Клиническое значение определения профиброгенных медиаторов в моче и ткани почки больных хроническим гломерулонефритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Чеботарева, Наталья Викторовна

• Чеботарева, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чеботарева, Наталья Викторовна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция.

1.2 Роль хемокинов в развитии тубуло-интерстициального фиброза.

1.3. Роль TGF-pi в развитии тубуло-интерстициального фиброза.

1.4. Гладкомышечный а-актин, его роль как маркера миофибробластов -основных продуцентов ТИФ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения профиброгенных медиаторов в моче и ткани почки больных хроническим гломерулонефритом»

Актуальность темы.

В настоящее время благодаря многочисленным исследованиям, главным образом в эксперименте, подтверждено первостепенное значение тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ) как патоморфологической основы почечной недостаточности, и установлена важная роль протеинурии в его развитии (Bohle A. et al. 1996, Risdon R.A. et al. 1968, Marcussen N. 1990, 2000, Okon K. 2003). Показано, что нефротоксический эффект протеинурии реализуется через интерстициальное воспаление, заканчивающееся развитием ТИФ (Remuzzi G. et al. 1996, Becker G.J. 2000). В основе ТИФ лежат процессы накопления компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) (фибронектина, коллагена I, III, IV типов, ламинина и гепарансульфат-протеогликанов) и апоптоз тубулярных клеток, ведущие к атрофии канальцев, расширению интерстициального объема и потере перитубулярных капилляров (Bottinger et al. 1986, Bohle etal. 1996).

Центральным звеном в этих механизмах является активация тубулярных эпителиальных клеток (Abbate М. et al. 1998) под действием повреждающих компонентов протеинурии с продукцией ими молекулярных медиаторов воспаления и фиброза - моноцитарного хемотаксического протеина -1 (МСР-1) (Wada Т. et al., 1996 - 2000) и трансформирующего фактора роста - pi (ТФР-pi) (Sneider A at al., 1996), осуществляющих паракринно-аутокринную регуляцию процессов формирования и прогрессирования ТИФ (Yamamoto Т. et al. 1994).

В последние годы появилась возможность определения отдельных молекулярных медиаторов воспаления в моче больных хроническим гломерулонефритом (ХГН), однако имеются лишь единичные клинические работы, демонстрирующие взаимосвязь уровня экскреции МСР-1 и TGF-01 со степенью выраженности тубуло-интерстициального повреждения и фиброза (Honkanen Е. et al. 1997, Senatorski G. et al., 1998, Wada T. et al., 2000).

Вместе с тем оценка профиброгенных цитокинов в моче больных различными формами ХГН с одновременным изучением их экспрессии в ткани почки, с одной стороны, способствует расширению представлений о закономерностях формирования ТИФ, с другой стороны, позволяет мониторировать течение ХГН и оценивать прогноз заболевания в целом.

Цель исследования:

Определить содержание в моче и почечной ткани больных ХГН профиброгенных медиаторов и уточнить их значение для оценки процессов воспаления и фиброза в почке и как критериев прогноза.

Задачи исследования:

1. У больных клинически активными протеинурическими формами ХГН исследовать экскрецию с мочой основных профиброгенных медиаторов -моноцитарного хемотаксического протеина -1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-pi (TGF-(31);

2. Изучить в различных структурах ткани почки локализацию и степень экспрессии TGF-(31, гладкомышечного а-актина (а-ГМА) (маркера миофибробластов) и фибронектина (компонента ЭЦМ).

3. Оценить с помощью морфометрии выраженность воспалительной клеточной инфильтрации и площадь интерстиция в сопоставлении с уровнем экскреции с мочой МСР-1 и TGF-pi и экспрессии TGF-(31 и а-ГМА в ткани почки.

4. На основании сравнения уровня профиброгенных медиаторов в моче и ткани почек больных ХГН определить их значение как показателей интерстициального фиброза и критериев активности заболевания и прогноза.

Научная новизна исследования.

Впервые в России в клинических условиях у больных с активными протеинурическими формами ХГН изучены механизмы протеинурического ремоделирования тубуло-интерстиция почки. Впервые в моче больных ХГН разной степени тяжести (без- и с наличием почечной недостаточности) проведена оценка основных профиброгенных медиаторов - МСР-1 и TGF-pi в сопоставлении с выраженностью тканевых реакций тубуло-интерстициального воспаления и фиброза: клеточной воспалительной инфильтрации в интерстиции, количеством интерстициальных миофибробластов, экспрессирующих а-ГМА, площадью интерстициального фиброза, тканевой экспрессией TGF-pi и фибронекина. Подтверждена важная роль в прогрессировании ХГН патогенетической цепи: «протеинурия - тубуло-интерстициальная секреция профиброгенных медиаторов - интерстициальное воспаление - фиброз». Впервые показана высокая информативность (чувствительность и специфичность) мочевых показателей МСР-1 и TGF-(31 как маркеров степени интерстициального фиброза и их значение в определении прогноза ХГН.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов установлено, что повышение экскреции с мочой МСР-1 и TGF-[31 является информативным неинвазивным методом оценки степени интерстициального воспаления и фиброза в почке при ХГН. Изучение этих медиаторов позволяет выделять среди больных ХГН группу высокого риска формирования почечной недостаточности и в зависимости от предполагаемой степени фиброза определять тактику лечения.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, содержащих основной материал диссертации.

