Количественные и качественные характеристики системы «тромбоциты-фактор Фон Виллебранда – металлопротеаза ADAMTS13» у больных сепсисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дивакова Юлианна Владиславовна

• Дивакова Юлианна Владиславовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дивакова Юлианна Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ, ИХ РОЛИ В МЕЖКЛЕТОЧНОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА

1.1. Тромбоцитопоэз (мегакариоцитопоэз)

1.2. Современное представление о строении, регуляции и взаимодействии тромбоцитов

1.3. Роль тромбоцитов в образовании тромба

1.4. Физиологическая элиминация тромбоцитов

1.5. Межклеточное взаимодействие и система гемостаза при системной воспалительной реакции

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лица, включенные в исследование

2.2. Клинико-лабораторные характеристики лиц, включенных

в исследование

2.3. Методы исследования

2.4. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнение количественных и качественных адгезивных характеристик фактора фон Виллебранда в группах больных сепсисом с нормальным количеством тромбоцитов в крови, у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и группе здоровых лиц

3.2. Сравнение количественных и качественных характеристик фактора фон Виллебранда у больных сепсисом с количеством тромбоцитов

в крови от 50 до 100 х 109/л, больных ИТП и у здоровых лиц

3.3. Сравнение показателей ADAMTS13:Ag, ADAMTS13:AC

и ADAMTS13:AB у больных сепсисом с нормальным количеством

тромбоцитов, больных ИТП и у здоровых лиц

3.4. Сравнение показателей ADAMTS13: Ag, ADAMTS13:АВ

и ADAMTS13:AС в группах больных сепсисом, больных ИТП

и здоровых лиц

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественные и качественные характеристики системы «тромбоциты-фактор Фон Виллебранда – металлопротеаза ADAMTS13» у больных сепсисом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Изменения свертывающей системы крови у больных cепсисом могут варьировать от минимальной, трудноуловимой доступными методами исследования, активации коагуляции до более серьезных нарушений, сопровождающихся не только изменениями рутинных коагуляционных тестов, но и клинически значимыми проявлениями тромботического и/или геморрагического диатеза [1]. Наиболее значительные нарушения функции свертывающей системы крови могут сопровождаться развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), приводящего к закупорке сосудов малого, а в ряде случаев и среднего калибра фибриновыми тромбами, и одновременно - к геморрагическим проявлениям [2-4]. В физиологических условиях гликокаликс эндотелиальных клеток играет решающую роль в предотвращении нежелательного свертывания крови [5].

Повреждение или активация эндотелиальных клеток различными цитокинами или другими медиаторами воспаления приводят к выраженным изменениям функции эндотелия. Эти изменения включают переход от антикоагулянтных свойств эндотелиальной выстилки к прокоагулянтной, усиление экспрессии молекул адгезии, выработку и секрецию медиаторов воспаления и хемоаттрактантов, увеличение проницаемости стенки сосуда [6]. Эндотелиальные клетки также участвуют в процессах свертывания крови за счет фактора фон Виллебранда (von Willebrand factor, vWF). Он депонирован в специальных цитоплазматических включениях эндотелиальных клеток - тельцах Вейбеля-Паладе и представляет собой адгезивный протеин, который опосредует начальную адгезию тромбоцитов в месте повреждения стенки сосуда. В физиологических условиях vWF связывается с тромбоцитами и обеспечивает их агрегацию в условиях высокого напряжения силы течения крови [7]. Сверхкрупные мультимеры vWF, фиксированные к поверхности

эндотелиальных клеток и/или субэндотелиальных структур (главным образом к коллагену), под влиянием силы течения крови переходят из глобулярной в нитевидную конформацию и приобретают высокую степень тромбогенности за счет открытия активных адгезивных эпитопов. Функционально активные мультимеры vWF расщепляются на более мелкие и менее тромбогенные формы под воздействием специфической металлопротеазы ADAMTS13, выполняющей роль специфического регулятора vWF [5, 8].

Сепсис достаточно часто сопровождается снижением количества тромбоцитов в крови больного. В качестве основного патогенетического механизма развития тромбоцитопении рассматривают их секвестрацию и потребление в процессе образования микротромбов, хотя многие другие механизмы вносят свой вклад в степень выраженности и длительность существования тромбоцитопении при сепсисе [9]. Известно, что тромбоцитопения коррелирует с тяжестью сепсиса и связана с повышенным риском смертности [10-12].

В последние годы внимание исследователей направлено на изучение механизмов взаимодействия в системе «фактор фон Виллебранда -металлопротеаза ADAMTS13» (система vWF - ADAMTS13). Эта система активно рассматривается в рамках нового понимания функциональных механизмов свертывающей системы крови. Безусловно, важная роль в процессах свертывания крови принадлежит тромбоцитам. Между тем количество исследований, рассматривающих физиологические и патофизиологические аспекты взаимодействия между тромбоцитами, vWF и ADAMTS13, недостаточно для полного понимания реализации механизмов гемостаза в условиях сепсиса [5, 13].

Степень разработанности темы исследования

В отечественной и зарубежной литературе представлены публикации, посвященные изучению системы vWF - ADAMTS13 и основанные, главным

образом, на оценке количественного показателя vWF (антиген vWF (vWF:Ag)), количественной характеристики ADAMTS13 (антиген ADAMTS13 (ADAMTS13:Ag)), качественного показателя - активности ADAMTS13 (ADAMTS13:AС)) и антител к ADAMTS13 (ADAMTS13:AB) в условиях системной воспалительной реакции и сепсиса. Между тем в настоящее время фактически отсутствуют научные исследования, оценивающие взаимодействие между тромбоцитами, vWF и ADAMTS13 методом комплексного изучения не только количественного показателя vWF:Ag, но и функциональных характеристик vWF, таких как его способность к связыванию с тромбоцитарным рецептором GPIb (GPIb - связывающая способность vWF (vWF:GPIb)), коллагеном I типа (связывающая способность vWFс коллагеном I типа (vWF:CBAI) и коллагеном III типа (связывающая способность vWF с коллагеном III типа (vWF:CBAШ)) и показателей ADAMTS13:Ag, ADAMTS13:AС, ADAMTS13:AB у больных с сепсисом.

В данной работе анализу подлежали количественные и качественные показатели свертывающей системы крови: концентрация фактора фон Виллебранда (vWF:Ag), тромбоцитсвязывающая способность фактора фон Виллебранда (vWF:GPIb), способность фактора фон Виллебранда связываться с коллагеном I типа (vWF:CBAI) и III типа (vWF:CBAШ), концентрация металлопротеазы ADAMTS13 (ADAMTS13:Ag), активность ADAMTS13 (ADAMTS13:AС), количество специфических антител к металлопротеазе ADAMTS13 (ADAMTS13:AB).

В результате научно-исследовательской работы раскрыты новые патогенетические механизмы взаимодействия в системе «Тромбоциты - фактор фон Виллебранда - ADAMTS13» у больных сепсисом. Данная информация дала новые представления о механизме первичного гемостаза в условиях системной воспалительной реакции.

Цель исследования

Изучить механизмы взаимодействия адгезивного гемостатического белка фактора фон Виллебранда и его специфического регулятора - металлопротеазы ADAMTS13 у больных сепсисом.

Задачи исследования

1. Оценить количественные и качественные показатели фактора фон Виллебранда: vWF:Ag, vWF:GPIb, vWF:CBAI и vWF:CBAIII у больных сепсисом с различным количеством тромбоцитов в крови.

2. Оценить показатели vWF:Ag, vWF:GPIb, vWF:CBAI и vWF:CBAIII в контрольных группах больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и здоровых лиц.

3. Оценить количественные и качественные показатели металлопротеазы ADAMTS13: ADAMTS13:Ag, ADAMTS13:AC, ADAMTS13:AB у больных сепсисом с различным количеством тромбоцитов в крови.

4. Оценить показатели ADAMTS13:Ag, ADAMTS13:AC, ADAMTS13:AB в контрольных группах больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и здоровых лиц.

5. Проанализировать механизмы взаимодействия в системе тромбоциты -фактор фон Виллебранда - ADAMTS13.

Научная новизна исследования

Установлено, что в условиях системной воспалительной реакции повышение концентрации фактора фон Виллебранда носит устойчивый характер и не коррелирует с количеством тромбоцитов.

Доказано, что при тяжелой тромбоцитопении у пациентов с сепсисом нарастает адгезивный потенциал фактора фон Виллебранда за счет тромбоцит- и коллагенсвязывающей способности.

Наглядно показано, что одним из механизмов регуляции активности фактора фон Виллебранда у больных сепсисом без тромбоцитопении является повышенное потребление ADAMTS13.

Продемонстрировано, что в условиях системной воспалительной реакции увеличивается количество антител к металлопротеазе ADAMTS13 у больных сепсисом во всех исследованных группах.

Раскрыты регулирующие механизмы в системе «тромбоциты - фактор фон Виллебранда - ADAMTS13», обеспечивающие отсутствие тромботических и/или геморрагических событий у септических пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения диссертации опубликованы в печати, обсуждены на научно-практических конференциях, международных конгрессах:

- научно-практическая конференция «Джанелидзевские чтения 2024» (Санкт-Петербург, 2024 г.);

- 1 международный научно-практический форум «Волжские берега: инновационные технологии в медицине, биологии и ветеринарии» (Саратов, 2024 г.);

- Российский форум по тромбозу и гемостазу (РФТГ-2024) (Москва, 2024 г.);

- Объединенные VII конгресс гематологов России и IV конгресс трансфузиологов России (Москва, 2024 г.).

Практическая значимость исследования заключается в предложении по улучшению методологии оценки состояния свертывающей системы крови, позволяющей получить новую информацию для стратификации риска развития геморрагических или тромботических осложнений у больных сепсисом и

оптимизации решений при назначении гемостатической или антикоагулянтной терапии.

