P.S., Peterson C.A., Dahly E.M., Ney D.M. IGF-I alters lymphocyte survival and regeneration in thymus and spleen after dexamethasone treatment. // Am J Physiol. 1998; 274 (4 Pt 2): R912-920.

114. Hinz B. The extracellular matrix and transforming growth factor-beta1: Tale of a strained relationship. // Matrix Biol. 2015; 47: 54-65.

115. Horst A.K., Neumann K., Diehl L., Tiegs G. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen-presenting cells and regulatory immune cells. // Cell Mol Immunol. 2016; 13 (3): 277-292.

116. Houck K.A., Cruise J.L., Michalopoulos G. Norepinephrine modulates the growth-inhibitory effect of transforming growth factor-beta in primary rat hepatocyte cultures. // J Cell Physiol. 1988; 135 (3): 551-555.

117. Howland K.C., Ausubel L.J., London C.A., Abbas A.K. The roles of CD28 and CD40 ligand in T cell activation and tolerance. // J Immunol. 2000; 164 (9): 4465-4470.

118. Hu M., Wang C., Zhang G.Y., Saito M., Wang Y.M., Fernandez M.A. et al. Infiltrating Foxp3(+) regulatory T cells from spontaneously tolerant kidney allografts demonstrate donor-specific tolerance. // Am J Transplant. 2013; 13 (11): 2819-2830.

119. Huang J., Jochems C., Talaie T., Anderson A., Jales A., Tsang K.Y. et al. Elevated serum soluble CD40 ligand in cancer patients may play an immunosuppressive role. // Blood. 2012; 120 (15): 3030-3038.

120. Humphreys E.H., Williams K.T., Adams D.H., Afford S.C. Primary and malignant cholangiocytes undergo CD40 mediated Fas dependent apoptosis, but are insensitive to direct activation with exogenous Fas ligand. // PLoS One. 2010; 5 (11): 0014037. doi: 10.1371/journal.pone.

121. Hunninghake G.W., Doerschug K.C., Nymon A.B., Schmidt G.A., Meyerholz D.K., Ashare A. Insulin-like growth factor-1 levels contribute to the development of bacterial translocation in sepsis. // Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182 (4): 517-525.

122. Hunter Best D., Coleman W.B. Cells of origin of small hepatocyte-like progenitor cells in the retrorsine model of rat liver injury and regeneration. // J Hepatol. 2008; 48 (2): 369-371.

123. Hussein M.H., Hashimoto T., AbdEl-Hamid Daoud G., Kato T., Hibi M., Tomishige H. et al. Pediatric patients receiving ABO-incompatible living related liver transplantation exhibit higher serum transforming growth factor-beta1, interferon-gamma and interleukin-2 levels. // Pediatr Surg Int. 2011; 27 (3): 263268.

124. Hussein M.H., Hashimoto T., Suzuki T., Daoud G.A., Goto T., Nakajima Y. et al. Children undergoing liver transplantation for treatment of inherited metabolic diseases are prone to higher oxidative stress, complement activity and transforming growth factor-beta1. // Ann Transplant. 2013; 18: 63-68.

125. Ikeda H., Nagoshi S., Ohno A., Yanase M., Maekawa H., Fujiwara K. Activated rat stellate cells express c-met and respond to hepatocyte growth

factor to enhance transforming growth factor betal expression and DNA synthesis. // Biochem Biophys Res Commun. 1998; 250 (3): 769-775.

126. Jadlowiec C.C., Taner T. Liver transplantation: Current status and challenges. // World J Gastroenterol. 2016; 22 (18): 4438-4445.

127. Jain J., Loh C., Rao A. Transcriptional regulation of the IL-2 gene. // Curr Opin Immunol. 1995; 7 (3): 333-342.

128. Javor J., Ferencik S., Bucova M., Stuchlikova M., Martinka E., Barak L. et al. Polymorphisms in the genes encoding TGF-beta1, TNF-alpha, and IL-6 show association with type 1 diabetes mellitus in the Slovak population. // Arch Immunol Ther Exp. 2010; 58 (5): 385-393.

129. Jedrzejczak W.W., Schoemans H., Ljungman P.T., Kobbe G., Beguin Y., Lang P. et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Is Feasible After Solid Organ Transplantation: A Retrospective Analysis By The Early Complications Subcommittee Of The Complications and Quality Of Life Working Party, EBMT. // Blood. 2013; 122 (21): 2110.

