«Клиническое значение молекулярных маркеров нестабильности генома опухолевых клеток у больных B-клеточными лимфомами». тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сычевская Ксения Андреевна

• Сычевская Ксения Андреевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Сычевская Ксения Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Личный вклад автора

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биология микросателлитов и их нарушений

1.1.1 Микросателлитная ДНК

1.1.2 Функции микросателлитной ДНК в норме и патологии

1.1.3 Спонтанные мутации микросателлитных повторов

1.1.4 Система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов

1.2 Феномен нестабильности микросателлитных повторов

1.2.1 Изучение MSI при солидных опухолях

1.2.2 Критерии диагностики MSI

1.2.3 Клинические аспекты

MSI при онкологических заболеваниях

1.2.3.1 MSI мононуклеотидных повторов

1.2.3.2 MSI-Low, EMAST

1.3 MSI при онкогематологических заболеваниях

1.4 MSI при неопухолевых заболеваниях

1.5 Клеточные популяции с признаками MSI

1.6 Потеря гетерозиготности

1.6.1 Микросателлитные маркеры

как инструмент выявления LOH

1.6.2 Хромосомные локусы, значимые в патогенезе

B-клеточных лимфом, в частности ФЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика пациентов

2.1.1 Контрольная группа для анализа MSI,

в частности EMAST, и LOH

2.1.2 Контрольная группа исследования

микросателлитов 6q и SESN1

2.1.3 Первичные пациенты,

включенные в анализ MSI, EMAST, LOH

2.1.4 Пациенты, включенные в анализ аберраций

микросателлитов в изолированных клеточных популяциях

2.2. Лабораторные методики

2.2.1 Пробоподготовка

2.2.2 Определение monoMSI

2.2.3 Определение EMAST

2.2.4 Определение LOH

2.2.5 Анализ B-клеточной клональности

2.2.6 Выделение клонального продукта и секвенирование

генов IGH

2.2.7 Разделение субпопуляций лейкоцитов

2.3 Оригинальные диагностические тест-системы

2.3.1 Анализ микросателлитов длинного плеча 6 хромосомы

2.3.2 Анализ микросателлитов гена SESN1

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Клиническая характеристика пациентов

3.2 Анализ частот аберраций микросателлитных повторов у первичных больных B-клеточными лимфомами

и у пациентов контрольной группы

3.2.1 Фолликулярная лимфома

3.2.2 В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности

3.2.3 Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

3.2.4 Сравнение частот monoMSI, EMAST, LOH

между группами ФЛ, HGBL, ДВККЛ

3.2.5 Другие B-клеточные лимфомы

3.2.6 Неопухолевая лимфаденопатия

3.3 Клинико-лабораторные сопоставления monoMSI, EMAST, LOH

у первичных больных B-клеточными лимфомами

3.3.1 Фолликулярная лимфома

3.3.2 В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности

3.3.3 Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

3.4 Анализ эффективности терапии и выживаемости у пациентов

в зависимости от от статуса LOH, monoMSI, EMAST

3.4.1 Фолликулярная лимфома

3.4.2 В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности

3.4.3 Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

3.5 Анализ сочетанного влияния LOH и EMAST

на выживаемость пациентов

3.6 Анализ динамики маркеров генетической нестабильности у пациентов с B-клеточными лимфомами в дебюте и рецидиве

или прогрессировании заболевания

3.7 Анализ маркеров генетической нестабильности у пациентов B-клеточными лимфомами и сопутствующими опухолями

3.8 Исследование аберраций микросателлитных повторов

в изолированных клеточных популяциях

3.9 Результаты разработки оригинальных диагностических тест-систем

для анализа аберраций микросателлитов 6q и гена SESN1

и предварительные результаты анализа в пилотной группе пациентов

3.9.1 Тест-система и способ выявления делеций

длинного плеча 6 хромосомы

3.9.2 Тест-система и способ выявления делеций гена SESN1

ОБСУЖДЕНИЕ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Клиническое значение молекулярных маркеров нестабильности генома опухолевых клеток у больных B-клеточными лимфомами».»

Введение Актуальность темы исследования

В диагностике и терапии многих онкогематологических заболеваний за годы изучения опухолей системы крови был достигнут значительный прогресс, однако, несмотря на это, сохраняется существенный дефицит понимания патогенеза резистентных форм и возможностей их лечения.

Сказанное можно проиллюстрировать примером В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ), в частности, фолликулярной лимфомы (ФЛ), которая представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Классические варианты ФЛ, 1-2 и ЗА морфологического типа, отличаются преимущественно индолентным рецивирующим течением [1]. Однако, согласно исследованию Casulo et а1., двухлетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) больных ФЛ составляет 80%, и половина пациентов с ранними событиями погибает в течение пяти лет [2]. Таким образом, 10% первичных пациентов ФЛ оказываются в неблагоприятной группе ранней летальности.

Согласно классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической системы в редакции 2017 года, к группе ФЛ относятся агрессивные варианты заболевания, такие как 3В морфологический тип и случаи трансформации в крупноклеточную лимфому [1]. Эта группа пациентов отличается еще более неблагоприятным прогнозом [3, 4].

На настоящий момент подходы к ведению рефрактерных к терапии типов ФЛ не разработаны. Стандартная полихимиотерапия с добавлением моноклональных анти-CD20 антител не результативна у подавляющего числа подобных пациентов [5]. Противоопухолевые препараты нового поколения, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек [6], ингибиторы компонентов сигнальных каскадов [7, 12, 13], имеют ограниченные эффективность и

длительность сохранения противоопухолевого ответа. Выполнение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови может быть оправдано только в случае достижения полной ремиссии [8, 9, 10]. Трансплантация вне ремиссии, согласно данным большинства проведенных исследований, не приводит к контролю опухоли [8]. Трансплантация аллогенного костного мозга в лечении ФЛ не применяется широко, и известные данные не позволяют рекомендовать ее в качестве альтернативы в силу высокой летальности на терапии [11]. Эффективность нового направления CAR-T терапии пока исследована недостаточно, и предварительные данные свидетельствуют о том, что данный подход может быть результативен лишь у некоторых больных [14, 15].

Учитывая вышеизложенное, необходимо признать, что арсенал возможностей лечения резистентной ФЛ в настоящее время ограничен и не позволяет уверенно противодействовать прогрессирующему течению опухоли, иногда имеющему фатальный галопирующий характер и приводящему к смерти пациента в течение нескольких месяцев.

Возможности прогнозирования подобного исхода заболевания в момент его диагностики с целью ранней интенсификации терапии не реализуются ни одной существующей прогностической шкалой [16, 17, 18].

Сказанное в той или иной степени верно для иных типов В-клеточных НХЛ, в частности диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) и В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности (HGBL).

ДВККЛ составляет 40-50% всех НХЛ и отличается агрессивным течением. Эффективность лечения ДВККЛ зависит от точности диагностики и типа инициирующей терапии. Наиболее значимые результаты достигнуты при применении программ высокодозной блоковой терапии m-NHL-BFM-90 [31, 33]. В то же время, по данным зарубежных авторов, выбором первой линии для больных ДВККЛ остается курс R-CHOP, после которого у 10% пациентов формируется первичная рефрактерность и в 40% впоследствии развивается рецидив [32].

Принятые варианты терапии больных с неблагоприятными формами заболевания подразумевают проведение химиотерапии с включением препаратов платины и проведение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови, что позволяет достичь 58% общего ответа [34]. В остальных случаях целесообразно включение пациентов в протоколы экспериментальной терапии [35].

Группа заболеваний, объединенная термином HGBL, включает в себя варианты NOS (not otherwise specified) и Double/Triple-hit с реаранжировками генов CMYC и BCL2/BCL6 [1]. На настоящий момент терапия подобных больных представляет существенную проблему ввиду низкой эффективности стандартной иммунохимиотерапии [36]. Интенсификация иницирующего лечения с применением таких курсов как R-DA-EPOCH [37, 38], R-HyperCVAD/MA [39], R-CODOX-M/IVAC [40] позволяет незначительно увеличить выживаемость больных, но не более чем до 70% БСВ в течение первого года.

Рецидив или первичная рефрактерность HGBL является практически фатальным событием для пациента. Перспективы лечения в подобных случаях связаны исключительно с применением новых таргетных препаратов или клеточной терапии [36].

В свете изложенного необходимым представляется исследование В-клеточных НХЛ, направленное на поиск патогенетических путей возникновения, развития и прогрессирования опухоли, поскольку оно обусловливает потенциальную возможность разработки оригинальных терапевтических подходов. Кроме того, выделение особенностей, которые бы обладали прогностическим значением в дебюте заболевания, является не менее актуальной задачей.

Опухолевая трансформация и эволюция опухолевого клона определяется изменением генома клетки. Проявления геномной нестабильности крайне вариативны и охватывают нарушения от генома в целом до изменения отдельных нуклеотидов. Тем не менее, закономерности появления и сохранения мутаций

универсальны и могут быть выражены в нескольких основных процессах. В норме поддержание стабильности генома, "генетический гомеостаз", осуществляется многокомпонентным комплексом репарации, отвечающим за детекцию и ликвидацию участков измененной последовательности ДНК [19]. Возможность приобретения и сохранения в последующих клеточных поколениях мутаций реализуется при функциональном дефиците этой сложной системы. Система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR - mismatch repair) представляет собой одно из ее ключевых звеньев [20].

Варианты дефектов системы MMR широко распространены среди солидных опухолей. Классическим примером можно считать группу наследственных онкологических синдромов, в частности, синдром Линча [21]. Подобный же патогенез характеризует спорадические раки типа Lych-like [22].

Дефицит MMR проявляется в увеличении количества точечных мутаций и аномалиях микросателлитных повторов ДНК, или микросателлитной нестабильности (MSI - microsatellite instability) [23]. На настоящий момент известно о нескольких частных вариантах MSI, которые соответствуют различным типам нарушений системы MMR. Каждый из этих вариантов обладает собственным клиническим значением.

Роль одного из них, нестабильности высокой степени (MSI-H), доказана в определении прогноза заболевания и выборе специфической терапии ингибиторами иммунных контрольных точек на примере колоректального рака

[24].

Значение MSI при лимфомах не исследовано. Однако фундаментальный характер соответствующих MSI нарушений системы репарации позволяет предположить наличие данной формы геномной нестабильности, вовлеченной в патогенез B-клеточных опухолей.

Идентифицируемые в лабораторной практике изменения микросателлитных повторов возникают не только при их нестабильности, но и являются инструментом для определения феномена потери гетерозиготности (LOH - loss of

heterozygosity). Механизм появления LOH в большей степени гетерогенен и обусловлен как нарушениями кариотипа, следовательно, митоза, митотического кроссинговера, явлением однородительской дисомии, так и нарушениями систем репарации, в частности, системы негомологичного соединения концов (NHEJ -non-homologous end joining) [25, 26, 27, 28, 29, 30]. Тем не менее, наличие LOH является интегральным показателем геномной нестабильности и заслуживает внимания по причине строгой ассоциации с хромосомными регионами, что может указывать на более частные пути патогенеза и вовлечение потенциальных генов-супрессоров опухоли или онкогенов.

Таким образом, актуальность представленной к защите работы состоит в необходимости выявить и охарактеризовать дополнительные молекулярные маркеры геномной нестабильности B-клеточных лимфом на примере аберраций микросателлитных повторов и их клиническое значение.

Цепень разработанности темы исследования

Несмотря на то, что в период с 1995 по 2005 годы работы по определению значения аберраций микросателлитов в онкогематологии были довольно многочисленны, проведенные исследования позволили лишь приблизительно оценить распространенность феномена при некоторых лимфомах. Ярких клинических ассоциаций не было обнаружено. После 2005 года публикации в данной области можно считать единичными.

С современных позиций диагностики лимфом известные исследования MSI и LOH отличаются недостаточно полной характеристикой включенных пациентов и часто отсутствием информации по конкретным диагнозам. В части работ исследуемая группа больных была определена как пациенты с НХЛ без уточнения нозологических форм.

Кроме того, в известных публикациях отсутсвуют данные, которые бы позволили дифференцировать варианты MSI, в частности аберрации

тетрануклеотидных микросателлитных повторов, или EMAST (elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats). Решение этой проблемы представляется особенно важным, поскольку, как уже было отмечено, типы MSI различаются особенностями патогенеза и клиническим значением.

Вопрос принадлежности MSI и LOH к определенной клеточной популяции остается мало исследован в направлении солидной онкологии, а в онкогематологии и при лимфомах, в частности, он абсолютно не раскрыт. В то же время известно, что феномен MSI может сопутствовать некоторым реактивным состояниям, ассоциированным с хроническим воспалением. Данный факт указывает на то, что ассоциирование аберраций микросателлитов с опухолевыми клетками без специального анализа является необоснованным и преждевременным.

Предварительный анализ данных литературы указывает на то, что нестабильность микросателлитных локусов при лимфомах, в целом, является значительно более редким событием, чем при солидных опухолях, в частности раках типа Lych-like. Подобные результаты могут быть отражением как истинного отсутствия ассоциации феномена MSI с НХЛ, так и низкой специфичности применяемых в лабораторной диагностике MSI вариантов микросателлитных повторов именно для лимфом. По всей видимости, необходим пересмотр диагностической панели микросателлитных локусов и поиск новых, более характерных для НХЛ, маркеров геномной нестабильности.

Таким образом, в направлении изучения MSI при B-клеточных лимфомах определен спектр проблем, требующих дополнительного исследования.

Цель исследования

Определить особенности молекулярных маркеров нестабильности генома и их клиническое значение в качестве предикторов прогноза у пациентов с B-клеточными лимфомами.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели диссертационного исследования необходимо:

1. определить частоту встречаемости феноменов микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности у больных B-клеточными лимфомами;

2. соотнести полученные лабораторные данные с клиническим течением заболевания и определить прогностическую значимость исследованных параметров в качестве предикторов рецидива/прогрессирования у больных B-клеточными лимфомами;

3. определить частоту вовлечения отдельных микросателлитных локусов в развитие микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности;

4. изучить динамику изменения маркеров генетической нестабильности в дебюте и рецидиве/прогрессировании заболевания на примере микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности, а также соматических мутаций генов иммуноглобулинов;

5. определить популяции клеток - носителей микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности при B-клеточных лимфомах;

6. разработать новую диагностическую панель микросателлитных локусов для определения вариантов геномной нестабильности при B-клеточных лимфомах.

