Изменчивость гена ТР53 и его роль в опухолевой прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Воропаева, Елена Николаевна

• Воропаева, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Воропаева, Елена Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о диффузной В-крупноклеточной лимфоме

1.1.1 Общие сведения о диффузной В-крупноклеточной лимфоме

1.1.2 Ритуксимаб и его место в терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы

1.1.3 Факторы прогноза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме в

эру ритуксимаба

1.1.3.1 Клинические прогностические факторы

1.1.3.2 Лабораторно-инструментальные факторы прогноза

1.1.3.3 Биологические факторы прогноза

1.2 Современные представления о роли гена ТР53 в лимфоиднойткани

1.2.1 Генетическая нестабильность, как часть нормального развития В-клеток

1.2.2 Структура гена ТР53

1.2.3 Структура и функции белка р53 в В-лимфоцитах

1.2.4 Значение нарушения функции ТР53 в лимфомогенезе

1.2.5 Возможные механизмы формирования дефицита функции гена ТР53 при неходжкинских лимфомах

1.2.6 Дисфункция гена ТР53, вызванная нарушениями на уровне ДНК

1.2.6.1.1 Последствия мутаций в кодирующей последовательности гена ТР53

1.2.6.1.2 Частота и значение мутаций в гене ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

1.2.6.1.3 Значение мутаций в интронных и нетранслируемых последовательностей гена ТР53

1.2.6.1.4 Методологические аспекты выявления мутаций в гене ТР53

1.2.6.2 Аллельный дисбаланс в гене ТР53

1.2.6.2.1 Значение потери гетерозиготности в гене ТР53 при неходжкинских лимфомах

1.2.6.2.2 Микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности в гене ТР53 при неходжкинских лимфомах

1.2.6.2.3 Методологические аспекты анализа микросателлитных маркеров для выявления потери гетерозиготности в гене ТР53

1.2.6.3 Метилирование промотора гена ТР53

1.2.6.3.1 Значение метилирования промотора гена ТР53 при неходжкинских лимфомах

1.2.6.3.2 Методологические аспекты анализа статуса метилирования гена ТР53

1.2.6.4 Общая характеристика полиморфной структуры гена ТР53

1.2.6.4.1 Краткая характеристика ^1042522 гена ТР53

1.2.6.4.2 Предиктивное и прогностическое значение ^1042522 гена ТР53 при опухолях

1.2.6.4.3 Функционально-значимые интронные полиморфизмы гена ТР53

1.2.6.4.3.1 Значение ^17878362 гена ТР53 при новообразованиях человека

1.2.6.4.3.2 Значение ^1625895 гена ТР53 при злокачественных новообразованиях

1.2.6.4.4 Понятие о гаплотипной структуре гена ТР53

1.2.6.4.5 Значение гаплотипной структуры гена ТР53 в онкогенезе

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика группы обследованных больных

2.2 Методы клинического, лабораторного и инструментального обследования

2.3 Специальные методы исследования

2.3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов цельной венозной крови больных лимфомами

2.3.2 Выделение ДНК из парафинизированных блоков опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

2.3.3 Выявление мутаций в последовательности гена ТР53 методом прямого секвенирования по Сенгеру

2.3.4 Генотипирование гб78378222 в 37-нетранслируемой последовательности гена ТР53

2.3.5 Оценка потери гетерозиготности в гене ТР53 по микросателлитному локусу D17S796

2.3.6 Оценка метилирования промотора гена ТР53 методом метил - специфической полимеразной цепной реакции

2.3.6.1 Бисульфитная конверсия ДНК

2.3.6.2 Метил-специфическая полимеразная цепная реакция

2.3.7 Анализ функционально-значимых полиморфизмов гена ТР53

2.3.8 Анализ гаплотипов гена ТР53

2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ Я81042522, ЯБ17878362 И ЯБ1625895 ГЕНА ТР53 ПРИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

3.1 Частота гб1042522, гб17878362 и гб1625895 гена ТР53 в обследованной группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.2 Структура неравновесия по сцеплению между гб1042522, гб17878362

и ГБ1625895 гена ТР53

3.3 Значение маркеров гб1042522, гб17878362 и гб1625895 гена ТР53 в

предрасположенности к развитию диффузной В-крупноклеточной лимфомы

3.4 Маркеры гена ТР53 и особенности клинического течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы

3.5 Ассоциация маркеров гена ТР53 с эффективностью терапии первой линии больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.5.1 Непосредственные результаты терапии пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой группы исследования

3.5.2 Отдаленные результаты терапии в группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.5.3 Прогностическое значение Международного прогностического индекса в исследуемой группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.5.4 Эффективность терапии первой линии в группах больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой в зависимости от гб17878362, гб1042522 и ГБ1625895 гена ТР53

3.5.5 Предикторы скорости ответа на терапию в группе исследования

3.5.6 Отдаленные результаты терапии в группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой в зависимости от гб17878362, гб1042522

и гб1625895 гена ТР53

3.5.7 Предикторы общей выживаемости в исследованной группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.5.8 Предикторы бессобытийной выживаемости и безрецидивной выживаемости в исследованной группе больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

3.5.9 Гаплотипы гена ТР53 и эффективность терапии больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой группы исследования

ГЛАВА 4 АНАЛИЗ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ ТР53 В ОПУХОЛЕВОЙ

ТКАНИ БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

4.1 Общая характеристика результатов секвенирования

4.2 Характеристика мутаций в кодирующей последовательности гена ТР53

4.3 Характеристика интронных мутаций в гене ТР53

4.4 Анализ биологической значимости выявленных в гене ТР53 мутаций

4.5 Сравнение выявленного спектра мутаций в гене ТР53 со спектром

мутаций, представленных в информационных базах данных

ГЛАВА 5 АНАЛИЗ АЛЛЕЛЬНОГО ДИСБАЛАНСА И МЕТИЛИРОВАНИЯ ПРОМОТОРА ГЕНА ТР53 У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

5.1 Изучение статуса метилирования промотора гена ТР53

5.2 Анализ потери гетерозиготности в гене ТР53

ГЛАВА 6 ЗНАЧЕНИЕ ЯБ78378222 ГЕНА ТР53 ПРИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

6.1 Выявление гб78378222 гена ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

6.2 Частота гб78378222 гена ТР53 в обследованной группе больных

ДВККЛ и контрольной выборке

ГЛАВА 7 КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ГЕНЕ ТР53 В ОПУХОЛЕВОЙ

ТКАНИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

7.1 Статус гена ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной

В-крупноклеточной лимфомой

ГЛАВА 8 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ В ГЕНЕ ТР53 В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ

ЛИМФОМЫ

8.1 Молекулярно-генетические нарушения в гене ТР53 в опухолевой

ткани диффузной В-крупноклеточной лимфомы и особенности клинического течения заболевания

8.2 Нарушения в гене ТР53 в опухолевой ткани диффузной В-крупноклеточной лимфомы и эффективность терапии больных анализируемой группы

8.3 Значение нарушений в гене ТР53 в опухолевой ткани диффузной В-крупноклеточной лимфомы в группе, не включающей прогностически неблагоприятные клинические варианты заболевания

8.4 Клиническое значение сочетанных нарушений в гене ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменчивость гена ТР53 и его роль в опухолевой прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным вариантом неходжкинских лимфом (НХЛ), который характеризуется высокой клинической и морфологической гетерогенностью [367; 453].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении, связанные с введением в протоколы терапии больных ДВККЛ препарата моноклонального анти-СЭ20 антитела ритуксимаба, почти в трети случаев заболевания наблюдается рецидив или первичная резистентность опухоли к терапии [513; 644]. Таким образом, гетерогенным оказывается и ответ пациентов с ДВККЛ на современные протоколы лечения.

Одной из главных проблем, препятствующих терапии ДВККЛ, считается высокое разнообразие заболевания не только на морфологическом и клиническом, но и на генетическом уровне [452].

Несмотря на недавние достижения в понимании молекулярных основ патогенеза ДВККЛ, связанные с выделением по профилю экспрессии генов прогностически различных подтипов опухоли (из активированных В-клеток, В-клеток зародышевого центра и подтипа с первичным поражением средостения) [367], в рутинной клинической практике врач-онкогематолог на протяжении многих лет продолжает опираться на лабораторно-инструментальные и клинические факторы для определения прогноза течения заболевания.

Наиболее широко используется модель Международного прогностического индекса (МПИ) [603]. Однако остается вопрос о том, что лежит в основе включенных в него клинических параметров, отражающих биологию опухоли, а также той или иной скорости и глубины ответа ДВККЛ на терапию с включением моноклональных антител [284].

Аберрации гена ТР53 играют ключевую роль в патогенезе многих онкологических заболеваний человека. Трансактивируя широкий спектр

генов-мишеней и напрямую взаимодействуя со многими молекулами, белок р53 регулирует основные противоопухолевые защитные процессы: репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), апоптоз, аутофагию, остановку клеточного цикла, передачу внутриклеточных сигналов, иммунные и воспалительные реакции и обмен веществ [497].

Дисфункция TP53 может играть важную роль в возникновении, развитии и прогрессировании ДВККЛ. Однако до настоящего времени, знания о конкретных механизмах формирования и значении нарушений в гене ТР53 при данном варианте НХЛ в значительной степени носят ограниченный характер [250; 563; 603].

Учитывая то, что результирующее действие аномалий ТР53 во многом зависит от тканеспецифического контекста и конкретного вида клеток, в которых проявляется его активность, не возможен механический перенос общих знаний об участии ТР53 в онкогенезе на ДВККЛ [31].

В настоящее время наиболее изученным аспектом изменчивости ТР53 при ДВККЛ являются мутационные события в гене, частота которых при данном заболевании снижена по сравнению с негематологическими опухолями [292; 571].

Попытки международных научных консорциумов структурировать огромное количество информации, полученной в результате секвенирования ТР53, привело к появлению базы данных IARC TP53 mutation database [150; 268]. В настоящее время она постоянно обновляется и является наиболее полной базой мутаций в гене ТР53 при опухолях человека.

IARC TP53 mutation database и подобные ей базы данных имеют решающее значение в сборе, структурировании и аннотировании данных, которые в последующем могут позволить точно интерпретировать значимость мутации TP53 при конкретной патологии и использовать их в стандартной клинической практике.

Информации о российской популяции в текущей версии IARC TP53 mutation database не представлено. Вместе с тем, сравнительный анализ мутаций в ТР53, представленных в базе, показывает, что их частота и спектр при одном и

том же типе онкологической патологии также могут значительно меняться в зависимости от популяционной принадлежности изучаемой выборки [336].

Помимо потенциального прогностического значения, мутации в ТР53 являются маркерами клональности опухоли и могут применяться для сравнения кластеров опухолевых клеток из множественных очагов поражения ДВККЛ, а также быть использованы для сравнения между первичной опухолью и рецидивом заболевания [411]. Несмотря на такую ценность, к сожалению, изучение аномалий гена ТР53 не входит в обязательный спектр обследования при ДВККЛ.

Однако, по мнению Ы е1 а1. (2013) с учетом мутаций не только в кодирующей последовательности, но и нетранслируемых участках гена, ТР53 является одним из самых часто мутирующих при ДВККЛ [531], что показывает недооценку частоты и функционального эффекта мутаций в ТР53 при ДВККЛ.