130. Jeschke M.G., Barrow R.E., Herndon D.N. Insulinlike growth factor I plus insulinlike growth factor binding protein 3 attenuates the proinflammatory acute phase response in severely burned children. // Ann Surg. 2000; 231 (2): 246252.

131. Jian Z.H., Wang L.C., Lin C.C., Wang J. The correlation between plasma cytokine levels in jaundice-free children with biliary atresia. // World J Pediatr. 2015; 6: 6.

132. Jiang Z., Chen Y., Feng X., Jiang J., Chen T., Xie H. et al. Hepatic stellate cells promote immunotolerance following orthotopic liver transplantation in rats via induction of T cell apoptosis and regulation of Th2/Th3-like cell cytokine production. // Exp Ther Med. 2013; 5 (1): 165-169.

133. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudla B. Transforming growth factor beta1 (TGFbeta1) in physiology and pathology. // Endokrynol Pol. 2013; 64 (5): 384-396.

134. Kang L.I., Mars W.M., Michalopoulos G.K. Signals and cells involved in regulating liver regeneration. // Cells. 2012; 1 (4): 1261-1292.

135. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P., Dries V., Bayer E., Gerken G. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta. // J Viral Hepat. 2001; 8 (6): 430-437.

136. Kapanadze T., Medina-Echeverz J., Gamrekelashvili J., Weiss J.M., Wiltrout R.H., Kapoor V. et al. Tumor-induced CD11b(+) Gr-1(+) myeloid-derived suppressor cells exacerbate immune-mediated hepatitis in mice in a CD40-dependent manner. // Eur J Immunol. 2015; 45 (4): 1148-1158.

137. Kawai M., Harada N., Takeyama H., Okajima K. Neutrophil elastase contributes to the development of ischemia/reperfusion-induced liver injury by decreasing the production of insulin-like growth factor-I in rats. // Transl Res. 2010; 155 (6): 294-304.

138. Ke B., Shen X.D., Gao F., Tsuchihashi S., Farmer D.G., Briscoe D. et al. The CD154-CD40 T-cell co-stimulation pathway in liver ischemia and reperfusion inflammatory responses. // Transplantation. 2005; 79 (9): 1078-1083.

139. Kenyon N.S., Fernandez L.A., Lehmann R., Masetti M., Ranuncoli A., Chatzipetrou M. et al. Long-term survival and function of intrahepatic islet allografts in baboons treated with humanized anti-CD154. // Diabetes. 1999; 48 (7): 1473-1481.

140. Kim Y.H., Kim T.H., Kang S.W., Kim H.J., Park S.J., Jeong K.H. et al. Association between a TGFBR2 gene polymorphism (rs2228048, Asn389Asn) and acute rejection in Korean kidney transplantation recipients. // Immunol Invest. 2013; 42 (4): 285-295.

141. Kirk A.D., Blair P.J., Tadaki D.K., Xu H., Harlan D.M. The role of CD154 in organ transplant rejection and acceptance. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001; 356 (1409): 691-702.

142. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // Hepatology. 1981; 1 (5): 431-435.

143. Kollet O., Shivtiel S., Chen Y.Q., Suriawinata J., Thung S.N., Dabeva M.D. et al. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+ stem cell recruitment to the liver. // J Clin Invest. 2003; 112 (2): 160-169.

144. Korbling M., Katz R.L., Khanna A., Ruifrok A.C., Rondon G., Albitar M. et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. // N Engl J Med. 2002; 346 (10): 738-746.

145. Kucia M., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Bone marrow as a source of circulating CXCR4+ tissue-committed stem cells. // Biol Cell. 2005; 97 (2): 133-146.

146. Kuemmerle J.F. Insulin-like growth factors in the gastrointestinal tract and liver. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2012; 41 (2): 409-423.

147. Larsen C.P., Alexander D.Z., Hollenbaugh D., Elwood E.T., Ritchie S.C., Aruffo A. et al. CD40-gp39 interactions play a critical role during allograft rejection. Suppression of allograft rejection by blockade of the CD40-gp39 pathway. // Transplantation. 1996; 61 (1): 4-9.

148. Lazarenko L.M., Nikitina O.E., Nikitin E.V., Demchenko O.M., Kovtonyuk G.V., Ganova L.O. et al. Development of biomarker panel to predict, prevent and create treatments tailored to the persons with human papillomavirus-induced cervical precancerous lesions. // The EPMA Journal. 2014; 5: 1. doi: 10.1186/1878-5085-5-1.