Методология и методы исследования

Перед началом исследования выполнен анализ отечественных и зарубежных научных публикаций, посвященных современным представлениям о механизмах свертывания крови. Выполнено планирование исследования. Создана электронная база для накопления и хранения информации о лицах, включенных в исследование, и результатах выполненных лабораторных исследований. Исследование показателей клоттингового гемостаза выполнялось на автоматических анализаторах. Статистическую обработку полученных материалов выполнили с использованием программы StatPlus Pro 7.6.1.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая концентрация vWF (vWF:Ag) в крови больных сепсисом носит устойчивый характер, не зависит от количества тромбоцитов в крови у этих больных и не оказывает влияния на их количество.

2. У больных сепсисом имеет место усиление адгезивного потенциала vWF, о чем свидетельствует увеличение значений показателей vWF:GPIb, vWF:CBAI и vWF:CBAIII.

3. Снижение концентрации металлопротеазы ADAMTS13 (ADAMTS13:Ag) в группе больных сепсисом с количеством тромбоцитов в крови > 150 х 109/л свидетельствует о ее повышенном потреблении вследствие регуляторного воздействия на конформационно активные мультимеры vWF.

4. Сохранение достаточной активности металлопротеазы ADAMTS13 (ADAMTS13:AC) у больных сепсисом может рассматриваться как один из механизмов, компенсирующих высокую функциональную активность vWF

и относительный количественный дефицит металлопротеазы ADAMTS13 (ADAMTS13:Ag).

5. Статистически значимое увеличение медиан показателей ADAMTS13:AB у больных сепсисом во всех исследованных группах свидетельствует о большом количестве конформационных переходов металлопротеазы ADAMTS13 в активную форму, необходимую для протеолитического (антитромботического) воздействия на функционально активные мультимеры vWF.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным объемом клинических, лабораторных исследований, базируется на современных методиках учета, сбора, математического моделирования и статистической обработки данных.

Использованные современные методы исследования и статистического анализа адекватны поставленным задачам. Задачи и дизайн исследования обеспечивают достижение намеченной цели. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логично вытекают из системного анализа результатов выполненного исследования.

Основные положения диссертации опубликованы в печати, обсуждены на научно-практических конференциях, международных конгрессах:

- научно-практическая конференция «Джанелидзевские чтения 2024» (Санкт-Петербург, 2024 г.);

- 1-й международный научно-практический форум «Волжские берега: инновационные технологии в медицине, биологии и ветеринарии» (Саратов, 2024 г.);

- Российский форум по тромбозу и гемостазу (РФТГ-2024) (Москва, 2024 г.);

- Объединенные VII конгресс гематологов России и IV конгресс трансфузиологов России (Москва, 2024 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и включенных в международную базу данных Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы включает 190 источников литературы, из них 17 отечественных и 173 иностранных. Работа содержит 13 рисунков и 25 таблиц.

12

Глава 1

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ, ИХ

РОЛИ В МЕЖКЛЕТОЧНОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И СИСТЕМЕ

ГЕМОСТАЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Тромбоцитопоэз (мегакариоцитопоэз)

Основная функция тромбоцитов - обеспечение гемостаза и предотвращение кровотечений, помимо этого в настоящее время тромбоциты все чаще рассматриваются в качестве основных участников ряда патофизиологических процессов, включая воспаление, атерогенез, рост и метастазирование опухоли [14-17].

Тромбоциты - безъядерные клетки крови (2-4 мкм в диаметре), продолжительность жизни тромбоцитов составляет приблизительно от восьми до десяти дней. В течение своего нормального жизненного цикла тромбоциты уменьшаются в размере, таким образом, старые тромбоциты меньше по размеру, чем молодые. В конце своей жизни тромбоциты удаляются из циркуляции в селезенке и печени [18, 19]. У человека референсный диапазон нормального количества тромбоцитов составляет 150-400 х 109/л и для поддержания постоянного уровня необходимо производство 1011 тромбоцитов в день [20].

Тромбоциты представляют собой фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов (МГК), гигантских клеток (50-100 мкм) костного мозга [21-23]. При дифференцировке из гематопоэтических предшественников МГК проходят серию эндомитозов, в результате чего образуется полиплоидные клетки, цитоплазма которых заполнена высокоразвитой внутриклеточной мембранной сетью, называемой системой демаркационных мембран (СДМ) [23] или, по предложению других авторов, инвагинированной мембранной системой [24]. Располагаясь в костном мозге рядом с синусоидальными сосудами зрелые

МГК выпускают в их просвет длинные ветвящиеся отростки цитоплазмы, называемые протромбоцитами. Выросты цитоплазмы удлиняются в кровеносном сосуде, не теряя связи с материнской клеткой, и подпитываются СДМ, которая выполняет функцию мембранного резервуара для роста протромбоцитов, которые, пройдя несколько стадий ремоделирования, в конечном итоге превращаются в зрелые тромбоциты [23].

Открытие тромбопоэтина (TPO) и его специфического рецептора c-Mpl произвело революцию в понимании биологии МГК и тромбоцитов. В 1994 году несколько групп исследователей открыли и клонировали рецептор c-Mpl, который способствует росту и развитию МГК из гемопоэтических стволовых клеток [2529]. Этому открытию в значительной степени способствовало открытие и описание вируса мышиного миелопролиферативного лейкоза (MPLV). Вирус MPLV вызывает острый миелопролиферативный синдром у инфицированных мышей [30]. В 1990 г. был клонирован ответственный онкоген (v-mpl), а через два года был получен протоонкоген (c-Mpl) [31, 32]. На основании предсказанной структуры кодируемого белка стало очевидно, что c-Mpl кодирует рецептор из семейства рецепторов гемопоэтических цитокинов, которое включает рецепторы эритропоэтина, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гормон роста, пролакти и ряд интерлейкинов. Однако при клонировании «рецептора c-Mpl» соответствующий «лиганд c-Mpl» был неизвестен. Исходя из биологии клеток (бипотентная эритроидная/мегакариоцитарная клеточная линия HEL), из которой был клонирован рецептор, было высказано предположение, что лиганд c-Mpl может быть ТПО [33].

В последующие годы это открытие способствовало разработке систем культивирования клеток in vitro, в которых воссоздались процессы дифференцировки МГК, образования цитоплазматических выростов -протромбоцитов, продукции тромбоцитов, что позволило изучить механизмы, регулирующие эти процессы [24, 34].

Мегакариопоэз осуществляется через согласованное действие цитокинов и факторов транскрипции, при этом ТПО является его основным физиологическим регулятором [35]. ТПО кодируется геном, расположенным у человека на длинном плече 3 хромосомы (3q26.3-3q27) [36]. Клонированная кДНК ТПО человека кодирует полипептид из 353 аминокислот, включая секреторную лидерную последовательность из 21 аминокислоты; зрелый белок состоит из двух доменов. Аминоконцевой домен состоит из 154 аминокислот и гомологичен эритропоэтину, который, как и другие члены семейства гемопоэтических цитокинов, имеет укладку из четырех спиралей и связывается с рецептором c-Mpl. Карбоксиконцевой домен ТПО является уникальным и не похож на какие-либо известные белки, обеспечивает правильную трансформацию полипептида в зрелый гормон и отвечает за длительность циркуляции гормона в кровотоке [33]. ТПО синтезируется, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках и некоторых стромальных клетках костного мозга. Биологическая активность ТПО опосредуется связыванием с рецептором c-Mpl, экспрессируемым на гемопоэтических стволовых клетка, МГК и тромбоцитах. с-Mpl является членом семейства цитокиновых рецепторов I типа, группы трансмембранных рецепторов, которые лишены собственной киназной активности, но связаны с цитоплазматическими янус тирозинкиназами (JAK). Связывание ТПО со своим специфическим рецептором c-Mpl, который вне связи с ТПО существует как неактивный мономер или гомодимер на поверхности клетки, вызывает его димеризацию, что приводит к активации янус-киназы 2 (JAK2). В свою очередь, JAK2 модифицирует (фосфорилирует) MPL. Данный молекулярный переход вызывает активацию сигнальных путей следующего (нижестоящего) уровня.

Этими сигнальными путями являются:

- преобразователи сигналов и активаторы транскрипции 3 (STAT3) и 5

(STAT5);

- фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) [35, 37].

Как правило, при тромбоцитопении концентрация ТПО в плазме обратно пропорциональна количеству тромбоцитов [38]. Это происходит из-за петли

авторегуляции. Тромбоциты имеют рецепторы c-Mpl, которые связываются с ТПО и удаляют его из плазмы. По мере увеличения числа тромбоцитов из кровотока удаляется больше количество ТПО, что приводит к снижению уровня ТПО. Наоборот, при тромбоцитопенических состояниях тромбоциты адсорбирует ТПО в меньшем количестве, что позволяет его концентрации возрасти и стимулировать усиление тромбоцитопоэза. Эта регуляторная петля объясняет, почему высокий уровень тромбоцитов в крови связан с низким уровнем ТПО, и наоборот [24].

Ряд цитокинов может играть заметную роль в синергическом взаимодействии с ТПО. Среди них основное внимание уделяется группе цитокинов, неспособных самостоятельно передавать внутриклеточный сигнал и использующих для этой цели связывание с трансмембранным сигнальным белком gp130. Некоторые представители этого семейства, включая интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-11 и ингибирующий лейкоз фактор (LIF), оказывают незначительное влияние или не влияют на пролиферацию МГК, когда действуют сами по себе, но могут усиливать действие IL-3 на мегакариоцитопоэз in vitro [39]. Их основная роль, по-видимому, заключается в ускорении созревания МГК. В экспериментальных моделях in vitro продемонстрировано, что под действием ИЛ-6, ИЛ-11 и LIF увеличивается плоидность ядра и размер МГК [37, 40, 41].