Материалы работы доложены и обсуждены на заседаниях 6-й и 7-й Российско-французской школы-семинара (Липки 2003г-2005г.), на конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (г. Новосибирск, март 2004г.), школе-семинаре «Актуальные проблемы хронической почечной патологии», (г. Великий Новгород, сентябрь 2003г.), на международной научно-практической конференции «Неделя нефрологии в Москве» (июнь 2004г.), XI Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004г.), на нефрологической конференции, посвященной юбилею Московского Нефрологического Центра (Москва, март 2004г.), на международном конгрессе ERA-EDTA (Стамбул, июнь 2005г.), научно-практической конференции «Нефрология и диализ в Сибири» (Иркутск, август 2005г.)

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 117 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственного исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 171 источник, из которых отечественных - 13 и зарубежных - 158. Диссертация иллюстрирована 36 рисунками, 15 таблицами, 3 клиническими наблюдениями.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Чеботарева, Наталья Викторовна

выводы.

1. У больных активными протеинурическими формами ХГН в отличие от здоровых лиц выявляется повышенная экскреция с мочой профиброгенных молекулярных медиаторов - МСР-1 (основного хемотаксического цитокина, участвующего в тубуло-интерстициальном повреждении) и TGF-pi (ключевого фактора фиброгенеза в почке), уровень которых зависит от особенностей клинического течения ХГН и выраженности морфологических изменений тубуло-интерстициальной ткани почек.

2. Экскреция МСР-1 с мочой коррелирует со степенью активности нефрита: у больных с нефротическим синдромом (НС) мочевой показатель МСР-1 выше, чем у больных с обострением ХГН без НС, а при наличии НС -выше у больных более тяжелой прогрессирующей формой ХГН с почечной недостаточностью, чем у больных с сохранной функцией почек. Уровень экскреции TGF-(31 с мочой больных с активными формами ХГН зависит от величины креатининемии: статистически значимое повышение экскреции. TGF-pi отмечается главным образом у больных со стойким нарушением функции почек.

3. У больных с разными морфологическими типами ХГН определяется связь между уровнем экскреции МСР-1 с мочой и выраженностью интерстициальной воспалительной клеточной инфильтрации, а также между уровнем экскреции обоих цитокинов - МСР-1 и TGF-P, и величиной тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ), оцененной по площади интерстиция.

4. У больных ХГН с выраженным фиброзом в интерстиции почек и почечной недостаточностью мочевые показатели МСР-1 и TGF-pi тесно коррелируют между собой и количеством основных продуцентов ТИФ -интерстициальных миофибробластов, экспрессирующих а-ГМА, именно у этих больных в интерстиции выявляются массивные отложения фибронектина.

5. В биоптатах почек больных ХГН тяжелого прогрессирующего течения с почечной недостаточностью а-ГМА экспрессируется как интерстициальными миофибробластами, так и клетками тубулярного эпителия, указывая на процесс трансдифференциации тубулярных клеток в интерстициальные профиброгенные миофибробласты. Преимущественно в тубуло-интерстиции выявляется и повышенная экспрессия фактора роста для миофибробластов - TGF-p, сочетающаяся с высокой экскрецией TGF-[3 с мочой этих больных.

6. Полученные результаты свидетельствуют о значении МСР-1 и TGF-Р1, экскретируемых с мочой больных ХГН, как маркеров фиброгенеза в тубулоинтерстиции почки. Оба показателя обладают высокой чувствительностью и специфичностью в определении прогноза ХГН, при этом уровень экскреции МСР-1 может быть использован как ранний маркер усиления процесса ТИФ, а в сочетании с повышенным уровнем экскреции TGF-pl — для оценки уже сформированного фиброза.

Практические рекомендации.

1. У больных ХГН исследование экскреции с мочой МСР-1 и TGF-pl может быть использовано для мониторирования процесса воспаления и фиброза в почечном интерстиции и, следовательно — для оценки прогноза и определения тактики лечения.

2. Повышение МСР-1 в моче больных ХГН (>4,0 пг/мл <20,0пг/мл) отражает выраженность клеточной воспалительной реакции в интерстициальной ткани почки с усилением процессов фиброзирования и обосновывает применение активной иммуносупрессивной терапии.