До настоящего времени при секвенировании ТР53 в опухолевой ткани ДВККЛ практически все исследования были сосредоточены на поиске мутаций в 5-8-м экзонах [382; 384; 477; 574; 585]. Вместе с тем, в некодирующих участках генома (регуляторных элементах генов, нетранслируемых областях, интронных сайтах сплайсинга) также могут возникать генетические аберрации, влияющие на онкогенез. Тем не менее, изменениями в этих участках гена ТР53 при ДВККЛ зачастую пренебрегают как несущественными, несмотря на увеличение количества примеров их функциональной значимости [574].

Более того в патогенезе опухолей могут иметь значение не только мутации, но и другие варианты повреждения нуклеиновых кислот, такие как аллельный дисбаланс, аномальное метилирование промотора и наследуемый генетический полиморфизм. Вместе с тем, данные аспекты нарушений в гене ТР53 при ДВККЛ практически не освещены в литературе.

Немногочисленные опубликованные исследования, посвященные изучению полиморфизмов зародышевой линии ТР53 при ДВККЛ, ограничивались анализом отдельных маркеров [574]. С учетом современных представлений о структурной организации ТР53 очевидно, что для уточнения влияния маркеров данного гена на его функцию необходимы знания о гаплотипе [614].

Существуют многочисленные генетические механизмы, ассоциированные с рефрактерностью к терапии больных ДВККЛ. Вместе с тем, цитотоксическое действие большинства противоопухолевых препаратов, применяемых при ДВККЛ, в том числе ритуксимаба, независимо от конкретных механизмов действия, в конечном итоге реализуется путем индукции апоптоза [4; 298; 334; 410]. Нарушение функции ТР53, как ключевого участника сложной регуляторной сети программированной клеточной смерти, может являться одним из механизмов формирования резистентности опухоли к лечению.

С одной стороны, суррогатные маркеры нарушения функции ТР53, с точки зрения клинического применения, оказались чрезвычайно сложными биомаркерами. Известно, например, что избыточная экспрессия р53 в опухолевой ткани не предсказывает ухудшения выживаемости пациентов с ДВККЛ в условиях современной терапии заболевания с применением моноклональных антител [52; 212; 332].

С другой стороны, существуют примеры того, что детальное понимание генетических изменений, возникающих в конкретном типе опухоли, может повлиять на разработку таргетной терапии заболевания. Например, в настоящее время в онкологии уже применяется ряд инновационных стратегий целенаправленной терапии с использованием мутантного ТР53 в качестве мишени, которые имеют потенциальную терапевтическую ценность при НХЛ

[113].

В этой связи невозможно переоценить важность изучения конкретных механизмов инактивации ТР53 при ДВККЛ, а их комплексный анализ может дать более полное представление о возможных механизмах участия изменчивости данного гена в возникновении и опухолевой прогрессии заболевания.

Степень разработанности темы

Знания о конкретных механизмах формирования нарушения функции гена ТР53 на уровне ДНК и их клиническом значение при ДВККЛ в значительной степени носят ограниченный характер [250; 563; 603].

В настоящее время наиболее изученным аспектом изменчивости ТР53 при ДВККЛ являются мутационные события в данном гене [292; 571]. Однако в международных базах данных, в том числе в текущей версии IARC TP53 mutation database, которая является наиболее полной базой мутаций в гене ТР53 при опухолях человека, информация о российской популяции не представлена [150; 268].

В подавляющем большинстве работ, описанных в литературе, не уделяется внимания генетическим аберрациям в некодирующих участках генома (регуляторных элементах генов, нетранслируемых областях, интронных сайтах сплайсинга) [574].

Аспекты нарушения функции гена ТР53 при ДВККЛ в результате аллельного дисбаланса и аномального метилирования промотора практически не освещены в литературе, а комплексный их анализ в сочетании с мутантным статусом ТР53 отсутствует.

Опубликованные исследования, посвященные изучению полиморфизмов зародышевой линии rs1042522, rs17878362, rs1625895 и rs78378222 гена ТР53 при ДВККЛ ограничивались анализом отдельных маркеров, без учета гаплотипной структуры гена, а также сосредоточены на анализе их ассоциации с предрасположенностью к развитию заболевания и не оценивали клинического эффекта и предиктивного значения данных маркеров при терапии ДВККЛ ритуксимабом [614; 574].

Все вышеперечисленное определяет недостаточную разработанность выбранной темы, делая её областью интереса современной онкогематологии.

Цель исследования

На основе комплексного изучения изменчивости гена ТР53, обусловленной соматическими мутациями, метилированием промотора, аллельным дисбалансом, функционально значимыми полиморфизмами и гаплотипной структурой, определить его роль в опухолевой прогрессии ДВККЛ.

Задачи исследования

1. Описать возможные механизмы формирования дефицита функции ТР53 на уровне ДНК при ДВККЛ и оценить их вклад в опухолевую прогрессию заболевания.

2. Изучить распределение частот аллелей и генотипов функционально значимых полиморфизмов rs1042522, rs17878362, rs1625895 и rs78378222 гена ТР53 и выявить их ассоциацию с предрасположенностью к развитию ДВККЛ.

3. Сравнить частоты тройных гаплотипов rs1042522-rs17878362-rs1625895 гена ТР53 и силу неравновесия по сцеплению между данными полиморфизмами в группе больных ДВККЛ и группе популяционного контроля.

4. Определить частоту и спектр мутаций в 5-10-м экзонах и прилегающих участках интронов гена ТР53 в опухолевой ткани больных ДВККЛ г. Новосибирска и сравнить их с данными, представленными для ДВККЛ в IARC TP53 mutation database.

5. Оценить функциональную значимость всех выявленных мутаций в гене ТР53 с помощью анализа in silico и данных, описанных в литературе и представленных в специализированных базах.

6. Описать частоту потери гетерозиготности, метилирования промотора и rs78378222, а также сочетанных нарушений в гене ТР53 в опухолевой ткани больных ДВККЛ.

7. Оценить ассоциацию выявленных молекулярно-генетических изменений в гене ТР53 с особенностями клинического течения ДВККЛ.

8. Провести анализ влияния наследуемых маркеров гена ТР53, определяемых в здоровой ткани, а также соматических аберраций ТР53 в опухолевой ткани на непосредственные и отдаленные результаты терапии ДВККЛ. Выявить наиболее прогностически значимые при ДВККЛ варианты изменений в гене ТР53 и сравнить их ценность с общепринятым Международным прогностическим индексом.

Научная новизна работы

Показано, что дефицит функции гена ТР53 вовлечен во все этапы опухолевой прогрессии ДВККЛ, начиная от формирования предрасположенности к развитию, инициализации опухоли до определения темпов прогрессирования заболевания и ответа лимфомы на лечение.

Комплексный анализ позволил установить, что недостаточность функции ТР53 может участвовать в формировании ДВККЛ по «двух-ударному» механизму, для которого характерно выключение обеих аллелей гена, за счет последовательно возникающих аберраций в ТР53.

Впервые получены данные о конкретных типах повреждения гена ТР53 при ДВККЛ, частоте их возникновения и предиктивной значимости: к наиболее частым, прогностически и клинически важным аномалиям относятся мутации и потеря гетерозиготности у носителей rs78378222 гена ТР53, вместе с тем метилирование промотора гена ТР53 при ДВККЛ имеет малое значение.

Также впервые показано наличие при ДВККЛ функционально значимых интронных и синонимичных замен в ТР53, а также вариантов мутаций (p.R213X), которые могут быть конкретными мишенями для уже имеющихся подходов целевой терапии онкозаболеваний.

Впервые определен спектр и частота мутаций в гене ТР53 в Российской популяции больных ДВККЛ. Эти данные будут включены в IARC TP53 mutation database при последующем ее обновлении.

Доказано наличие популяционных особенностей в локализации «горячих точек» мутаций в ТР53 при ДВККЛ и гаплотипной структуре гена ТР53 в популяции Сибирского региона России, которые заключаются в отсутствии описанного в литературе для ряда выборок жесткого сцепления между rs 1042522, rs1625895 и rs17878362.

Показано, что молекулярно-генетические нарушения в гене ТР53 при ДВККЛ могут определять биологические характеристики опухоли, лежащие в основе МПИ (параклиническую активность, объем и распространенность опухолевого процесса на момент диагностики).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе исследования, углубляют и расширяют знания об участии аномалий гена ТР53 в опухолевой прогрессии диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Данные о наличии тройного гомозиготного диплотипа wArgG/wArgG (^1042522-ге1625895-ге17878362) гена ТР53 могут быть использованы в качестве дополнительного критерия при формировании групп высокого риска развития ДВККЛ, в частности у лиц, имеющих длительный контакт с экзогенными канцерогенами.

Выявление функционально-значимых мутаций в последовательности 5-8-го экзонов и прилегающих участков интронов, а также минорного гомозиготного генотипа С/С ге78378222 гена ТР53 в опухолевой ткани ДВККЛ свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания, склонном к быстрому прогрессированию. Обнаружение данных молекулярно-генетических нарушений в гене ТР53 при ДВККЛ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и низкой эффективностью стандартных протоколов терапии заболевания, что необходимо учитывать при выборе программы терапии.

Знания о наличии или отсутствии мутантного статуса гена ТР53 и

конкретных типах аберраций в каждом из случаев ДВККЛ могут быть использованы для персонализированного подбора новых видов терапии (например, индукции правильного чтения при образовании преждевременных стоп-кодонов в результате конкретных нонсенс мутаций) с целью преодоления резистентности опухоли и повышения эффективности лечения.

Методология и методы исследования

Настоящая работа выполнена согласно принципам доказательной медицины. Для выполения диссертационного исследования применялись общенаучные методы (количественное и качественное описание), общелогические методы (анализ и синтез), а также статистические методы, соответствующие цели и задачам работы. Диссертационная работа имеет дизайн исследования случай-контроль. Фрагмент работы, посвященный изучению

значения полиморфной и гаплотипной структуры гена ТР53, имеет характер проспективного исследования с многолетним наблюдением за группой больных ДВККЛ, тогда как фрагмент, посвященный анализу роли соматических аберраций в опухолевой ткани при ДВККЛ - ретроспективного исследования (2010-2016-е годы). В работе использованы современные специальные методы исследования:

1) фенол-хлороформная экстракция ДНК;

2) аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР);

3) ПЦР с фланкирующими праймерами;

4) ПЦР с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов;

5) бисульфитная конверсия ДНК;

6)метил-чувствительная ПЦР;

7) метод высокотехнологичного секвенирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дефицит функции гена ТР53, вызванный аберрациями на уровне ДНК, вовлечен во все этапы опухолевой прогрессии ДВККЛ, начиная от формирования предрасположенности к развитию, инициализации опухоли до определения темпов прогрессирования заболевания и ответа лимфомы на лечение; причем недостаточность функции гена ТР53 при ДВККЛ может формироваться по «двух-ударному» механизму, когда для развития опухоли необходимы последовательные изменения двух аллелей антионкогена: одного в зародышевой линии, а второго за счет соматических аберраций, или по аналогичному ему «двух-ударному» принципу с выключением двух аллелей антионкогена за счет последовательных соматических аберраций (мутаций, метилирования промотора или потери гетерозиготности в различных сочетаниях).

2. Тройные гаплотипы (^17878362-^1042522-^1625895) гена ТР53 имеют большое значение в определении предрасположенности или устойчивости к развитию ДВККЛ, в сравнении с отдельными полиморфизмами, при этом эффект гаплотипа зависит от уровня гетерозиготности маркеров.