Наряду с цитокинами - синергистами ТПО были идентифицированы ТПО-независимые пути регуляции мегакариоцитопоэза, связанные с действием инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и активированной формы тирозин-РНК-лигазы (YARS) YRSACT [42], лиганд хемокина 5 (с мотивом CC) (CCL5) и ИЛ-1а [43]. Однако роль этих внеклеточных факторов при нормальном мегакариопоэзе еще предстоит выяснить [23].

На внутриклеточном уровне несколько факторов транскрипции вместе с кофакторами и модификаторами хроматина управляют программой, специфичной для мегакариоцитарной линии развития. Мутации этих факторов транскрипции или их белков-мишеней часто приводят к развитию врожденной тромбоцитопении [44, 45]. Для дифференцировки эритроидно-мегакариоцитарных

предшественников большое значение имеет взаимодействие между эритроидным фактором транскрипции (GATA - связывающий фактор 1) (GATA1) и его кофактором FOG1 (обозначается так же, как ZFPM1, друг GATA 1) [46]. Фактор транскрипции GATA1 совместно с FLI1 (друг интегратора лейкемии 1, также известен как фактор транскрипции ERGB) активируют специфические гены, ответственные за регуляцию клеток-предшественников МКГ [47]. Связанный с Runt фактор транскрипции 1 (RUNX1) способствует пролиферации предшественников и модулирует поздние стадии созревания МГК. На завершающие стадии созревания МГК также оказываю влияние белок комплексного локуса EVI1/MDS1 (MECOM) и нуклеарный фактор - эритроид 2 (NF-E2) [48]. Также обсуждается регуляторное влияние микро-РНК (miRNA), которые представляют собой некодирующие молекулы РНК малого размера (в среднем около 22 нуклеотидов), принимающие участие в регуляции генов. Установлено, что экспрессия miRNA может повышаться или понижаться при мегакариопоэзе [49]. Так, в частности, miRNA-22 ингибирует экспрессию независимого фактора роста 1(GFI1), способствуя нормальной дифференцировке МКГ [50]. Контролируя экспрессию своих генов-мишеней, miRNAs, по-видимому, являются важными регуляторами дифференцировки МГК [23].

Согласно классическому представлению о гемопоэзе, асимметричное деление гемопоэтических стволовых клеток приводит к появлению мультипотентных клеток-предшественников, которые постепенно теряют свою способность к самообновлению и мультипотентность, что приводит к появлению бипотентных мегариоцитарно-эритроидных предшественников. Мегакариоцитарно-эритроидные предшественники дифференцируются в унипотентные клетки-предшественники МГК, а затем в клетки-предшественники МГК (MKp) [51].

В процессе мегакариоцитопоэза обсуждается роль миграции созревающих МГК из остеобластических ниш в сосудистые ниши костного мозга, что необходимо для установления контакта с кровеносными сосудами для последующего образования протромбоцитов в сосудистом русле [52]. Между тем,

ряд авторов указывает на то, что костный мозг достаточно сильно васкуляризован и плотно заполнен мегакариоцитами с малой подвижностью, большинство из которых уже находится в сосудистых нишах [53]. Тем не менее, для дифференцировки, по крайней мере, части МГК требуется мигрировать в костном мозге. В этом процессе играют решающую роль два фактора: фактор стромальных клеток 1 альфа (SDFla, известный также как CXCL12) и фактор роста фибробластов 4 (FGF4), которые способствует миграции мегакариоцитарных предшественников, их взаимодействию с эндотелиальными клетками и созреванию [54]. Стромальные клетки также могут вносить свой вклад либо посредством прямого межклеточного взаимодействия, либо посредством секреции белков экстацеллюлярного матрикса или хемокинов [55, 56]. SDFla является членом семейства хемокинов CXC. Он специфически связывает CXC-хемокиновый рецептор 4 (CXCR4), который экспрессируется на всех клетках мегакариоцитарного ростка [57]. На молекулярном уровне SDFla стимулирует поляризацию CXCR4 и секрецию матриксной металлопротеиназы 9 [58], обеспечивая миграцию МГК в направлении градиента SDFla и способствуя их локализации в сосудистых нишах костного мозга [59]. FGF4 связывает и активирует рецепторы FGF, из которых рецепторы FGF типа 1 и типа 2 экспрессируются на клетках мегакариоцитарной линии развития [60]. Подобно действию SDFla, введение FGF4 в эксперименте способно увеличивать количество тромбоцитов in vivo и частично восстанавливать образование тромбоцитов у Thpo-' и Mpl-' мышей путем прямого увеличения клеточной адгезии МГК к эндотелиальным клеткам. Позиционирование сосудистой ниши костного мозга для миграции МГК, обеспечиваемое действиями SDFla и FGF4, также поддерживается васкулярной молекулой клеточной адгезии l (VCAMl) и интегрином VLA4 [37, 54].

На первоначальной стадии развития МГК его хромосомный набор является диплоидным. Диплоидные МГК проходят клеточный цикл так же, как и остальные клетки гемопоэза. С момента начала копирования хромосом без

разделения ядра клетки (эндомитоз) плоидность ядра МГК начинает кратно возрастать. Могут встречаться МГК с плоидностью ядра 128п [21].

В основе эндомитоза лежат нарушения цитокинеза и кариокинеза [61]. Цитокинез в нормальном митозе требует участия ЯЪоА ГТФазы - представителя семейства клеточных сигнальных белков, регулирующего образование цитокинетической борозды в клетках животных за счет взаимодействия с актомиозином [62]. В процессе дифференцировки МГК фактор транскрипции КЦЫХ1 подавляет экспрессию миозина-10 (МТН10). Одновременно происходит подавление экспрессии факторов обмена гуаниновых нуклеотидов GEF-H1 и ЕСТ2, что препятствует активации и накоплению ЯЪоА в средней зоне ядра, тем самым предотвращая активацию миозина-9 (МТН9) и препятствуя разделению ядра клетки [48].

Хотя полиплоидизация сама по себе не обязательна для образования тромбоцитов [63], она может быть более эффективным и энергосберегающим процессом по сравнению с образованием диплоидных клеток, позволяя организму быстро адаптироваться к острой потребности в тромбоцитах [64]. Одновременно с процессом полиплоидизации происходит созревание цитоплазмы МГК. Этот процесс характеризуется увеличением объема МГК и связан со значительным увеличением синтеза белков и липидов. В данный период своего развития МГК начинают экспрессировать специфические для тромбоцитов рецепторы, такие как интегрины ITGA2B и ITGB3, которые участвуют в процессе агрегации тромбоцитов. Принимающий участие в адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, находящемуся в субэндотелии стенки сосуда, рецептор гликопротеина GPVI ^Р6), а так же комплекс GPIb-IX-V, включающий в себя четыре субъединицы: GPIbA ^Р1ВА), GPIbB ^Р1ВВ), GPIX ^Р9) и GPV ^Р5) - необходимый для адгезии к фактору фон Виллебранда (VWF). Кроме того, механизм биогенеза будущих типичных гранул тромбоцитов становится полностью функциональным [23, 65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дивакова Юлианна Владиславовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Angus, D.C. Severe sepsis and septic shock / D.C. Angus, T. van der Poll // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - P. 840-851. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

2. Gando, S. Disseminated intravascular coagulation / S. Gando, M. Levi, C.H. Toh // Nature Rev. Dis. Prim. - 2016. - N 2. - P. 16037. doi: 10.1038/nrdp.2016.37.

3. Levi, M. Coagulation in patients with severe sepsis / M. Levi, T. Poll // Semin. Thromb. Hemost. - 2015. - Vol. 41. - P. 9-15. doi: 10.1055/s-0034-1398376.

4. Levi, M. The role of ADAMTS-13 in the coagulopathy of sepsis / M. Levi, M. Scully, M. Singer // Thromb. Haemost. - 2018 Apr. - Vol. 16, N 4. - P. 646651. doi: 10.1111/jth.13953.

5. Дивакова, Ю.В. Эндотелиально-тромбоцитарное взаимодействие при сепсисе / Ю.В. Дивакова, А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. -2022. - № 67 (3). - С. 406-418. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-406418.

6. Kremer Hovinga, J.A. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock / J.A. Kremer Hovinga, S. Zeerleder, P. Kessler [et al.] // Thromb. Haemost. - 2007 Nov. - Vol. 5, N 11. - P. 22842290. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02743.x.

7. Чернова, Е.В. Фактор Виллебранда / Е.В. Чернова // Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - № 10 (4). - С. 73-80. doi: 10.17816/ mechnikov201810473-80.

8. Колосков, А.В. Металлопротеаза ADAMTS-13 / А.В. Колосков, А.А. Мангушло // Гематология и трансфузиология. - 2019. - № 64 (4). -С. 471-82. doi: 10.35754/02345730-2019-64-4-471-482.

9. Levi, M. Thrombocytopenia in critically ill patients / M. Levi, E.C. Lowenberg // Semin. Thromb. Hemost. - 2008. - Vol. 34. - P. 417-424. doi: 10.1055/s-0028-1092871.

10. Mavrommatis, A.C. Coagulation system and platelets are fully activated in uncomplicated sepsis / A.C. Mavrommatis, T. Theodoridis, A. Orfanidou [et al.] // Crit Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 451-457. doi: 10.1097/ 00003246-200002000-00027.

11. Baughman, R.P. Thrombocytopenia in the intensive care unit / R.P. Baughman, E.E. Lower, H.C. Flessa [et al.] // Chest. - 1993. - Vol. 104. - P. 1243-1247. doi: 10.1378/chest.104.4.124.