3. Высокий уровень экскреции МСР-1 с мочой (более 20,0пг/мл) в сочетании с повышенной экскрецией TGF-pl (более 2,0пг/мл) указывает на выраженность процессов фиброза в почке и является показанием для нефропротективной стратегии (ингибиторы АПФ, блокаторы AT рецепторов, статины и др.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чеботарева, Наталья Викторовна, 2005 год

1. Богомазов С.Ю., Гладских О.П., Иванов А.А. и др. Цитокины и внеклеточный матрикс при экспериментальных гломерулопатиях//Арх. Патологии.- 1997.- 59.- 6.- с.45-50.

2. Батурина Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе первичного хронического гломерулонефрита у детей: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2001

3. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Сергеева Т.В. Межклеточные взаимодействия в патогенезе тубуло-интерстициального повреждения// Нефрология и диализ.- 2002. — 4(4).- с. 255-259

4. Козловская JI.B., Тареева И.Е., Мухин Н.А., Неверов Н.И., Каррыева Б.Ч. Мочевые тесты воспаления при гломерулонефрите// Тер. архив.- 1994.- 6.- с. 1115

5. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления СПб.: Наука. - 2001. -423с.

6. Оконова Е.Б. Влияние блокады ренин-ангиотензиновой системы на протеинурию и темп прогрессирования хронического гломерулонефрита: Автореф. дисс. .канд.мед. наук. Москва, 2001.

7. Пальцев М.А., Иванов А.А. Возможные механизмы развития гломерулосклероза при нефропатиях различного генеза// Арх. Патологии.-1994.- 56 (6).- с. 13-16.

8. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М. Медицина, 1995.

9. Плиева O.K. Влияние препаратов с антипротеинурическим действием на экскрецию с мочой больных факторов эндотелия и локально-почечного фибринолиза/протеолиза: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2003

10. Ратнер М.Я. Современные представления о значении медиаторов в патогенезе фиброза почечного интерстиция// Тер. Архив.- 1997,- 12.- с. 87-88

11. Сергеева Т.В., Алексеевских Ю.Г., Гозалишвили Т.В., Раздолькина Т.И., Усубалиева А.Ж. Характер и значение тубуло-интерстициальных изменений при первичном гломерулонефрите у детей// Педиатрия.- 1997.- 2.- с. 49-52

12. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Чумакова О.А. Факторы прогрессирования гломерулонефрита у детей// Рос. Педиатрический журнал.- 2000.-5.-С.20-22

13. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии// Иммунология.- 1997.- 5.- с.7-14

14. Abbate М., Benigni A., Bertani Т., Remuzzi G. Nephrotoxicity of increased glomerular protein traffic// Nephrol Dial Transplant.- 1999.- 14.- p.304-312

15. Abe R., Donnelly S.C., Peng T et al. Peripheral blood fibrocytes: differentiation pathway and migration to wound sites// J Immunol.- 2001.-166.- p. 7556

16. Alexopoulus E., Seron D., Hatley R.B. et al. Lupus nephritis: correlation of interstitial cells with glomerular function// Kidney Int.- 1990.-37.- p. 100

17. Alfrey A.C., Fromment D.H., Hammond W.S. Role of iron in tubulointerstitial injury in nephrotoxic serum nephritis// Kidney Int. -1989.- 36.- p.753

18. Anders HJ., Vielhauer V., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease// Kidney Int.-2003.- 63.- p.401-415

19. Ando Т., Okuda S., Yanagida T et al. Localization of TGFp and its receptors in the kidney/ZMiner Electrolyte Metab.- 1998.- 24 (2-3).- p.149-153

20. Baggioli M., Dewald В., Moser В. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines// Adv Immunol.- 1994.- 55.- p.97-179

21. Baricos W.H., Cortez S.L., Deboisblanc M., Xin S. Transforming growth factor (3 is a potent inhibitor of extracellular matrix degradation by cultured human mesangial cells// J Am Soc Nephrol.- 1999.-10.- p790-795

22. Becker G.J., Hewitson T.D. The role of tubulointerstitial injury in cronic renal failure//Curr Opin Nephrol Hypertens.- 2000.- 9.- p.133-138

23. Benigni A. Tubulointerstitial disease mediators of injury: the role of endothelin//Nephrol Dial Transplant.- 2000.- 15(6).- p.50-52

24. Bertani Т., Cutillo F, Zoja C., Remuzzi G. et al. Tubulointerstitial lesions mediate renal damage in adriamycin glomerulopathy//Kidney Int.- 1986.- 30.- p.488-496

25. Biancone L., David S., Delia Pietra V. Montrucchio G., Cambi V., Camussi G. Alternative pathway activation of complement by cultured human proximal tubular epithelial cells// Kidney Int. -1994.- 45.- p. 451

26. Boffa J-J., Lu Y., Placier S., Stefanski A., Dussaule J-C., Chatziantoniou C. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases// J Am Soc Nephrol.- 2003.- 14,- p.l 1321144