3. В трети случаев в опухолевой ткани больных ДВККЛ выявляются аберрации в ТР53 с доказанным онкогенным потенциалом, характеризующиеся низкой частотой метилирования промотора гена, популяционными особенностями локализации «горячих точек» мутаций, селекцией мутаций в участках гена, кодирующих ДНК-связывающий домен белка р53, возникновением патогенетически значимые интронных и сеймсенс мутаций и селекцией редкого аллеля С rs78378222.

4. Аберрации в гене ТР53 могут являться биологической основой клинических параметров, включенных в Международный прогностический индекс, который является универсальным предиктором ответа больных ДВККЛ на терапию с включением ритуксимаба: случаи заболевания с их обнаружением характеризуются исходно массивным специфическим поражением и быстропрогрессирующим течением лимфомы, выраженными симптомами интоксикации и признаками параклинической активности опухоли.

5. Сохранная функция TP53 имеет решающее значение для достижения благоприятного исхода заболевания при терапии ДВККЛ с включением ритуксимаба; наиболее значимыми аберрациями в гене ТР53 в опухолевой ткани больных ДВККЛ, ассоциированными со снижением как скорости и частоты ответа на терапию, так и выживаемости больных ДВККЛ вне зависимости от других факторов, являются мутации и потеря гетерозиготности в гене ТР53 у носителей rs78378222 (генотип С/С) в опухолевой ткани, а также генотип G/G rs1625895, выявляемый в здоровой ткани.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертации обеспечена обоснованностью исходных теоретических позиций и основана на применении в ходе исследования комплекса современных методов клинического, биохимического и молекулярно-генетического исследования, а также общепринятых статистических методов, соответствующих цели и задачи работы. Исследование выполнено на крупнейшей отечественной выборке больных ДВККЛ (202 пациента), по размерам

сопоставимой с выборками зарубежных исследований. Диагноз заболевания был верифицирован в соответствии с современной Классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года [292] и подтвержден иммуногистохимически с применением широкой панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки опухолевых клеток. Контрольные группы формировались из популяционной выборки жителей г. Новосибирска и были репрезентативны по полу и возрасту, тип выборки - случайная. Методики обследования, использованные в работе, были стандартизованы для всех участников. Использовались апробированные лабораторно-инструментальные методы, сертифицированные наборы реагентов и приборы, современные компьютерные программы для анализа и обработки полученных данных.

Апробация и внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Европейской конференции по генетике человека (Глазго, 2015), на Конгрессах Европейской гематологической ассоциации (Вена, 2015; Стокгольм, 2013), на Евразийских гематологических форумах (Новосибирск, 2012, 2014; Санкт-Петербург, 2016), на Конгрессах гематологов России (Москва, 2014, 2016), на Международной конференции «Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology» (Новосибирск, 2014, 2016), на 8-м Съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), на Российском онкологическом научно-образовательном форуме с международным участием «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2015), на 3-й Всероссийской конференции с международным участием «Генетика опухолей кроветворной системы» (Санкт-Петербург, 2015), на Всероссийском Съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013), на Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2013), на 9-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2016), на 6-й Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные

исследования в гематологии» (Санкт-Петербург, 2012), на Конференции «Молекулярно-генетические методы исследования в гематологии» (Санкт-Петербург, 2013), на Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков (Москва, 2012), на Конференции-конкурсе молодых ученых НИИ им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург, 2013), на Конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2013, 2014, 2015), на 3-м Всероссийском Съезде геронтологов и гериатров России (Новосибирск, 2012), на Съездах терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2012, 2014), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2015), на Конференции «Фундаментальные науки медицине» (Новосибирск, 2013), на Конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Молекулярно-клеточные и медико-экологические проблемы компенсации и приспособления» (Новосибирск, 2015), на Российской конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2011).

По результатам работы получены три патента на изобретение РФ и патент Евразийского патентного ведомства. Результаты исследования внедрены в практику гематологиечского отделения Городского гематологического центра г. Новосибирска, а также в учебный процесс кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации

Автором опубликовано 65 научных работ, из них 4 патента на изобретение и 16 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 387 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 646 источник, в том числе 32 российских и 614 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 рисунками, 48 таблицами и 3 клиническими случями.

Личный вклад автора

Автор участвовала в разработке дизайна исследования, лично проводила выполнение всех этапов работы: сбор биологического и клинического материала, выделение ДНК, молекулярно-генетические исследования, статистическую обработку данных, обобщение, интерпретацию научных результатов, обсуждение результатов исследования и формирование выводов. В соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.

Диссертационное исследование выполнено при поддержке Гранта РФФИ № 14-34-50150 мол_нр на тему: «Сравнительная оценка влияния носительства гаплотипов гена ТР53 на формирование предрасположенности к развитию агрессивных и индолентных вариантов неходжкинских лимфом» в 2014 г.; Гранта мэрии г. Новосибирска молодым ученым на тему: «Определение статуса полиморфных локусов генов, потенциально вовлеченных в канцерогенез, в установлении предрасположенности к развитию и особенностям клинического течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у жителей г. Новосибирска» в 2009 г.; Гранта Правительства НСО: «Изучение предикативного значения тестирования полиморфных локусов антионкогена ТР53 в прогнозировании многофакторной устойчивости к терапии неходжкинских злокачественных лимфом у жителей г. Новосибирска» в 2013 г.; Стипендии Президента РФ молодым ученым в 2015-2016 гг.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о диффузной В-крупноклеточной лимфоме

1.1.1 Общие сведения о диффузной В-крупноклеточной лимфоме

НХЛ - это опухоли системы крови с первичным поражением периферических органов кроветворения, субстратом которых являются подвергшиеся злокачественной трансформации Т-, В- или NK-лимфоциты различных фаз дифференцировки. Около 90 % НХЛ имеет В-клеточный фенотип [292].

В течение последних десятилетий заболеваемость НХЛ имеет неизменную тенденцию к росту во всех регионах мира [11; 166], в том числе в России [10; 5; 11; 30]. Она выше в развитых странах и опережает по темпу прироста заболеваемость лимфомой Ходжкина [11]. Так, если в 2010 году в США было зарегистрировано около 65 500 новых случаев НХЛ [206], то в 2014 году данный показатель составил 70 800 случаев, и около 18 990 пациентов умерли от НХЛ [524].

ДВККЛ - это опухоль, которая характеризуется диффузной пролиферацией атипичных крупных лимфоцитов с везикулярным ядром, ярко выраженными ядрышками и базофильной цитоплазмой. При иммуногистохимическом окрашивании на опухолевых клетках регистрируется экспрессия пан-В-клеточных антигенов СD19, CD20, CD22, CD79а, в 60 % случаев экспрессируется Ьс1-6 [107; 165; 166].

Более 30 % ДВККЛ имеют хромосомные перестройки с вовлечением 3q27 региона, на котором картирован ген BCL6 [165]. Транслокация t (14;18) с вовлечением гена BCL2 встречается в 20-30 %, а перестройки гена MYC - до 10 % случаев [166].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воропаева, Елена Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ структуры неравновесия по сцеплению и ассоциации полиморфных вариантов гена ЫТИЕЯ с коронарным атеросклерозом / Е. А. Трифонова [и др.] // Генетика. - 2012. - Т. 48, № 10. - С. 1207-1220.

2. Баранов, В. С. Геном человека и гены предрасположенности: Введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова. - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

3. Биохимия человека / Р. Марри. - М. : Мир, 1993. - Т. 2. - 415 с.

4. Варианты полиморфных изменений генов р53, ХЯСС1 и ХРЭ у детей с острым лимфобластным лейкозом / К. С. Казначеев [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Прил. 2. - С. 47-53.

5. Вержбицкая, Н. Е. Сравнительная характеристика частоты некоторых видов злокачественных неходжкинских лимфом в Кемеровской области и других географических регионах / Н. Е. Вержбицкая, Ю. А. Магарилл // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 96-100.

6. Влияние полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность неоадъювантной химиотерапии злокачественных новообразований / П. А. Гервас [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2009. - № 4. - С. 41-47.

7. Воропаева, Е. Н. Предиктивное значение тестирования полиморфного локуса А^72Рго 4 экзона антионкогена ТР53 у пациентов с неходжкинскими лимфомами / Е. Н. Воропаева, М. И. Воевода, Т. И. Поспелова // Бюллетень СО РАМН. - 2016. - Т. 33, № 1. - С. 28-33.

8. Генотипы и гаплотипы гена-онкосупрессора р53: ассоциация с продолжительностью жизни у русских Новосибирской области / Н. А. Сметанникова // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 2. -С. 37-41.

9. Глик, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение : пер. с англ. / Б. Глик, Д. Пастернак. - М. : Мир, 2002. - 589 с. : ил.

10. Гончарова, О. В. Анализ клинико-морфологических вариантов неходжкинских лимфом / О. В. Гончарова, О. Н. Липатов // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 30-36.

11. Давыдов, М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ. - 2008. - Т. 19, прил. 2. - С. 52-90.

12. Имянитов, Е. Н. Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям / Е. Н. Имянитов // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2007. - № 11. -С. 12-15.

13. Интронные полиморфизмы антионкогена ТР53 у пациентов старшей возрастной группы с индолентными вариантами неходжкинских злокачественных лимфом / Е. Н. Воропаева [и др.] // Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26, № 2. -С. 258-262.

14. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / ред. М. А. Волкова. - М. : Медицина, 2001. - 576 с.

15. Коничев, А. С. Молекулярная биология: учебник для студентов педагогических вузов / А. С. Коничев, Г. А. Севастьянова. - 3-е изд., стер. - М. : Издательский центр «Академия», 2008. - 400 с.

16. Методы исследования метилирования ДНК: возможности и перспективы использования в онкологии / Н. А. Скрябин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 6. - С. 64-69.

17. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей / Б. П. Копнин [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 2-9.

18. Мутации в гене-супрессоре ТР53 и их связь с особенностями клинического течения рака молочной железы / Е. В. Денисов, Н. В. Литвяков, М. Н. Стахеева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 2. -С. 32-36.

19. Неравновесие по сцеплению полиморфных маркеров гб1042522, гб 1625895 и гб 17878362 и гаплотипы гена ТР53 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой / Е. Н. Воропаева [и др.] // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 5. - С. 763-770.

20. ОНП в начале интрона 2 гена К-гаБ мыши, ассоциированные с развитием рака легких, влияют на связывание с факторами транскрипции / Е. В. Горшкова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2006. - № 6. - С. 681-684.

21. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфомами центральной нервной системы: современные представления о патогенезе, диагностике и принципах лечения / С. В. Волошин [и др.] // Вестник гематологии. - 2011. -Т. 7, № 3. - С. 22-34.

22. Поиск генов "прочности" и "бренности": роль полиморфизма некоторых ключевых генов иммунологического гомеостаза в развитии патологий, сокращающих продолжительность жизни / В. А. Белявская [и др.] // Молекулярная медицина. - 2005. - № 3. - С. 55-60.

23. Полиморфизм гена р53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лимфом / Т. И. Поспелова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т. 55, № 1. -С. 11-17.

24. Роль интронного полиморфизма гена-онкосупрессора р53 в риске развития рака легкого / П. А. Гервас [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 1. - С. 34-35.

25. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под руководством И. В. Поддубной, В. Г. Савченко. - М. : Медиа Медика, 2013. - 104 с.

26. Середина, Т. А. Исследование взаимосвязи полиморфизма генов цитохромов Р4502С с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы / Т. А. Середина, О. Б. Горева, В. О. Талабан // Вестник НГУ. - 2008. - Т. 6, № 3. - С. 19-24.