Научная новизна

Проведен анализ встречаемости вариантов MSI, в частности EMAST, и LOH на крупной когорте больных из 154 пациентов с ФЛ различных морфологических типов, ДВККЛ, HGBL.

Выполнены клинико-лабораторные сопоставления у больных перечисленными выше типами B-клеточных лимфом с учетом нозологических

форм, охарактеризованных в соответствии с последней редакцией классификации опухолей гемопоэтической системы ВОЗ, и с учетом частных типов геномной нестабильности. Проведен анализ выживаемости в указанных группах пациентов.

Выполнено исследование клеточных популяций - носителей признаков MSI, в частности EMAST, и LOH при перечисленных B-клеточных лимфомах путем анализа генетических событий в изолированных популяциях клеток.

На большой когорте из 28 пациентов прослежена динамика нарушений микросателлитного профиля у пациентов ФЛ, ДВККЛ, HGBL в дебюте и рецидиве/прогрессировании заболевания. Проведено сопоставление динамики изменений MSI, в частности EMAST, и LOH с другим вариантом нестабильности генома, а именно: приобретением соматических мутаций генов IGH лимфом герминальной и постгерминальной дифференцировки.

Разработаны алгоритмы лабораторной диагностики нарушений микросателлитных локусов значимых при B-клеточных лимфомах хромосомных регионов, а именно области длинного плеча 6 хромосомы. Описаны и изучены микросателлиты гена SESN1, роль которого доказана в патогенезе ФЛ.

Выполненные автором диссертации исследования не имеют, как показал обзор известных источников информации, подобных им аналогов.

Получены два патента:

1) тест-система и способ выявления делеций длинного плеча 6 хромосомы; номер заявки 2021121807/10(045580), дата решения о выдаче патента на изобретение 30.12.2021;

2) тест-система и способ выявления делеций гена SESN1; номер заявки 2021121808/10(045581), дата решения о выдаче патента на изобретение 25.02.2022.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты выполненного в диссертационном исследовании анализа закономерностей вариантов геномной нестабильности опухолевых клеток на примере MSI, как проявления дефицита системы репарации MMR, и LOH, как отражения комплексных нарушений генома, при B-клеточных лимфомах представляют научную значимость для развития области фундаментальных исследований канцерогенеза в целом, а именно вносят вклад в понимание механизмов геномной нестабильности при B-клеточных лимфомах, в частности отличий патогенеза нестабильности микросателлитов при ФЛ, ДВККЛ, HGBL и солидных опухолей в рамках синдрома Линча и подобных ему спорадических раков.

В практическом отношении результаты диссертационного исследования позволяют выделить наличие LOH и EMAST при ФЛ и LOH при HGBL в качестве предикторов неблагоприятного прогноза и снижения БСВ, что имеет значение для клинической практики.

Детальное сопоставление хорошо известных характеристик MSI при солидных опухолях с наблюдаемыми генетическими аномалиями в когорте пациентов с ФЛ, ДВККЛ, HGBL свидетельствует о различии патогенеза рассматриваемых изменений, что позволяет исключить аберрации микросателлитных повторов при B-клеточных лимфомах из спектра предикторов эффективности терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

Методология и методы исследования

Методика исследований построена в соответствии с поставленными целями и задачами работы.

Выполнен анализ изменений микросателлитного профиля: MSI, в частности EMAST, и LOH - методом мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим фрагментным анализом.

Разработаны и опробованы оригинальные методики определения аберраций микросателлитов хромосомной области 6q и гена SESN1.

Данные о динамике вариантов MSI, в частности EMAST, и LOH в дебюте и рецидиве/прогрессировании заболевания были сопоставлены с результатами исследования соматических мутаций генов IGH, которые были определены методом секвенирования по Сэнгеру очищенного при выделении из агарозного геля продукта амплификации.

Изолированные популяции клеток для последующего анализа генетических аберраций были выделены методом иммуномагнитной селекции суспензии клеток, полученной из опухолевых биоптатов.

Анализ первичных данных фрагментного анализа и секвенирования выполнен в программах GeneMapper и Chromas.

Статистический анализ результатов был проведен при использовании программного обеспечения STATISTICA 12.0.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генетические аберрации по типу MSI, в частности EMAST, и LOH распространены при ФЛ, ДВККЛ, HGBL.

2. Генетические аберрации обладают прогностическим значением при В-клеточных лимфомах: наличие EMAST и LOH статистически значимо ассоциировано со снижением БСВ у пациентов с ФЛ; наличие LOH является фактором небалгоприятного прогноза в когорте HGBL.

3. Нестабильность микросателлитов при ФЛ, ДВККЛ, HGBL патогенетически отличается от MSI при солидных опухолях с дефицитом

системы MMR, что подтверждает отсутствие признаков MSI высокой степени (MSI-H).

4. Признаки EMAST и LOH выявлены в CD19+ клетках, соответствующих опухолевой популяции.

5. Аберрации микросателлитов длинного плеча 6 хромосомы и гена SESN1 могут быть выявлены при В-клеточных лимфомах при использовании разработанных оригинальных диагностических систем.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность выносимых на защиту научных положений диссертации подтверждена результатами экспериментальных исследований, выполненных по современным методикам на современном оборудовании, и защищена патентами.

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 7 тезисных сообщений и 2 патента на изобретение.

Апробация результатов диссертационной работы представлена докладами на отечественных и зарубежных научных конференциях по проблемам гематологии, публикациями в профильных журналах, патентами на изобретение.

Доклады на конференциях

1) The eighth annual meeting of the Society of Hematologic Oncology. Virtual. September 9-12, 2020.

2) V конгресс гематологов России. Он-лайн. 16-18 апреля 2020 года.

3) The 61st Annual Scientific Meeting of the British Society for Haematology. Virtual. April 25-28, 2021

4) The 83rd Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology. Virtual. September 23-25, 2021.

5) The 26th European Hematology Association (EHA) 2021 Virtual Congress. June 9-17, 2021.

6) VI всероссийская научно-практическая конференция «Генетика опухолей кроветворной системы - от диагностики к терапии». Санкт-Петербург, 28-29 мая 2021 года.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно изучил и выполнил анализ современной отечественной и зарубежной литературы в области заявленной темы, на основании чего были сформулированы цели, задачи и дизайн планируемых исследований. Автором была составлена и проанализирована база данных пациентов с ФЛ, ДВККЛ, HGBL и другими В-клеточными лимфомами, в результате чего была сформирована когорта больных, в которой были выполнены экспериментальные исследования и проведены клинико-лабораторные сопоставления. Лично автором был проведен полный объем экспериментальных работ, разработаны и апробированы новые диагностические тест-системы, направленные на решение поставленных в диссертационной работе задач. Подготовлены материалы для проведения патентной экспертизы предложенных изобретений. По результатам проведенной работы был выполнен анализ полученных данных и сформулированы достоверные обоснованные выводы.

Структура и объем диссертации

Рукопись диссертационной работы представлена на 196 страницах основного текста, 14 страницах Приложений и состоит из: введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных данных, обсуждения, заключения, выводов и перечня литературы (214 источников). Работа содержит 28 таблиц, 26 рисунков, 7 приложений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Обзор содержания отечественной и зарубежной литературы в области заявленной темы преследовал следующие задачи:

1) формирование фундаментальных представлений об объекте исследования: микросателлитной ДНК, функциональном значении микросателлитов в норме и патологии, особенностях мутагенеза микросателлитных повторов и их репарации;

2) раскрытие сути микросателлитной нестабильности (MSI) при онкологических заболеваниях: обзор истории развития концепции MSI, изложение критериев диагностики MSI и ее частных вариантов, рассмотрение клинических последствий присутствия MSI в опухолях;

3) обзор известных на настоящий момент данных об исследовании MSI при онкогематологических заболеваниях, в частности В-клеточных лимфомах;

4) рассмотрение возможности связи MSI с реактивными процессами, в частности воспалением;

5) обзор степени разработки проблемы соотнесения признаков MSI c определенными клеточными популяциями при онкологических заболеваниях;

6) изложение представлений о сути феномена потери гетерозиготности (LOH), как альтернативного маркера геномной нестабильности: механизмов генетических нарушений, возможности исследования микросателлитного профиля с целью диагностики LOH, перспективах выявления LOH значимых в патогенезе В-клеточных лимфом хромосомных регионов.

1.1 Биология микросателлитов и их нарушений 1.1.1 Микросателлитная ДНК

Значительная часть генома человека представлена некодирующими последовательностями ДНК [41]. Некодирующая ДНК является интереснейшим объектом изучения, поскольку именно эти нуклеотидные последовательности, "лишенные" продукта в виде белка, отвечают за синтез многообразия регуляторных типов РНК, а также включают в себя многочисленные нуклеотидные сайты, контролирующие функционирование генома в целом.

Некодирующая ДНК представлена, в том числе, повторяющейся ДНК (в английском варианте существует несколько синонимичных выражений: repetitive DNA, repeated sequences, repetitive elements, repeats) - неоднородной группой элементов ДНК, основной чертой которых является та или иная степень повторения внутренних нуклеотидных последовательностей [43]. Повторяющаяся ДНК состоит из диспергированных и тандемных повторов, а также других более редких и частных вариантов. ДНК тандемных повторов (то есть повторов, расположенных непосредственно друг за другом) иначе называется сателлитной [42]. Сателлитная ДНК была подразделена на ряд более или менее однотипных семейств в зависимости от длины повторяющихся мотивов, границы между которыми зачастую остаются не четко определенными.

Микросателлитная ДНК является частным вариантом сателлитной ДНК, одним из ее семейств. Микросателлитами принято считать последовательности повторяющихся нуклеотидных мотивов (мономеров) длиной от 1 до 6-9 (по данным разных авторов) нуклеотидов в мономере и количеством повторов, как правило, от 6 для мононуклеотидных повторов и от 4 для повторов длиной от 2 нуклеотидов [44, 45]. Микросателлиты также принято называть короткими тандемными повторами (short tandem repeats - STR) или простыми повторяющимися последовательностями (simple sequence repeats - SSR).

На микросателлитную ДНК приходится до 3% генома человека, что, с учетом их малого размера, соответствует тысячам и десяткам тысяч возможных повторов [46]. STR крайне разнообразны, многочисленны и распределены по всему объему ДНК - в некодирующих областях, а также в интронах и экзонах. Доля STR, включенных в последовательности кодирующей ДНК, невелика. По разным оценкам, число кодирующих микросателлитных повторов составляет около 150-300 известных последовательностей у человека [47, 48].

1.1.2 Функции микросателлитной ДНК в норме и патологии

Рассматривая в последующем нарушения микросателлитных повторов и их последствия для клинического течения заболеваний, необходимо предварительно определить возможные функции микросателлитной ДНК как в норме, так и в патологии. Значение конкретного локуса STR зависит от его локализации.

Нуклеотидные последовательности микросателлитов в кодирующих областях ДНК в генах подлежат трансляции. Среди всех микросателлитов в экзонах подробно охарактеризованы лишь немногие. Ярким примером служит последовательность (A)8 в составе гена MSH3 - классическая мишень дефекта работы комплекса репарации MMR [49], что будет рассмотрено далее. Помимо MSH3 следует отметить клинически значимый в биологии солидных опухолей ген рецептора трансформирующего фактора роста TGFBR2 (transforming growth factor beta receptor 2), A(10) последовательность которого также является частой мишенью нестабильности [50].

Роль STR некодирующей ДНК очень разнообразна. Согласно современным представлениям в области микросателлитной ДНК некодирующих регионов сосредоточены сайты, оказывающие влияние на пространственную структуру ДНК, и сайты, имеющие отношение к регуляции транскрипции сопряженных с ними структурно и/или функционально генов [51].

Регуляция транскрипции локусами STR изучена более других благодаря роли в развитии заболеваний, в частности, болезней экспансии микросателлитных/тринуклеотидных повторов [52, 53]. Это гетерогенная группа из вариантов непрологической патологии, которая включает болезнь Хантингтона, атаксию Фридрейха, спиноцеребеллярную атаксию, синдром ломкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию и др. В случае синдрома ломкой X-хромосомы типа A потеря функции гена FMR1 происходит вследствие ДНК-РНК гибридизации между мутантным аллелем с числом копий STR более 200 и его собственным РНК-продуктом [55]. При атаксии Фридрейха микросателлитная последовательность с избыточной экспансией мономеров формирует вторичную пространственную структуру ДНК, препятствуя активации транскрипции [54]. Перечисленные варианты являются лишь единичными примерами возможных механизмов участия STR в регуляции экспрессии генов, показывающими их многообразие.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сычевская Ксения Андреевна, 2022 год

Список литературы

1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th ed. / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, E.S. Jaffe, S.A. Pileri, H. Stein, J. Thiele. - Lyon, France: IARC, 2017 - 592 с.

2. Casulo C. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. / C. Casulo, M. Byrtek, K.L. Dawson, X. Zhou, C.M. Farber, C.R. Flowers, J.D. Hainsworth, M.J. Maurer, J.R. Cerhan, B.K. Link, A.D. Zelenetz, J.W. Friedberg // Journal of clinical oncology. - 2015. - Т. 33. - №. 23. - С. 2516-2522.

3. Wahlin B.E. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. / B.E. Wahlin, O.E. Yri, E. Kimby, H. Holte, J. Delabie, E.B. Smeland, C. Sundström, B. Christensson, B. Sander // British journal of haematology. - 2012. - Т. 156. - №. 2. - С. 225-233.

4. Wagner-Johnston N.D. Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study (NLCS). / N.D. WagnerJohnston, B.K. Link, M. Byrtek, K.L. Dawson, J. Hainsworth, C.R. Flowers, J.W. Friedberg, N.L. Bartlett // Blood. - 2015. - Т. 126. - №. 7. - С. 851-857.

5. Casulo C. How I treat early-relapsing follicular lymphoma. / C. Casulo, P.M. Barr // Blood. - 2019. - Т. 133. - №. 14. - С. 1540-1547.

6. Armand P. Efficacy and safety results from CheckMate 140, a phase 2 study of nivolumab for relapsed/refractory follicular lymphoma. / P. Armand, A. Janssens, G. Gritti, J. Radford, J. Timmerman, A. Pinto, V.S. Mercadal, P. Johnson, D. Cunningham,

J.P. Leonard, S.J. Rodig, P. Martín-Regueira, A. Sumbul, S. Samakoglu, H. Tang, S.M. Ansell // Blood. - 2021. - T. 137. - №. 5. - C. 637-645.