12. Assinger, A. Update on Experimental Models and Clinical Data / A. Assinger, W.C. Schrottmaier, M. Saizmann [et al.] // Front Immunol. - 2019 Jul. 17. -Vol. 10. - P. 1687. doi: 10.3389/fimmu.2019.01687.

13. Колосков, А.В. Сравнение количественных и качественных характеристик системы «P-селектин - тромбоциты - фактор фон Виллебранда -металлопротеаза ADAMTS13» у больных сепсисом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и здоровых лиц / А.В. Колосков, Ю.В. Дивакова, Е.Л. Беляева [и др.] // Гематология и трансфузиология. -2023. - № 68 (3). - С. 335-343. doi: 10.35754/0234-5730-2023-68-3-335-343.

14. Lindemann, S. Platelets, inflammation and atherosclerosis / S. Lindemann, B. Krämer, P. Seizer [et al.] // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5 (Suppl 1). -P. 203-211. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02517.x.

15. Engelmann, B. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity / B. Engelmann, S. Massberg // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13(1). - P. 3445. doi: 10.1038/nri3345.

16. Gay, L.J. Contribution of platelets to tumour metastasis / L.J. Gay, B. Felding-Habermann // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11, N 2. - P. 123-134. doi: 10.1038/nrc3004.

17. Gremmel, T. Platelet Physiology / T. Gremmel, A.L. Frelinger, A.D. Michelson [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2016. - Vol. 42(3). - P. 191-204. doi: 10.1055/s-0035-1564835.

18. van, der Meijden, P.E.J. Platelet biology and functions: new concepts and clinical perspectives / P.E.J.van der Meijden, J.W.M. Heemskerk // Nat Rev Cardiol. -2019. - Vol. 16, N 3. - P. 166-179. doi: 10.1038/s41569-018-0110-0.

19. Holinstat, M. Normal platelet function Cancer Metastasis / M. Holinstat// Rev. 2017. - Vol. 36, N 2. - P. 195-198. doi:10.1007/s10555-017-9677-x.

20. Daly, M.E. Determinants of platelet count in humans / M.E. Daly // Haematologica. - 2011. - Vol. 96, N 1. - P. 10-13. doi: 10.3324/haematol.2010. 035287.

21. Колосков, А.В. Мегакариоцитопоэз / А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. - 1995. - № 40 (5). - С. 29-33.

22. Колосков, А. В. Мегакариоциты и фиброз костного мозга / А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. - 1997. - № 42 (1). - С. 29-31.

23. Boscher, J. Blood platelet formation at a glance / J. Boscher, I. Guinard, A. Eckly [et al.] // J. Cell Sci. - 2020. - Vol. 133, N 20. - P. jcs244731. doi: 10.1242/jcs.244731.

24. Machlus, K.R. Interpreting the developmental dance of the megakaryocyte: a review of the cellular and molecular processes mediating platelet formation / K.R. Machlus, J.N. Thon, J.E. Italiano // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 165, N 2. - P. 227-236. doi: 10.1111/bjh.12758.

25. Bartley, T.D. Identification and cloning of a megakaryocyte growth and development factor that is a ligand for the cytokine receptor / T.D. Bartley, J. Bogenberger, P. Hunt [et al.] // Mpl. Cell. - 1994. - Vol. 77, N 7. - P. 11171124. doi: 10.1016/0092-8674(94)90450-2.

26. Kaushansky, K. Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin / K. Kaushansky, S. Lok, R.D. Holly [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 369 (6481). - P. 568-571. doi: 10.1038/369568a0.

27. Kuter, D.J. The purification of megapoietin: a physiological regulator of megakaryocyte growth and platelet production / D.J. Kuter, D.L. Beeler,

R.D. Rosenberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91, N 23. -P. 11104-11108. doi: 10.1073/pnas.91.23.11104.

28. de Sauvage, F.J. Stimulation of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis by the c-Mpl ligand / F.J. de Sauvage, P.E. Hass, S.D. Spencer [et al.] // Nature. -1994. - Vol. 369, N 481. - P. 533-538. doi: 10.1038/369533a0.

29. Wendling, F. cMpl ligand is a humoral regulator of megakaryocytopoiesis / F. Wendling, E. Maraskovsky, N. Debili [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 369, N 6481. - P. 571-574. doi: 10.1038/369571a0.

30. Wendling, F. A retrovirus complex inducing an acute myeloproliferative leukemia disorder in mice / F. Wendling, P. Varlet, M. Charon [et al.] // Virology. - 1986. -Vol. 149(2). - P. 242-246. doi: 10.1016/0042-6822(86)90125-x.

31. Souyri, M. A putative truncated cytokine receptor gene transduced by the myeloproliferative leukemia virus immortalizes hematopoietic progenitors / M. Souyri, I. Vigon, J-F. Penciolelli [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 63, N 6. -P. 1137-1147. doi: 10.1016/0092-8674(90)90410-g.

32. Vigon, I. Molecular cloning and characterization of MPL, the human homolog of the v-mpl oncogene: Identification of a member of the hematopoietic growth factor receptor superfamily / I. Vigon, J-P. Mornon, L. Cocault [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, N 12. - P. 5640-5644. doi: 10.1073/pnas.89.12.5640.

33. Kaushansky, K. Thrombopoiesis / K. Kaushansky // Semin Hematol. - 2015. -Vol. 52, N 1. - P. 4-11. doi: 10.1053/j.seminhematol.2014.10.003.

34. Cramer, E.M. Ultrastructure of platelet formation by human megakaryocytes cultured with the Mpl ligand / E.M. Cramer, F. Norol, J. Guichard [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 89, N 7. - P. 2336-2346.

35. Hitchcock, I.S. Thrombopoietin from beginning to end / I.S. Hitchcock, K. Kaushansky // Br. J. Haematol. - 2014 Apr. - Vol. 165, N 2. - P. 259-268. doi: 10.1111/bjh. 12772.

36. Chang, M.S. Cloning and characterization of the human megakaryocyte growth and development factor (MGDF) gene / M.S. Chang, J. McNinch, R. Basu

[et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, N 2. - P. 511-514. doi: 10.1074/jbc. 270.2.511.

37. Behrens, K. Cytokine control of megakaryopoiesis / K. Behrens, W.S. Alexander // Growth Factors. - 2018. - Vol. 36, N 3-4. - P. 89-103. doi: 10.1080/08977194.2018.1498487.

38. Nichol, J.L. Megakaryocyte growth and development factor. Analyses of in vitro effects on human megakaryopoiesis and endogenous serum levels during chemotherapy-induced thrombocytopenia / J.L. Nichol, M.M. Hokom, A. Hornkohl [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, N 6. - P. 2973-2978. doi: 10.1172/JCI118005.

39. Gordon, M.S. Growth factors affecting human thrombocytopoiesis: potential agents for the treatment of thrombocytopenia / M.S. Gordon, R. Hoffman // Blood. - 1992. - Vol. 80, N 2. - P. 302-307.

40. Ishibashi, T. Human interleukin 6 is a direct promoter of maturation of megakaryocytes in vitro / T. Ishibashi, H. Kimura, T. Uchida [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86, N 15. - P. 5953-5957. doi: 10.1073/pnas.86. 15.5953.

41. Burstein, S.A. Leukemia inhibitory factor and interleukin-11 promote maturation of murine and human megakaryocytes in vitro / S.A. Burstein, R.L. Mei, J. Henthorn [et al.] // J. Cell. Physiol. - 1992. - Vol. 153, N 2. - P. 305-312. doi: 10.1002/jcp.1041530210.

42. Kanaji, T. Tyrosyl-tRNA synthetase stimulates thrombopoietin-independent hematopoiesis accelerating recovery from thrombocytopenia / T. Kanaji, M.N. Vo, S. Kanaji [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. - Vol. 115, N 35. -P. E8228-E8235. doi: 10.1073/pnas.1807000115.

43. Noetzli, L.J. New insights into the differentiation of megakaryocytes from hematopoietic progenitors / L.J. Noetzli, S.L. French, K.R. Machlus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2019. - Vol. 39, N 7. - P. 1288-1300. doi: 10.1161/ATVBAHA. 119.312129.

44. Balduini, C.L. Inherited thrombocytopenias-recent advances in clinical and molecular aspects / C.L. Balduini, F. Melazzini, A. Pecci // Platelets. - 2017. -Vol. 28, N 1. - P. 3-13. doi: 10.3109/09537104.2016.1171835.

45. Almazni, I. Inherited thrombocytopenia: update on genes and genetic variants which may be associated with bleeding / I. Almazni, R. Stapley, N.V. Morgan // Front. Cardiovasc. Med. - 2019. - Vol. 6. - P. 80. doi: 10.3389/fcvm.2019.00080.

46. Mancini, E. FOG-1 and GATA-1 act sequentially to specify definitive megakaryocyte and erythroid progenitors / E. Mancini, A. Sanjuan-Pla, L. Luciani [et al.] // EMBO J. - 2012. - Vol. 31, N 2. - P. 351-365. doi: 10.1038/ emboj.2011.390.

47. Huang, H. Differentiation-dependent interactions between RUNX-1 and FLI-1 during megakaryocyte development / H. Huang, M. Yu, T.E. Akie [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2009. - Vol. 29, N 15. - P. 4103-4115. doi: 10.1128/MCB.00090-09.

48. Mazzi, S. Megakaryocyte and polyploidization / S. Mazzi, L. Lordier, N. Debili [et al.] // Exp. Hematol. - 2018. - Vol. 57. - P. 1-13. doi: 10.1016/j.exphem.2017. 10.001.

49. Raghuwanshi, S. MicroRNA function in megakaryocytes / S. Raghuwanshi, S. Dahariya, S.S. Musvi [et al.] // Platelets. - 2019. - Vol. 30, N 7. - P. 809-816. doi: 10.1080/09537104.2018.1528343.