27. Фогель, Ф. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Мотильски. - М. : Мир, 1990. - 378 с. : ил.

28. Функциональный полиморфизм гена р53 у больных неходжкинскими лимфомами / Т. И. Поспелова [и др.] // Вестник гематологии. - 2008. - Т. 4, № 4. -С. 23-28.

29. Частота гаплотипов по гену ТР53 в крови и опухоли больных раком молочной железы / Е. В. Денисов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2009. - Прил. 1. - С. 61-62.

30. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа / И. Б. Ковынев [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 4. - С. 175-181.

31. Чумаков, П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П. М. Чумаков // Успехи биологической химии. -2007. - Т. 47. - С. 3-52.

32. Эффективность лечения диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом по данным городского гематологического центра г. Новосибирска / И. Н. Нечунаева [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 2. - С. 71-74.

33. 1000 genomes browser: version 3.7 [Electronic resource]. -URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/?q=rs78378222

34. A case-control study on the combined effects of p53 and p73 polymorphisms on head and neck cancer risk in an Italian population / P. Galli [et al.] // BMC Cancer. - 2009. - № 9. - P. 137.

35. A case-control study on the effect of p53 and p73 polymorphisms on gastric cancer risk and progression / E. De Feo [et al.] // Mutat. Res. - 2009. - Vol. 675, № 1-2. - Р. 60-65.

36. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour / M. C. Marin [et al.] // Nat. Genet. - 2000. - № 25. - Р. 47-54.

37. A comprehensive study of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia: Analysis of 1287 diagnostic and 1148 follow-up CLL samples / S. Pekova [et al.] // Leuk. Res. - 2011. - Vol. 35, № 7. - P. 889-898.

38. A functional screen for germ line p53 mutations based on transcriptional activation / T. Frebourg [et al.] // Cancer Res. - 1992. - № 52. - P. 6976-6978.

39. A genomic sequencing protocol that yields a positive display of 5-methylcytosine residues in individual DNA strands / M. Frommer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89, № 5. - P. 1827-1831.

40. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility / S. N. Stacey [et al.] // Nature Genetics. - 2011. - № 43. -P. 1098-1103.

41. A limited role for TP53 mutation in the transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma / A. J. Davies [et al.] // Leukemia. - 2005. - № 19. - P. 1459-1465.

42. A microRNA polycistron as a potential human oncogene / L. He [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 435, № 7043. - P. 828-833.

43. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy / W. W. Choi [et al.] // Clin. Cancer Res. -2009. - № 15. - P. 5494-5502.

44. A novel case with germline p53 gene mutation having concurrent multiple primary colon tumours / M. Miyaki [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 2. - P. 304-306.

45. A novel germ line p53 mutation in intron 6 in diverse childhood malignancies / S. Avigad [et al.] / Oncogene. - 1997. - № 14. - P. 1541-1545.

46. A novel germ-line mutation in the noncoding region of the p53 gene in a Li-Fraumeni family / D. Barel [et al.] // Cytogenet. - 1998. - Vol. 103, № 1. - P. 1-6.

47. A novel human p53 isoform is an essential element of the ATR-intra-S phase checkpoint / G. Rohaly [et al.] // Cell. - 2005. - Vol. 122, № 1. - P. 21-32.

48. A novel polymorphism in intron 6 of the human p53 gene: a possible association with cancer predisposition and susceptibility / S. Peller [et al.] // DNA Cell Biol. - 1995. - Vol. 14, № 12. - P. 983-990.

49. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancer susceptibility: Evidence from a meta-analysis /

Y. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 22. -P. 32854-32865.

50. A p53 mutants can often transactivate promoters containing a p21 bu tnot Bax or PIG3 responsive elements / P. Campomenosi [et al.] // Oncogene. - 2001. -№ 20. - P. 3573-3579.

51. A phase 3 trial comparing R-CHOP14 and R-CHOP21 for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma [Electronic resource] / D. Cunningham [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. -URL: http://www.imedex.com/appweb/oncofacts/2009/oncofacts 200907.asp

52. A plausible model for the digital response of p53 to DNA damage / L. Ma [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 40. -P. 14266-14271.

53. A predictive model for aggressive non-Hodgkin lymphoma.The International Non-Hodgkin Lymphoma Prognostic Factors Project // N. Engl. J. Med. -1993. - № 329. - P. 987-994.

54. A quantitative trait locus responsible for inducing B-cell lymphoblastic lymphoma is a hot spot for microsatellite instability / R. H. Kaszynski [et al.] // Cancer Sci. - 2010. - № 101. - P. 800-805.

55. A randomized British National Lymphoma Investigation trial of CHOP versus a weekly multiagent regimen (PACEBOM) in patients with histologically aggressive non-Hodgkin lymphoma / D. C. Linch [et al.] // AnnOncol. - 2000. - № 11, suppl. 1. - P. 87-90.

56. A small number of subjects do not always indicate that they are minor variants data for inclusion in a pooled analysis / P. H. Lu [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 126, № 1. - P. 249-252.

57. A subset of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and p73 through a direct interaction with the p53 core domain / C. Gaiddon [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2001. - № 21. - P. 1874-1887.

58. A TP53 polymorphism is associated with increased risk of colorectal cancer and with reduced levels of TP53 mRNA / F. Gemignani [et al.] // Oncogene. -2004. - Vol. 23, № 10. - P. 1954-1956.

59. A variation in the structure of the protein-coding region of the human p53 gene / V. L. Buchman [et al.] // Gene. - 1988. - Vol. 70, № 2. - P. 245-252.

60. A worldwide survey of haplotype variation and linkage disequilibrium in the human genome / D. F. Conrad [et al.] // Nat Genet. - 2006. - № 38. - P. 1251-1260.

61. Absence of microsatellite instability and lack of evidence for subclone diversificationin the pathogenesis and progression of mycosis fungoides / C. Assaf [et al.] // J. Invest. Dermatology. - 2007. - № 127. - P. 1752-1761.

62. Absence of TP53 Poly-A signal sequence variant rs78378222 in oral, cervical and breast cancers of South India / A. Rao [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev.

- 2014. - Vol. 15, № 21. - P. 9555-9556.

63. Addiction to Runx1 is partially attenuated by loss of p53 in the E^-Myc lymphoma model / G. Borland [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 17. -P. 22973-22987.

64. Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell-like and non-germinal center B-cell-like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma / K. Fu [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 28.

- P. 4587.

65. Adzhubei, I. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2 [Electronic resource] / I. Adzhubei, D. M. Jordan, S. R. Sunyaev // Current Protocols in Human Genetics. - 2013. -URL: http : //genetics. bwh.harvard.edu/pph2/dokuwiki/ media/hg0720. pdf

66. Age-related function of tumor suppressor gene TP53: contribution to cancer risk and progression / N. V. Cherdyntseva [et al.] // Exp. Oncol. - 2010. -Vol. 32, № 3. - P. 205-208.

67. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions / G. Lozanski [et al.] // Blood. - 2004. - № 103. -P. 3278-3281.

68. Allelotype analysis in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia / S. Takeuchi [et al.] // Oncogene. - 2003. - № 22. - P. 6970-6976.

69. An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation / S. Kumari [et al.] // Nat. Chem. Biol. - 2007. - № 3. -P. 218-221.

70. Analysis of mdm2 and p53 gene alterations in glioblastomas and its correlation with clinical factors / M. Shiebe [et al.] // J. Neurooncol. - 2000. - Vol. 49, № 3. - P. 197-203.

71. Analysis of microsatellite instability in chronic lymphoproliferative disorders / G. Volpe // Ann. Hematol. - 1996. - № 72. - P. 67-71.

72. Analysis of microsatellite instability in gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma / A. Degroote [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2013. -Vol. 54, № 4. - P. 812-818.

73. Analysis of p53 gene mutations in keloids using polymerase chain reaction-based single-strand conformational polymorphism and DNA sequencing / G. M. Saed [et al.] // Arch. Dermatol. - 1998. - Vol. 134, № 8. - P. 963-967.

74. Analysis of the frequency of microsatellite instability and p53 gene mutation in splenic marginal zone and MALT lymphomas / M. Sol Mateo [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1998. - № 51. - P. 262-267.

75. Analysis of the most representative tumour-derived p53 mutants reveals that changes in protein conformation are not correlated with loss of transactivation or inhibition of cell proliferation / K. Ory [et al.] // EMBO J. - 1994. - № 13. -P. 3496-3504.

76. Anti CD20 monoclonal antibodies: historical and future perspectives / S. H. Lim [et al.] // Haematologica. - 2010. - № 95. - P. 135-143.

77. Antigenic modulation limits the efficacy of anti-CD20 antibodies: implications for antibody selection / S. A. Beers [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 25. - P. 5191-5201.

78. Antitumour activity of the glycoengineered type II anti-CD20 antibody obinutuzumab (GA101) in combination with the MDM2 selective antagonist idasanutlin (RG7388) / F. Herting [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2016. - Vol. 97, № 5. - P. 461-470.

79. Are there low-penetrance TP53 alleles? Evidence from childhood adrenocortical tumors / J. M. Varley [et al.] // Amer. J. Hum. Genet. - 1999. - № 65. -P. 995-1006.

80. ASCO. Autcomes of cancer treatment of technology assessment and cancer treatment guidelines // J. Clin.Oncology. - 1996. - Vol. 14, № 3. -P. 671-679.

81. Ashkenazi, A. Targeting the extrinsic apoptosis pathway in cancer. / A. Ashkenazi // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2008. - № 19. -P. 325-331.

82. Assessment of the transcriptional activity of p53 improves the prediction of recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder / A. F. Dekairelle [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, № 13. -P. 4724-4732.

83. Association between a rare novel TP53 variant (rs78378222) and melanoma, squamous cell carcinoma of head and neck and lung cancer susceptibility in non-Hispanic Whites / X. Guan [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2013. - Vol. 17, № 7. -P. 873-878.

84. Association between the p53 polymorphisms and breast cancer risk: metaanalysis based on case-control study / X. F. He [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. -2011. - Vol. 130, № 2. - P. 517-529.

85. Association between TP53 gene ARG72PRO polymorphism and chromosome aberrations in human cancers / N. Litviakov [et al.] // Molecular Carcinogenesis. - Vol. 49, № 6. - P. 521-524.

86. Association of a microRNA/TP53 feedback circuitry with pathogenesis and outcome of B-cell chronic lymphocytic leukemia / M. Fabbri [et al.] // JAMA. - 2011. -Vol. 305, № 1. - P. 59-67.

87. Association of interleukin-10, tumor necrosis factor-a and transforming growth factor-p gene polymorphisms with the outcome of diffuse large B-cell lymphomas / O. Tarabar [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 19, № 1. -P. 186-192.

88. Association of p53 mutations and a codon 72 single nucleotide polymorphism with lower overall survival and responsiveness to adjuvant radiotherapy in endometrioid endometrial carcinomas / B. Saffari [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. -2005. - Vol. 15, № 5. - P. 952-963.

89. Association of specific genotype and haplotype of p53 gene with cervical cancer in India / S. Mitra [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 58, № 1. - P. 26-31.

90. Association of TP53 codon 72 polymorphism and the outcome of adjuvant therapy in breast cancer patients / T. Toyama [et al.] // Breast Cancer Res. - 2007. -№ 9. - P. 34-44.