149. Leask A., Abraham D.J. TGF-beta signaling and the fibrotic response. // FASEB J. 2004; 18 (7): 816-827.

150. Lebensztejn D.M., Sobaniec-Lotowska M., Kaczmarski M., Werpachowska I., Sienkiewicz J. Serum concentration of transforming growth factor (TGF)-beta

1 does not predict advanced liver fibrosis in children with chronic hepatitis B. // Hepatogastroenterology. 2004; 51 (55): 229-233.

151. Lee S.J., Kim K.H., Park K.K. Mechanisms of fibrogenesis in liver cirrhosis: The molecular aspects of epithelial-mesenchymal transition. // World J Hepatol. 2014; 6 (4): 207-216.

152. Lemoli R.M., D'Addio A. Hematopoietic stem cell mobilization. // Haematologica. 2008; 93 (3): 321-324.

153. Lemoli R.M., Catani L., Talarico S., Loggi E., Gramenzi A., Baccarani U. et al. Mobilization of Bone Marrow-Derived Hematopoietic and Endothelial Stem Cells After Orthotopic Liver Transplantation and Liver Resection. // Stem Cells. 2006; 24 (12): 2817-2825.

154. Leung K.C., Ho K.K. Measurement of growth hormone, insulin-like growth factor I and their binding proteins: the clinical aspects. // Clin Chim Acta. 2001; 313 (1-2): 119-123.

155. Leventhal J., Miller J., Abecassis M., Tollerud D.J., Ildstad S.T. Evolving Approaches of Hematopoietic Stem Cell-Based Therapies to Induce Tolerance to Organ Transplants: The Long Road to Tolerance. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2013; 93 (1): 36-45.

156. Li L., Wozniak L.J., Rodder S., Heish S., Talisetti A., Wang Q. et al. A common peripheral blood gene set for diagnosis of operational tolerance in pediatric and adult liver transplantation. // Am J Transplant. 2012; 12 (5): 12181228.

157. Li M.O., Wan Y.Y., Flavell R.A. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1- and Th17-cell differentiation. // Immunity. 2007; 26 (5): 579-591.

158. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. // Annu Rev Immunol. 2006; 24: 99-146.

159. Li W., Kuhr C.S., Zheng X.X., Carper K., Thomson A.W., Reyes J.D. et al. New insights into mechanisms of spontaneous liver transplant tolerance: the role of Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells. // Am J Transplant. 2008; 8 (8): 1639-1651.

160. Lim W.-X., Cheng Y.-F., Huang T.-L., Chen T.-Y., Tsang L.-C., Ou H.-Y. et al. Graft Regeneration in Pediatric Living Donor Liver Transplantation. In: Transplantation proceedings: 2014: Elsevier; 2014; 767-769.

161. Liu X.Q., Hu Z.Q., Pei Y.F., Tao R. Clinical operational tolerance in liver transplantation: state-of-the-art perspective and future prospects. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2013; 12 (1): 12-33.

162. Londono M.C., Danger R., Giral M., Soulillou J.P., Sanchez-Fueyo A., Brouard S. A need for biomarkers of operational tolerance in liver and kidney transplantation. // Am J Transplant. 2012; 12 (6): 1370-1377.

163. Lozano J.J., Pallier A., Martinez-Llordella M., Danger R., Lopez M., Giral M. et al. Comparison of transcriptional and blood cell-phenotypic markers between operationally tolerant liver and kidney recipients. // Am J Transplant. 2011; 11 (9): 1916-1926.

164. Machina H.K., Wild D.J. Laboratory Informatics Tools Integration Strategies for Drug Discovery Integration of LIMS, ELN, CDS, and SDMS. // Journal of laboratory automation. 2013; 18 (2): 126-136.

165. Maes M., Sokal E., Otte J.B. Growth factors in children with end-stage liver disease before and after liver transplantation: a review. // Pediatr Transplant. 1997; 1 (2): 171-175.

166. Marie J.C., Liggitt D., Rudensky A.Y. Cellular mechanisms of fatal early-onset autoimmunity in mice with the T cell-specific targeting of transforming growth factor-beta receptor. // Immunity. 2006; 25 (3): 441-454.

167. Massa M., Rosti V., Ferrario M., Campanelli R., Ramajoli I., Rosso R. et al. Increased circulating hematopoietic and endothelial progenitor cells in the early phase of acute myocardial infarction. // Blood. 2005; 105 (1): 199-206.