50. Weiss, C.N. microRNA-22 promotes megakaryocyte differentiation through repression of its target, GFI1 / C.N. Weiss, K. Ito // Blood Adv. - 2019. - Vol. 3, N 1. - P. 33-46. doi: 10.1182/bloodadvances.2018023804.

51. Woolthuis, C.M. Hematopoietic stem/progenitor cell commitment to the megakaryocyte lineage / C.M. Woolthuis, C.Y. Park // Blood. - 2016. - Vol. 127, N 10. - P. 1242-1248. doi: 10.1182/blood-2015-07-607945.

52. Machlus, K.R. The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation / K.R. Machlus, J.E. Italiano // J. Cell Biol. - 2013. - Vol. 201, N 6. - P. 785-796. doi: 10.1083/jcb.201304054.

53. Stegner, D. Thrombopoiesis is spatially regulated by the bone marrow vasculature / D. Stegner, J.M.M. van Eeuwijk, O. Angay [et al.] // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8, N 1. - P. 127. doi: 10.1038/s41467-017-00201-7.

54. Avecilla, S.T. Chemokine-mediated interaction of hematopoietic progenitors with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis / S.T. Avecilla, K. Hattori, B. Heissig [et al.] // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, N 1. - P. 64-71. doi: 10.1038/nm973.

55. Tamura, S. Podoplanin-positive periarteriolar stromal cells promote megakaryocyte growth and proplatelet formation in mice by CLEC-2 / S. Tamura, K. Suzuki-Inoue, N. Tsukiji [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127, N 13. - P. 17011710. doi: 10.1182/blood-2015-08-663708.

56. Brouard, N. A unique microenvironment in the developing liver supports the expansion of megakaryocyte progenitors / N. Brouard, C. Jost, N. Matthias [et al.] // Blood Adv. - 2017. - Vol. 1, N 21. - P. 1854-1866. doi: 10.1182/ bloodadvances.2016003541.

57. Wang, J.F. The alpha-chemokine receptor CXCR4 is expressed on the megakaryocytic lineage from progenitor to platelets and modulates migration and adhesion / J.F. Wang, Z.Y. Liu // Blood. - 1998. - Vol. 92, N 3. - P. 756-764.

58. Lane, W.J. Stromal-derived factor 1-induced megakaryocyte migration and platelet production is dependent on matrix metalloproteinases / W.J. Lane, S. Dias, K. Hattori [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96, N 13. - P. 4152-4159.

59. Niswander, L.M. SDF-1 dynamically mediates megakaryocyte niche occupancy and thrombopoiesis at steady state and following radiation injury / L.M. Niswander, K.H. Fegan, P.D. Kingsley [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, N 2. - P. 277-286. doi: 10.1182/blood-2014-01-547638.

60. Bikfalvi, A. Interaction of fibroblast growth factor (FGF) with megakaryocytopoiesis and demonstration of FGF receptor expression in megakaryocytes and megakaryocytic-like cells / A. Bikfalvi, Z.C. Han, G. Fuhrmann // Blood. - 1992. - Vol. 80, N 8. - P. 1905-1913.

61. Lordier, L. Aurora B is dispensable for megakaryocyte polyploidization, but contributes to the endomitotic process / L. Lordier, Y. Chang, A. Jalil [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 13. - P. 2345-2355. doi: 10.1182/blood-2010-01-265785.

62. Basant, A. Spatiotemporal regulation of RhoA during cytokinesis / A. Basant, M. Glotzer // Curr. Biol. 2018. - Vol. 28, N 9. - P. R570-R580. doi: 10.1016/j. cub.2018.03.045.

63. Potts, K.S. A lineage of diploid platelet-forming cells precedes polyploid megakaryocyte formation in the mouse embryo / K.S. Potts, T.J. Sargeant, J.F. Markham [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, N 17. - P. 2725-2729. doi: 10.1182/blood-2014-02-559468.

64. Vainchenker, W. Megakaryocyte polyploidization: role in platelet production / W. Vainchenker, H. Raslova // Platelets. - 2020. - Vol. 31, N 6. - P. 707-716. doi: 10.1080/09537104.2019.1667497.

65. Nurden, A.T. Platelet membrane glycoproteins: a historical review / A.T. Nurden // Semin. Thromb. Hemost. - 2014. - Vol. 40, N 5. - P. 577-584. doi: 10.1055/s-0034-1383826.

66. Aguilar, A. Importance of environmental stiffness for megakaryocyte differentiation and proplatelet formation / A. Aguilar, F. Pertuy, A. Eckly [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128, N 16. - P. 2022-2032. doi: 10.1182/blood-2016-02-699959.

67. Schulze, H. Characterization of the megakaryocyte demarcation membrane system and its role in thrombopoiesis / H. Schulze, M. Korpal, J. Hurov [et al.] // Blood. -2006 May 15. - Vol. 107, N 10. - P. 3868-3875. doi: 10.1182/blood-2005-07-2755.

68. Eckly, A. Megakaryocytes use in vivo podosome-like structures working collectively to penetrate the endothelial barrier of bone marrow sinusoids / A. Eckly, C. Scandola, A. Oprescu [et al.] // J, Thromb, Haemost. - 2020. -Vol. 18, N 11. - P. 2987-3001. doi: 10.1111/jth.15024.

69. Bornert, A. Cytoskeletal-based mechanisms differently regulate in vivo and in vitro proplatelet formation / A. Bornert, J. Boscher, F. Pertuy [et al.] // Haematologica. - 2021. - Vol. 106, N 5. - P. 1368-1380. doi: 10.3324/haematol. 2019.239111.

70. Bender, M. Microtubule sliding drives proplatelet elongation and is dependent on cytoplasmic dynein / M. Bender, J.N. Thon, A.J. Ehrlicher [et al.] // Blood. -2015. - Vol. 12, N 5. - P. 860-868. doi: 10.1182/blood-2014-09-600858.

71. Shin, J.-W. Myosin-II inhibition and soft 2D matrix maximize multinucleation and cellular projections typical of platelet-producing megakaryocytes / J.-W. Shin, J. Swift, K.R. Spinler [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108, N 28. - P. 11458-11463. doi: 10.1073/pnas.1017474108.

72. Semeniak, D. Proplatelet formation is selectively inhibited by collagen type I through Syk-independent GPVI signaling / D. Semeniak, R. Kulawig, D. Stegner [et al.] // J. Cell Sci. - 2016. - Vol. 129, N 18. - P. 3473-3484. doi: 10.1242/jcs. 187971.

73. Malara, A. Extracellular matrix structure and nano-mechanics determine megakaryocyte function / A. Malara, C. Gruppi, I. Pallotta [et al.] // Blood. -2011. - Vol. 118, N 16. - P. 4449-4453. doi: 10.1182/blood-2011-04-345876.

74. Tozzi, L. Multi-channel silk sponge mimicking bone marrow vascular niche for platelet production / L. Tozzi, P.A. Laurent, C.A. Di Buduo [et al.] // Biomaterials. - 2018. - Vol. 178. - P. 122-133. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018. 06.018.

75. Abbonante, V. A new path to platelet production through matrix sensing / V. Abbonante, C.A. Di Buduo, C. Gruppi [et al.] // Haematologica. - 2017. -Vol. 10, N 7. - P. 1150-1160. doi: 10.3324/haematol.2016.161562.

76. Ward, C.M. Matrix mechanosensation in the erythroid and megakaryocyte lineages / C.M. Ward, K. Ravid // Cells. - 2020. - Vol. 9, N 4. - P. 894. doi: 10.3390/cells9040894.

77. Levine, R.F. Circulating megakaryocytes: delivery of large numbers of intact, mature megakaryocytes to the lungs / R.F. Levine, A. Eldor, P.K. Shoff [et al.] //

Eur. J. Haematol. - 1993. - Vol. 51, N 4. - P. 233-246. doi: 10.1111/j.1600-0609.1993.tb00637.x.

78. Lefranfais, E. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors / E. Lefranfais, G. Ortiz-Munoz, A. Caudrillier [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 544, N 7648. - P. 105-109. doi: 10.1038/ nature21706.

79. Ouzegdouh, Y. The physical and cellular conditions of the human pulmonary circulation enable thrombopoiesis / Y. Ouzegdouh, C. Capron, T. Bauer [et al.] // Exp. Hematol. - 2018. - Vol. 63. - P. 22-27.e3. doi: 10.1016/j.exphem.2018. 04.001.

80. Kauskot, A. Platelet receptors / A. Kauskot, M.F. Hoylaerts // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - Vol. 210. - P. 23-57. doi: 10.1007/978-3-642-29423-5_2.

81. Gardiner, E.E. Structure and Function of Platelet Receptors Initiating Blood Clotting / E.E. Gardiner, K.R. Andrews // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. -Vol. 844. - P. 263-275. doi: 10.1007/978-1-4939-2095-2_13.

82. Беляева, Е.Л. Изменения уровня Р-селектина при эндотелиальной дисфункции у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми событиями и сепсисом / Е.Л. Беляева, А.В. Колосков, Ю.В. Дивакова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2024. - № 2. - P. 54-59. doi: 10.25555/ THR.2024.2.1099.

83. Andrews, R.K. Glycoprotein Ib-IX-V / R.K. Andrews, E.E. Gardiner, Y. Shen [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2003. - Vol. 35, N 8. - P. 1170-1174. doi: 10.1016/s13 57-2725(02)00280-7.

84. Romo, G.M. The glycoprotein Ib-IX-V complex is a platelet counterreceptor for P-selectin / G.M. Romo, J.F. Dong, A.J. Schade [et al.] // J. Exp. Med. - 1999. -Vol. 190, N 6. - P. 803-814. doi: 10.1084/jem.190.6.803.