91. Atypical ductal hyperplasia of the breast: clonal proliferation with loss of heterozygosity on chromosomes 16q and 17p / S. R. Lakhani [et al.] // J. Clin. Pathol. -1995. - № 48. - P. 611-615.

92. Barrett, L. W. Untranslated gene regions and other non-coding elements / L. W. Barrett, S. Fletcher, S. D. Wilton // Springer Briefs in Biochemistry and Molecular Biology. - 2013. - P. 57.

93. Basu, S. Genetic modifiers of the p53 pathway [Electronic resource] / S. Basu, M. E. Murphy // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2016. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27037420

94. BCL2 positive and BCL6 negative diffuse large B cell lymphoma patients benefit from R-CHOP therapy irrespective of germinal and non germinal center B cell like subtypes / M. P. Jovanovic [et al.] // J. BUON. - 2015. - Vol. 20, № 3. -P. 820-828.

95. BCL2, BCL6, MYC, MALT1, and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas: A multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome / M. G. Tibiletti [et al.] // Hum. Pathol. - 2009. - № 40. - P. 645-652.

96. Bieging, K. T. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression / K. T. Bieging, S. S. Mello, L. D. Attardi // Nat. Rev. Cancer. - 2014. -№ 14. - P. 359-370.

97. Biological functions of p53 isoforms through evolution: lessons from animal and cellular models / V. Marcel [et al.] // Cell Death Differ. - 2011. - Vol. 18, № 12. - P. 1815-1824.

98. Biological functions of p53 isoforms through evolution: lessons fromanimal and cellular models / V. Marcel [et al.] // Cell Death Differ. - 2011. -№ 18. - P. 1815-1824.

99. Bodmer, W. Rare genetic variants and the risk of cancer / W. Bodmer, I. Tomlinson // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2010. - Vol. 20, № 3. - P. 262-267.

100. Boehme, K. A. Regulation of p53: insights into a complex process / K. A. Boehme, C. Blattner // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 44, № 6. -P. 367-392.

101. Bourdon, J. C. P53 and its isoforms in cancer / J. C. Bourdon // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97, № 3. - P. 277-282.

102. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival / J. Tommiska [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11, № 14. -P. 5098-5103.

103. Brown, C. E. Poly(A) tail length control in Saccharomyces cerevisiae occurs by message-specific deadenylation / C. E. Brown, A. B. Sachs // Molecular and cellular biology. - 1998. - Vol. 18, № 11. - P. 6548-6559.

104. Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein / C. Ozeki [et al.] // J. Biol. Chem. -2011. - Vol. 286, № 20. - P. 18251-18260.

105. Cartegni, L. Listening to silence and understanding nonsense: exonic mutations that affect splicing / L. Cartegni, S. L. Chew, A. R. Krainer // Nat. Rev. Genet. - 2002. - № 3. - P. 285 - 298.

106. Castro-Giner, F. The mini-driver model of polygenic cancer evolution / F. Castro-Giner, P. Ratcliffe, I. Tomlinson // Nat. Rev. Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 11. - P. 680-685.

107. Chan, W. J. Pathogenesis of diffuse large B cell lymphoma / W. J. Chan // Int. J. Hematol. - 2010. - Vol. 92, № 2. - P. 219-230.

108. Characterising the TP53-deleted subgroup of chronic lymphocytic leukemia: an analysis of additional cytogenetic abnormalities detected by interphase fluorescence in situ hybridisation and array-based comparative genomic hybridisation / H. C. Rudenko [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2008. - Vol. 49, № 10. - P. 1879-1886.

109. Characterization of the p53 mutants ability to inhibit p73b transactivation using a yeast-based functional assay / P. Monti [et al.] // Oncogene. - 2003. - № 22. -P. 5252-5260.

110. Chen, J. 5-3-UTR interactions regulate p53 mRNA translationand provide a target for modulating p53 induction after DNA damage / J. Chen, M. B. Kastan // Genes Dev. - 2010. - № 24. - P. 2146-2156.

111. Cheson, B. D. Therapy for diffuse large B-cell lymphoma: getting personal / B. D. Cheson // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9880. - P. 1793-1794.

112. Cheung, K-J. J. The significance of TP53 in lymphoid malignancies: mutation prevalence, regulation, prognostic impact and potential as a therapeutic target / K-J. J. Cheung, D. E. Horsman, R. D. Gascoyne // British Journal of Haematology. -2009. - № 146. - P. 257-269.

113. Cheung, K. J. The significance of TP53 in lymphoid malignancies: mutation prevalence, regulation, prognostic impact and potential as a therapeutic target / K. J. Cheung, D. E. Horsman, R. D. Gascoyne // British Journal of Haematology. -2009. - № 146. - P. 257-269.

114. CHOP14 compared with R-CHOP21 in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim analysis of the LNH03-6BGELA study / R. Delarue [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - № 22, suppl 4. - P. 117.

115. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label

randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group / M. Pfreundschuh [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12, № 11. - P. 1013-1022.

116. Christiansen, D. H. Mutations with loss of heterozygosity of p53 are common in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after exposure to alkylating agents and significantly associated with deletion or loss of 5q, a complex karyotype, and a poor prognosis / D. H. Christiansen, M. K. Andersen, J. Pedersen-Bjergaard // J. Clin. Oncol. - 2001. - № 19. - P. 1405-1413.

117. Chromosomal aberrations in 17p predict in vitro drug resistance and short overall survival in acute myeloid leukemia / H. Nahi [et al.] // Leuk. Lymphoma. -2008. - Vol. 49, № 3. - P. 508-516.

118. Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma / R. E. Davis [et al.] // Nature. - 2010. - № 463. - P. 88-92.

119. Chumakov, P. M. Versatile functions of p53 protein in multicellular organisms / P. M. Chumakov // Biochemistry (Mosc). - 2007. - Vol. 72, № 13. -P. 1399-1421.

120. Clinical Impact of TP53 gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): an international DLBCL Rituxan-CHOP Consortium Program Study / K. H. Young [et al.] // Blood. - 2009. - № 114. - P. 399-400.

121. Clinical relevance of MDM2 SNP 309 and TP53 Arg72Pro in follicular lymphoma / A. M. Carella [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, № 1. - P. 148150.

122. Clinical significance of TP53 mutation in myeloma / W. J. Chng [et al.] // Leukemia. - 2007. - № 21. - P. 582-584.

123. CmC(A/T)GG DNA methylation in mature B cell lymphoma gene silencing / C. S. Malone [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - № 98. -P. 10404-10409.

124. Coiffier, B. Diffuse large cell lymphoma / B. Coiffier // Curr.Opin. Oncol. - 2001. - № 13. - P. 325-334.

125. Coiffier, B. Rituximab therapy in malignant lymphoma / B. Coiffier // Oncogene. - 2007. - № 26. - P. 3603-3613.

126. Coll-Mulet, L. MDM2 antagonists activate p53 and synergize with genotoxic drugs in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells / L. Coll-Mulet // Blood. - 2006. - № 107. - P. 4109-4114.

127. Combined loss of PUMA and p21 accelerates c-MYC-driven lymphoma development considerably less than loss of one allele of p53 / L. J. Valente [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, № 29. - P. 3866-3871.

128. Common gene variants in the tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor superfamilies and NF-kB transcription factors and non-Hodgkin lymphoma risk / S. S. Wang [et al.] // PLoS. One. - 2009. - Vol. 4, № 4. - P. 5360.

129. Common genetic variationin TP53 is associated with Lung Cancer risk and prognosis in African Americans and somatic mutations in Lung Tumors / L. E. Mechanic [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - № 16. -P. 214-222.

130. Common polymorphisms in the MDM2 and TP53 genes and the relationship between TP53 mutations and patient outcomes in glioblastomas / I. Zawlik [et al.] // Brain Pathol. - 2009. - № 19. - P. 188-194.

131. Comparative genome-wide profiling of post-transplant lymphoproliferative disorders and diffuse large B-cell lymphomas / A. Rinaldi [et al.] // Br. J. Haematol. -2006. - Vol. 134, № 1. - P. 27-36.

132. Comparative genomic hybridization study of nasal-type NK/T-cell lymphoma / Y. H. Ko [et al.] // Cytometry. - 2001. - Vol. 46, № 2. - P. 85-91.

133. Comparison of CD20 expression in B-cell lymphoma between newly diagnosed, untreated cases and those after rituximab treatment / H. Miyoshi [et al.] // Cancer Sci. - 2012. - № 103. - P. 1567-1573.

134. Complex chromosomal rearrangements in B-Cell Lymphoma: evidence of chromoanagenesis? A case report / V. Ortega [et al.] // Neoplasia. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 223-228.

135. Comprehensive analysis of copy number and allele status identifies multiple chromosome defects underlying Follicular Lymphoma pathogenesis / C. W. Ross [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. - № 13. - P. 4777-4785.

136. Comprehensive gene expressio profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study / C. Visco [et al.] // Leukemia. - 2012. -№ 26. - P. 2103-2113.

137. Comprehensive mutational scanning of the p53 coding region by two-dimensional gene scanning / R. D. Rines [et al.] // Carcinogenesis. - 1998. - № 19. -P. 979-984.

138. Confirmation of germline glioma risk variant rs78378222 in TP53 and its implication in tumor tissues via integrative analysis of TCGA data / Z. Wang [et al.] // Hum. Mutat. - 2015. - Vol. 36, № 7. - P. 684-688.

139. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue B196 microarray / C. P. Hans [et al.] // Blood. - 2004. - № 103. - P. 275-282.

140. Consistent patterns of allelic loss in Natural Killer Cell Lymphoma / L. P. Siu [et al.] // Am. J. Pathol. - 2000. - № 157. - P. 1803-1809.

141. Correlation between mutation in P53, p53 expression, cytogenetics, histologic type, and survival in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma / P. R. Koduru [et al.] // Blood. - 1997. - № 9. - P. 4078-4091.

142. Correlation of BCL-6, MYC and p53 gene abnormalities with immunological subtypes andprognosis of diffuse large B-cell lymphoma / G. X. Sun [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2012. - Vol. 29, № 5. - P. 576581.

143. Correlation of serum IL-2, IL-6 and IL-10 levels with international prognostic index in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma / F. Aydin [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2002. - № 25. - P. 570-572.

144. Croce, C. M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer / C. M. Croce // Nat. Rev. Genet. - 2009. - Vol. 10, № 10. - P. 704-714.

145. Crosstalk between the FGFR2 and TP53 genes in breast cancer: Data from an association study and epistatic interaction analysis / N. V. Cherdyntseva [et al.] // DNA Cell. Biol. - 2012. - Vol. 31, № 3. - P. 306-316.

146. Cytogenetic aberrations and their prognostic value in a series of 330 splenic marginal zone B-cell lymphomas: a multicenter study of the Splenic B-Cell Lymphoma Group / M. Salido [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, № 9. - P. 1479-1488.

147. Dai, C. P53 post-translational modification: deregulated in tumorigenesis / C. Dai, W. Gu // Trends Mol. Med. - 2010. - Vol. 16, № 11. - P. 528-536.

148. Dastjerdi, N. M. TP53 codon 72 polymorphism and p53 protein expression in colorectal cancer specimens in isfahan / N. M. Dastjerdi // Acta Med. Iran. - 2011. -Vol. 49, № 2. - P. 71-77.

149. Database of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and multiple smallscale variations that include insertions/deletions, microsatellites, and non-polymorphic variants [Electronic resource]. -URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/snp

150. Data-driven unbiased curation of the TP53 tumor suppressor gene mutation database and validation by ultradeep sequencing of human tumors / K. Edlund [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109, № 24. - P. 9551-9556.