27. Bohle A, Muller G.A., Wehrmann W et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies and chronic interstitial nephritides// Kidney Int.- 1996.- 54.- p. 2-9

28. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor-P in tissue fibrosis// N.Eng. J. Med.- 1994.- 331.- p.1286-1292

29. Border W.A., Noble N.A., Yamamoto T. et al. Natural inhibitor of transforming growth factor -3 protects against scarring in experimental kidney disease//Nature.- 1992.- 360.- p. 361-364

30. Border W.A., Okuda S., Languino L.R., Sporn M.B., Ruoslahti E. Supression of experimental glomerulonephritis by antiserum against transforming growth factor pi//Nature.- 1990.-346.- p.371-374

31. Bottinger E.P., Bitzer M. TGF-P signaling in renal disease//J Am Soc Nephrol.- 2002.- 13.- p.2600-2610.

32. Burton C.J., Combe C., Walls J., Harris K.P.G. Secretion of chemokines and cytocines by tubular epithelial cells in respons to proteins//Nephrol Dial Transplant.-1999.-14.-p.2628-2633.

33. Cockwell P., Howie A.J., Adu D. et al. In situ analysis of C-C chemokine mRNA in human glomerulonephritis// Kidney Int.- 1998.- 54(3).- p. 827.

34. D'Amico G. Tubulo-interstitial damage in glomerular diseases: its role in the progression of the renal damage// Nephrol Dial Transplant.- 1998.- 13 (1).- p.80-85.

35. David S., Biancone L., Caserta C., Bussolati В., Cambi V., Camussi G. Alternative pathway complement activation induces proinflammatory activity in human proximal tubular epithelial cells//Nephrol Dial Transplant.- 1997.- 12.- p.51-56.

36. Ding G., Franki N., Kapasi A.A., Reddy K., Gibbons N., Singhal P.C. Tubular cell senescence and expression of TGFpi and p21 (WAF1/CIP1) in tubulointerstitial fibrosis of aging rats// Exp Mol Pathol.- 2001.-70(1).- p.43-53.

37. Douthwaite, JA, Johnson TS, Haylor JL, Watson P, and El Nahas AM. Effects of transforming growth factor-p on renal extracellular matrix components and their regulating proteins//J Am Soc Nephrol.- 1999.- 10.- 2109-2119.

38. Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis// Pediatr Nephrol.- 2000.-15.- p. 290-301.

39. Eddy A.A. Proteinuria and interstitial injury// Nephrol Dial Transplant.- 2004.-19.-p. 277-281.

40. Eddy A.A., McCulloch L., Adams J, Liu E. Interstitial nephritis induced by protein-overload proteinuria//Am J Pathol.- 1989.- 135.-p. 719-733.

41. Evan A.P., Tanner G.A. Proximal tubule morphology after single nephron obstruction in the rat kidney// Kidney Int.- 1986.- 30.- p.818-827.

42. Fan J.M., Ng Y.Y., Hill P.A. et al. Transforming growth factor beta regulates tubular epithelial-myofibroblasts transdifferentiation in vitro//Kidney Int.- 1999.-56(4).-1455-1467.

43. Fine LG, Orphanides C, Norman JT: Progressive renal disease: the chronic hypoxia hypothesis// Kidney Int.- 1998.- 65.- p.74-78.

44. Flaumenhaft R, Abe M., Mignatti P., Rifkin D.B. Basic fibroblast growth factor-induced activation of latent transforming growth factor (3 in endothelial cells: regulation of plasminogen activator activity// J Cell Biol.- 1992.- 118.- p.901-909.

45. Flaumenhaft, R, Moscatelli D, and Rifkin DB. Heparin and heparan sulfate increase the radius of diffusion and action of basic fibroblast growth factor// J" Cell Biol.- 1990.- 111.-p.1651-1659.

46. Frid M.G., Kale V.A., Stenmark K.R. Mature vascular endothelium can give rise to smooth muscle cells via endothelial-mesenchymal transdifferentiation// Cellular Biology.- 2002.- 90.- p. 1189-1196.

47. Gerritsma J.S., van Kooten C., Gerritsen A.F. et al. Transforming growth factor -beta-1 regulates chemokine and complement production by human proximal tubular epithelial cells// Kidney Int.- 1998.- 53.- p. 609-616.

48. Gharaee-Kermani M., Denholm E.M., Phan S.H. Costimulation of fibroblast collagen and transforming growth factor-beta 1 gene expression by monocyte chemoattractant protein-1 via specific receptors//J Biol Chem.- 1996.- 271,- p. 17779-17784.

49. Ghraee-Kermani M., Wiggins R., Wolber F., Goyal M., Phan S.H. Fibronectin is the major fibroblast chemoattractant in rabbit anti-glomerular basement membrane disease//Am J Pathol.- 1996.- 148.- p.961-967.