85. Plow, E.F. The biology of glycoprotein IIb-IIIa / E.F. Plow, T. Byzova // Coron. Artery Dis. - 1999. - Vol. 10, N 8. - P. 547-551. doi: 10.1097/00019501199912000-00002.

86. Savage, B. Mechanisms of platelet aggregation / B. Savage, M. Cattaneo, Z.M. Ruggeri // Curr. Opin. Hematol. - 2001. - Vol. 8, N 5. - P. 270-276. doi: 10.1097/00062752-200109000-00002.

87. Cosemans, J.M. Key role of glycoprotein Ib/V/IX and von Willebrand factor in platelet activation-dependent fibrin formation at low shear flow / J.M.E.M. Cosemans, S.E.M. Schols, L. Stefanini [et al.] // Blood. - 2011. -Vol. 117, N 2. - P. 651-660. doi: 10.1182/blood-2010-01-262683.

88. Huizinga, E.G. Structures of glycoprotein Iba and its complex with vonWillebrand Factor A1 domain / E.G. Huizinga, S. Tsuji, R.A.P. Romijn [et al.] // Science. -2002. - Vol. 297, N 5584. - P. 1176-1179. doi: 10.1126/science.107355.

89. Colace, T.V. Microfluidics and coagulation biology / T.V. Colace, G.W. Tormoen, O.J. McCarty [et al.] // Ann Rev. Biomed. Eng. - 2013. - Vol. 15. - P. 283-303. doi: 10.1146/annurev-bioeng-071812-152406.

90. Bradford, H.N. Human factor XII binding to the glycoprotein Ib-IX-V complex inhibits thrombin-induced platelet aggregation / H.N. Bradford, R.A. Pixley, R.W. Colman // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 30. - P. 22756-22763. doi: 10.1074/jbc.M002591200.

91. Chavakis, T. High molecular weight kininogen regulates platelet-leukocyte interactions by bridging Mac-1 and glycoprotein Ib / T. Chavakis, S. Santoso, K.J. Clemetson [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, N 46. - P. 4537545381. doi: 10.1074/jbc.M304344200.

92. Shantsila, E. Circulating microparticles in cardiovascular disease: implications for atherogenesis and atherothrombosis / E. Shantsila, P.W. Kamphuisen, G.Y.H. Lip // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, N 11. - P. 2358-2368. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04007.x.

93. Pluskota, E. Expression, activation, and function of integrin aM02 (Mac-1) on neutrophil-derived microparticles / E. Pluskota, N.M. Woody, D. Szpak [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 6. - P. 2327-2335. doi: 10.1182/blood-2007-12-127183.

94. White, J.G. The blood platelet open canalicular system: a two-way street / J.G. White, G. Escolar // Eur. J. Cell. Biol. 1991. - Vol. 56 (2). - P. 233-242.

95. King, S.M. Development of platelet secretory granules / S.M. King, G.L. Reed // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2002. - Vol. 13 (4). - P. 293-302. doi:10.1016/ s1084952102000599.

96. Reed, G.L. Platelet secretory mechanisms / G.L. Reed // Semin. Thromb. Hemost. - 2004. - Vol. 30, N 4. - P. 441-450. doi: 10.1055/s-2004-833479.

97. Ruggeri, Z.M. Platelets in atherothrombosis / Z.M. Ruggeri // Nat. Med. - 2002. -Vol. 8, N 11. - P. 1227-1234. doi: 10.1038/nm1102-1227.

98. Meng, R. Defective release of a granule and lysosome contents from platelets in mouse Hermansky-Pudlak syndrome models / R. Meng, J. Wu, D.C. Harper [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125, N 10. - P. 1623-1632. doi: 10.1182/blood-2014-07-586727.

99. Adam, F. Kinesin-1 is a new actor involved in platelet secretion and thrombus stability / F. Adam, A. Kauskot, M. Kurowska [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2018. - Vol. 38, N 5. - P. 1037-1051. doi: 10.1161/ATVBAHA. 117.310373.

100. Shekhonin, B.V. Distribution of type I, III, IV and V collagen in normal and atherosclerotic human arterial wall: immunomorphological characteristics / B.V. Shekhonin, S.P. Domogatsky, V.R. Muzykantov [et al.] // Coll. Relat. Res. -1985. - Vol. 5, N 4. - P. 355-368. doi:10.1016/s0174-173x(85)80024-8.

101. De Witt, S.M. Identification of platelet function defects by multi-parameter assessment of thrombus formation / S.M. De Witt, F. Swieringa, R. Cavill [et al.] // Nat. Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 4257. doi: 10.1038/ncomms5257.

102. Swieringa, F. Integrating platelet and coagulation activation in fibrin clot formation / F. Swieringa, H.M.H. Spronk, J.W.M. Heemskerk [et al.] // Res. Pract. Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 2, N 3. - P. 450-460. doi: 10.1002/rth2.12107.

103. Stalker, T.J. Hierarchical organization in the hemostatic response and its relationship to the platelet-signaling network / T.J. Stalker, E.A. Traxler, J. Wu

[et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121(10). - P. 1875-1885. doi: 10.1182/blood-2012-09-457739.

104. Welsh, J.D. A system approach to hemostasis: 4. How hemostatic thrombi limit the loss of plasma-borne molecules from the microvasculature / J.D. Welsh, R.W. Muthard, T.J. Stalker [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127, N 12. - P. 15981605. doi: 10.1182/blood-2015-09-672188.

105. Welsh, J.D. A system approach to hemostasis: 1. The interdependence of thrombus architecture and agonist movements in the gaps between platelets / J.D. Welsh, T.J. Stalker, R. Voronov [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, N 11. -P. 1808-1815. doi: 10.1182/blood-2014-01-550335.

106. Swieringa, F. Rate-limiting roles of the tenase complex of factors VIII and IX in platelet procoagulant activity and formation of platelet-fibrin thrombi under flow / F. Swieringa, M.J. Kuijpers, M.M. Lamers [et al.] // Haematologica. - 2015. -Vol. 100, N 6. - P. 748-756. doi: 10.3324/haematol.2014.116863.

107. Boulaftali, Y. Platelet immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) signaling and vascular integrity / Y. Boulaftali, P.R. Hess, M.L. Kahn. [et al.] // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114, N 7. - P. 1174-1184. doi: 10.1161 /CIRCRESAHA. 114.301611.

108. Payne, H. Mice with a deficiency in CLEC-2 are protected against deep vein thrombosis / H. Payne, T. Ponomaryov, S.P. Watson [et al.] // Blood. - 2017. -Vol. 129, N 14. - P. 2013-2020. doi: 10.1182/blood-2016-09-742999.

109. Stefanini, L. RASA3 is a critical inhibitor of RAP1-dependent platelet activation / L. Stefanini, D.S. Paul, R.F. Robledo [et al.] // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol. 125, N 4. - P. 1419-1432. doi: 10.1172/JCI77993.

110. Edelstein, L.C. The role of platelet microvesicles in intercellular communication / L.C. Edelstein // Platelets. - 2017. - Vol. 28, N 3. - P. 222-227. doi: 10.1080/ 09537104.2016.1257114.

111. Melki, I. Platelet microvesicles in health and disease / I. Melki, N. Tessandier, A. Zufferey [et al.] // Platelets. - 2017. - Vol. 28, N 3. - P. 214-221. doi: 10.1080/ 09537104.2016.1265924.

112. Holinstat, M. Coronary heart disease risk factors take a disproportional toll on women / M. Holinstat, B.E. Tourdot // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. -Vol. 35, N 4. - P. 750-751. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.305466.

113. Koupenova, M. Sex differences in platelet toll-like receptors and their association with cardiovascular risk factors / M. Koupenova, E. Mick, E. Mikhalev [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. - Vol. 35, N 4. - P. 1030-1037. doi: 10.1161/ATVBAHA. 114.304954.

114. McArthur, K. Apoptosis in megakaryocytes and platelets: the life and death of a lineage / K. McArthur, S. Chappaz, B.T. Kile // Blood. - 2018. - Vol. 131, N 6. -P. 605-610. doi: 10.1182/blood-2017-11 -742684.

115. Mason, K.D. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span / K.D. Mason, M.R. Carpinelli, J.I. Fletcher [et al.] // Cell. - 2007. - Vol. 128, N 6. - P. 1173-1186. doi: 10.1016/j.cell.2007.01.037.

116. Quach, M.E. Mechanisms of platelet clearance and translation to improve platelet storage / M.E. Quach, W. Chen, R. Li // Blood. - 2018. - Vol. 131, N 14. -P. 1512-1521. doi: 10.1182/blood-2017-08-743229.

117. Grozovsky, R. Regulating billions of blood platelets: glycans and beyond / R. Grozovsky, S. Giannini, H. Falet [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126, N 16. -P. 1877-1884. doi: 10.1182/blood-2015-01-569129.

118. Alhasan, A.A. Circular RNA enrichment in platelets is a signature of transcriptome degradation / A.A. Alhasan, O.G. Izuogu, H.H. Al-Balool [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127, N 9. - P. e1-e11. doi: 10.1182/blood-2015-06-649434.

119. Singer, M. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Singer, C.S. Deutschman, C.W. Seymour [et al.] // JAMA. -2016. - Vol. 315, N 8. - P. 801-810. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

120. van der Poll, T. Platelet activation and endothelial cell dysfunction / T. van der Poll, R.I. Parker // Crit. Care Clin. - 2020. - Vol. 36, N 2. - P. 233253. doi: 10.1016/j.ccc.2019.11.002.

121. Opal, S.M. ndothelial barrier dysfunction in septic shock / S.M. Opal, T. van der Poll // J. Intern. Med. - 2015. - Vol. 277, N 3. - P. 277-293. doi: 10.1111/joim.12331.