151. Davis, C. D. Dietary selenium and arsenic affect DNA methylation in vitro in Caco-2 cells and in vivo in rat liver and colon / C. D. Davis, E. O. Uthus, J. W. Finley // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, № 12. - P. 2903-2909.

152. de Jong, D. Molecular pathogenesis of follicular lymphoma: a cross talk of genetic and immunologic factors / D. de Jong // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23. -P. 6358-6363.

153. De novo diffuse large B-cell lymphoma with a CD20 immunohistochemistry-positive and flow cytometry-negative phenotype: Molecular mechanisms and correlation with rituximab sensitivity / T. Tokunaga [et al.] // Cancer Sci. - 2014. - Vol. 105, № 1. - P. 35-43.

154. Defective apoptosis and B-cell lymphomas in mice with p53 point mutation at Ser 23 / D. MacPherson [et al.] // EMBO J. - 2004. - Vol. 23, № 18. - P. 3689-3699.

155. Detailed analysis of p53 pathway defects in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): dissecting the contribution of 17p deletion, TP53 mutation, p53-p21 dysfunction, and miR34a in a prospective clinical trial / T. Zenz [et al.] // Blood. - 2009. - № 114. - P. 2589-2597.

156. Detailed mapping of chromosome 17p deletions reveals HIC1 as a novel tumor suppressor gene candidate telomeric to TP53 in difuse large B-cell lymphoma / H. Stocklein [et al.] // Oncogene. - 2008. - № 27. - P. 2613-2625.

157. Detection and possible prognostic relevance of p53 gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma. An analysis of 51 cases and review of the literature / F. R. Kerbauy [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2004. - Vol. 45, № 10. -P. 2071-2078.

158. Detection of TP53 mutations by direct sequencing (IARC protocol, 2010 update) [Electronic resource]. -URL: http://p53.iarc.fr/Download/TP53 DirectSequencing IARC.pdf

159. Diagnostic utility of multiprobe fluorescence in situ hybridization assay for detecting cytogenetic aberrations in Acute Leukemia / B. R. Kim [et al.] // Ann. Lab. Med. - 2014. - № 34. - P. 198-202.

160. Differential DNA methylation patterns of small B-cell lymphoma subclasses with different clinical behavior / F. B. Rahmatpanah [et al.] // Leukemia. -2006. - Vol. 20, № 10. - P. 1855-1862.

161. Differential levels of transcription of p53-regulated genes by the arginine/proline polymorphism: p53 with arginine at codon 72 favors apoptosis / B. S. Jeong [et al.] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 1347-1353.

162. Differentiation stage-specific expression of microRNAs in B lymphocytes and diffuse large B-cell lymphomas / R. Malumbres [et al.] // Blood. - 2009. -Vol. 113, № 16. - P. 3754-3764.

163. Diffuse large B-cell lymphoma of the stomach: assessment of microsatellite instability, allelic imbalance, and trisomy of chromosomes 3, 12, and 18 / M. Skacel [et al.] // Pathol. - 2002. - Vol. 11, № 2. - P. 75-82.

164. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by geneexpression profiling and supervised machine learning / M. A. Shipp [et al.] // Nat. Med. - 2002. -№ 8. - P. 68-74.

165. Diffuse large B-cell lymphoma with combined TP53 mutation and MIR34A methylation: Another "double hit" lymphoma with very poor outcome? / F. Asmar. [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, № 7. - P. 1912-1925.

166. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. WHO Classification of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues / H. Stein [et al.]. -4th Ed. - Lyon, 2008. - 405 p.

167. Difuse large B-cell lymphomas with plasmablastic/plasmacytoid features are associated with TP53 deletions and poor clinical outcome / I. Simonitsch-Klupp [et al.] // Leukemia. - 2004. - № 18. - P. 146-155.

168. Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo / C. A. Schmitt [et al.] // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 1, № 3. - P. 289-298.

169. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling / A. A. Alizadeh [et al.] // Nature. - 2000. - № 403. -P. 503-511.

170. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma / J. Iqbal [et al.] // Leukemia. - 2007. - № 21. - P. 2332-2343.

171. Diverging trends in incidence and mortality, and improved survival of non-Hodgkin's lymphoma, in the Netherlands, 1989-2007 / S. A. van de Schans [et al.] // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 23, № 1. - P. 171-182.

172. DNA damage response pathways in tumor suppression and cancer treatment / Y. Liang [et al.] // World J. Surg. - 2009. - № 33. - P. 661-666.

173. DNA methylation of cancer genome / H. H. Cheung [et al.] // Birth. Defects Res. C. Embryo. Today. - 2009. - Vol. 87, № 4. - P. 335-350.

174. DNA methylation signatures define molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma / R. Shaknovich [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, № 20. -P. 81-89.

175. DNA repair genes are selectively mutated in difuse large B cell lymphomas / N. de Miranda [et al.] // J. Exp. Med. - 2013. - Vol. 210, № 9. - P. 1729-1742.

176. DNA sequence variants of p53: cancer and aging / Y. Sun [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 65, № 6. - P. 1779-1782.

177. Dose-escalation study of CHOP with or without prophylactic-CSF in aggressive non-Hodgkin lymphoma / K. Itoh [et al.] // Ann. Oncol. - 2000. - № 11. -P. 1241-1247.

178. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance / J. Hiraga [et al.] // Blood. - 2009. - № 113. -P. 4885-4893.

179. Drummond, D. A. Mistranslation-induced protein misfolding as a dominant constraint on coding-sequence evolution / D. A. Drummond, C. O. Wilke // Cell. - 2008. - № 134. - P. 341-352.

180. Dunleavy, K. Aggressive B cell lymphoma: optimal therapy for MYC-positive, double-hit, and triple-hit DLBCL / K. Dunleavy // Curr. Treat. Options. Oncol. - 2015. - Vol. 16, № 12. - P. 58.

181. Dunleavy, K. Using biologic predictive factors to direct therapy of diffuse large B-cell lymphoma / K. Dunleavy, C. Grant, W. H. Wilson // Ther. Adv. Hematol. -2013. - Vol. 4, № 1. - P. 43-57.

182. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies / Z. Y. Xu-Monette [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 16. - P. 3668-3683.

183. Early occurrence of lung adenocarcinoma and breast cancer after radiotherapy of a chest wall sarcoma in a patient with a de novo germline mutation in TP53 / A. Ferrarini [et al.] // Fam. Cancer. - 2011. - № 10. - P. 187-192.

184. Early restaging positron emission tomography with (18) F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma / K. Spaepen [et al.] // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13, № 9. -P. 1356-1363.

185. Economopoulos, K. P. Methodological remarks concerning the recent meta-analysis on p53 codon 72 polymorphism and colorectal cancer risk / K. P. Economopoulos, T. N. Sergentanis // Eur. J. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 36, № 12. - P. 1225-1226.

186. Effect of p53 alleles on placental weight / R. Birgander [et al.] // Hum. Hered. - 1996. - Vol. 46, № 5. - P. 290-297.

187. Effective targeting of the P53-MDM2 axis in preclinical models of infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia / J. Richmond [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, № 6. - P. 1395-1405.

188. Efficacy of rituximab therapy on diffuse large B-cell lymphoma with different Fcgamma RIIIA gene polymorphisms: a prospective study / W. Zhang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 89, № 6. - P. 400-402.

189. Elevated frequency and functional activity of a specific germ-line p53 intron mutation in familial breast cancer / T. A. Lehman [et al.] // Cancer Research. -2000. - №. 60. - P. 1062-1069.

190. Elstrom, R. L. Response to second line therapy defines the potential for cure in patients with recurrent diffuse large B-cell lymphoma: implications for the development of novel therapeutic strategies / R. L. Elstrom, P. Martin, K. Ostrowetal // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. - 2010. - № 3. - P. 192-196.

191. Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers / G. Ciriello [et al.] // Nat. Genet. - 2013. - № 45. - P. 1127-1133.

192. Emu/miR-125b transgenic mice develop lethal B-cell malignancies / Y. Enomoto [et al.] // Leukemia. - 2011. - Vol. 25, № 12. - P. 1849-1856.

193. Escape mechanisms from antibody therapy to lymphoma cells: downregulation of CD20 mRNA by recruitment of the HDAC complex and not by DNA methylation / T. Sugimoto [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. -№ 390. - P. 48-53.

194. Esteller, M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future / M. Esteller // Oncogene. - 2002. - № 21. -P. 5427-5440.

195. Esteller, M. Relevance of DNA methylation in the management of cancer / M. Esteller // Lancet Oncol. - 2003. - № 4. - P. 351-358.

196. Evaluation of clinical and biological prognostic factors in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma patients after previous treatment with rituximab and chemotherapy: results of the PRO-R-IPI study / C. Panizo [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015. - Vol. 15, № 7. - P. 398-403.

197. Evaluation of the combined effect of p53 codon 72 polymorphism and hotspot mutations in response to anticancer drugs / F. Vikhanskaya [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - № 11. - P. 4348-4356.

198. Evidence for selective expression of the p53 codon 72 polymorphs: implications in cancer development / M. M. Siddique [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14, № 9. - P. 2245-2252.

199. Evolutionary evidence of the effect of rare variants on disease etiology / I. P. Gorlov [et al.] // Clin. Genet. - 2011. - Vol. 79, № 3. - P. 199-206.

200. Exposing synonymous mutations / R. C. Hunt [et al.] // Trends Genet. -2014. - № 30. - P. 308-321.

201. Expression by immunohistochemistry is an independent determinant of survival in Chronic Lymphocytic Leukemia patients receiving frontline chemo-immunotherapy / E. J. Schlette [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2009. - Vol. 50, № 10. -P. 1597-1605.

202. Expression of microRNAs in diffuse large B cell lymphoma is associated with immunophenotype, survival and transformation from follicular lymphoma / C. H. Lawrie [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13, № 7. - P. 1248-1260.

203. Family history of hematopoietic malignancies and risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL): a pooled analysis of 10,211 cases and 11,905 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph) / S. S. Wang [et al.] // Blood. - 2007. - № 109. - P. 3479-3488.

204. Fcgamma receptor IIIA polymorphisms and efficacy of rituximab therapy on Chinese diffuse large B-cell lymphoma / W. Zhang [et al.] // Chin. Med. J. - 2010. -Vol. 123, № 2. - P. 198-202.

205. Fc-gamma-receptor IIIa polymorphism and gene expression profile do not predict the prognosis in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP protocol / L. Varoczy [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2012. - Vol. 18, № 1. - P. 43-48.

206. Features of extramedullary disease of multiple myeloma: high frequency of p53 deletion and poor survival: a retrospective single-center study of 834 cases / S. Deng [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015. - Vol. 15, № 5. -P. 286-291.

207. Feugier, P. A review of rituximab, the first anti-CD20 monoclonal antibody used in the treatment of B non-Hodgkin's lymphomas / P. Feugier // Future Oncol. -2015. - Vol. 11, № 9. - P. 1327-1342.

208. Fey, M. F. Microsatellite markers in leukaemia and lymphoma: comments on a timely topic / M. F. Fey // Leuk. Lymphoma. - 1997. - Vol. 28, № 1-2. -P. 11-22.

209. Flowers, C. R. A umproving outcomes for patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma / C. R. Flowers, R. Sinha, J. M. Vose // Cancer J. Clin. - 2010. - № 60. - P. 393-408.