7. Gopal A.K. Idelalisib is effective in patients with high-risk follicular lymphoma and early relapse after initial chemoimmunotherapy. / A.K. Gopal, B.S. Kahl, C.R. Flowers, P. Martin, S.M. Ansell, E. Abella-Dominicis, B. Koh, W. Ye, P.M. Barr, G.A. Salles, J.W. Friedberg // Blood. - 2017. - T. 129. - №. 22. - C. 3037-3039.

8. Jiménez-Ubieto A. Autologous stem cell transplantation may be curative for patients with follicular lymphoma with early therapy failure who reach complete response after rescue treatment. / A. Jiménez-Ubieto, C. Grande, D. Caballero, L. Yáñez, S. Novelli, M.T. Hernández-Garcia, M. Manzanares, R. Arranz, J.J. Ferreiro, S. Bobillo, S. Mercadal, A. Galeo, J. López-Jiménez, J.M Moraleda, C. Vallejo, C. Albo, E. Pérez, C. Marrero, L. Magnano, L. Palomera, I. Jarque, P. Martínez-Sánchez, A. Martín, E. Coria, A. López-Guillermo, A. Salar, J.J. Lahuerta, GELTAMO (Grupo Español de Linfomas y Trasplantes de Médula Ósea) Cooperative Study Group // Hematological oncology. - 2018. - T. 36. - №. 5. - C. 765-772.

9. Casulo C. Autologous Transplantation in Follicular Lymphoma with Early Therapy Failure: A National LymphoCare Study and Center for International Blood and Marrow Transplant Research Analysis. / C. Casulo, J.W. Friedberg, K.W. Ahn, C. Flowers, A. DiGilio, S.M. Smith, S. Ahmed, D. Inwards, M. Aljurf, A.I. Chen, H. Choe, J. Cohen, E. Copelan, U. Farooq, T.S. Fenske, C. Freytes, S. Gaballa, S. Ganguly, Y. Jethava, R.T. Kamble, V.P. Kenkre, H. Lazarus, A. Lazaryan, R.F. Olsson, A.R. Rezvani, D. Rizzieri, S. Seo, G.L. Shah, N. Shah, M. Solh, A. Sureda, B. William, A. Cumpston, A.D. Zelenetz, B.K. Link, M. Hamadani // Biology of blood and marrow transplantation. - 2018. - T. 24. - №. 6. - C. 1163-1171.

10. Jiménez-Ubieto A. Autologous Stem Cell Transplantation for Follicular Lymphoma: Favorable Long-Term Survival Irrespective of Pretransplantation Rituximab Exposure. / A. Jiménez-Ubieto, C. Grande, D. Caballero, L. Yáñez, S. Novelli, M.T. Hernández-Garcia, M. Manzanares, R. Arranz, J.J. Ferreiro, S. Bobillo, S. Mercadal, A. Galeo, J. López-Jiménez, J.M Moraleda, C. Vallejo, C. Albo, E. Pérez, C. Marrero, L. Magnano, L. Palomera, I. Jarque, P. Martínez-Sánchez, A. Martín, E. Coria,

A. Lopez-Guillermo, A. Salar, J.J Lahuerta // Biology of blood and marrow transplantation. - 2017. - T. 23. - №. 10. - C. 1631-1640.

11. Smith S.M. Autologous transplantation versus allogeneic transplantation in patients with follicular lymphoma experiencing early treatment failure. / S.M. Smith, J. Godfrey, K.W. Ahn, A. DiGilio, S. Ahmed, V. Agrawal, V. Bachanova, U. Bacher, A. Bashey, J. Bolanos-Meade, M. Cairo, A. Chen, S. Chhabra, E. Copelan, P.B. Dahi, M. Aljurf, U. Farooq, S. Ganguly, M. Hertzberg, L. Holmberg, D. Inwards, A.S. Kanate, R. Karmali, V.P. Kenkre, M.A. Kharfan-Dabaja, A. Klein, H.M. Lazarus, M. Mei, A. Mussetti, T. Nishihori, P. Ramakrishnan-Geethakumari, A. Saad, B.N. Savani, H.C. Schouten, N. Shah, A. Urbano-Ispizua, R. Vij, J. Vose, A. Sureda, M. Hamadani / Cancer. - 2018. - T. 124. - №. 12. - C. 2541-2551.

12. Bartlett N.L. Single-agent ibrutinib in relapsed or refractory follicular lymphoma: a phase 2 consortium trial. / N.L. Bartlett, B.A. Costello, B.R. LaPlant, S.M. Ansell, J.G. Kuruvilla, C.B. Reeder, L.S. Thye, D.M. Anderson, K. Krysiak, C. Ramirez, J. Qi, B.A. Siegel, M. Griffith, O.L. Griffith, F. Gomez, T.A. Fehniger // Blood. - 2018. - T. 131. - №. 2. - C. 182-190.

13. Zinzani P.L. Venetoclax-rituximab with or without bendamustine vs bendamustine-rituximab in relapsed/refractory follicular lymphoma. / P.L. Zinzani, I.W. Flinn, S.L. Yuen, M.S. Topp, C. Rusconi, I. Fleury, K. Le Dû, C. Arthur, B. Pro, G. Gritti, M. Crump, A. Petrich, D. Samineni, A. Sinha, E.A. Punnoose, E. Szafer-Glusman, N. Spielewoy, M. Mobasher, K. Humphrey, M. Kornacker, W. Hiddemann // Blood. - 2020. - T. 136. - №. 23. - C. 2628-2637.

14. Hirayama A.V. High rate of durable complete remission in follicular lymphoma after CD19 CAR-T cell immunotherapy. / A.V. Hirayama, J. Gauthier, K.A. Hay, J.M. Voutsinas, Q. Wu, B.S. Pender, R.M. Hawkins, A. Vakil, R.N. Steinmetz, S.R. Riddell, D.G. Maloney, C.J. Turtle // Blood. - 2019. - T. 134. - №. 7. - C. 636640.

15. Bishop M.R. The case for CAR T-cell therapy in follicular lymphomas. / M.R. Bishop // Blood. - 2019. - T. 134. - №. 7. - C. 577-578.

16. Solal-Celigny P. Follicular lymphoma international prognostic index. / P. Solal-Celigny, R. Pascal, P. Colombat, J. White, J.O. Armitage, R. Arranz-Saez, W.Y. Au, M. Bellei, P. Brice, D. Caballero, B. Coiffier, E. Conde-Garcia, C. Doyen, M. Federico, R.I. Fisher, J.F. Garcia-Conde, C. Guglielmi, A. Hagenbeek, C. Haioun, M. LeBlanc, A.T. Lister, A. Lopez-Guillermo, P. McLaughlin, N. Milpied, P. Morel, N. Mounier, S.J. Proctor, A. Rohatiner, P. Smith, P. Soubeyran, H. Tilly, U. Vitolo, P.L. Zinzani, E. Zucca, E. Montserrat // Blood. - 2004. - T. 104. - №. 5. - C. 1258-1265.

17. Federico M. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. / M. Federico, M. Bellei, L. Marcheselli, S. Luminari, A. Lopez-Guillermo, U. Vitolo, B. Pro, S. Pileri, A. Pulsoni, P. Soubeyran, S. Cortelazzo, G. Martinelli, M. Martelli, L. Rigacci, L. Arcaini, F. Di Raimondo, F. Merli, E. Sabattini, P. McLaughlin, P. Solal-Celigny // Journal of clinical oncology. -2009. - T. 27. - №. 27. - C. 4555-4562.

18. Pastore A. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. / A. Pastore, V. Jurinovic, R.t Kridel, E. Hoster, A.M. Staiger, M. Szczepanowski, C. Pott, N. Kopp, M. Murakami, H. Horn, E. Leich, A.A. Moccia, A. Mottok, A. Sunkavalli, P. Van Hummelen, M. Ducar, D. Ennishi, H.P. Shulha, C. Hother, J.M. Connors, L.H. Sehn, M. Dreyling, D. Neuberg, P. Möller, A.C. Feller, M.L. Hansmann, H. Stein, A. Rosenwald, G. Ott, W. Klapper, M. Unterhalt, W. Hiddemann, R.D. Gascoyne, D.M. Weinstock, O. Weigert // The Lancet. Oncology. - 2015. - T. 16. - №. 9. - C. 11111122.

19. Chatterjee N. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. / N. Chatterjee, G.C. Walker // Environmental and molecular mutagenesis. - 2017. - T. 58. - №. 5. - C. 235-263.

20. Pecina-Slaus N. Mismatch Repair Pathway, Genome Stability and Cancer. / N. Pecina-Slaus, A. Kafka, I. Salamon, A. Bukovac // Frontiers in molecular biosciences. - 2020. - T. 7. - №. 122. - C. 1-12.

21. Boland C.R. Familial colonic cancer without antecedent polyposis. / C.R. Boland, F.J. Troncale // Annals of internal medicine. - 1984. - T. 100. - №. 5. - C. 700701.

22. Carethers J.M. Differentiating Lynch-like from Lynch syndrome. / J.M. Carethers // Gastroenterology. - 2014. - T. 146. - №. 3. - C. 602-604.

23. Ionov Y. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. / Y. Ionov, M.A. Peinado, S. Malkhosyan, D. Shibata, M. Perucho // Nature. - 1993. - T. 363. - №. 6429. - C. 558-561.

24. Oliveira A.F. Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer. / A.F. Oliveira, L. Bretes, I. Furtado // Frontiers in oncology. -2019. - T. 9. - №. 396. - C. 1-8.

25. Lapunzina P. The consequences of uniparental disomy and copy number neutral loss-of-heterozygosity during human development and cancer. / P. Lapunzina, D. Monk // Biology of the cell. - 2011. - T. 103. - №. 7. - C. 303-317.

26. Giglia-Mari G. DNA damage response. / G. Giglia-Mari, A. Zotter, W. Vermeulen // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2011. - T. 3. - №. 1. - C. 1-19.

27. Tischfield J.A. Loss of heterozygosity or: how I learned to stop worrying and love mitotic recombination. / J.A. Tischfield // American journal of human genetics. -1997. - T. 61. - №. 5. - C. 995-999.

28. Couto S.S. The pathologist's slide reveals more than meets the eye: loss of heterozygosity and cancer biology. / S.S. Couto // Veterinary pathology. - 2011. - T. 48. - №. 1. - C. 236-244.

29. Thiagalingam S. Mechanisms underlying losses of heterozygosity in human colorectal cancers. / S. Thiagalingam, S. Laken, J.K. Willson, S.D. Markowitz, K.W. Kinzler, B. Vogelstein, C. Lengauer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - T. 98. - №. 5. - C. 2698-2702.

30. Devilee P. Ever since Knudson. / P. Devilee, A.M. Cleton-Jansen, C.J. Cornelisse // Trends in genetics. - 2001. - T. 17. - №. 10. - C. 569-573.

31. Магомедова А.У. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение: дис. ... д-ра мед.наук: 14.00.29 / Магомедова Аминат Умарасхабовна. - М., 2008. - 289 с.

32. Raut L.S. Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma. / L.S. Raut, P.P. Chakrabarti // South Asian journal of cancer. - 2014. - Т. 3. - №. 1. -С. 66-70.

33. Багова М.О. Оценка эффективности и токсичности индукционных курсов R-DA-EPOCH и R-mNHL-BFM-90 у больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой с признаками неблагоприятного прогноза в рамках рандомизированного многоцентрового клинического исследования «ДВККЛ-2015». / М.О. Багова, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, Я.К. Мангасарова, О.В. Марголин, Е.С. Нестерова, Л.Г. Горенкова, А.Е. Мисюрина, Е.А. Фастова, Ф.Э. Бабаева, К.А. Сычевская, С.М. Куликов, Ю.А. Чабаева, В.Г. Савченко // Онкогематология. - 2021. - Т. 16. - №. 3. - С. 86-94.

34. Philip T. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy sensitive non-Hodgkin lymphoma. / T. Philip, C. Guglielmi, A. Hagenbeek, R. Somers, H. Van der Lelie, D. Bron, P. Sonneveld, C. Gisselbrecht, J.Y. Cahn, J.L. Harousseau, B. Coiffier, P. Biron, F. Mandelli, F. Chauvin // The New England journal of medicine. - 1995. - Т. 333 - №. 23. - С. 1540-1545.

35. Raut L.S. Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma/ / L.S. Raut, P.P. Chakrabarti // South Asian journal of cancer. - 2014. - Т. 3. - №. 1. -С. 66-70.

36. Novo M. High-grade B-cell lymphoma: how to diagnose and treat. / M. Novo, A. Castellino, M. Nicolosi, E. Santambrogio, F. Vassallo, A. Chiappella, U. Vitolo // Expert review of hematology. - 2019. - Т. 12. - №. 7. - С. 497-506.

37. Pfreundschuh M. Dose-escalated CHOEP for the treatment of young patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: II. Results of the randomized high-CHOEP trial of the German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group (DSHNHL). / M. Pfreundschuh, C. Zwick, S. Zeynalova, U. Dührsen, K-H. Pflüger, T. Vrieling, R.

Mesters, H.G. Mergenthaler, H. Einsele, M. Bentz, E. Lengfelder, L. Tramper, C. Rübe, N. Schmitz, M. Loeffler, German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group (DSHNHL) // Annals of oncology. - 2008. - T. 19. - №. 3. - C. 545-552.

38. Dunleavy K. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study. / K. Dunleavy, M.A. Fanale, J.S. Abramson, A. Noy, P.F. Caimi, S. Pittaluga, S. Parekh, A. Lacasce, J.W. Hayslip, D. Jagadeesh, S. Nagpal, M.J. Lechowicz, R. Gaur, A. Lucas, C. Melani, M. Roschewski, S.M. Steinberg, E.S. Jaffe, B. Kahl, J.W. Friedberg, R.F. Little, N.L. Bartlett, W.H. Wilson // The Lancet. Haematology. - 2018. - T. 5. - №. 12. - C. 609-617.

39. Oki Y. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. / Y. Oki, M. Noorani, P. Lin, R.E. Davis, S.S. Neelapu, L. Ma, M. Ahmed, M.A. Rodriguez, F.B. Hagemeister, N. Fowler, M. Wang, M.A. Fanale, L. Nastoupil, F. Samaniego, H.J. Lee, B.S. Dabaja, C.C. Pinnix, L.J. Medeiros, Y. Nieto, I. Khouri, L.W. Kwak, F. Turturro, J.E. Romaguera, L.E. Fayad, J.R. Westin // British journal of haematology. - 2014. - T. 166. - №.6. - C. 891-901.