168. Massague J., Gomis R.R. The logic of TGFbeta signaling. // FEBS Lett. 2006; 580 (12): 2811-2820.

169. Mastoridis S., Martinez-Llordella M., Sanchez-Fueyo A. Emergent Transcriptomic Technologies and Their Role in the Discovery of Biomarkers of Liver Transplant Tolerance. // Front Immunol. 2015; 6 (304).

170. McGeachy M.J., Cua D.J. T cells doing it for themselves: TGF-P regulation of Th1 and Th17 cells. // Immunity. 2007; 26 (5): 547-549.

171. McMahon J.B., Richards W.L., del Campo A.A., Song M.K., Thorgeirsson S.S. Differential effects of transforming growth factor-beta on proliferation of normal and malignant rat liver epithelial cells in culture. // Cancer Res. 1986; 46 (9): 4665-4671.

172. Meirelles Junior R.F., Salvalaggio P., Rezende M.B., Evangelista A.S., Guardia B.D., Matielo C.E. et al. Liver transplantation: history, outcomes and perspectives. // Einstein. 2015; 13 (1): 149-152.

173. Menegazzo M., Bagatella P., Marson P., Donadel C., De Silvestro G., Corsini A. Reduced mobilisation of hematopoietic stem cells after hepatic resection for malignant liver disease. // Pathol Oncol Res. 2008; 14 (4): 381-385.

174. Michalopoulos G.K. Advances in liver regeneration. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 26: 1-11.

175. Michalopoulos G.K. Liver Regeneration. // Journal of cellular physiology. 2007; 213 (2): 286-300.

176. Moritoki Y., Ueno Y., Kanno N., Yamagiwa Y., Fukushima K., Gershwin M.E. et al. Lack of evidence that bone marrow cells contribute to cholangiocyte repopulation during experimental cholestatic ductal hyperplasia. // Liver Int. 2006; 26 (4): 457-466.

177. Mu H.J., Xie P., Chen J.Y., Gao F., Zou J., Zhang J. et al. Association of TNF-alpha, TGF-beta1, IL-10, IL-6 And IFN-gamma Gene Polymorphism with Acute Rejection and Infection in Lung Transplant Recipients. // Clin Transplant. 2014; 28 (9): 1016-1024.

178. Nakano T., Lai C.Y., Goto S., Hsu L.W., Kawamoto S., Ono K. et al. Immunological and regenerative aspects of hepatic mast cells in liver allograft rejection and tolerance. // PloS One. 2012; 7 (5): 15. doi: 10.1371/j ournal .pone.0037202.

179. Napolitano L.A., Schmidt D., Gotway M.B., Ameli N., Filbert E.L., Ng M.M. et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. // J Clin Invest. 2008; 118 (3): 1085-1098.

180. Newell K.A., Turka L.A. Tolerance signatures in transplant recipients. // Curr Opin Organ Transplant. 2015; 20 (4): 400-405.

181. Newman W., Targan S.R., Fast L.D. Immunobiological and immunochemical aspects of the T-200 family of glycoproteins. // Mol Immunol. 1984; 21 (11): 1113-1121.

182. Ng I.O.-L., Chan K.-L., Shek W.-H., Lee J.M.-F., Fong D.Y.-T., Lo C.-M. et al. High frequency of chimerism in transplanted livers. // Hepatology. 2003; 38 (4).

183. Nikolova P.N., Ivanova M.I., Mihailova S.M., Myhailova A.P., Baltadjieva D.N., Simeonov P.L. et al. Cytokine gene polymorphism in kidney transplantation--impact of TGF-beta 1, TNF-alpha and IL-6 on graft outcome. // Transpl Immunol. 2008; 18 (4): 344-348.

184. Okabayashi T., Cameron A.M., Hisada M., Montgomery R.A., Williams G.M., Sun Z. Mobilization of host stem cells enables long-term liver transplant acceptance in a strongly rejecting rat strain combination. // Am J Transplant. 2011; 11 (10): 2046-2056.

185. Okamoto Y., Gotoh Y., Uemura O., Tanaka S., Ando T., Nishida M. Age-dependent decrease in serum transforming growth factor (TGF)-beta 1 in healthy Japanese individuals; population study of serum TGF-beta 1 level in Japanese. // Dis Markers. 2005; 21 (2): 71-74.

186. Owen R.D. Immunogenetic Consequences of Vascular Anastomoses between Bovine Twins. // Science. 1945; 102 (2651): 400-401.