122. Uchimido, R. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis / R. Uchimido, E.P. Schmidt, N.I. Shapiro // Crit Care. - 2019. - Vol. 23, N 1. -P. 16. doi: 10.1186/s 13054-018-2292-6.

123. Iba, T. Derangement of the endothelial glycocalyx in sepsis / T. Iba, J.H. Levy // J. Thromb. Haemost. - 2019. - Vol. 17, N 2. - P. 283-294. doi: 10.1111/jth.14371.

124. Колосков, А.В. Распространенность мутации гена фактора V (Лейден) и гена протромбина G20210A у женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа / А.В. Колосков, Е.В. Чернова // Гематология и трансфузиология. - 2019. -Т. 64, № 1. - С. 60-65. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-1-60-65.

125. Колосков, А.В. Изменения активности металлопротеазы ADAMTS13 и антигена фактора фон Виллебранда у больных острым коронарным синдромом / А.В. Колосков, А.А. Мангушло, Е.Л. Беляева [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2022. - Т. 67, № 2. - С. 160-170. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-2-160-170.

126. Беляева, Е.Л. Сравнение количественных и качественных характеристик системы «фактор фон Виллебранда - металлопротеаза ADAMTS13» у больных острым инфарктом миокарда и ишемическим инсультом / Е.Л. Беляева, А.В. Колосков, И.М. Гуткин [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2022. - Т. 67, № 3. - С. 367-376. doi: 10.35754/0234-57302022-67-3-367-376.

127. Колосков, А.В. Частота встречаемости нарушения связывающей способности фактора фон Виллебранда с коллагеном I и III типов у больных болезнью Виллебранда 1-го типа / А.В. Колосков, М.Ю. Васильева, О.И. Филиппова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2023. - Т. 68, № 1. - С. 62-69.

128. Колосков, А.В. Характеристика гемостатической системы «P-селектин -фактор фон Виллебранда - металлопротеаза ADAMTS13» во время родов

у женщин с физиологически протекающей беременностью / А.В. Колосков, А.Б. Ильин, А.А. Столица [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2024. -Т. 69, № 2. - С. 178-188. doi: 10.35754/0234-5730-2024-69-2-178-188.

129. Беляева, Е.Л. Исследование показателей VWF:GP1B и SP-селектина у хирургических больных с сепсисом бактериальной природы - новый подход к оценке состояния коагуляционного гемостаза / Е.Л. Беляева, Ю.В. Дивакова, А.В. Колосков [и др.] // Сборник материалов I Международного научно-практического форума «Волжские берега. Современные технологии в медицине, биологии и ветеринарии». - Саратов, 2024. - С. 10-12.

130. Токарева, И.П. Сравнение показателей растворимого Р-селектина и GPIb-активности фактора фон Виллебранда у больных сепсисом без тромботических осложнений и больных острым инфарктом миокарда / И.П. Токарева, Ю.В. Дивакова, Е.Л. Беляева, А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. - 2024. - № 69 (2) приложение. - С. 344-345.

131. Дивакова, Ю.В. Механизмы обеспечения точки гемостатического равновесия в системе фактор фон Виллебранда - металлопротеаза ADAMTS13 у больных сепсисом / Ю.В. Дивакова, А.В. Колосков // Гематология и трансфузиология. - 2024. - № 69 (2), приложение. - С. 36-37.

132. Petito, E. A dichotomy in platelet activation: evidence of different functional platelet responses to inflammatory versus haemostatic stimuli / E. Petito, R.T. Amison, E. Piselli [et al.] // Thromb. Res. - 2018. - Vol. 172. - P. 110-118. doi: 10.1016/j.thromres.2018.10.019.

133. Hubertus, K. Reciprocal regulation of human platelet function by endogenous prostanoids and through multiple prostanoid receptors / K. Hubertus, M. Mischnik, J. Timmer [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 740. - P. 15-27. doi: 10. 1016/j.ejphar.2014.06.030.

134. Rex, S. Immune versus thrombotic stimulation of platelets differentially regulates signaling pathways, intracellular protein-protein interactions, and alpha-granule

release / S. Rex, L.M. Beaulieu, D.H. Perlman [et al.] // Thromb. Haemost. -2009. - Vol. 102. - P. 97. doi: 10.1160/TH08-08-0513.

135. Reitsma, S. The endothelial glycocalyx: composition, functions, andvisualization / S. Reitsma, D.W. Slaaf, H. Vink [et al.] // Pflugers Arch. - 2007. - Vol. 454, N 3. - P. 345-359. doi: 10.1007/s00424-007-0212-8.

136. Joffre, J. Am J Respir / J. Joffre, J. Hellman, C. Ince, H. Ait-Oufella [et al.] // Crit. Care Med. - 2020. - Vol. 202, N 3. - P. 361-370. doi: 10.1164/rccm.201910-1911TR.

137. Chelazzi, C. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability / C. Chelazzi, G. Villa, P. Mancinelli [et al.] // Crit. Care. - 2015. - Vol. 19, N 1. -P. 26. doi: 10.1186/s 13054-015-0741 -z.

138. Ince, C. The endothelium in sepsis / C. Ince, P.R. Mayeux, T. Nguyen [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 45, N 3. - P. 259-270. doi:10.1097/SHK.0000000000000473.

139. Vardon-Bounes, F. Platelets are critical key players in sepsis / F. Vardon-Bounes, S. Ruiz, M.P. Gratacap [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 14. -P. 3494. doi: 10.3390/ijms20143494.

140. Levi, M. Systemic versus localized coagulation activation contributing to organ failure in critically ill patients / M. Levi, T. van der Poll, M. Schultz // Semin. Immunopathol. - 2012. - Vol. 34, N 1. - P. 167-179. doi: 10.1007/s00281-011-0283-7.

141. Dolmatova, E.V. The effects of sepsis on endotheliumand clinical implications / E.V. Dolmatova, K. Wang, R. Mandavilli [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2021. -Vol. 117, N 1. - P. 60-73. doi: 10.1093/cvr/cvaa070.

142. Chousterman, B.G. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis / B.G. Chousterman, F.K. Swirski, G.F. Weber // Semin. Immunopathol. - 2017. -Vol. 39, N 5. - P. 517-528. doi: 10.1007/s00281-017-0639-8.

143. Li, P. Characterization of mice deficient in interleukin-1 beta converting enzyme / P. Li, H. Allen, S. Banerjee [et al.] // J. Cell Biochem. - 1997. - Vol. 64, N 1. -P. 27-32. doi: 10.1002/(sici)1097-4644(199701)64:1<27::aid-jcb5>3.0.co;2-1.

144. Martinez-Mier, G. Adhesion molecules in liver ischemia and reperfusion / G. Martinez-Mier, L.H. Toledo-Pereyra, P.A. Ward // J. Surg. Res. - 2000. -Vol. 94, N 2. - P. 185-194. doi: 10.1006/jsre.2000.6006.

145. Zhong, L. Endothelial microRNAs regulating the NF-kappaB pathway and cell adhesion molecules during inflammation / L. Zhong, M.J. Simard, J. Huot // FASEB J. - 2018. - Vol. 32, N 8. - P. 4070-4084. doi: 10.1096/fj.201701536R.

146. Vestweber, D. How leukocytes cross the vascular endothelium / D. Vestweber // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 15, N 11. - P. 692-704. doi: 10.1038/nri3908.

147. Schaefer, A. Endothelial CD2AP binds the receptor ICAM-1 to control mechanosignaling, leukocyte adhesion, and the route of leukocyte diapedesis in vitro / A. Schaefer, T.J. van Duijn, J. Majolee [et al.] // J. Immunol. - 2017. -Vol. 198, N 12. - P. 4823-4836. doi: 10.4049/jimmunol.1601987.

148. Kolaczkowska, E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation / E. Kolaczkowska, P. Kubes // Nat. Rev. Immunol. - 2013. -Vol. 13, N 3. - P. 159-175. doi: 10.1038/nri3399.

149. Brinkmann, V. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria / V. Brinkmann // Science. - 2004. - Vol. 303, N 5663. - P. 1532-1535. doi: 10.1126/science. 1092385.

150. Воробьева, Н.В. НЕТоз: молекулярные механизмы, роль в физиологии и патологии / Н.В. Воробьева, Б.В. Черняк // Биохимия. - 2020. - Т. 85, № 10. - С. 1383-1397. doi: 10.31857/S0320972520100061.

151. Narasaraju, T. Excessive neutrophils and neutrophil extracellular traps contribute to acute lung injury of influenza pneumonitis / T. Narasaraju, E. Yang, R. P. Samy [et al.] // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179, N 1. - P. 199-210. doi: 10.1016/j. ajpath.2011.03.013.

152. Saitoh, T. Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodeficiency virus-1 / T. Saitoh, J. Komano, Y. Saitoh [et al.] // Vol. Cell Host. Microbe. - 2012. - Vol. 12, N 1. - P. 109-116. doi: 10.1016/j.chom.2012. 05.015.

153. Urban, C.F. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms / C.F. Urban, U. Reichard, V. Brinkmann [et al.] // Cell Microbiol. - 2006. - Vol. 8, N 4. - P. 668-676. doi: 10.1111/j. 1462-5822.2005. 00659.x.

154. Fuchs, T.A. Duerschmied D. [et al.] (2010). Extracellular DNA traps promote thrombosis / T.A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, N 36. - P. 15880-15885. doi: 10.1073/pnas. 1005743107.

155. Wake, H. Histidine-rich glycoprotein prevents septic lethality through regulation of immunothrombosis and inflammation / H. Wake, S. Mori, K. Liu [et al.] // EBioMedicine. - 2016. - Vol. 9. - P. 180-194. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.06.003.