40. Sun H. Outcome of patients with non-Hodgkin lymphomas with concurrent MYC and BCL2 rearrangements treated with CODOX-M/IVAC with rituximab followed by hematopoietic stem cell transplantation. / H. Sun, K.J. Savage, A. Karsan, G.W. Slack, R.D. Gascoyne, C.L. Toze, L.H. Sehn, Y.A. Mourad, M.J. Barnett, R.C. Broady, J.M. Connors, D.L. Forrest, A.S. Gerrie, D.E. Hogge, S. Narayanan, T.J. Nevill, S.H. Nantel, M.M. Power, H.J. Sutherland, D. Villa, J.D. Shepherd, K.W. Song // Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. - 2015. - T. 15. - №. 6. - C. 341-348.

41. ENCODE Project Consortium. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. / ENCODE Project Consortium. // Nature. - 2012. - T. 489. - №. 7414. - C. 57-74.

43. Enukashvily N.I. Mammalian Satellite DNA: A Speaking Dumb. / N.I. Enukashvily, N.V. Ponomartsev // Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. - 2013. - T.90. - C. 31-65.

43. Lower S.E. Special Issue: Repetitive DNA Sequences. / S.E. Lower, A.M. Dion-Côté, A.G. Clark, D.A. Barbash // Genes. - 2019. - T. 10. - №. 11. - C. 896.

44. Ellegren H. Microsatellites: simple sequences with complex evolution. / H. Ellegren // Nature reviews. Genetics. - 2004. - T. 5. - №. 6. - C. 435-445.

45. Garrido-Ramos M.A. Satellite DNA: An Evolving Topic. / M.A. Garrido-Ramos // Genes (Basel). - 2017. - T. 8. - №. 9. - C. 230.

46. Eckert K.A. Every microsatellite is different: Intrinsic DNA features dictate mutagenesis of common microsatellites present in the human genome. / K.A. Eckert, S.E. Hile // Molecular carcinogenesis. - 2009. - T. 48. - №. 4. - C. 379-388.

47. Carethers J.M. Microsatellite Instability Pathway and EMAST in Colorectal Cancer. / J.M. Carethers // Current colorectal cancer reports. - 2017. - T. 13. - №. 1. -C. 73-80.

48. Payseur B.A. A genomic portrait of human microsatellite variation. / B.A. Payseur, P. Jing, R.J. Haasl // Molecular biology and evolution. - 2011. - T. 28. - №. 1. - C. 303-312.

49. Akiyama Y. Frequent somatic mutations of hMSH3 with reference to microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancers. / Y. Akiyama, N. Tsubouchi, Y. Yuasa // Biochemical and biophysical research communications. -1997. - T. 236. - №. 2. - C. 248-252.

50. Fujiwara T. Accumulated clonal genetic alterations in familial and sporadic colorectal carcinomas with widespread instability in microsatellite sequences. / T. Fujiwara, J.M. Stolker, T. Watanabe, A. Rashid, P. Longo, J.R. Eshleman, S. Booker, H.T. Lynch, J.R. Jass, J.S. Green, H. Kim, J. Jen, B. Vogelstein, S.R. Hamilton // The American journal of pathology. - 1998. - T. 253. - №. 4. - C. 1063-1078.

51. Bagshaw A.T. Functional Mechanisms of Microsatellite DNA in Eukaryotic Genomes. / A.T. Bagshaw. // Genome biology and evolution. - 2017. - T. 9. - №. 9. -C. 2428-2443.

52. Brouwer J.R. Microsatellite repeat instability and neurological disease. / J.R. Brouwer, R. Willemsen, B.A. Oostra // BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. - 2009. - T. 31. - №. 1. - C. 71-83.

53. Cummings C.J. Trinucleotide repeats: mechanisms and pathophysiology. / C.J. Cummings, H.Y. Zoghbi // Annual review of genomics and human genetics. -2000. - Т. 1. - С. 281-328.

54. Sharma R. The GAA triplet-repeat sequence in Friedreich ataxia shows a high level of somatic instability in vivo, with a significant predilection for large contractions. / R. Sharma, S. Bhatti, M. Gomez, R.M. Clark, C. Murray, T. Ashizawa, S.I. Bidichandani // Human molecular genetics. - 2002. - Т.11. - №.18. - С. 2175-2187.

55. Tassone F. FMR1 RNA within the intranuclear inclusions of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). / F. Tassone, C. Iwahashi, P.J. Hagerman // RNA biology. - 2004. - Т. 1. - №. 2. - С. 103-105.

56. Fretzayas A. Gilbert syndrome. / A. Fretzayas, M. Moustaki, O. Liapi, T. Karpathios // European journal of pediatrics. - 2012. - Т. 171. - №. 1. - С. 11-15.

57. Li Y. Genetic polymorphisms in the TATA box and upstream phenobarbital-responsive enhancer module of the UGT1A1 promoter have combined effects on UDP-glucuronosyltransferase 1A1 transcription mediated by constitutive androstane receptor, pregnane X receptor, or glucocorticoid receptor in human liver. / Y. Li, D. Buckley, S. Wang, C.D. Klaassen, X.B. Zhong // Drug metabolism and disposition : the biological fate of chemicals. - 2009. - Т. 37. - №. 9. - С. 1978-1986.

58. Savinkova L.K. TATA box polymorphisms in human gene promoters and associated hereditary pathologies. / L.K. Savinkova, M.P. Ponomarenko, P.M. Ponomarenko, I.A. Drachkova, M.V. Lysova, T.V. Arshinova, N.A. Kolchanov // Biochemistry (Moscow). - 2009. - Т.74. - №.2. - С. 117-129.

59. Hoskins J.M. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. / J.M. Hoskins, R.M. Goldberg, P. Qu, J.G. Ibrahim, H.L. McLeod // Journal of the National Cancer Institute. - 2007. - Т. 99. - №. 17. - С. 1290-1295.

60. Mitsui Y. Physical and enzymatic studies on poly d(I-C)-poly d(I-C), an unusual double-helical DNA. / Y. Mitsui, R. Langridge, B.E. Shortle, C.R. Cantor, R.C. Grant, M. Kodama, R.D. Wells // Nature. - 1970. - Т. 228. - №. 5277. - С. 1166-1169.

61. Gadgil R.Y. Replication stress at microsatellites causes DNA double-strand breaks and break-induced replication. / R.Y. Gadgil, E.J. Romer, C.C. Goodman, S.D.

Rider Jr, F.J. Damewood, J.R. Barthélémy, K. Shin-Ya, H. Hanenberg, M. Leffak // The Journal of biological chemistry. - 2020. - T. 295. - №. 45. - C. 15378-15397.

62. Ogloblina A.M. Parallel G-Quadruplexes Formed by Guanine-Rich Microsatellite Repeats Inhibit Human Topoisomerase I. / A.M. Ogloblina, V.A. Bannikova, A.N. Khristich, T.S. Oretskaya, M.G. Yakubovskaya, N.G. Dolinnaya // Biochemistry. Biokhimiia. - 2015. - T. 80. - №. 8. - C. 1026-1038.

63. Huppert J. L. Prevalence of quadruplexes in the human genome. / J.L. Huppert, S. Balasubramanian // Nucleic Acids Res. - 2005. - T. 33. - №. 9. - C. 29082916.

64. Todd A.K. Highly prevalent putative quadruplex sequence motifs in human DNA. / A.K. Todd, M. Johnston, S. Neidle // Nucleic Acids Res. - 2005. - T. 33. - №. 9. - C. 2901-2907.

65. Contente A. A polymorphic microsatellite that mediates induction of PIG3 by p53. / A. Contente, A. Dittmer, M.C. Koch, J. Roth, M. Dobbelstein // Nature genetics. - 2002. - T. 30. - №. 3. - C. 315-320.

66. Lacroix M. Metabolic functions of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer. / M. Lacroix, R. Riscal, G. Arena, L.K. Linares, L.L. Cam // Molecular metabolism. - 2020. - T. 33. - C. 2-22.

67. Helma R. p53 Binds Preferentially to Non-B DNA Structures Formed by the Pyrimidine-Rich Strands of GAA^TTC Trinucleotide Repeats Associated with Friedreich's Ataxia. / R. Helma, P. Bazantova, M. Petr, M. Adamik, D. Renciuk, V. Tichy, A. Pastuchova, Z. Soldanova, P. Pecinka, R.P. Bowater, M. Fojta, M. Brazdova // Molecules : a journal of synthetic chemistry and natural product chemistry. - 2019. -T. 24. - №. 11. - C. 2078.

68. Kornberg A. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid, XVI. Oligonucleotides as templates and the mechanism of their replication. / A. Kornberg, L.L. Bertsch, J.F. Jackson, H.G. Khorana // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1964. - T. 51. - №. 2. - C. 315-323.

69. Hamberlin M. Deoxyribo ucleic acid-directed synthesis of ribonucleic acid by an enzyme from Escherichia coli. / M. Hamberlin, P. Berg // Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. - 1962. - T. 48. - №. 1. - C. 81-94.

70. Hauge X.Y. A study of the origin of 'shadow bands' seen when typing dinucleotide repeat polymorphisms by the PCR. / X.Y. Hauge, M. Litt // Human molecular genetics. - 1993. - T. 2. - №. 4. - C. 411-415.

71. Napolitano R. All three SOS-inducible DNA polymerases (pol II, pol IV and pol V) are involved in induced mutagenesis. / R. Napolitano, R. Janel-Bintz, J. Wagner, R.P. Fuchs // The EMBO journal. - 2000. - T. 19. - №. 22. - C. 6259-6265.

72. Viguera E. Replication slippage involves DNA polymerase pausing and dissociation. / E. Viguera, D. Canceill, S.D. Ehrlich // The EMBO Journal. - 2001. - T. 20. - №. 10. - C. 2587-2595.

73. Wang G. Effects of Replication and Transcription on DNA Structure-Related Genetic Instability. / G. Wang, K.M. Vasquez // Genes. - 2017. - T. 8. - №. 1. - C. 17.

74. Vaisman A. Translesion DNA Synthesis. / A. Vaisman, J.P. McDonald, R. Woodgate // EcoSal Plus. - 2012. - T. 5. - №. 1. - C. 1-54.

75. Hishiki A. Structural basis for novel interactions between human translesion synthesis polymerases and proliferating cell nuclear antigen. / A. Hishiki, H. Hashimoto, T. Hanafusa, K. Kamei, E. Ohashi, T. Shimizu, H. Ohmori, M. Sato // The Journal of biological chemistry. - 2009. - T. 284. - №. 16. - C. 10552-10560.

76. Sale J.E. Translesion DNA synthesis and mutagenesis in eukaryotes. / J.E. Sale // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2013. - T. 5. - №. 3. - C. 1-22.

77. Andersen P.L. Sequential assembly of translesion DNA polymerases at UV-induced DNA damage sites. / P.L. Andersen, F. Xu, B. Ziola, W.G. McGregor, W. Xiao // Molecular biology of the cell. - 2011. - T. 22. - №. 13. - C. 2373-2383.

78. Strand M. Destabilization of tracts of simple repetitive DNA in yeast by mutations affecting DNA mismatch repair. / M. Strand, T.A. Prolla, R.M. Liskay, T.D. Petes // Nature. - 1993. - T. 365. - №. 6443. - C. 274-276.

79. Modrich P. Mechanisms in E. coli and Human Mismatch Repair (Nobel Lecture). / P. Modrich // Angewandte Chemie. - 2016. - T. 55. - №. 30. - C. 84908501.

80. Fishel R. Mismatch repair. / R. Fishel // The Journal of biological chemistry.

- 2015. - T. 290. - №. 44. - C. 26395-26403.

81. Liu D. DNA mismatch repair and its many roles in eukaryotic cells. / D. Liu, G. Keijzers, L.J. Rasmussen // Mutation research. Reviews in mutation research. -2017. - T. 773. - C. 174-187.

82. Reyes G.X. New insights into the mechanism of DNA mismatch repair. / G.X. Reyes, T.T. Schmidt, R.D. Kolodner, H. Hombauer // Chromosoma. - 2015. - T. 124. - №. 4. - C. 443-462.

83. Warthin A.S. Classics in oncology. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 1895-1913 / A.S. Warthin // CA: a cancer journal for clinicians.

- 1985. - T.35. - №. 6. - C. 348-359.

84. Lynch H.T. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. / H.T. Lynch, M.W. Shaw, C.W. Magnuson, A.L. Larsen, A.J. KrushArch // Archives of internal medicine. - 1966. - T. 117. - №. 2. - C. 206-212.

85. Aaltonen L.A. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. / L.A. Aaltonen, P. Peltomäki, F.S. Leach, P. Sistonen, L. Pylkkänen, J.P. Mecklin, H. Järvinen, S.M. Powell, J. Jen, S.R. Hamilton, G.M. Petersen, K.W. Kinzler, B. Vogelstein, A. de la Chapellet // Science. - 1993. - T. 260. - №. 5109. - C. 812-816.

86. Thibodeau S.N. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. / S.N. Thibodeau, G. Bren, D. Schaid // Science. - 1993. - T. 260. - №. 5109. - C. 816819.

87. Parsons R. Hypermutability and mismatch repair defciency in RER+ tumor cells. / R. Parsons, G.M. Li, M.J. Longley, W.H. Fang, N. Papadopoulos, J. Jen, A. Chapelle, K.W. Kinzler, B. Vogelstein, P. Modrich // Cell. - 1993. - T. 75. - №. 6. - C. 1227-1236.

88. Veigl M.L Biallelic inactivation of hMLH1 by epigenetic gene silencing, a novel mechanism causing human MSI cancers. / M.L. Veigl, L. Kasturi, J. Olechnowicz, A.H. Ma, J.D. Lutterbaugh, S. Periyasamy, G.M. Li, J. Drummond, P.L.

Modrich, W.D. Sedwick, S.D. Markowitz // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - T. 95. - №. 15. - C. 8698-8702.

89. Fishel R. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. / R. Fishel, M.K. Lescoe, M.R. Rao, N.G. Copeland, N.A. Jenkins, J. Garber, M. Kane, R. Kolodner // Cell. - 1993. - T. 75. - №. 5. - C. 1027-1038.

90. Modrich P. Mechanisms in E. coli and Human Mismatch Repair (Nobel Lecture). / P. Modrich // Angewandte Chemie. - 2016. - T. 55. - №. 30. - C. 84908501.