210. Fogh, J. One hundred and twenty-seven cultured human tumor cell lines producing tumors in nude mice / J. Fogh, J. M. Fogh, T. Orfeo // J. Natl. Cancer Inst. -1997. - Vol. 59, № 1. - P. 221-226.

211. Follicular lymphoma in young adults: a clinicopathological and molecular study of 200 patients / I. X. Duarte [et al.] // Mod. Pathol. - 2013. - Vol. 26, № 9. -P. 1183-1196.

212. Freed-Pastor, W. A. Mutant p53: one name, many proteins / W. A. FreedPastor, C. Prives // Genes Dev. - 2012. - № 26. - P. 1268-1286.

213. Frequency and clinical relevance of DNA microsatellite alterations of the CDKN2A/B, ATM and p53 gene loci: a comparison between pediatric precursor T-cell lymphoblastic lymphoma and T-cell lymphoblastic leukemia / D. Krieger [et al.] // Haematologica. - 2010. - № 95. - P. 158-162.

214. Frequent allelic imbalance but infrequent microsatellite instability in gastric lymphoma / M. Hoeve [et al.] // Leukemia. - 1999. - № 13. -P. 1804-1811.

215. Frequent loss of heterozygosity on chromosomes 3p and 17p without VHL or p53 mutations suggests involvement of unidentified tumor suppressor genes in follicular thyroid carcinoma / S. K. Grebe [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, № 11. - P. 3684-3691.

216. Frequent microsatellite instability in non-Hodgkin lymphomas irresponsive to chemotherapy / K. Miyashita [et al.] // Leuk. Res. - 2008. - Vol. 32, № 8. -P. 1183-1195.

217. Frequent p53 gene mutations and novel alleles in familial breast cancer / O. K. Glebov [et al.] // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54, № 14. -P. 3703-3709.

218. Friedberg, J. W. Diffuse large B-cell lymphoma / J. W. Friedberg, R. I. Fisher // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2008. - № 22. - P. 941-952.

219. From the bench to the bed side: ways to improve rituximab efficacy / G. Cartron [et al.] // Blood. - 2004. - № 104. - P. 2635-2642.

220. Functional characterization of p53beta and p53gamma, two isoforms of the tumor suppressor p53 / V. Graupner [et al.] // Cell. Cycle. - 2009. - Vol. 8, № 8. -P. 1238-1248.

221. Functional integrity of the p53-mediated apoptotic pathway induced by the nongenotoxic agent nutlin-3 in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) / P. Secchiero [et al.] // Blood. - 2006. - № 107. - P. 4122-4129.

222. Galm, O. The fundamental role of epigenetics in hematopoietic malignancies / O. Galm, J. G. Herman, S. B. Baylin // Blood Rev. - 2006. - Vol. 20, № 1. - P. 1-13.

223. Gastric cancer in individuals with Li-Fraumeni syndrome / S. Masciari [et al.] // Genet. Med. - 2011. - Vol. 13, № 7. - P. 651-657.

224. Gaunt, T. R. Cubic exact solutions for the estimation of pairwise haplotype frequencies: implications for linkage disequilibrium analyses and a web tool 'CubeX' /

T. R. Gaunt, S. Rodriguez, I. N. M. Day // BMC Bioinformatics. - 2007. - № 8. -P. 428.

225. Gaunt, T. R. MIDAS: software for analysis and visualisation of interallelic disequilibrium between multiallelic markers / T. R. Gaunt, S. Rodriguez, I. N. M. Day // BMC Bioinformatics. - 2006. - № 7. - P. 227.

226. Gene mutation profiles in primary Diffuse Large B Cell Lymphoma of central nervous system: Next Generation Sequencing Analyses // B. M. Todorovic [et al.] / Int. J. Mol. Sci. - 2016. - № 6. - P. 17.

227. GeneChip analyses point to novel pathogenetic mechanisms in mantle cell lymphoma / I. Vater [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - № 144. - P. 317-331.

228. Genetic aberrations common in gastric high-grade large B-cell lymphoma / P. Starostik [et al.] // Blood. - 2000. - № 95. - P. 1180-1187.

229. Genetic polymorphisms and breast cancer risk: evidence from meta-analyses, pooled analyses, and genome-wide association studies / S. Peng [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 127, № 2. - P. 309-324.

230. Genetic polymorphisms, messenger RNA expression of p53, p21, and CCND1, and possible links with chromosomal aberrations in Chinese vinyl chloride-exposed workers / Y. L. Qiu [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2008. - Vol. 17, № 10. - P. 2578-2584.

231. Genetic variants associated with breast-cancer risk: comprehensive research synopsis, meta-analysis, and epidemiological evidence / B. Zhang [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12, № 5. - P. 477-488.

232. Genetic variation in TNF and IL10 and risk of non-Hodgkin lymphoma: a report from the InterLymphConsortium / N. Rothman [et al.] // Lancet Oncol. - 2006. -№ 7. - P. 27-38.

233. Genetic variation in TP53 and risk of breast cancer in a population-based case-control study / B. L. Sprague [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, № 8. -P. 1680-1686.

234. Genetic variation in tumor necrosis factor and the nuclear factor-kappa B canonical pathway and risk of non-Hodgkin lymphoma / J. R. Cerhan [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - № 17. - P. 3161-3169.

235. Genetic variations in radiation and chemotherapy drug action pathways predict clinical outcomes in esophageal cancer / X. Wu [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006.

- № 24. - P. 3789-3798.

236. Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations / T. Rausch [et al.] // Cell. - 2012. - № 148. -P. 59-71.

237. Genome-wide search for loss of heterozygosity in Burkitt lymphoma cell lines / H. Sobol [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2002. - Vol. 33, № 2. -P. 217-224.

238. Genomic instability of microsatellite repeats and its association with the evolution of chronic myelogenous leukemia / C. Wada [et al.] // Blood. - 1994. - № 83.

- p. 3449-3456.

239. Genotype phenotype correlations in Israeli colorectal cancer patients / S. Starinsky [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - № 114. - P. 58-73.

240. Germ-line p53 mutations in 15 families with Li-Fraumeni syndrome / T. Frebourg [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - № 56. - P. 608-615.

241. Germline variation in complement genes and event-free survival in Follicular and Diffuse Large B-Cell Lymphoma // B. Charbonneau [et al.] // Am. J. Hematol. - 2012. - Vol. 87, № 9. - P. 880-885.

242. Ghosh, A. Regulation of human p53 activity and cell localization by alternative splicing / A. Ghosh, D. Stewart, G. Matlashewski // Mol. Cell. Biol. - 2004.

- Vol. 24, № 18. - P. 7987-7997.

243. Gifford, G. K. Molecular subtyping of diffuse large B-cell lymphoma: update on biology, diagnosis and emerging platforms for practising pathologists / G. K. Gifford, A. J. Gill, W. S. Stevenson // Pathology. - 2016. - Vol. 48, № 1. -P. 5-16.

244. G-quadruplex formation interferes with P1 helix formation in the RNA component of telomerase hTERC / J. Gros [et al.] // Chembiochem. - 2008. - № 9. -Р. 2075-2079.

245. G-quadruplex structures in TP53 intron 3: role in alternative splicing and in production of p53 mRNA isoforms / V. Marcel [et al.] // Carcinogenesis. - 2011. -Vol. 32, № 3. - Р. 271-278.

246. G-quadruplex structures: in vivo evidence and function / H. J. Lipps [et al.] // Trends Cell. Biol. - 2009. - № 19. - Р. 414-422.

247. Green, D. R. Cytoplasmic functions of the tumour suppressor p53 / D. R. Green, G. Kroemer // Nature. - 2009. - Vol. 458, № 7242. - Р. 1127-1130.

248. Gudkov, A. V. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy / A. V. Gudkov, E. A. Komarova // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3, № 2. -Р. 117-129.

249. Guo, T. Allelic imbalance on chromosomes 3p, 9p and 17p in malignant progression of laryngeal mucosa / Т. Guo, J. W. Sun, Q. P. Lv // J. Laryngol. Otol. -2008. - Vol. 122, № 1. - Р. 72-77.

250. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, riskstratification and treatment / М. Hallek // Am. J. Hematol. - 2013. - № 8. -Р. 803-816.

251. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps / J. C. Barrett [et al.] // J. Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21, № 2. - Р. 263-265.

252. Harris, C. C. Clinical implications of the p53 tumor-suppressor gene / С. С. Harris, М. Hollstein // N. Engl. J. Med. - 1993. - № 329. - Р. 1318-1327.

253. Hereditary and acquired p53 gene mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia / С. А. Felix [et al.] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89, № 2. -Р. 640-647.

254. High frequency in esophageal cancers of p53 alterations inactivating the regulation of genes involved in cell cycle and apoptosis / V. Robert [et al.] // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, № 4. - Р. 563-565.

255. High-dose chemotherapy with a utologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) in adults [Electronic resource] / A. Greb [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18254036

256. High-resolution genomic screening in mantle cell lymphoma-specific changes correlate with genomic complexity, the proliferation signature and survival / A. M. Halldorsdottir [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2011. - Vol. 50, № 2. -P. 113-121.

257. Hirschhorn, J. N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J. N. Hirschhorn, M. J. Daly // Nat. Rev. Genet. - 2005. - Vol. 6, № 2. - P. 95-108.

258. Hirshfield, K. M. Germline mutations and polymorphisms in the origins of cancers in women / K. M. Hirshfield, T. R. Rebbeck, A. J. Levine // J. Oncol. - 2010. -Vol. 2010. - P. 1-12.

259. Hollstein, M. Massively regulated genes: the example of TP53 / M. Hollstein, P. Hainaut // J. Pathol. - 2010. - Vol. 220, № 2. - P. 164-217.

260. Hu, W. Regulation of fertility by the p53 family members / W. Hu, T. Zheng, J. Wang // Genes & Cancer. - 2011. - Vol. 2, № 4. -P. 420-430.

261. Hunt, K. E. Diffuse large B-cell lymphoma / K. E. Hunt, K. K. Reichard // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2008. - № 132. - P. 118-124.

262. ICGC. International network of cancer genome projects / Nature. - 2010. -№ 464. - P. 993-998.

263. Identification of high-confidence somatic mutations in whole genome sequence of formalin-fixed breast cancer specimens / S. E. Yost [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2012. - № 40. - P. 1-14.

264. Identified hidden genomic changes in mantle cell lymphoma using highresolution single nucleotide polymorphism genomic array / N. Kawamata [et al.] // Exp. Hematol. - 2009. - № 37. - P. 937-946.

265. Immuno-Fluorescence In Situ Hybridization index predicts survival in patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma treated with R-CHOP: A GELA study / C. Copie-Bergman [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - № 27. -P. 5573-5579.

266. Immunohistochemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large Bcell lymphoma treated with rituximab / P. N. Meyer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - № 29. - P. 200-207.

267. Immunophenotyping and molecular genetic analysis of diffuse large B-cell lymphoma. / Y. S. Han [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. -Vol. 30, № 2. - P. 143-147.

268. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database / A. Petitjean [et al.] // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28, № 6. -P. 622-629.

269. Impact of the MDM2 SNP309 and p53 Arg72Pro polymorphism on age of tumour onset in Li-Fraumeni syndrome / G. Bougeard [et al.] // J. Med. Genet. - 2006. - № 43. - P. 531-533.

270. Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma / A. M. Halldorsdottir [et al.] // Leukemia. - 2011. - Vol. 25, № 12. - P. 1904-1908.