50. Gilbert R.E., Akdeniz A., Allen T.J., Jerums G. Urinary transforming growth factor p in patients with diabetic nephropathy: implications for the pathogenesis of tubulointerstitial pathology// Nephrol Dial Transplant.- 2001,- 16.- p.2442-2443.

51. Gilbert R.E., Akdeniz A., Weitz S., Usinger W.R., Molineaux C., Jones S.E., Lagham R.G., Jerums G. Urinary connective tissue growth factor excretion in patient with type 1 diabetes and nephropathy// Diabetes Care.- 2003.- 26.- p. 2632-2636.

52. Gobe GC, Axelsen RA: Genesis of renal tubular atrophy in experimental hydronephrosis in the rat. Role of apoptosis// Lab Invest.- 1987.- 56.- p. 273-281.

53. Guijarro C., Egido J. Transcription factor- кВ (NF- кВ) and renal disease// Kidney Int.- 2001.- 59.-p.415-424.

54. Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD: Thrombospondin 1 and type I repeat peptides of thrombospondin 1 specifically induce apoptosis of endothelial cells//Cancer Res.- 1997.-57.-p. 1735-1742.

55. Hisada Y., Sugaya Т., Yamanouchi M. et al. Angiotensin II plays a pathogenic role in immune-mediated renal injuri in mice// J Clin Invest.- 1999.- 103.- p. 627635.

56. Honkanen E, Teppo A, Tornroth T, Groop P., Gronhagen-Riska C. Urinary transforming growth factor-beta 1 in membranous glomerulonephritis// Nephrol Dials Transplant. -1997.- 12 (12).-p. 2562-2568.

57. Houlihan C., Akdeniz A., Tsalamandris C., Cooper M.E., Jerums G., Gilbert R.E. Urinary transforming growth factor P excretion in patients with hypertension, type 2 diabetes and elevated albumin excretion rate// Diabetes Care.- 2002.- 25.-p. 1072-1077.

58. Isaka Y., Brees D.K., Ikegaya K. Gene therapy by skeletal muscle expression of decorin prevents fibrotic disease in rat kidney// Nat Med.- 1996.-2.- p.418-423.

59. Ito H, Kasagi N, Shomori K, Osaki M, Adachi H: Apoptosis in the human allografted kidney. Analysis by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated DUTP-botin nick end labeling// Transplantation.- 1995.- 60.- p.794-798.

60. Kalluri R., Neilson EG. Epitelial-mesenchimal transition and its implications for fibrosis// J Clin Invest.- 2003.- 112.- p. 1776-1784.

61. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease// J Am Soc Nephrol.- 2002.- 13.- p.806-816.

62. Kelley V.R., Rovin B.H. Chemokines: therapeutic targets for autoimmune and inflammatory renal disease// Springer Seminars in Immunopathology.- 2003.- 24.-p.411-421.

63. Kelly DJ, Cox AJ, Tolcos M, Cooper ME, Wilkinson-Berka JL, Gilbert RE: Attenuation of tubular apoptosis by blockade of the renin-angiotensin system in diabetic Ren-2 rats//Kidney Int.- 2002.- 61.- p. 31-39.

64. Kim B.C., Mamura M., Choi K.S., Calabretta В., Kim S.J. Transforming growth factor beta 1 induces apoptosis through cleavage of BAD in a Smad3-dependent mechanism in FaO hepatoma cells// Mol Cell Biol.- 2002.- 22.- p. 1369— 1378.

65. Kim S-J., Angel P., Lafyatis R et al. Autoinduction of transforming growth factor pi is mediated by the AP-1 complex// Mol Cell Biol.- 1990.- 10.- p. 1492-1497.

66. Kim S-J., Park K., Koeller D. et al. Post-transcriptional regulation of the human transforming growth factor pi gene// J Biol Chem.- 1992.-267.- p. 1370213707.

67. Kriz W., Hartmann I., Hosser H et al. Tracer studies in the rat demonstrate misdirected filtration and peritubular filtrate spreading in nephrons with segmental glomerulosclerosis// J Am Soc Nephrol.- 2001.- 12.- p.496-506.

68. Liu Y. Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis: pathologic significance, molecular mechanism and therapeutic intervention// J Am Soc Nephrol.-2004.- 15.-p. 1-12.

69. Liu Z-H., Chen S-F., Zhou H., Chen H-P., Li L-S. Glomerular expression of CC chemokines in different typs of human crescentic glomerulonephritis// Nephrol Dial Transplant.- 2003.- 18.- p.1526-1534.

70. Lopez-Casillas F., Payne H.M., Andres J.L., Massague J. Betaglycan can act as a dual modulator of TGF-P access to signaling receptors: mapping of ligand binding and GAG attachment sites// J Cell Biol.- 1994.- 124.- p.557-568.