91. Fishel R. Identification of mismatch repair genes and their role in the development of cancer. / R. Fishel, R.D. Kolodner // Current opinion in genetics & development. - 1995. - T. 5. - №. 3. - C. 382-395.

92. Miyaki M. Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. / M. Miyaki, M. Konishi, K. Tanaka, R. Kikuchi-Yanoshita, M. Muraoka, M. Yasuno, T. Igari, M. Koike, M. Chiba, T. Mori // Nature genetics. - 1997. - T. 17. - №. 3. - C. 271-272.

93. Kane M.F. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines. / M.F. Kane, M. Loda, G.M. Gaida, J. Lipman, R. Mishra, H. Goldman, J.M. Jessup, R. Kolodner // Cancer research. - 1997. - T. 57. - №. 5. - C. 808-811.

94. Deng G. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. / G. Deng, I. Bell, S. Crawley, J. Gum, J.P. Terdiman, B.A. Allen, B. Truta, M.H. Sleisenger, Y.S. Kim // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2004. - T. 10. - №. 1 Pt 1. - C. 191-195.

95. Fujimoto A. Comprehensive analysis of indels in whole-genome microsatellite regions and microsatellite instability across 21 cancer types. / A. Fujimoto, M. Fujita, T. Hasegawa, J.H. Wong, K. Maejima, A. Oku-Sasaki, K. Nakano,

Y. Shiraishi, S. Miyano, G. Yamamoto, K. Akagi, S. Imoto, H. Nakagawa // Genome research. - 2020. - T. 30. - №. 3. - C. 334-346.

96. Cortes-Ciriano I. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. / I. Cortes-Ciriano, S. Lee, W.Y. Park, T.M. Kim, P.J. Park // Nature communications. - 2017. - T. 8. - C. 1-12.

97. Maruvka Y.E. Analysis of somatic microsatellite indels identifies driver events in human tumors. / Y.E. Maruvka, K.W. Mouw, R. Karlic, P. Parasuraman, A. Kamburov, P. Polak, N.J. Haradhvala, J.M. Hess, E. Rheinbay, Y. Brody, A. Koren, L.Z. Braunstein, A. D'Andrea, M.S. Lawrence, A. Bass, A. Bernards, F. Michor, G. Getz // Nature biotechnology. - 2017. - T. 35. - №. 10. - C. 951-959.

98. Hause R.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. / R.J. Hause, C.C. Pritchard, J. Shendure, S.J. Salipante // Nature medicine. - 2016. - T. 22. - №. 11. - C. 1342-1350.

99. Middha S. Reliable Pan-Cancer Microsatellite Instability Assessment by Using Targeted Next-Generation Sequencing Data. / S. Middha, L. Zhang, K. Nafa, G. Jayakumaran, D. Wong, H.R. Kim, J. Sadowska, M.F. Berger, D.F. Delair, J. Shia, Z. Stadler, D.S. Klimstra, M. Ladanyi, A. Zehir, J.F. Hechtman // JCO precision oncology. - 2017. - T. 2017. - №. P0.17.00084. - C. 1-17.

100. Vanderwalde A. Microsatellite instability status determined by next-generation sequencing and compared with PD-L1 and tumor mutational burden in 11,348 patients. / A. Vanderwalde, D. Spetzler, N. Xiao, Z. Gatalica, J. Marshall // Cancer medicine. - 2018. - T. 7. - №. 3. - C. 746-756.

101. Trabucco S.E. A Novel Next-Generation Sequencing Approach to Detecting Microsatellite Instability and Pan-Tumor Characterization of 1000 Microsatellite Instability-High Cases in 67,000 Patient Samples. / S.E. Trabucco, K. Gowen, S.L. Maund, E. Sanford, D.A. Fabrizio, M.J. Hall, E. Yakirevich, J.P. Gregg, P.J. Stephens, G.M. Frampton, P.S. Hegde, V.A. Miller, J.S. Ross, R.J. Hartmaier, S.A. Huang, J.X. Sun // The Journal of molecular diagnostics : JMD. - 2019. - T. 21. - №. 6. - C. 10531066.

102. Bonneville R. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. / R. Bonneville, M.A. Krook, E.A. Kautto, J. Miya, M.R. Wing, H.Z. Chen, J.W. Reeser, L. Yu, S. Roychowdhury // JCO precision oncology. - 2017. - Т. 2017. - №. P0.17.00073. - С. 1-15.

103. Luchini C. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumor mutation burden: a systematic review-based approach. / C. Luchini, F. Bibeau, M.J. Ligtenberg, N. Singh, A. Nottegar, T. Bosse, R. Miller, N. Riaz, J.Y. Douillard, F. Andre, A. Scarpa // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. - 2019. - Т. 30. - №. 8. - С. 1232-1243.

104. Kunitomi H. New use of microsatellite instability analysis in endometrial cancer. / H. Kunitomi, K. Banno, M. Yanokura, T. Takeda, M. Iijima, K. Nakamura, M. Iida, M. Adachi, K. Watanabe, Y. Matoba, Y. Kobayashi, E. Tominaga, D. Aoki // Oncology letters. - 2017. - Т. 14. - №. 3. - С. 3297-3301.

105. Ribic C.M. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. / C.M. Ribic, D.J. Sargent, M.J. Moore, S.N. Thibodeau, A.J. French, R.M. Goldberg, S.R. Hamilton, P. Laurent-Puig, R. Gryfe, L.E. Shepherd, D. Tu, M. Redston, S. Gallinger // The New England journal of medicine. - 2003. - Т. 349. - №. 3. - С. 247-257.

106. Gryfe R. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. / R. Gryfe, H. Kim, E.T. Hsieh, M.D. Aronson, E.J. Holowaty, S.B. Bull, M. Redston, S. Gallinger // The New England journal of medicine. - 2000. - Т. 342. - №. 2. - С. 69-77.

107. Boland C.R. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. / C.R. Boland, S.N. Thibodeau, S.R. Hamilton, D. Sidransky, J.R. Eshleman, R.W. Burt, S.J. Meltzer, M.A. Rodriguez-Bigas, R. Fodde, G.N. Ranzani, S. Srivastava // Cancer research. - 1998. - Т. 58. - №. 22. - С. 5248-5257.

108. Buhard O. Multipopulation analysis of polymorphisms in five mononucleotide repeats used to determine the microsatellite instability status of human tumors. / O. Buhard, F. Cattaneo, Y.F. Wong, S.F. Yim, E. Friedman, J.F. Flejou, A. Duval, R. Hamelin // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2006. - T. 24. - №. 2. - C. 241-251.

109. Wong Y.F. Detection of microsatellite instability in endometrial cancer: advantages of a panel of five mononucleotide repeats over the National Cancer Institute panel of markers. / Y.F. Wong, T.H. Cheung, K.W. Lo, S.F. Yim, L.K. Chan, O. Buhard, A. Duval, T.K. Chung, R. Hamelin // Carcinogenesis. - 2006. - T. 27. - №. 5. - C. 951-955.

110. Suraweera N. Evaluation of tumor microsatellite instability using five quasimonomorphic mononucleotide repeats and pentaplex PCR. / N. Suraweera, A. Duval, M. Reperant, C. Vaury, D. Furlan, K. Leroy, R. Seruca, B. Iacopetta, R. Hamelin // Gastroenterology. - 2002. - T. 123. - №. 6. - C. 1804-1811.

111. Wang Y. Deciphering Elevated Microsatellite Alterations at Selected Tetra/Pentanucleotide Repeats, Microsatellite Instability, and Loss of Heterozygosity in Colorectal Cancers. / Y. Wang, C.L. Vnencak-Jones, J.M. Cates, C. Shi // The Journal of molecular diagnostics : JMD. - 2018. - T. 20. - №. 3. - C. 366-372.

112. Haugen A.C. Genetic instability caused by loss of MutS homologue 3 in human colorectal cancer. / A.C. Haugen, A. Goel, K. Yamada, G. Marra, T.P. Nguyen, T. Nagasaka, S. Kanazawa, J. Koike, Y. Kikuchi, X. Zhong, M. Arita, K. Shibuya, M. Oshimura, H. Hemmi, C.R. Boland, M. Koi // Cancer research. - 2008. - T. 68. - №. 20. - C. 8465-8472.

113. Torshizi Esfahani A. MSI-L/EMAST is a predictive biomarker for metastasis in colorectal cancer patients. / A. Torshizi Esfahani, S.Y. Seyedna, E. Nazemalhosseini Mojarad, A. Majd, H. Asadzadeh Aghdaei // Journal of cellular physiology. - 2019. - T. 234. - №. 8. - C. 13128-13136.

114. Carethers J.M. EMAST is a Form of Microsatellite Instability That is Initiated by Inflammation and Modulates Colorectal Cancer Progression. / J.M. Carethers, M. Koi, S.S. Tseng-Rogenski // Genes. - 2015. - T. 6. - №. 2. - C. 185-205.

115. Baudhuin L.M. Use of microsatellite instability and immunohistochemistry testing for the identification of individuals at risk for Lynch syndrome. / L.M. Baudhuin, L.J. Burgart, O. Leontovich, S.N. Thibodeau // Familial cancer. - 2005. - Т. 4. - №. 3. - С. 255-265.

116. Lindor N.M. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. / N.M. Lindor, L.J. Burgart, O. Leontovich, R.M. Goldberg, J.M. Cunningham, D.J. Sargent, C. Walsh-Vockley, G.M. Petersen, M.D. Walsh, B.A. Leggett, J.P. Young, M.A. Barker, J.R. Jass, J. Hopper, S. Gallinger, B. Bapat, M. Redston, S.N. Thibodeau // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2002. - Т. 20. - №. 4. - С. 1043-1048.

117. Chang D.K. Steady-state regulation of the human DNA mismatch repair system. / D.K. Chang, L. Ricciardiello, A. Goel, C.L. Chang, C.R. Boland // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Т. 275. - №. 24. - С. 18424-18431.

118. Kloor M. The Immune Biology of Microsatellite-Unstable Cancer. / M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz // Trends in cancer. - 2016. - Т. 2. - №. 3. - С. 121133.

119. Townsend A. Source of unique tumour antigens. / A. Townsend, C. Ohlén, M. Rogers, J. Edwards, S. Mukherjee, J. Bastin // Nature. - 1994. - Т. 371. - №. 6499. - С. 662.

120. Maby P. Correlation between density of CD8+ T-cell infiltrate in microsatellite unstable colorectal cancers and frameshift mutations: a rationale for personalized immunotherapy. / P. Maby, D. Tougeron, M. Hamieh, B. Mlecnik, H. Kora, G. Bindea, H.K. Angell, T. Fredriksen, Ni. Elie, E. Fauquembergue, A. Drouet, J. Leprince, J. Benichou, J. Mauillon, F. Le Pessot, R. Sesboûé, J.J. Tuech, J.C. Sabourin, P. Michel, T. Frébourg, J. Galon, J.B. Latouche // Cancer research. - 2015. - Т. 75. -№. 17. - С. 3446-3455.

121. Von Knebel Doeberitz M. Towards a vaccine to prevent cancer in Lynch syndrome patients. / M. von Knebel Doeberitz, M. Kloor // Familial cancer. - 2013. - Т. 12. - №. 2. - С. 307-312.

122. Bauer K. T cell responses against microsatellite instability-induced frameshift peptides and influence of regulatory T cells in colorectal cancer. / K. Bauer, N. Nelius, M. Reuschenbach, M. Koch, J. Weitz, G. Steinert, J. Kopitz, P. Beckhove, M. Tariverdian, M. von Knebel Doeberitz, M. Kloor // Cancer immunology, immunotherapy : CII. - 2013. - T. 62. - №. 1. - C. 27-37.

123. Verdon D.J. Identification and Targeting of Mutant Peptide Neoantigens in Cancer Immunotherapy. / D.J. Verdon, M.R. Jenkins // Cancers. - 2021. - T. 13. - №. 16. - C. 4245.

124. Schwitalle Y. Immune response against frameshift induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. / Y. Schwitalle, M. Kloor, S. Eiermann, M. Linnebacher, P. Kienle, H.P. Knaebel, M. Tariverdian, A. Benner, M. von Knebel Doeberitz // Gastroenterology. - 2008. - T. 134. - №. 4. - C. 988-997.

125. Ballhausen A. The shared frameshift mutation landscape of microsatellite-unstable cancers suggests immunoediting during tumor evolution. / A. Ballhausen, M.J. Przybilla, M. Jendrusch, S. Haupt, E. Pfaffendorf, F. Seidler, J. Witt, A. Hernandez Sanchez, K. Urban, M. Draxlbauer, S. Krausert, A. Ahadova, M.S. Kalteis, P.L. Pfuderer, D. Heid, D. Stichel, J. Gebert, M. Bonsack, S. Schott, H. Bläker, T. Seppälä, J.P. Mecklin, S. Ten Broeke, M. Nielsen, V. Heuveline, J. Krzykalla, A. Benner, A.B. Riemer, M. von Knebel Doeberitz, M. Kloor // Nature communications. - 2020. - T. 11.

- №. 1. - C. 4740.

126. Dierssen J.W. HNPCC versus sporadic microsatellite-unstable colon cancers follow different routes toward loss of HLA class I expression. / J.W. Dierssen, N.F. de Miranda, S. Ferrone, M. van Puijenbroek, C.J. Cornelisse, G.J.Fleuren, T. van Wezel, H. Morreau // BMC Cancer. - 2007. - T. 7. - №. 33. - C. 1-11.

127. Surmann E.M. Association of high CD4-positive T cell infiltration with mutations in HLA class II-regulatory genes in microsatellite-unstable colorectal cancer. / E.M. Surmann, A.Y. Voigt, S. Michel, K. Bauer, M. Reuschenbach, S. Ferrone, M. von Knebel Doeberitz, M. Kloor // Cancer immunology, immunotherapy : CII. - 2015.

- T. 64. - №. 3. - C. 357-366.

128. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. / D.M. Pardoll // Nature reviews. Cancer. - 2012. - Т. 12. - №. 4. - С. 252-64.

129. Le D.T. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. / D.T. Le, J.N. Uram, H. Wang, B.R. Bartlett, H. Kemberling, A.D. Eyring, A.D. Skora, B.S. Luber, N.S. Azad, D. Laheru, B. Biedrzycki, R.C. Donehower, A. Zaheer, G.A. Fisher, T.S. Crocenzi, J.J. Lee, S.M. Duffy, R.M. Goldberg, A. de la Chapelle, M. Koshiji, F. Bhaijee, T. Huebner, R.H. Hruban, L.D. Wood, N. Cuka, D.M. Pardoll, N. Papadopoulos, K.W. Kinzler, S. Zhou, T.C. Cornish, J.M. Taube, R.A. Anders, J.R. Eshleman, B. Vogelstein, L.A. Diaz Jr // The New England journal of medicine. - 2015.