156. Aslam, R. Platelet Toll-like receptor expression modulates lipopolysaccharide-induced thrombocytopenia and tumor necrosis factor-alpha production in vivo / R. Aslam, E.R. Speck, M. Kim [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 637-641. doi: 10.1182/blood-2005-06-2202.

157. Brown, G.T. Lipopolysaccharide signaling without a nucleus: Kinase cascades stimulate platelet shedding of proinflammatory IL-1ß-rich microparticles / G.T. Brown, T.M. McIntyre // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, N 9. - P. 54895496. doi:10.4049/jimmunol.1001623.

158. Blair, P. Stimulation of Toll-like receptor 2 in human platelets induces a thromboinflammatory response through activation of phosphoinositide 3-kinase / P. Blair, S. Rex, O. Vitseva [et al.] // Circ. Res. - 2009. - Vol. 104, N 3. - P. 346354. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.185785.

159. Jenne, C.N. Platelets in inflammation and infection / C.N. Jenne, P. Kubes // Platelets. - 2015. - Vol. 26, N 4. - P. 286-292. doi: 10.3109/09537104.2015. 1010441.

160. Thon, J.N. T granules in human platelets function in TLR9 organization and signaling / J.N. Thon, C.G. Peters, K.R. Machlus [et al.] // J. Cell Biol. - 2012. -Vol. 198. - P. 561-574. doi: 10.1083/jcb.201111136.

161. Camicia, G. Neutrophil extracellular traps in sepsis / G. Camicia, R. Pozner,

G. de Larranaga // Shock. - 2014. - Vol. 42, N 4. - P. 286-294. doi: 10.1097/ SHK.0000000000000221.

162. de Stoppelaar, S.F. The role of platelets in sepsis / S.F. de Stoppelaar, C. van't Veer, T. van der Poll // Thromb. Haemost. - 2014. - Vol. 112, N 4. - P. 666-677. doi: 10.1160/TH14-02-0126.

163. Tapper, H. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases /

H. Tapper, H. Herwald // Blood. - 2000. - Vol. 96, N 7. - P. 2329-2337.

164. Wijeyewickrema, L.C. Polyphosphate is a novel cofactor for regulation of complement by a serpin, C1 inhibitor / L.C. Wijeyewickrema, E. Lameignere, L. Hor [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128, N 13. - P. 1766-1776. doi: 10.1182/ blood-2016-02-699561.

165. Saggu, G. Identification of a novel mode of complement activation on stimulated platelets mediated by properdin and C3(H2O) / G. Saggu, C. Cortes, H.N. Emch [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 190, N 12. - P. 6457-6467. doi:10.4049/ jimmunol. 1300610.

166. Del Conde, I. Platelet activation leads to activation and propagation of the complement systemI / I. Del Conde, M.A. Cruz, H. Zhang [et al.] // J. Exp. Med. -2005. - Vol. 201, N 6. - P. 871-879. doi: 10.1084/jem.20041497.

167. Kerr, H. Complement-mediated injury and protection of endothelium: lessons from atypical haemolytic uraemic syndrome / H. Kerr, A. Richards // Immunobiology. - 2012. - Vol. 217, N 2. - P. 195-203. doi: 10.1016/j.imbio. 2011. 07.028.

168. Studt, J.-D. Fatal congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with apparent ADAMTS13 inhibitor: in vitro inhibition of ADAMTS13 activity by hemoglobin / J.-D. Studt, J.A.K. Hovinga, G. Antoine [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, N 2. - P. 542-544. doi: 10.1182/blood-2004-06-2096.

169. Nolasco, L.H. Hemolytic uremic syndrome-associated Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 cleavage of unusually large von Willebrand factor multimers / L.H. Nolasco, N.A. Turner, A. Bernardo [et al.] //

Blood. - 2005. - Vol. 106, N 13. - P. 4199-4209. doi: 10.1182/blood-2005-05-2111.

170. Vincent, J.L. Thrombocytopenia in the ICU: disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathies-what intensivists need to know / J.L. Vincent, P. Castro, B.J. Hunt [et al.] // Crit. Care. - 2018. - Vol. 22, N 1. -P. 158. doi: 10.1186/s 13054-018-2073-2.

171. Venkata, C. Thrombocytopenia in adult patients with sepsis: incidence, risk factors, and its association with clinical outcome / C. Venkata, R. Kashyap, J.C. Farmer [et al.] // J. Intensive Care. - 2013. - Vol. 1, N 1. - P. 9. doi: 10.1186/ 2052-0492-1-9.

172. Aird, W.C. The hematologic system as a marker of o gan dysfunction in sepsis / W.C. Aird // Mayo Clin. Proc. - 2003. - Vol. 78, N 7. - P. 869-881. doi: 10.4065/ 78.7.869.

173. Giustozzi, M. Bongiovanni D. [et al.] Coagulopathy and sepsis: Pathophysiology, clinical manifestations and treatment / M. Giustozzi, H. Ehrlinder, D. Bongiovanni [et al.] // Blood Rev. - 2021. - Vol. 50. - P. 100864. doi: 10.1016/j.blre.2021. 100864.

174. Gawaz, M. Platelet activation and interaction with leucocytes in patients with sepsis or multiple organ failure / M. Gawaz, S. Fateh-Moghadam, G. Pilz [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 25, N 11. - P. 843-851. doi: 10.1111/j.1365-2362.1995.tb01694.x.

175. Elaskalani, O. Neutrophil extracellular traps induce aggregation of washed human platelets independently of extracellular DNA and histones / O. Elaskalani, N.B. Abdol Razak, P. Metharom // Cell Commun. Signal. - 2018. - Vol. 16, N 1. - P. 24. doi: 10.1186/s12964-018-0235-0.

176. Hamzeh-Cognasse, H. Platelets and infections - complex interactions with bacteria/ H. Hamzeh-Cognasse, P. Damien, A. Chabert [et al.] // Front Immunol. -2015. - Vol. 6. - P. 82. doi: 10.3389/fimmu.2015.00082.

177. Li, M.F. Platelet desialylation is a novel mechanism and a therapeutic target in thrombocytopenia during sepsis: an open-label, multicenter, randomized

controlled trial / M.F. Li, X.L. Li, K.L. Fan [et al.] // J. Hematol. Oncol. - 2017. -Vol. 10, N 1. - P. 104. doi: 10.1186/s13045-017-0476-1.

178. Maharaj, S. Anti-PF4/heparin antibodies are increased in hospitalized patients with bacterial sepsis / S. Maharaj, S. Chang // Thromb Res. - 2018. - Vol. 171. -P. 111-113. doi: 10.1016/j.thromres.2018.09.060.

179. François, B. Thrombocytopenia in the sepsis syndrome: role of hemophagocytosis and macrophage colony-stimulating factor / B. François, F. Trimoreau, P. Vignon [et al.] // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103, N 2. - P. 114-120. doi: 10.1016/s0002-9343(97)00136-8.

180. Thiolliere, F. Epidemiology and outcome of thrombocytopenic patients in the intensive care unit: results of a prospective multicenter study / F. Thiolliere, A.F. Serre-Sapin, J. Reignier [et al.] // Intensive Care Med. - 2013. - Vol. 39, N 8. - P. 1460-1468. doi: 10.1007/s00134-013-2963-3.

181. Evans, L. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021 / L. Evans, A. Rhodes, W. Alhazzani // Crit. Care Med. - 2021. - Vol. 49, N 11. - P. e1063-143. doi: 10.1097/CCM. 0000000000005337.

182. Меликян, А.Л. Алгоритм диагностики первичной иммунной тромбоцитопении / А.Л. Меликян, Е.И. Пустовая // Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко. В 2 т. Т. 1. - М.: Практика, 2018. - 1008 с.

183. Bernardo, A. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow / A. Bernardo, C. Ball, L. Nolasco [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 100107. doi: 10.1182/blood-2004-01 -0107.

184. Reiter, R.A. Changes in ADAMTS13 (von-Willebrand-factorcleaving protease) activity after induced release of von Willebrand factor during acute systemic inflammation / R.A. Reiter, K. Varadi, P.L. Turecek [et al.] // Thromb. Haemost. -2005. - Vol. 93. - P. 554-558. doi: 10.1160/TH04-08-0467.

185. Hovinga, J.A.K. ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock / J.A.K. Hovinga, S. Zeerleder, P. Kessler [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 2284-2290. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02743.x.

186. Lerolle, N. von Willebrand factor is a major determinant of ADAMTS-13 decrease during mouse sepsis induced by cecum ligation and puncture / N. Lerolle, C. Dunois-Larde, I. Badirou [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. -P. 843-850. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03313.x.

187. Azfar, M.F. Prognostic value of ADAMTS13 in patients with severe sepsis and septic shock / M.F. Azfar, M.F. Khan, S.S. Habib [et al.] // Clin. Invest. Med. -2017. - Vol. 40. - P. 49-58. doi: 10.25011/cim.v40i2.28195.

188. Garland, K.S. Removal of the CTerminal Domains of ADAMTS13 by Activated Coagulation Factor XI induces Platelet Adhesion on Endothelial Cells under Flow Conditions / K.S. Garland, S.E. Reitsma, T. Shirai [et al.] // Front. Med. - 2017. -Vol. 4. doi: 10.3389/fmed.2017.00232.

189. Levi, M. The role of ADAMTS-13 in the coagulopathy of sepsis / M. Levi, M. Scully, M. Singer // J. Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 16. - P. 646-651. doi: 10.1111/jth.13953.

190. Singh, K. Characterization of ADAMTS13 and von Willebrand factor levels in septic and non-septic ICU patients / K. Singh, A.C. Kwong, H. Madarati [et al.] // PLOS ONE. - 2021. - Vol. 16, N 2. - P. e0247017. doi: 10.1371/journal.pone. 0247017.