71. Mackensen S., Grund K.E., Sindjie M., Bohle A. Influence of the renal cortical interstitium on the serum creatinine clearance in different chronic sclerosing interstitial nephritides//Nephron.- 1979,- 24,- p.30-34.

72. Mackensen-Haen R., Eissele R., Bohle A. Contribution on the correlation between morphometric parameters gained from the renal cortex and renal function in IgA nephritis// Lab Invest.- 1988.-59.- p.239-244.

73. Magil A.B. Tubulointerstitial lesions in human membranous glomerulonephritis: Relationship to proteinuria// Am J Kidney Dis.- 1995.- 25.-p.375-379.

74. Marcussen N. Atubular glomeruli in cisplatin-induced chronic interstitial nephropathy//APMIS.- 1990.-98.-p. 1087-1097.

75. Marcussen N. Tubulointerstitial damage leads to atubular glomeruli: significance and possible role in progression/ZNephrol Dial Transplant.- 2000,- 15 (Supple 6).- p.74-75.

76. Matsusaka Т., Katori H., Miyazaki Y. et al. Angiotensin II as a player in fibrosis// Nephrol Dial Transplant.- 2000.- 15 (6).- p. 64-65.

77. Meyer T.W. Tubular injury in glomerular disease// Kidney Int.- 2003.- 63.- p. 774-787.

78. Muller G.A., Marcovic-Lipkovski J., Frank J. The role of interstitial cells in the progression of renal diseases// J Am Soc Nephrol.- 1992.- 2.- p. 198.

79. Munger, JS, Harpel J, Gleizes PE, Mazzieri R, Nunes I, and Rifkin DB. Latent transforming growth factor-P: structural features and mechanism of activation// Kidney Int.- 1997.-51.-p. 1376-1382.

80. Nadady Т., Laszik Z., Blick K.E., Johnson D.L., Silva F.G. Tubular atrophy in the end-stage kidney: a lectin and immunohistochemical study// Hum Pathol.- 1994.25.- p. 22-28.

81. Ng Y.Y., Huang T.P., Yang W.C. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats// Kidney Int. -1998.- 54.- p.864-876.

82. Norman J.T., Fine L.G. progressive renal disease: fibroblast, extracellular matrix and integrins//Exp Nephrol.- 1999.- 7.- p. 167-177.

83. Ohashi R., Kitamura H., Yamanaka N. Peritubular capillary injury during the progression of experimental glomerulonephritis in rats// J Am Soc Nephrol.- 2000.-11.-p. 47-56.

84. Okada H., Danoff T.M., Kalluri R., Neilson E.G. The early role of FSP1 in epithelial-mesenchymal transformation// Am J Physiol. -1997.-273.- p.563-574.

85. Окоп К. Tubulo-interstitial changes in glomerulopathy. Prognostic significance//Pol J Pathol.- 2003.- 54.-3.- p. 163-169.

86. Ortiz A, Ziyadeh FN, Neilson EG: Expression of apoptosis-regulatory genes in renal proximal tubular epithelial cells exposed to high ambient glucose and in diabetic kidneys// J Investig Med.- 1997.- 45.- p. 50-56.

87. Panzer U., Thaiss F., Zahner G. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 and osteopontin differentially regulate monocytes recruitment in experimental glomerulonephritis//Kidney Int.- 2001.- 59.- p. 1762-1769.

88. Park S-K., Yang W.S., Han N.J., Lee S.K., Ahn H., Lee I.K., Park J.Y., Lee K-U., Lee J.D. Dexamethasone regulates AP-1 to repress TNF-a induced MCP-1 production in human glomerular endothelial cells//Nephrol Dial Transplant.- 2004.-19.-p. 312-319.

89. Plieva O., Shvetsov M., Kozlovskaya L. et al. Nephroprotective and antifibrogenic effects of angiotensin receptor blocker valsartan in cronic glomerulonephritis patients// Nephrol Dial Transplant.- 2003,- 18.- p.134.

90. Poncelet A.C., Schnaper H.W. Regulation of mesangial cell collagen turnover by transforming growth factor-pi// Am J Physiol Renal Physiol.- 1998.- 275.- p. 458466.

91. Pozzi A., Wary K.K., Ciancotti F.G., Gardner H.A. Integrin alphalbetal mediates a unique collagen-dependent proliferation pathway in vivo// J Cell Biol.-1998.- 142.-p.587-594.

92. Prodjosudjadi W., Gerritsma J.S., Klar-Mohamad N. et al. Production and cytokine-mediated regulation of monocyte chemoattractant protein-1 by human proximal tubular epithelial cells// Kidney Int.- 1995,- 48.- p.1477-1486.

93. Ranieri E., Gesualdo L., Grandaliano G. et al. The role of a-smooth muscle actin and plateled-derived growth factor-P receptor in the progression of renal damage in human IgA nephropathy// J Nephrol.- 2001.- 14.- p. 253-262.

94. Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies// The New England Journal of Medicine.- 1998.- 12.-p. 1448-1455.

95. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A: Understanding the nature of renal disease progression// Kidney Int.- 1997.-51.- p. 2-15.

96. Risdon R.A., Sloper J.C., Wardener H.E. Relationship between renal function and histologic changes in renal-biopsy specimens from patients with persistents glomerular nephritis// Lancet .-1968.- 2.- p. 363-370.

97. Roberts A.B. Molecular and cell biology of TGF-beta// Miner Electrolyte Metab.- 1998.- 24(2-3).-p. 111-119.

98. Roberts I.S.D., Burrows C., Shanks J.H. et al. Interstitial myofibroblasts: predictor of progression in membranous glomerulopathy// J Clin Pathol.- 1997.- 50.-p. 123-127.

99. Rodemann H.P., Muller G.A. Characterization of human renal fibroblasts in health and disease: II.In vitro growth, differentiation and collagen synthesis of fibroblasts from kidneys with interstitial fibrosis// Am J Kidney Dis.- 1991.- 17.- p. 684-686.

100. Rodemann H.P., Muller G.A., Rnecht A., Norman J.T., Fine L.G., Fibroblasts of rabbit kidney in culture. I. Characterization and identification of cell-specific marcers// Am J Physiol.- 1991.-261.- p.283-291.

101. Ross R., Everett N.B., Tyler R. Wound healing and collagen formation. The origin of the wound. Fibroblast studied in parabiosis// J Cell Biol.- 1970.-44.- p.645.

102. Sato M., Muragaki Y., Saika S.5 Roberts A.B., Ooshima A. Targeted disruption of TGF-P 1/Smad3 signaling protect against renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction// J Clin Invest.- 2003.- 15,- 112(10).- p. 1486-1494.

103. Schainuk L., Striker G., Cutler R. et al. Structural-functional correlations in renal disease// Hum Pathol.- 1970.- 1.- p. 631-641.

104. Schena F.P. Cytokine network and resident renal cells in glomerular diseases// Nephrol Dial Transplant.- 1999.-14 (1).- p. 22-26.

105. Schnaper H.W., Hayashida Т., Hubchak S.C., Poncelet A-C. TGF-p signal transduction and mesangial cell fibrogenesis// Am J Physiol Renal Physiol.- 2003.284 (2).- p. 243-252.

106. Schneider A., Panzer U., Zahner G. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 mediates collagen deposition in experimental glomerulonephritis by transforming growth factor-beta//Kidney Int.- 1999.- 56 (1).- p.135-144.

107. Schreiner G.F. Renal toxicity of albumin and other lipiproteins// Curr Opin Nephrol Hypertens.- 1995.-151.- p.369-373.

108. Segerer S., Nelson P., Schlondorff D. Chemokines, Chemokine Receptors and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies// J Am Soc Nephrol.- 2000.- 11.-p. 152-176.

109. Segerer S.,Cui Y., Hudkins K.L., Goodpaster Т., Either F., Mack M., Schlondorff D., Alpers C.E. Expression of the Chemokine Monocyte

110. Chemoattractant Protein -1 and its Receptor Chemokine Receptor 2 in human crescentic glomerolonephritis// J Am Soc Nephrol.- 2000.- 11.- p.2231-2242.

111. Skalli O., Gabbani G., Babai F., Seemayer T.A., Pizzolato G., Schurch W. Intermediate filamrnt proteins and actin isoforms as markers for soft tissue tumor differentiation and origin.II. Rabdomyosarcomas// Am J Pathol.- 1988.- 130.- p. 515531.

112. Strutz F., Muller G.A. Transdifferentiation comes of age// Nephrol Dial Transplant.- 2000.- 15.- p. 1729-1731.

113. Strutz F., Muller G.A., Neilson E.G. Transdifferentiation: a new angle on renal fibrosis// Exp Nephrol.- 1996.- 4.- p. 267-270.

114. Strutz F., Neilson E.G. The role of lymphocytes in the progression of interstitial disease//Kidney Int.- 1994.- 45 (45).- p. 106.

115. Strutz F., Neilson E.G. New insights into mechanism of fibrosis in immune renal injury// Springer Semin Immunopathol.- 2003.- 24.- p.459-476.

116. Sun Y., Zhang J., Zhang J.Q., Ramires F.J.A. Local angiotensin II and transforming growth factor pi in renal fibrosis of rats// Hypertension.-2000.- 35.-p.1078-1092.

117. Taal M.W., Zandi-Nejad К., Weening В. et al. Proinflammatory gene expression and macrophage recruitment in the rat remnant kidney// Kidney Int.-2000.-58.-p.l664-1676.

118. Terrell T.G., Working P.K., Chow C.P., Green J.D. Pathology of recombinant human transforming growth factor pi in rats and rabbits// Int Rev Exp Pathol.- 1993.51.- p.3590-3594.