- Т. 372. - №. 26. - С. 2509-2520.

130. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. - Режим доступа: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication

131. Overman M.J. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. / M.J. Overman, R. McDermott, J.L. Leach, S. Lonardi, H.J. Lenz, M.A. Morse, J. Desai, A. Hill, M. Axelson, R.A. Moss, M.V. Goldberg, Z.A. Cao, J.M. Ledeine, G.A. Maglinte, S. Kopetz, T. André // The Lancet. Oncology. - 2017. - Т. 18. - №. 9. - С. 1182-1191.

132. Raeker M.O. Immunological Features with DNA Microsatellite Alterations in Patients with Colorectal Cancer. / M.O. Raeker, J.M. Carethers // Journal of cancer immunology. - 2020. - Т. 2. - №. 3. - С. 116-127.

133. Kim W.K. Identification and selective degradation of neopeptide-containing truncated mutant proteins in the tumors with high microsatellite instability. / W.K. Kim, M. Park, M. Park, Y.J. Kim, N. Shin, H.K. Kim, K.T. You, H. Kim // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2013.

- Т. 19. - №. 13. - С. 3369-3382.

134. El-Bchiri J. Differential nonsense mediated decay of mutated mRNAs in mismatch repair deficient colorectal cancers. / J. El-Bchiri, O. Buhard, V. Penard-Lacronique, G. Thomas, R. Hamelin, A. Duval // Human molecular genetics. - 2005. -T. 14. - №. 16. - C. 2435-2442.

135. Bhatia S. Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. / S. Bhatia // Seminars in oncology. - 2013. - T. 40. - №. 6. - C. 666-675.

136. Offman J. Defective DNA mismatch repair in acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome after organ transplantation. / J. Offman, G. Opelz,

B. Doehler, D. Cummins, O. Halil, N.R. Banner, M.M. Burke, D. Sullivan, P. Macpherson, P. Karran // Blood. - 2004. - T. 104. - №. 3. - C. 822-828.

137. Sheikhha M.H. High level of microsatellite instability but not hypermethylation of mismatch repair genes in therapy-related and secondary acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome. / M.H. Sheikhha, K. Tobal, J.A. Liu Yin // British journal of haematology. - 2002. - T. 117. - №. 2. - C. 359-365.

138. Robledo M. Genetic instability of microsatellites in hematological neoplasms. / M. Robledo, B. Martinez, E. Arranz, M.J. Trujillo, A. Gonzalez Ageitos,

C. Rivas, J. Benitez // Leukemia. - 1995. - T. 9. - №. 6. - C. 960-964.

139. Bedi G.C. Microsatellite instability in primary neoplasms from HIV + patients. / G.C. Bedi, W.H. Westra, H. Farzadegan, P.M. Pitha, D. Sidransky // Nature medicine. - 1995. - T. 1. - №. 1. - C. 65-68.

140. Borie C. Non Hodgkin Lymphomas Showing Microsatellite Instability (MSI-H NHL) Are Characterized by Both Specific Biological and Clinical Features. / C. Borie, M. Raphael, O. Buhard, A. Duval // Blood. - 2006. - T. 108. - №. 11. - C. 4754.

141. Indraccolo S. Mutator phenotype in human hematopoietic neoplasms and its association with deletions disabling DNA repair genes and bcl-2 rearrangements. / S. Indraccolo, S. Minuzzo, L. Nicoletti, E. Cretella, M. Simon, G. Papakonstantinou, R. Hehlmann, M. Mion, R. Bertorelle, J. Roganovic, L. Chieco-Bianchi // Blood. - 1999. -T. 94. - №. 7. - C. 2424-2432.

142. Herranz M. Analysis of the INK4aIARF locus in non-Hodgkin's lymphomas using two new internal microsatellite markers. I M. Herranz, M. Urioste, J. Santos, C. Rivas, B. Martínez, J. Benitez, J. Fernández-Piqueras II Leukemia. - 1999. - Т. 13. -№. 5. - С. 808-810.

143. Randerson J. Microsatellite instability in follicle centre cell lymphoma. I J. Randerson, L. Cawkwell, A. Jack, J.A. Child, F. Lewis, N. Hall, P. Johnson, P. Evans, S. Barrans, G.J. Morgan II British journal of haematology. - 1996. - Т. 93. - №. 1. - С. 160-162.

144. Gamberi B. Microsatellite instability is rare in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. I B. Gamberi, G. Gaidano, N. Parsa, A. Carbone, S. Roncella, D.M. Knowles, D.C. Louie, D. Shibata, R.S. Chaganti, R. Dalla-Favera II Blood. - 1997. - Т. 89. - №. 3. - С. 975-979.

145. Nagy M. Genetic instability is associated with histological transformation of follicle center lymphoma. I M. Nagy, M. Balázs, Z. Adám, Z. Petkó, B. Tímár, Z. Szereday, T. László, R.A. Warnke, A. Matolcsy II Leukemia. - 2000. - Т. 14. - №. 12. - С. 2142-2148.

146. Takakuwa T. Microsatellite instability and k-ras, p53 mutations in thyroid lymphoma. I T. Takakuwa, T. Hongyo, M. Syaifudin, H. Kanno, F. Matsuzuka, I. Narabayashi, T. Nomura, K. Aozasa II Japanese journal of cancer research : Gann. -2000. - Т. 91. - №. 3. - С. 280-286.

147. Miyashita K. Frequent microsatellite instability in non-Hodgkin lymphomas irresponsive to chemotherapy. I K. Miyashita, K. Fujii, Y. Yamada, H. Hattori, K. Taguchi, T. Yamanaka, M.A. Yoshida, J. Okamura, S. Oda, K. Muta, H. Nawata, R. Takayanagi, N. Uike II Leukemia research. - 2008. - Т. 32. - №. 8. - С. 1183-1195.

148. Zhou Z. Microsatellite instability in Marek's disease virus infected primary chicken embryo fibroblasts. I Z. Zhou, D. Yao, Y. Qiu, D. Yang II Virology journal. -2012. - Т. 9. - С. 193.

149. Naganuma A. Promotion of microsatellite instability by hepatitis C virus core protein in human non-neoplastic hepatocyte cells. I A. Naganuma, H. Dansako, T.

Nakamura, A. Nozaki, N. Kato // Cancer research. - 2004. - T. 64. - №. 4. - C. 13071314.

150. Starostik P. Genetic aberrations common in gastric high-grade large B-cell lymphoma. / P. Starostik, A. Greiner, A. Schultz, A. Zettl, K. Peters, A. Rosenwald, M. Kolve, H.K. Müller-Hermelink // Blood. - 2000. - T. 95. - №. 4. - C. 1180-1187.

151. Scarisbrick J.J. Loss of heterozygosity on 10q and microsatellite instability in advanced stages of primary cutaneous T-cell lymphoma and possible association with homozygous deletion of PTEN. / J.J. Scarisbrick, A.J. Woolford, R. Russell-Jones, S.J. Whittaker // Blood. - 2000. - T. 95. - №. 9. - C. 2937-2942.

152. Gartenhaus R. Mutator phenotype in a subset of chronic lymphocytic leukemia. / R. Gartenhaus, M.M. Johns 3rd, P. Wang, K. Rai, D. Sidransky // Blood. -1996. - T. 87. - №. 1. - C. 38-41.

153. Tian T. Microsatellite instability and its associations with the clinicopathologic characteristics of diffuse large B-cell lymphoma. / T. Tian, J. Li, T. Xue, B. Yu, X. Li, X. Zhou // Cancer medicine. - 2020. - T. 9. - №. 7. - C. 2330-2342.

154. Parsons R. Mismatch repair deficiency in phenotypically normal human cells. / R. Parsons, G.M. Li, M. Longley, P. Modrich, B. Liu, T. Berk, S.R. Hamilton, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Science. - 1995. - T. 268. - №. 5211. - C. 738-740.

155. Spandidos D. The presence of herpesviruses in pterygium. / D. Spandidos, G. Xinarianos, M. Ergazaki, A. Giannoudis, J. Tsamparlakis // International journal of oncology. - 1994. - T. 5. - №. 4. - C. 749-752.

156. Karatzanis A.D. Assessment for microsatellite DNA instability in nasal cytology samples of patients with allergic rhinitis. / A.D. Karatzanis, K.D. Samara, M. Zervou, E. Tzortzaki, E.S. Helidonis, N. Siafakas, G.A. Velegrakis // American journal of rhinology. - 2007. - T. 21. - №. 2. - C. 236-240.

157. Paraskakis E. Microsatellite DNA instability and loss of heterozygosity in bronchial asthma. / E. Paraskakis, G. Sourvinos, F. Passam, N. Tzanakis, E.G. Tzortzaki, M. Zervou, D. Spandidos, N.M. Siafakas // The European respiratory journal. - 2003. - T. 22. - №. 6. - C. 951-955.

158. Spandidos D.A. Microsatellite instability in human atherosclerotic plaques. /

D.A. Spandidos, M. Ergazaki, D. Arvanitis, H. Kiaris // Biochemical and biophysical research communications. - 1996. - Т. 220. - №. 1. - С. 137-140.

159. Siafakas N.M. Microsatellite DNA instability in COPD. / N.M. Siafakas,

E.G. Tzortzaki, G. Sourvinos, D. Bouros, N. Tzanakis, A. Kafatos, D. Spandidos // Chest. - 1999. - Т. 116. - №. 1. - С. 47-51.

160. Chizhikov V. Cancer-associated molecular alterations in bronchial epithelium of former Chernobyl cleanup workers in comparison with smokers and nonsmokers without ionizing radiation exposure. / V. Chizhikov, S. Chikina, A. Gasparian, A. Chuchalin, I. Zborovskaya, A. Tatosyan // European journal of cancer : official journal for European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [and] European Association for Cancer Research (EACR). - 2001. - Т. 37. -№. 6. - С. 153.

161. Чижиков В.В. Развитие хронических обструктивных болезней легких коррелирует с нестабильностью мини- и микросателлитных локусов. / В.В. Чижиков, С.Ю. Чикина, А.Г. Татосян, А.Г. Чучалин, И.Б. Зборовская // Генетика. -2003. - Т. 39. - №. 5. - С. 694-701.

162. Spandidos D. Microsatellite instability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. / D. Spandidos, M. Ergazaki, J. Hatzistamou, H. Kiaris, D. Bouros, E. Tzortzaki, N. Siafakas // Oncology reports. - 1996. - Т. 3. - №. 3. - С. 489-491.

163. Vassilakis D.A. Microsatellite DNA instability and loss of heterozygosity in pulmonary sarcoidosis. / D.A. Vassilakis, G. Sourvinos, M. Markatos, K. Psathakis, D.A. Spandidos, N.M. Siafakas, D. Bouros // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1999. - Т. 160. - №. 5 Pt 1. - С. 1729-1733.

164. Demopoulos K. Genomic instability on hMSH2, hMLH1, CD48 and IRF4 loci in pulmonary sarcoidosis. / K. Demopoulos, D.A. Arvanitis, D.A. Vassilakis, N.M. Siafakas, D.A. Spandidos // The International journal of biological markers. - 2002. -Т. 17. - №. 4. - С. 224-230.

165. Vassilakis D.A. Frequent genetic alterations at the microsatellite level in cytologic sputum samples of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. / D.A.

Vassilakis, G. Sourvinos, D.A. Spandidos, N.M. Siafakas, D. Bouros // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - T. 162. - №. 3 Pt 1. - C. 1115-1119.

166. Yeager M.E. Microsatellite instability of endothelial cell growth and apoptosis genes within plexiform lesions in primary pulmonary hypertension. / M.E. Yeager, G.R. Halley, H.A. Golpon, N.F. Voelkel, R.M. Tuder // Circulation research. -2001. - T. 88. - №. 1. - C. E2-E11.

167. Tseng-Rogenski S.S. Oxidative stress induces nuclear-to-cytosol shift of hMSH3, a potential mechanism for EMAST in colorectal cancer cells. / S.S. Tseng-Rogenski, H. Chung, M.B. Wilk, S. Zhang, M. Iwaizumi, J.M. Carethers // PloS one. 2012. - T. 7. - №. 11. - C. e50616.

168. Tseng-Rogenski S.S. Interleukin 6 alters localization of hMSH3, leading to DNA mismatch repair defects in colorectal cancer cells. / S.S. Tseng-Rogenski, Y. Hamaya, D.Y. Choi, J.M. Carethers // Gastroenterology. - 2015. - T. 148. - №. 3. - C. 579-589.

169. Campregher C. MSH3-deficiency initiates EMAST without oncogenic transformation of human colon epithelial cells. / C. Campregher, G. Schmid, F. Ferk, S. Knasmüller, V. Khare, B. Kortüm, K. Dammann, M. Lang, T. Scharl, A. Spittler, A.I. Roig, J.W. Shay, C. Gerner, C. Gasche // PLoS One. - 2012. - T. 7. - №. 11. - C. e50541.

170. Danjoux M. Contribution of microdissection for the detection of microsatellite instability in colorectal cancer. / M. Danjoux, R. Guimbaud, T. Al Saati, F. Meggetto, N. Carrère, G. Portier, G. Delsol, J. Selves // Human pathology. - 2006. -T. 37. - №. 3. - C. 361-368.

171. Wild P. Laser microdissection and microsatellite analyses of breast cancer reveal a high degree of tumor heterogeneity. / P. Wild, R. Knuechel, W. Dietmaier, F. Hofstaedter, A. Hartmann // Pathobiology : journal of immunopathology, molecular and cellular biology. - 2000. - T. 68. - №. 4-5. - C. 180-190.

172. De Jong A.E. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. / A.E.

de Jong, M. van Puijenbroek, Y. Hendriks, C. Tops, J. Wijnen, M.G. Ausems, H. Meijers-Heijboer, A. Wagner, T.A. van Os, A.H. Bröcker-Vriends, H.F. Vasen, H. Morreau // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2004. - T. 10. - №. 3. - C. 972-980.

173. Yuan L. Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismatch repair competency. / L. Yuan, Y. Chi, W. Chen, X. Chen, P. Wei, W. Sheng, X. Zhou, D. Shi // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - T. 8. - №. 11. - C. 2098821000.