187. Page E.K., Dar W.A., Knechtle S.J. Biologics in organ transplantation. // Transpl Int. 2012; 25 (7): 707-719.

188. Paladino N., Flores A.C., Fainboim H., Schroder T., Cuarterolo M., Lezama C. et al. The most severe forms of type I autoimmune hepatitis are associated with genetically determined levels of TGF-beta1. // Clin Immunol. 2010; 134 (3): 305-312.

189. Pencina M.J., D'Agostino R.B., Sr., D'Agostino R.B., Jr., Vasan R.S. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. // Stat Med. 2008; 27 (2): 157-172.

190. Penna A., Pilli M., Zerbini A., Orlandini A., Mezzadri S., Sacchelli L. et al. Dysfunction and functional restoration of HCV-specific CD8 responses in chronic hepatitis C virus infection<P>Potential conflict of interest: Nothing to report.</FN>. // Hepatology. 2007; 45 (3).

191. Perez A.B., Sierra B., Garcia G., Aguirre E., Babel N., Alvarez M. et al. Tumor necrosis factor-alpha, transforming growth factor-beta1, and interleukin-10 gene polymorphisms: implication in protection or susceptibility to dengue hemorrhagic fever. // Hum Immunol. 2010; 71 (11): 1135-1140.

192. Pilat N., Schoppmann S., Stift J., Mazal P., Wekerle T., Berlakovich G.A. No evidence for recipient-derived hepatocytes in serial biopsies of sex-mismatched liver transplants. // Transplantation. 2012; 94 (9): 953-957.

193. Poniatowski L.A., Wojdasiewicz P., Gasik R., Szukiewicz D. Transforming growth factor Beta family: insight into the role of growth factors in regulation of fracture healing biology and potential clinical applications. // Mediators Inflamm. 2015; 137823 (10): 29.

194. Pradhan K.R., Mund J.A., Johnson C., Vik T.A., Ingram D.A., Case J. Polychromatic flow cytometry identifies novel subsets of circulating cells with angiogenic potential in pediatric solid tumors. // Cytometry B Clin Cytom. 2011.

195. Putignano A., Gustot T. New concepts in acute-on-chronic liver failure: Implications for liver transplantation. // Liver Transpl. 2016; 17 (10): 24654.

196. Raposeiras-Roubín S., Rodiño-Janeiro B.K., Paradela-Dobarro B., Grigorian-Shamagian L., García-Acuña J.M., Aguiar-Souto P. et al. Fluorescent Advanced Glycation End Products and Their Soluble Receptor: The Birth of New Plasmatic Biomarkers for Risk Stratification of Acute Coronary Syndrome. // PloS one. 2013; 8 (9): e74302.

197. Ratajczak M.Z. Circulation of stem cells and the biological meaning of this phenomenon. // Pediatric Transplantation. 2015; 19 (5): 443-445.

198. Redondo S., Navarro-Dorado J., Ramajo M., Medina U., Molina-Sanchez P., Garces Z. et al. Age-dependent defective TGF-beta1 signaling in patients undergoing coronary artery bypass grafting. // J Cardiothorac Surg. 2014; 9: 24. doi: 10.1186/1749-8090-9-24.

199. Robbins K., McCabe S., Scheiner T., Strasser J., Clark R., Jardieu P. Immunological effects of insulin-like growth factor-I--enhancement of immunoglobulin synthesis. // Clin Exp Immunol. 1994; 95 (2): 337-342.

200. Rosensweig J.N., Omori M., Page K., Potter C.J., Perlman E.J., Thorgeirsson S.S. et al. Transforming growth factor-beta1 in plasma and liver of children with liver disease. // Pediatr Res. 1998; 44 (3): 402-409.

201. Rossi L., Manfredini R., Bertolini F., Ferrari D., Fogli M., Zini R. et al. The extracellular nucleotide UTP is a potent inducer of hematopoietic stem cell migration. // Blood. 2007; 109 (2): 533-542.

202. Rummler S., Bauschke A., Barthel E., Jutte H., Maier K., Ziehm P. et al. Current techniques for AB0-incompatible living donor liver transplantation. // World J Transplant. 2016; 6 (3): 548-555.

203. Russell W.E., Coffey R.J., Jr., Ouellette A.J., Moses H.L. Type beta transforming growth factor reversibly inhibits the early proliferative response to partial hepatectomy in the rat. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1988; 85 (14): 51265130.