119. Tesch G.H., Maifert S., Schwarting A. et al. Monocyte chemoattractant protein -1-dependent leukocytic infiltrates are responsible for autoimmunune disease in MRL-faslpr mice// J Exp.Med.- 1999,- 190.- 1813.

120. Viedt С., Orth S. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does it more than simply attract monocytes?//Nephrol Dial Transplant.- 2002,- 17.- p. 2043-2047.

121. Vleming I.J., Baeld J.J., Westendorp R.J. et al. The glomerular deposition of PAS-positive material corelates with renal function in human kidney diseases// Clin. Nephrol.- 1997.-47.-p. 158-167.

122. Wada Т., Furuichi K., Sakai N. et al. Up-regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubulointerstitial lesions of human diabetic nephropathy// Kidney Int.- 2000.- 58.- p. 1492-1499.

123. Wada Т., Furuichi K., Segawa C., Shimizu M., Sakai N., Takeda S. et al. MIP-la and MCP-1 contribute crescents and interstitial lesions in human crescentic glomerulonephritis//Kidney Int.- 1999.-56.- p.995-1003.

124. Wada Т., Yokoyama H., Furuichi К et al. Intervention of crescentic glomerulonephritis by antibodies to monocyte chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1)// FASEB J.- 1996.- 10.-p.1418-1425.

125. Wada Т., Yokoyama H., Kobayashi K. Chemokines: new target molecules in renal diseases// Clin Exp Nephrol.- 2000.- 4.- p. 273-280.

126. Wadle E.N. Nuclear factor kB for nephrologists// Nephrol Dial Transplant.-2001.- 16.- p.1764-1768.

127. Wang S., Hirschberg R. BMP7 antagonizes TGF-p-dependent fibrogenesis in mesangial cells// Am J Physiol Renal Physiol.- 2003.- 284.- p. 1006-1013.

128. Wang S-N., Hirschberg R. Growth factor ultrafiltration in experimental diabetic nephropathy contributes to interstitial fibrosis// Am J Physiol Renal Physiol.-2000.- 278.- p.554-560.

129. Wang Y., Rangan G.K., Tay Y.C. et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 by albumin is mediated by nuclear factor kB in proximal tubule cells// J am Soc Nephrol.- 1999.- 10.-p.l204-1213.

130. Wehrmann M., Bohle A., Held H., Schumm G., Kendziorra H., Presslar H. Long-term prognosis of focal sclerosis glomerulonephritis. An analysis of 250 cases with particular regard to tubulointerstitial changes// Clin Nephrol.- 1990.- 33.- p.l 15122.

131. Wolf G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury// Nephrol Dial Transplant.- 2000.- 15 (6).- p. 61-63.

132. Yamaguchi K., Shirakabe K., Shibuya H., Irie K., Oishi I., Ueno N., Taniguchi Т., Nishida E., Matsumoto K. Identification of a member of the MAPKKK family as a potential mediator of TGF-beta signal transduction// Science.- 1995.- 270.- p. 2008-2011.

133. Yamamoto Т., Noble N.A., Cohen A.H., Nast C.C., Hishida A., Gold L.I., Border W.A. Expression of transforming growth factor (3 isoforms in human glomerular diseases// Kidney Int. -1996.- 49.- p.461-469.

134. Yamamoto Т., Noble N.A., Miller D.E., Border W.A. Sustained expression of TGF-pl underlies development of progressive kidney fibrosis//Kidney Int.-1994.-45.- p.916-927.

135. Yokoyama H., Wada Т., Furuichi K., Segawa C., Shimizu M., Kobayashi K. et al. Urinary levels chemokines (MCAF/MCP-1, IL-8) reflect distinct disease activities and phases of human IgA nephropathy// J Leukocyte Biol.- 1998.-63.- p.493-499.

136. Zager R.A., Schimpf B.A., Bredl C. L., Gmur D.J. Inorganic iron effects on in vitro hypoxic proximal tubular cell injury// J Clin Invest. -1993.-91.- p.702-708.

137. Zeisberg M., Strutz F., Muller G.A. Role of fibroblast activation in inducing interstitial fibrosis// J Nephrol.- 2000.- 13(3).- p.l 11-120.

138. Zoja C., Donadelli R., Colleoni S. et al. Protein overload stimulates RANTES production by proximal tubular cells depending on NF-kappaB activation// Kidney Int.- 1998.- 53.-p. 1608-1615.

139. Zoja C., Morigi M., Figliuzzi M et al. Proximal tubular cell synthesis and secretion of endothelin-1 on challenge with albumin and other proteins// Am J Kidney. 1995.-26.- p.934-941.

140. Zugmaier G., Paik S., Wilding G. et al. Transforming growth factor f31 induces cachexia and systemic fibrosis without an antitumor effect in nude mice// Cancer Res.- 1991.-51.- p.3590-3594.