175. Berg K.D. Detection of microsatellite instability by fluorescence multiplex polymerase chain reaction. / K.D. Berg, C.L. Glaser, R.E. Thompson, S.R. Hamilton, C.A. Griffin, J.R. Eshleman // The Journal of molecular diagnostics : JMD. - 2000. - T. 2. - №. 1. - C. 20-28.

176. Hayat M. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human duodenum: what is normal? / M. Hayat, A. Cairns, M.F. Dixon, S. O'Mahony // Journal of clinical pathology. - 2002. - T. 55. - №. 5. - C. 393-394.

178. Rubocki R.J. Loss of heterozygosity detected in a short tandem repeat (STR) locus commonly used for human DNA identification. / R.J. Rubocki, K.J. Duffy, K.L. Shepard, B.J. McCue, S.J. Shepherd, J.L. Wisecarver // Journal of forensic sciences. -2000. - T. 45. - №. 5. - C. 1087-1089.

179. Risinskaya N.V. Loss of Heterozygosity in the Short Tandem Repeat (STR) Loci Found in Tumor DNA of De Novo Diagnosed ALL Patients As a Factor Predicting Poor Outcome. / N.V. Risinskaya, O.A. Gavrilina, J.A. Chabaeva, A. Yushkova, A.B. Sudarikov, S.M. Kulikov, E.N. Parovichnikova, V.G. Savchenko // Blood. - 2019. - T. 134 - №. Supplement 1. - C. 5204.

180. Short E. The role of inherited genetic variants in colorectal polyposis syndromes. / E. Short, J. Sampson // Advances in genetics. - 2019. - T. 103. - C. 183217.

181. Tilly H. Prognostic value of chromosomal abnormalities in follicular lymphoma. / H. Tilly, A. Rossi, A. Stamatoullas, B. Lenormand, C. Bigorgne, A. Kunlin, M. Monconduit, C. Bastard // Blood. - 1994. - T. 84. - №. 4. - C. 1043-1049.

182. Jarosova M. Chromosome 6q deletion correlates with poor prognosis and low relative expression of FOXO3 in chronic lymphocytic leukemia patients. / M. Jarosova, M. Hruba, A. Oltova, K. Plevova, L. Kruzova, E. Kriegova, R. Fillerova, E. Koritakova, M. Doubek, D. Lysak, V. Prochazka, M. Mraz, K. Indrak, T. Papajik // American journal of hematology. - 2017. - T. 92. - №. 10. - C. E604-E607.

183. Stilgenbauer S. Incidence and clinical significance of 6q deletions in B cell chronic lymphocytic leukemia. / S. Stilgenbauer, L. Bullinger, A. Benner, K. Wildenberger, M. Bentz, K. Döhner, A.D. Ho, P. Lichter, H. Döhner // Leukemia. -1999. - T. 13. - №. 9. - C. 1331-1334.

184. Remke M. High-resolution genomic profiling of childhood T-ALL reveals frequent copy-number alterations affecting the TGF-beta and PI3K-AKT pathways and deletions at 6q15-16.1 as a genomic marker for unfavorable early treatment response. / M. Remke, S. Pfister, C. Kox, G. Toedt, N. Becker, A. Benner, W. Werft, S. Breit, S. Liu, F. Engel, A. Wittmann, M. Zimmermann, M. Stanulla, M. Schrappe, W.D. Ludwig, C.R. Bartram, B. Radlwimmer, M.U. Muckenthaler, P. Lichter, A.E. Kulozik // Blood. - 2009. - T. 114. - №. 5. - C. 1053-1062.

185. Gachet S. Deletion 6q Drives T-cell Leukemia Progression by Ribosome Modulation. / S. Gachet, T. El-Chaar, D. Avran, E. Genesca, F. Catez, S. Quentin, M. Delord, G. Thérizols, D. Briot, G. Meunier, L. Hernandez, M. Pla, W.K. Smits, J.G. Buijs-Gladdines, W. Van Loocke, G. Menschaert, I. André-Schmutz, T. Taghon, P. Van Vlierberghe, J.P. Meijerink, A. Baruchel, H. Dombret, E. Clappier, J.J. Diaz, C. Gazin, H. de Thé, F. Sigaux, J. Soulier // Cancer discovery. - 2018. - T. 8. - №. 12. - C. 16141631.

186. Bonn B.R. Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. / B.R. Bonn, M. Rohde, M. Zimmermann, D. Krieger, I. Oschlies, F. Niggli, G. Wrobel, A. Attarbaschi, G.

Escherich, W. Klapper, A. Reiter, B. Burkhardt // Blood. - 2013. - T. 121. - №. 16. -C. 3153-3160.

187. Kluth M. Deletion lengthening at chromosomes 6q and 16q targets multiple tumor suppressor genes and is associated with an increasingly poor prognosis in prostate cancer. / M. Kluth, S. Jung, O. Habib, M. Eshagzaiy, A. Heinl, N. Amschler, S. Masser, M. Mader, F. Runte, P. Barow, S. Frogh, J. Omari, C. Möller-Koop, C. Hube-Magg, J. Weischenfeldt, J. Korbel, S. Steurer, T. Krech, H. Huland, M. Graefen, S. Minner, G. Sauter, T. Schlomm, R. Simon // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 65. - C. 108923-108935.

188. Mazurenko N.N. Loss of heterozygosity at chromosome 6 as a marker of early genetic alterations in cervical intraepithelial neoplasias and microinvasive carcinomas. / N.N. Mazurenko, A Iu Bliev, B.A. Bidzhieva, D Iu Peskov, N.V. Snigur, E.B. Savinova, F.L. Kiselev // Molekuliarnaia biologiia. - 2006. - T. 40. - №. 3. - C. 436-447.

189. Oricchio E. Genetic and epigenetic inactivation of SESTRIN1 controls mTORC1 and response to EZH2 inhibition in follicular lymphoma. / E. Oricchio, N. Katanayeva, M.C. Donaldson, S. Sungalee, J.P. Pasion, W. Beguelin, E. Battistello, V.R. Sanghvi, M. Jiang, Y. Jiang, M. Teater, A. Parmigiani, A.V. Budanov, F.C. Chan, S.P. Shah, R. Kridel, A.M. Melnick, G. Ciriello, H.G. Wendel // Science translational medicine. - 2017. - T. 9. - №. 396. - C. 1-20.

190. Offit K. 6q deletions define distinct clinico-pathologic subsets of non-Hodgkin's lymphoma. / K. Offit, N.Z. Parsa, G. Gaidano, D.A. Filippa, D. Louie, D. Pan, S.C. Jhanwar, R. Dalla-Favera, R.S. Chaganti // Blood. - 1993. - T. 82. - №. 7. -C. 2157-2162.

191. Merup M. 6q deletions in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphomas. / M. Merup, T.C. Moreno, M. Heyman, K. Rönnberg, D. Grander, R. Detlofsson, O. Rasool, Y. Liu, S. Söderhäll, G. Juliusson, G. Gahrton, S. Einhorn // Blood. - 1998. - T. 91. - №. 9. - C. 3397-3400.

192. Jackson A. Deletion of 6q16-q21 in human lymphoid malignancies: a mapping and deletion analysis. / A. Jackson, P. Carrara, V. Duke, P. Sinclair, M.

Papaioannou, C.J. Harrison, L. Foroni // Cancer research. - 2000. - Т. 60. - №. 11. - С. 2775-2779.

193. Budanov A.V. Stress-responsive sestrins link p53 with redox regulation and mammalian target of rapamycin signaling. / A.V. Budanov // Antioxidants & redox signaling. - 2011. - Т. 15. - №. 6. - С. 1679-1690.

194. Guri Y. mTOR Signaling Confers Resistance to Targeted Cancer Drugs. / Y. Guri, M.N. Hall // Trends in cancer. - 2016. - Т. 2. - №. 11. - С. 688-697.

195. Mantovani F. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell. / F. Mantovani, L. Collavin, G. Del Sal // Cell death and differentiation. - 2019. - Т. 26. - №. 2. - С. 199212.

196. Araf S. Epigenetic dysregulation in follicular lymphoma. / S. Araf, J. Okosun, L. Koniali, J. Fitzgibbon, J. Heward // Epigenomics. - 2016. - Т. 8. - №. 1. -С. 77-84.

197. Buhard O. Quasimonomorphic mononucleotide repeats for high-level microsatellite instability analysis. / O. Buhard, N. Suraweera, A. Lectard, A. Duval, R. Hamelin // Disease markers. - 2004. - Т. 20. - №. 4-5. - С. 251-257.

198. Gene NCBI Database. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene

199. STRBase National Institute of Standards and Technology. - Режим доступа: https:// strbase.nist. gov/str_fact.htm

200. Van Dongen J.J. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. / J.J. van Dongen, A.W. Langerak, M. Brüggemann, P.A. Evans, M. Hummel, F.L. Lavender, E. Delabesse, F.Davi, E. Schuuring, R. García-Sanz, J.H. van Krieken, J. Droese, D. González, C. Bastard, H.E. White, M. Spaargaren, M. González, A. Parreira, J.L. Smith, G.J. Morgan, M. Kneba, E.A. Macintyre // Leukemia. - 2003. -Т. 17. - №. 12. - С. 2257-2317.

201. Gyapay G. The 1993-94 Généthon human genetic linkage map. / G. Gyapay, J. Morissette, A. Vignal, C. Dib, C. Fizames, P. Millasseau, S. Marc, G. Bernardi, M.

Lathrop, J. Weissenbach // Nature genetics. - 1994. - Т. 7. - №. 2 Spec No. - С. 246339.

202. Inoue M. Chromosome 6 suffers frequent and multiple aberrations in thymoma. / M. Inoue, A. Marx, A. Zettl, P. Ströbel, H.K. Müller-Hermelink, P. Starostik // The American journal of pathology. - 2002. - Т. 161. - №. 4. - С. 15071513.

203. Sankar K. Immunotherapy for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: Challenges Inform Promising Approaches. / K. Sankar, S. Nagrath, N. Ramnath // Cancers. - 2021. - Т. 13. - №. 6. - С. 1476.

204. Bossi E. Phase two study of crizotinib in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive anaplastic large cell lymphoma relapsed/refractory to chemotherapy. / E. Bossi, A. Aroldi, F.A. Brioschi, C. Steidl, S. Baretta, R. Renso, L. Verga, D. Fontana, G.G. Sharma, L. Mologni, L. Mussolin, R. Piazza, C. Gambacorti-Passerini // American journal of hematology. - 2020. - Т. 95. - №. 12. - С. E319-E321.

205. Larson R.S. Microsatellite analysis of posttransplant lymphoproliferative disorders: determination of donor/recipient origin and identification of putative lymphomagenic mechanism. / R.S. Larson, M.A. Scott, T.L. McCurley, C.L. Vnencak-Jones // Cancer research. - 1996. - Т. 56. - №. 19. - С. 4378-4381.

206. Duval A. Evolution of instability at coding and non-coding repeat sequences in human MSI-H colorectal cancers. / A. Duval, S. Rolland, A. Compoint, E. Tubacher, B. Iacopetta, G. Thomas, R. Hamelin // Human molecular genetics. - 2001. - Т. 10. -№. 5. - С. 513-518.

207. Daunay A. Low temperature isothermal amplification of microsatellites drastically reduces stutter artifact formation and improves microsatellite instability detection in cancer. / A. Daunay, A. Duval, L.G. Baudrin, O. Buhard, V. Renault, J.F. Deleuze, A. How-Kit // Nucleic acids research. - 2019. - Т. 47. - №. 21. - С. e141.

208. Lee D. Genotyping SSR length variants by isothermal DNA amplification. / D. Lee, M. Ialicicco, H. Akkinepalli, G. Morreale, Y. Liu, H. Leung, G.S. Scippa, A. Greenland, I. Mackay // Genome / National Research Council Canada. - 2012. - Т. 55. - №. 9. - С. 691-695.

209. Campanella N.C. Optimization of a pentaplex panel for MSI analysis without control DNA in a Brazilian population: correlation with ancestry markers. / N.C. Campanella, G.N. Berardinelli, C. Scapulatempo-Neto, D. Viana, E.I. Palmero, R. Pereira, R.M. Reis // European journal of human genetics : EJHG. - 2014. - T. 22. - №. 7. - C. 875-880.

210. Wang D.Y. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. / D.Y. Wang, J.E. Salem, J.V. Cohen, S. Chandra, C. Menzer, F. Ye, S. Zhao, S. Das, K.E. Beckermann, L. Ha, W.K. Rathmell, K.K. Ancell, J.M. Balko, C. Bowman, E.J. Davis, D.D. Chism, L. Horn, G.V. Long, M.S. Carlino, B. Lebrun-Vignes, Z. Eroglu, J.C. Hassel, A.M. Menzies, J.A. Sosman, R.J. Sullivan, J.J. Moslehi, D.B. Johnson // JAMA oncology. - 2018. - T. 4. -№. 12. - C. 1721-1728.

211. Reid P.D. Management of Immunotherapy-Related Toxicities in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. / P.D. Reid, A.S. Cifu, A.R. Bass // JAMA. - 2021. - T. 325. - №. 5. - C. 482-483.

212. Cohen J.B. Complex karyotype is associated with aggressive disease and shortened progression-free survival in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma. / J.B. Cohen, A.S. Ruppert, N.A. Heerema, L.A. Andritsos, J.A. Jones, P. Porcu, R. Baiocchi, B.A. Christian, J.C. Byrd, J. Flynn, S. Penza, S.M. Devine, K.A. Blum // Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. - 2015. - T. 15. - №. 5. - C. 278285.

213. Esmeray E. Genetic alterations in B cell lymphoma subtypes as potential biomarkers for noninvasive diagnosis, prognosis, therapy, and disease monitoring. / E. Esmeray, C. Kü?ük // Turkish journal of biology. - 2020. - T. 44. - №. 1. - C. 1-14.

214. Tagawa H. Comparison of genome profiles for identification of distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. / H. Tagawa, M. Suguro, S. Tsuzuki, K. Matsuo, S. Karnan, K. Ohshima, M. Okamoto, Y. Morishima, S. Nakamura, M. Seto // Blood. - 2005. - T. 106. - №. 5. - C. 1770-1777.