204. Sahin A.O., Buitenhuis M. Molecular mechanisms underlying adhesion and migration of hematopoietic stem cells. // Cell Adh Migr. 2012; 6 (1): 39-48.

205. Sakaida I., Terai S., Yamamoto N., Aoyama K., Ishikawa T., Nishina H. et al. Transplantation of bone marrow cells reduces CCl4-induced liver fibrosis in mice. // Hepatology. 2004; 40 (6): 1304-1311.

206. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D., Brodt P. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. // Endocr Rev. 2007; 28 (1): 20-47.

207. Sanada O., Sumimoto R., Fukuda Y., Hoshino S., Nishihara M., Kaneda K. et al. Establishment of chimerism in donors by intraportal injection of recipient-type bone marrow cells with concomitant administration of FK 506 before liver transplantation prolongs liver allograft survival in rats. // Transplant Proc. 1998; 30 (7): 3860-3861.

208. Sanchez-Fueyo A., Strom T.B. Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs. // Gastroenterology. 2011; 140 (1): 51-64.

209. Scandling J.D., Busque S., Dejbakhsh-Jones S., Benike C., Sarwal M., Millan M.T. et al. Tolerance and withdrawal of immunosuppressive drugs in patients given kidney and hematopoietic cell transplants. // Am J Transplant. 2012; 12 (5): 1133-1145.

210. Schildberg F.A., Hegenbarth S.I., Schumak B., Scholz K., Limmer A., Knolle P.A. Liver sinusoidal endothelial cells veto CD8 T cell activation by antigen-presenting dendritic cells. // Eur J Immunol. 2008; 38 (4): 957-967.

211. Schillaci R., Brocardo M.G., Galeano A., Roldan A. Downregulation of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) expression in human T lymphocyte activation. // Cell Immunol. 1998; 183 (2): 157-161.

212. Schlickeiser S., Boes D., Streitz M., Sawitzki B. The use of novel diagnostics to individualize immunosuppression following transplantation. // Transpl Int. 2015; 28 (8): 911-920.

213. Shalev I., Selzner N., Shyu W., Grant D., Levy G. Role of regulatory T cells in the promotion of transplant tolerance. // Liver Transpl. 2012; 18 (7): 761-770.

214. Shao Y., Lo C.M., Ling C.C., Liu X.B., Ng K.T., Chu A.C. et al. Regulatory B cells accelerate hepatocellular carcinoma progression via CD40/CD154 signaling pathway. // Cancer Lett. 2014; 355 (2): 264-272.

215. Shen J., Chen X., Wang Z., Zhang G., Chen W. Downregulation of CD40 expression contributes to the accumulation of myeloid-derived suppressor cells in gastric tumors. // Oncol Lett. 2014; 8 (2): 775-780.

216. Smith T.J. Insulin-like growth factor-I regulation of immune function: a potential therapeutic target in autoimmune diseases? // Pharmacol Rev. 2010; 62

(2): 199-236.

217. Sobrevals L., Rodriguez C., Romero-Trevejo J.L., Gondi G., Monreal I., Paneda A. et al. Insulin-like growth factor I gene transfer to cirrhotic liver induces fibrolysis and reduces fibrogenesis leading to cirrhosis reversion in rats. // Hepatology. 2010; 51 (3): 912-921.

218. Starzl T.E., Marchioro T.L., Vonkaulla K.N., Hermann G., Brittain R.S., Waddell W.R. Homotransplantation of the Liver in Humans. // Surg Gynecol Obstet. 1963; 117: 659-676.

219. Starzl T.E. Clinical and basic scientific implications of cell migration and microchimerism after organ transplantation. // Artif Organs. 1997; 21 (11): 1154-1155.

220. Stefano J.T., Correa-Giannella M.L., Ribeiro C.M., Alves V.A., Massarollo P.C., Machado M.C. et al. Increased hepatic expression of insulin-like growth factor-I receptor in chronic hepatitis C. // World J Gastroenterol. 2006; 12 (24): 3821-3828.

221. Storogenko M., Pech-Amsellem M.A., Kerdine S., Rousselet F., Pallardy M. Cyclosporin-A inhibits human endothelial cells proliferation through interleukin-6-dependent mechanisms. // Life Sci. 1997; 60 (17): 1487-1496.

222. Sukhotnik I., Siplovich L., Krausz M.M., Shiloni E. Peptide growth factors and intestinal adaptation in short bowel syndrome. // Isr Med Assoc J. 2003; 5

(3): 184-187.