Пациент № D1S1656 D2S441 D3S1358 D5S818 D7S820 D8S1179 D10S1248 D12S391 D13S317 D16S539 D18S51 D21S11 D22S1045 CSF1PO FGA SE33 ТН01 TPOX VWA Амелогенин X Амелогенин У ВАТ-25 ВАТ-26 Ш-21 т-24 т-27

1 0 Н Н Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 L 0 - 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0 0 Н E 0 Н Н 0 0 0 0 Н 0 0 - 0 0 0 0 0

4 Н 0 Н Н 0 0 Н 0 0 0 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

5 0 Н 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

6 0 Н 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н Н 0 - 0 0 0 0 0

7 0 Н 0 Н 0 Н 0 0 Н 0 Н 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

8 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 Н Н 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0

9 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 E Н 0 0 0 Н 0 0 0 - 0 0 0 0 0

10 L Н L Н 0 0 0 Н Н Н Н L 0 0 L L 0 Н Н 0 0 0 0 0 0 0

11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 Н 0 0 Н - 0 - M 0 0 0 0

12 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 Н 0 0 0 Н - 0 0 0 0 0 0 0

13 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 L Н 0 0 0 0 0 0 0

14 L L 0 0 L 0 0 0 0 0 0 Н Н 0 0 E 0 Н - 0 - 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 L 0 0 0 L Н 0 0 Н - 0 - 0 0 0 0 0

16 Н 0 0 Н Н - - Н 0 Н 0 0 - - Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

17 0 0 0 - 0 Н - 0 0 Н 0 0 Н Н 0 0 Н Н - 0 0 0 0 0 0 0

18 Н 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 Н Н Н 0 0 0 0 0 0 0 0

19 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 L 0 Н 0 - 0 0 0 0 0

20 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 Н 0 0 Н 0 0 0 Н Н 0 - 0 0 0 0 0

21 0 0 0 - 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 L 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0

ll 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 H H 0 0 0 H L 0 - 0 0 0 0 0

23 0 0 H H 0 0 H 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 H - 0 - 0 0 0 0 0

24 0 0 0 0 0 0 E H 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 - M 0 0 0 0

25 0 0 0 H 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0

26 0 H 0 0 H 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 L 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0

27 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

28 0 L 0 0 0 0 0 0 0 L L 0 0 0 L H H 0 0 0 - 0 0 0 0 0

29 0 0 0 H 0 H L 0 0 H L 0 L 0 0 H 0 H H 0 - 0 0 0 0 0

30 0 0 0 H 0 0 H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0

31 0 0 0 0 0 H H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H H 0 - 0 0 0 0 0

32 - H 0 - 0 0 - H H 0 H 0 - 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

33 0 0 0 - 0 0 - H H 0 L 0 0 H 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

34 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H L 0 - 0 0 0 0 0

35 0 H 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0

36 H 0 0 H 0 E H L H 0 0 H H H L H 0 L L 0 - 0 0 0 0 0

37 H 0 0 0 H 0 H 0 H 0 0 H 0 H H 0 H 0 - 0 0 0 0 0 0 0

38 0 0 0 H H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

39 0 H 0 0 H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0

40 0 0 0 H H 0 H 0 H 0 H 0 0 H 0 0 H E 0 0 - M 0 0 0 0

41 M 0 M 0 0

42 0 0 H 0 H H 0 0 0 0 0 0 H 0 H 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0

43 0 0 0 H 0 0 0 0 H 0 0 0 0 H 0 0 L 0 0 0

44 0 H 0 L 0 0 0 0 0 H L H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

45 0 H 0 0 0 E 0 E H 0 0 H 0 0 H H 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0

46 H 0 0 H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 H - 0 0 M 0 0 0 M

47 0 H 0 H 0 H 0 0 0 0 L H 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0

48 H 0 0 0 H H H 0 H 0 0 0 0 H 0 0 0 H - 0 0 0 0 0 0 0

49 L 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 H H H 0 0 H E 0 0 0 0 0 0 0

50 H 0 0 0 H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 H - 0 0 0 0 0 0 0

51 0 0 L - 0 0 - 0 0 0 L E - - 0 0 H H 0 0

52 H 0 0 - 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H H 0 0 0 0 0 0 0

53 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

54 0 0 0 0 0 0 0 0 H H 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

55 L 0 0 L 0 0 0 L H 0 0 0 0 L 0 0 H H H 0 - M 0 0 0 0

5б 0 H 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0

57 H 0 0 H 0 H 0 0 H 0 0 0 0 H 0 L H H - 0 - 0 0 0 0 0

58 0 - 0 0 0

59 0 0 L 0 0 H 0 0 H 0 E 0 0 H H E 0 H 0 0 0 0 - 0 0 0

60 0 0 0 H L 0 0 H 0 0 H H 0 0 0 L 0 H H 0 L 0 0 0 0 0

б1 H 0 0 H H 0 0 H 0 H 0 H 0 0 0 H 0 0 H 0 - 0 0 0 0 0

62 0 H 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

63 0 0 0 0 E 0 0 0 H 0 H L 0 L L 0 H 0 0 0 - 0 0 0 0 0

64 0 0 0 0 0 L 0 0 H 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 0

65 L 0 L - E 0 - 0 L H 0 E - - L E H L H 0 - 0 0 0 0 0

66 0 L L H H 0 0 0 0 H H 0 H H 0 L L L - 0 0 0 0 0 0 0

67 0 0 0 E 0 0 0 0 L 0 0 0 0 H 0 0 0 H H 0 - 0 0 M 0 0

68 0 0 0 0 0 H 0 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0

69 0 0 0 0 0 0 0 H H 0 0 0 - H 0 0 0 0 H 0 - 0 0 0 0 0

70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 H - 0 - 0 0 0 0 0

71 E H 0 0 H H H 0 0 H 0 L 0 0 H E H H - 0 0 0 0 0 0 0

72 0 H 0 H L 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 H L - 0 L

73 0 H H 0 0 H 0 0 H 0 L 0 0 0 0 0 H 0 0 0 L 0 0 0 0 0

74 0 0 0 H H H 0 0 H H 0 0 0 0 H 0 0 H - 0 0 0 0 0 0 0

75 H 0 0 H 0 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 L H 0 - 0 0 0 0 0

76 0 0 0 0 0 0 0 0 E 0 0 0 0 E 0 0 0 0 0 0 - M - 0 0 0

77 0 0 H 0 0 0 0 L H 0 L 0 0 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

78 0 M 0 0 0

79 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 H H 0 0 0 L 0 0 L 0 - 0 0 0 0 0

80 Н Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

81 L 0 Н L Н 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 - 0 0 0 0 0

82 0 0 Н Н 0 0 0 0 0 L 0 0 0 0 0 0 Н Н Н 0 0 0 0 0 0 0

83 0 0 0 0 0

84 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 L L Н 0 0 0 - 0 0 0 0 0

85 Н Н 0 Н 0 E E L 0 0 0 0 Н 0 0 L 0 Н 0 0 - M 0 M 0 0

Сокращения: "-", желтый - отсутствие амплификации; "0", нет цвета - нет аберраций; "E", зеленый - EMAST; "H", серый -гомозиготное наследование; "L", синий - LOH; "M", красный - monoMSI.

Пациент № D1S1656 D2S441 D3S1358 D5S818 D7S820 D8S1179 D10S1248 D12S391 D13S317 D16S539 D18S51 D21S11 D22S1045 CSF1PO FGA SE33 ТН01 TPOX VWA Амелогенин X Амелогенин У ВАТ-25 ВАТ-26 Ш-21 т-24 т-27

1 0 Н L - Н 0 - 0 0 Н 0 Е 0 - 0 Е 0 Н - 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 Н Н L L Н 0 Н Е 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 Н Н Н 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0

4 - Н Н - 0 L - L 0 L Н L - - 0 Н 0 0 Е 0 - 0 м 0 0 0

5 Н 0 0 - 0 0 - 0 Е 0 - 0 Н - L 0 0 Н - 0 L 0 0 0 0 м

6 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 Н 0 0 Н Н 0 Е Н 0 0 0 - м 0 0 0 0

7 0 0 0 Н 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 м 0 0 0 0

8 0 Н 0 Н 0 0 Е 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

9 0 0 0 - 0 Н Н 0 Н 0 0 0 - - 0 0 Н Н Н 0 - 0 - 0 0 0

10 0 - 0

11 0 0 м 0 0

12 0 0 0 - Н 0 Н L 0 0 0 Н - - 0 0 0 Н - 0 - 0 0 0 0 0

13 0 0 0 0 Н L 0 L Н 0 L Н 0 0 0 0 0 Н Н 0 - 0 0 0 0 0

14 L 0 L - 0 0 0 0 0 L L 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 L 0 0 0 0 0

15 Н Н Н 0 0 Н L 0 0 Н L Н Н Е L 0 L 0 Н 0 L 0 0 0 0 0

16 0 0 0 0 0

17 L 0 0 Е Н 0 0 L L 0 L 0 0 0 0 0 0 0 L 0 L 0 0 0 0 0

18 L 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0

19 0 - м 0 0

20 0 0 0 - 0 0 - L 0 0 0 0 - Н 0 0 Н Н L 0 L 0 0 0 0 0

21 0 0 L - 0 0 0 0 Н 0 - 0 Н - 0 - 0 0 L 0 - 0 0 0 0 0

22 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н L 0 Н 0 Н L 0 Н - 0 L 0 0 0 0 0

23 Н Н 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 0 L 0 0 0 0 0

24 0 0 Н - 0 0 L 0 0 0 - 0 Н - L L Н Н 0 0 Н 0 0 0 0 0

25 0 0 L 0 0 Н Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 M 0 0

26 L 0 0 0 0 0 E 0 0 0 Н E Н 0 Н E 0 Н - 0 - 0 0 0 0 0

27 0 0 0 0 0 0 E E E Н 0 0 L 0 0 E 0 0 - 0 L M 0 0 M 0

28 - 0 Н - 0 - - Н 0 - 0 0 Н - Н - Н Н 0 0 - - - 0 0 0

29 M - 0 0 0

30 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

31 0 L 0 0 0 0 L 0 L Н 0 0 Н 0 L L L L Н 0 0 0 0 0 0 0

32 0 0 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 M 0

33 0 0 0 0 0 0 L E 0 0 0 L 0 E Н 0 0 0 0 0 - 0 - 0 0 0

34 0 0 0 0 0

35 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 Н Н 0 0 - 0 0 0 0 0

36 0 0 0 Н Н 0 0 0 0 Н 0 0 Н Н 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 M

37 0 0 0 0 Н E Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0

Сокращения: "-", желтый - отсутствие амплификации; "0", нет цвета - нет аберраций; "E", зеленый - EMAST; "H", серый -гомозиготное наследование; "L", синий - LOH; "M", красный - monoMSI.

Пациент № D1S1656 D2S441 D3S1358 D5S818 D7S820 D8S1179 D10S1248 D12S391 D13S317 D16S539 D18S51 D21S11 D22S1045 CSF1PO FGA SE33 ТН01 TPOX VWA Амелогенин X Амелогенин У ВАТ-25 ВАТ-26 Ш-21 т-24 т-27

1 0 0 L 0 Н 0 Н L 0 L Н 0 L Н Н 0 0 0 L 0 - 0 0 0 0 0

2 0 Н Н 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 Н 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 E Н 0 0 0 - 0 0 0 0 0

4 0 0 Н 0 0 0 0 Н 0 Н L 0 0 0 E L 0 Н 0 0 L 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

7 - 0 0 0 0 Н - 0 Н 0 L - Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0

8 L L 0 0 0 0 L 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0

9 L Н Н E 0 0 L 0 0 L 0 0 L 0 - Н L Н Н 0 L 0 0 0 0 0

10 0 Н Н Н Н 0 0 0 0 0 Н Н 0 0 0 E 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

11 0 Н Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н - 0 0 0 0 0 0 0

12 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 Н 0 Н Н 0 0 Н Н 0 0 0 0 0 0 0

13 0 0 - L 0 0 L 0 0 0 Н Н 0 0 0 Н 0 Н Н 0 L 0 0 0 0 0

14 Н 0 Н 0 0 E 0 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 Н 0 0 0 0 0

15 0 0 0 Н 0 Н 0 L Н 0 0 0 0 0 0 L 0 L - 0 0 0 0 0 0 0

16 0 Н 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0

17 E 0 - - Н 0 Н 0 0 Н L 0 Н - 0 - 0 0 Н 0 L 0 0 0 0 0

18 0 Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 Н Н 0 0 Н 0 Н 0 - 0 0 0 0 0

19 0 0 0 0 L 0 Н 0 L 0 L 0 Н Н 0 L 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0

20 0 Н Н 0 0 Н 0 0 0 0 L 0 0 0 Н 0 Н 0 Н 0 - 0 0 0 0 0

21 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 Н E 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - M - 0 0 0

22 - L 0 - 0 0 - 0 0 0 L 0 - Н 0 0 E L Н 0 L 0 0 0 0 0

23 0 0 0 0 0

24 E 0 0 - 0 0 0 0 0 Н E Н Н - 0 Н Н Н 0 0 - 0 0 0 0 0

25 0 0 L 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 M 0 0 0 0

26 0 0 0 0 0

27 0 0 0 - 0 0 - 0 0 Н 0 Н 0 Н Н 0 0 0 Н 0 0 0 0 0 0 0

28 0 0 0 Н 0 Н Н 0 0 0 L Н Н 0 0 0 0 0 E 0 L M 0 0 0 M

29 0 0 0 0 L 0 Н Н 0 0 L Н Н 0 E 0 0 0 0 0 0 M 0 0 0 0

30 0 0 0 E 0 0 Н 0 L L 0 0 0 E E L 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0

31 - 0 0 - - - - 0 0 Н 0 0 - - - L 0 0 E 0 0 M 0 0 0 0

32 E L Н 0 0 Н 0 0 0 L L 0 Н Н 0 L 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0

Сокращения: "-", желтый - отсутствие амплификации; "0", нет цвета - нет аберраций; "E", зеленый - EMAST; "H", серый -гомозиготное наследование; "L", синий - LOH; "M", красный - monoMSI.

Приложение 4. Результаты исследования микросателлитного профиля пациентов с различными В-клеточными лимфомами.

Пациент № D1S1656 D2S441 D3S1358 D5S818 D7S820 D8S1179 D10S1248 D12S391 D13S317 D16S539 D18S51 D21S11 D22S1045 CSF1PO FGA SE33 TH01 TPOX VWA Амелогенин X Амелогенин Y BAT-25 BAT-26 NR-21 NR-24 NR-27

1 0 Н 0 0 0 Н Н 0 Н 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Н 0 0 0 - 0 0 0

2 0 0 0 Н Н 0 0 0 Н 0 E 0 0 0 0 Н L L Н 0 0 0 0 0 0 0