223. Sutherland D.R., Anderson L., Keeney M., Nayar R., Chin-Yee I. The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry. International Society of Hematotherapy and Graft Engineering. // J Hematother. 1996; 5 (3): 213-226.

224. Sutherland D.R., Keating A. The CD34 antigen: structure, biology, and potential clinical applications. // J Hematother. 1992; 1 (2): 115-129.

225. Tan J., Town T., Crawford F., Mori T., DelleDonne A., Crescentini R. et al. Role of CD40 ligand in amyloidosis in transgenic Alzheimer's mice. // Nat Neurosci. 2002; 5 (12): 1288-1293.

226. Tan Y.L., Chen W.N. MicroRNAs as therapeutic strategy for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma: current status and future prospects. // World J Gastroenterol. 2014; 20 (20): 5973-5986.

227. Tan Z., Qian X., Jiang R., Liu Q., Wang Y., Chen C. et al. IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation. // J Immunol. 2013; 191 (4): 1835-1844.

228. Terai S., Sakaida I., Nishina H., Okita K. Lesson from the GFP/CCl4 model--translational research project: the development of cell therapy using autologous bone marrow cells in patients with liver cirrhosis. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2005; 12 (3): 203-207.

229. Terai S., Ishikawa T., Omori K., Aoyama K., Marumoto Y., Urata Y. et al. Improved liver function in patients with liver cirrhosis after autologous bone marrow cell infusion therapy. // Stem Cells. 2006; 24 (10): 2292-2298.

230. Tomihara K., Fuse H., Heshiki W., Takei R., Zhang B., Arai N. et al. Gemcitabine chemotherapy induces phenotypic alterations of tumor cells that facilitate antitumor T cell responses in a mouse model of oral cancer. // Oral Oncol. 2014; 50 (5): 457-467.

231. Tomiyama K., Miyazaki M., Nukui M., Takaishi M., Nakao A., Shimizu N. et al. Limited contribution of cells of intact extrahepatic tissue origin to hepatocyte regeneration in transplanted rat liver. // Transplantation. 2007; 83 (5): 624-630.

232. Valva P., Casciato P., Diaz Carrasco J.M., Gadano A., Galdame O., Galoppo M.C. et al. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection. // PloS One. 2011; 6 (8): e23218. doi: 10.1371/journal.pone.0023218.

233. van Bilsen K., Driessen G.J., de Paus R.A., van de Vosse E., van Lom K., van Zelm M.C. et al. Low level IGF-1 and common variable immune deficiency: an unusual combination. // Neth J Med. 2008; 66 (9): 368-372.

234. van Buul-Offers S.C., Kooijman R. The role of growth hormone and insulinlike growth factors in the immune system. // Cell Mol Life Sci. 1998; 54 (10): 1083-1094.

235. van Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand. // J Leukoc Biol. 2000; 67 (1): 2-17.

236. Verkade H.J., Bezerra J.A., Davenport M., Schreiber R.A., Mieli-Vergani G., Hulscher J.B. et al. Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: Advances and future challenges. // J Hepatol. 2016; 65 (3): 631-642.

237. Verma V.K., Li H., Wang R., Hirsova P., Mushref M., Liu Y. et al. Alcohol stimulates macrophage activation through caspase-dependent hepatocyte derived release of CD40L containing extracellular vesicles. // J Hepatol. 2016; 64 (3): 651-660.

238. Vinagre I., Sanchez-Quesada J.L., Sanchez-Hernandez J., Santos D., Ordonez-Llanos J., De Leiva A. et al. Inflammatory biomarkers in type 2 diabetic patients: effect of glycemic control and impact of LDL subfraction phenotype. // Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 34. doi: 10.1186/1475-2840-13-34.

239. Vitalone M.J., Wei L., Fujiki M., Lau A.H., Littau E., Esquivel C. et al. Liver microRNA Profile of Induced Allograft Tolerance. // Transplantation. 2016; 100 (4): 781-790.

240. Walsh P.T., Smith L.M., O'Connor R. Insulin-like growth factor-1 activates Akt and Jun N-terminal kinases (JNKs) in promoting the survival of T lymphocytes. // Immunology. 2002; 107 (4): 461-471.

241. Wan Z., You S., Rong Y., Zhu B., Zhang A., Zang H. et al. CD34+ hematopoietic stem cells mobilization, paralleled with multiple cytokines elevated in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. // Digestive diseases and sciences. 2013; 58 (2): 448-457.

242. Wang W., Jiao Z., Duan T., Liu M., Zhu B., Zhang Y. et al. Functional characterization of myeloid-derived suppressor cell subpopulations during the development of experimental arthritis. // Eur J Immunol. 2015; 45 (2): 464-473.

243. Weigent D.A. Lymphocyte GH-axis hormones in immunity. // Cell Immunol. 2013; 285 (1-2): 118-132.

244. Weiss J.M., Subleski J.J., Back T., Chen X., Watkins S.K., Yagita H. et al. Regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment undergo Fas-dependent cell death during IL-2/alphaCD40 therapy. // J Immunol. 2014; 192 (12): 5821-5829.

245. Wojakowski W., Tendera M., Kucia M., Zuba-Surma E., Paczkowska E., Ciosek J. et al. Mobilization of bone marrow-derived Oct-4+ SSEA-4+ very small embryonic-like stem cells in patients with acute myocardial infarction. // Journal of the American College of Cardiology. 2009; 53 (1): 1-9.

246. Wu S.L., Pan C.E. Tolerance and chimerism and allogeneic bone marrow/stem cell transplantation in liver transplantation. // World J Gastroenterol. 2013; 19 (36): 5981-5987.

247. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. // J Pathol. 2008; 214 (2): 199-210.

248. Xie L., Ichimaru N., Morita M., Chen J., Zhu P., Wang J. et al. Identification of a novel biomarker gene set with sensitivity and specificity for distinguishing between allograft rejection and tolerance. // Liver Transpl. 2012; 18 (4): 444454.

249. Xie Q.Y., Almudevar A., Whitney-Miller C.L., Barry C.T., McCall M.N. A microRNA biomarker of hepatocellular carcinoma recurrence following liver

transplantation accounting for within-patient heterogeneity. // BMC Med Genomics. 2016; 9 (1): 016-0179.

250. Xu B., Bird V.G., Miller W.T. Substrate specificities of the insulin and insulin-like growth factor 1 receptor tyrosine kinase catalytic domains. // J Biol Chem. 1995; 270 (50): 29825-29830.

251. Xu H., Zhang X., Mannon R.B., Kirk A.D. Platelet-derived or soluble CD154 induces vascularized allograft rejection independent of cell-bound CD154. // J Clin Invest. 2006; 116 (3): 769-774.

252. Yan X.D., Yao M., Wang L., Zhang H.J., Yan M.J., Gu X. et al. Overexpression of insulin-like growth factor-I receptor as a pertinent biomarker for hepatocytes malignant transformation. // World J Gastroenterol. 2013; 19 (36): 6084-6092.

253. Yasmin Anum M.Y., Looi M.L., Nor Aini A.H., Merican I., Wahidah A., Mohd Radzi A.H. et al. Combined assessment of TGF-beta-1 and alpha-fetoprotein values improves specificity in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and other chronic liver diseases in Malaysia. // Med J Malaysia. 2009; 64 (3): 223-227.

254. Zeliadt N. Using laboratory information management systems (LIMS) to automate and streamline laboratory tasks: three case studies. In: The Scientist http://www.the-scientist.com/7articles.view/articleNo/33758/title/Limber-LIMS/; 2013.

255. Zhang C.X., Wen P.H., Sun Y.L. Withdrawal of immunosuppression in liver transplantation and the mechanism of tolerance. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2015; 14 (5): 470-476.

256. Zhang L., Chen X., Liu X., Kline D.E., Teague R.M., Gajewski T.F. et al. CD40 ligation reverses T cell tolerance in acute myeloid leukemia. // J Clin Invest. 2013; 123 (5): 1999-2010.

257. Zhang T., Pierson R.N., 3rd, Azimzadeh A.M. Update on CD40 and CD154 blockade in transplant models. // Immunotherapy. 2015; 7 (8): 899-911.

258. Zhang Y., Wang Y.L., Liu Y.W., Li Q., Yuan Y.H., Niu W.Y. et al. Change of peripheral blood mononuclear cells IFN-gamma, IL-10, and TGF-beta1 mRNA expression levels with active human cytomegalovirus infection in orthotopic liver transplantation. // Transplant Proc. 2009; 41 (5): 1767-1769.

259. Zhao Y., Glesne D., Huberman E. A human peripheral blood monocyte-derived subset acts as pluripotent stem cells. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100 (5): 2426-2431.