271. Improving relative survival, but large remaining differences in survival for non-Hodgkin's lymphoma across Europe and the United States from 1990 to 2004 / S. A. van de Schans [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 2. - P. 192-199.

272. Imyanitov, E. N. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles / E. N. Imyanitov, A. V. Togo, K. P. Hanson // Cancer Lett. -2004. - Vol. 204. - P. 3-14.

273. In B-CLL, the codon 72 polymorphic variants of p53 are not related to drug resistance and disease prognosis / I. Sturm [et al.] // BMC Cancer. - 2005. - № 5. -P. 105.

274. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2 / L. T. Vassilev [et al.] // Science. - 2004. - № 303. - P. 844-848.

275. Inactivation of the p53 protein in cell lines derived from human esophageal cancers / C. Barnas [et al.] // Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 71, № 1. - P. 79-87.

276. Inactive full-length p53 mutants lacking dominant wild-type p53 inhibition highlight loss of heterozygosity as an important aspect of p53 status in human cancers / L. R. Dearth [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, № 2. - P. 289-298.

277. Inadome, Y. Selection of higher molecular weight genomic DNA for molecular diagnosis from formalin-fixed material / Y. Inadome, M. Noguchi // Diagnostic molecular pathology. - 2003. - Vol. 12, № 4. - P. 231-236.

278. Incidence and spectrum of non-Hodgkin lymphoma in Chinese migrants to British Columbia / W. Y. Au [et al.] // Br. J. Haematol. - 2005. - № 128. - P. 792-796.

279. Induction of genetic instability by gain-of-function p53 cancer mutants / Y. Xu [et al.] // Oncogene. - 2008. - № 27. - P. 3501-3507.

280. Influence of polymorphisms in genes encoding immunoregulatory proteins and metabolizing enzymes on susceptibility and outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab / O. E. Yri [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54, № 10. - P. 2205-2214.

281. Inhibition of p53-induced apoptosis without affecting expression of p53-regulated genes / J. Lotem [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100, № 11. - P. 6718-6723.

282. Inoue, K. Aberrant splicing of the DMP1 -ARF-MDM2-p53 pathway in cancer / K. Inoue, E. A. Fry// Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 139, № 1. -P. 33-41.

283. Integrating understanding of epidemiology and genomics in B-cell non-Hodgkin lymphoma as a pathway to novel management strategies / S. Glass [et al.] // Discov. Med. - 2016. - Vol. 21, № 115. - P. 181-188.

284. Integrative analysis reveals an outcome-associated and targetable pattern ofp53 and cell cycle deregulation in diffuse large B cell lymphoma / S. Monti [et al.] // Cancer Cell. - 2012. - № 22. - P. 359-372.

285. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms influence the clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma / E. Lech-Maranda [et al.] // Blood. - 2004. -P. 103. - P. 3529-3534.

286. International Non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / M. A. Shipp [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1993. - № 329. - P. 987-994.

287. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years / S. Wang-Gohrke [et al.] // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12, № 3. - P. 269-272.

288. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of TP53 contributes to cancer susceptibility: a meta-analysis / Z. Hu [et al.] // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31, № 4.

- P. 643-647.

289. Intron variants of the p53 gene are associated with increased risk for ovarian cancer but not in carriers of BRCA1 or BRCA2 germline mutations / S. Wang-Gohrke [et al.] // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 81, № 1. - P. 179-183.

290. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? / G. Beckman [et al.] // Hum. Hered. - 1994. - Vol. 44, № 5. - P. 266-270.

291. Isolation of temperature-sensitive p53 mutations from a comprehensive missense mutation library / K. Shiraishi [et al.] // The journal of biological chemistry. -2004. - Vol. 279, № 1. - P. 348-355.

292. Jaffe, E. S. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research / E. S. Jaffe // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 523-531.

293. Japanese multicenter phase II and pharmacokinetic study of rituximab in relapsed or refractory patients with aggressive B-cell lymphoma / K. Tobinai [et al.] // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15, № 5. - P. 821-830.

294. Jiang, Y. The many layers of epigenetic dysfunction in B-cell lymphomas / Y. Jiang, P. M. Dominguez, A. Melnick // Curr. Opin. Hematol. - 2016. - Vol. 23, № 4.

- P. 377-384.

295. Joerger, A. C. Structural basis for understanding oncogenic p53 mutations and designing rescue drugs / A. C. Joerger, H. C. Ang, A. R. Fersht // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - № 103. - P. 15056-15061.

296. Joerger, A. C. The tumor suppressor p53: from structures to drug discovery / A. C. Joerger, A. R. Fersht // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - № 2. -P. 919.

297. Kastan, M. B. P53: a two-faced cancer gene / M. B. Kastan, E. Berkovich // Nature Cell. Biology. - 2007. - № 9. - P. 489-491.

298. Kerr, J. F. Apoptosis. Its signifcance in cancer and cancer therapy / J. F. Kerr, C. M. Winterford, B. V. Harmon // Cancer. - 1994. - № 73. -P. 201-226.

299. Khoury, M. P. The isoforms of the p53 protein [Electronic resource] / M. P. Khoury, J. C. Bourdon // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2829963/

300. Knudson, A. G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma / A. G. Knudson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1971. - № 68. - P. 820-823.

301. Koff, J. L. B cells gone rogue: the intersection of diffuse large B cell lymphoma and autoimmune disease / J. L. Koff, C. R. Flowers // Expert. Rev. Hematol. - 2016. - № 13. - P. 1-9.

302. Kozomara A. miRBase: integrating microRNA annotation and deep-sequences / A. Kozomara, S. Griffiths-Jones // Nucleic Acids Res. - 2011. -№ 39. - P. 152-157.

303. Krug, U. Tumour suppressor genes in normal and malignant hematopoiesis / U. Krug, A. Ganser, H. P. Koeffler // Oncogene. - 2002. - № 21. - P. 3475-3495.

304. Kumar, P. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Henikoff, P. C. Ng // Nature Protocols. - 2009. - № 4. - P. 1073-1081.

305. Lack of correlation between p53-dependent transcriptional activity and the ability to induce apoptosis among 179 mutant p53s / Y. Kakudo [et al.] // Cancer Res. -2005. - Vol. 65, № 6. - P. 2108-2114.

306. Lane, D. P. Cancer: p53, guardian of the genome / D. P. Lane // Nature. -1992. - Vol. 358, № 6381. - P. 15-16.

307. Leroy, B. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade / B. Leroy, M. Anderson, T. Soussi // Hum. Mutat. -2014. - № 35. - P. 672-688.

308. Li, Y. Are interactions with p63 and p73 involved in mutant p53 gain of oncogenic function? / Y. Li, C. Prives // Oncogene. - 2007. - № 26. -P. 2220-2225.

309. Li-Fraumeni syndrome: a molecular and clinical review / J. M. Varley [et al.] // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 76. - P. 1-14.

310. LMO2 protein expression predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with anthracycline-based chemotherapy with and without rituximab / Y. Natkunam [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 6. -P. 447-454.

311. Localized primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma received a surgical approach: an analysis of prognostic factors and comparison of staging systems in 101 patients from a single institution / S. Zhang [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2015. - № 13. - P. 246.

312. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte / B. Coiffier [et al.] // Blood. - 2010. - № 116. - P. 2040-2045.

313. Long-term results of the GELA study comparing R-CHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival in poor-risk patients the Groupe d'Etudedes Lymphomes de l'Adulte / B. Coiffier [et al.] //J. Clin. Oncol. - 2007. - № 23. - P. 2009.

314. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte / P. Feugier [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23. - P. 4117-4126.

315. Loss of the p53 tumor suppressor activity is associated with negative prognosis of mantle celllymphoma / L. Stefancikova [et al.] // Int. J. Oncol. - 2010. -Vol. 36, № 3. - P. 699-706.

316. Low level microsatellite instability may be associated with reduced cancer specific survival in sporadic stage C colorectal carcinoma / C. M. Wright [et al.] // Gut. - 2005. - № 54. - P. 103-108.

317. Low microsatellite instability is associated with poor prognosis in stage C colon cancer / M. R. Kohonen-Corish [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23. -P. 2318-2324.

318. Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs78378222 / V. Enciso-Mora [et al.] // Br. J. Cancer. - 2013. - № 108. -P. 2178-2185.

319. Lu, J. T. Prognostic value of P53 aberrations in diffuse large B-cell lymphoma / J. T. Lu, L. Cen, M. Zhou // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. -2012. - Vol. 20, № 1. - P. 100-102.

320. Lukman, S. Mapping the structural and dynamical features of multiple p53 DNA binding domains: insights into loop 1 intrinsic dynamics [Electronic resource] / S. Lukman, D. P. Lane, C. S. Verma // PLoS One. - 2013. -URL: https : //www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3855832/

321. Ma, B. Probing potential binding modes of the p53 tetramer to DNA based on the symmetries encoded in p53 response elements / B. Ma, A. Levine // Nucleic Acids. Res. - 2007. - № 35. - P. 7733-7747.

322. Mabthera (Rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma (DLCL): Interim results of a randomized GELA trial / B. Coiffier [et al.] // Blood.- 2000. - № 96. - Abstract 950.

323. Maloney, D. G. Anti-CD20 antibody therapy for B-cell lymphomas / D. G. Maloney // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366. - P. 2008-2016.

324. Mattick, J. S. Introns: evolution and function / J. S. Mattick // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1994. - № 4. - P. 823-831.

325. Mayr, C. Widespread shortening of 3'UTRs by alternative cleavage and polyadenylation activates oncogenes in cancer cells / C. Mayr, D. P. Bartel // Cell. -2009. - Vol. 138, № 4. - P. 673-684.

326. McCarthy, N. Tumour suppressors: Selective justice / N. McCarthy // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 4.

327. McCormick, E. Molecular genetic testing for mitochondrial disease: from one generation to the next / E. McCormick, E. Place, M. Falk // Neurotherapeutics. -2013. - Vol. 10, № 2. - P. 251-261.

328. MDM2 beyond cancer: podoptosis, development, inflammation, and tissue regeneration / M. Ebrahim [et al.] // Histol. Histopathol. - 2015. - Vol. 30, № 11. -P. 1271-1282.

329. MDM2 can promote the ubiquitination, nuclear export, and degradation of p53 in the absence of direct binding / T. Inoue [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol. 276, № 48. - P. 45255-45260.

330. MDM2 gene SNP309 T/G and p53 gene SNP72 G/C do not infuence diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma onset or survival in central European Caucasians / J. Bittenbring [et al.] // BMC Cancer. - 2008. - № 8. - P. 116.

331. Mdm2 overexpression and p73 loss exacerbate genomic instability and dampen apoptosis, resulting in B-cell lymphoma / M. F. Riley [et al.] // Oncogene. -2016. - Vol. 35, № 3. - P. 358-365.

332. MDM2 phenotypic and genotypic profiling, respective to TP53 genetic status, in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP immunochemotherapy: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program / Z. Y. Xu-Monette [et al.] // Blood. - 2013. -Vol. 122, № 15. - P. 2630-2640.

333. Meek, D. W. Regulation of the p53 response and its relationship to cancer / D. W. Meek // Biochem. J. - 2015. - Vol. 469, № 3. - P. 325-346.

334. Meek, D. W. Tumour suppression by p53: a role for the DNA damage response? / D. W. Meek // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - № 9. - P. 714 - 723.

335. Meta-analysis of association between TP53 Arg72Pro polymorphism and bladder cancer risk / D. K. Jiang [et al] // Urology. - 2010. - Vol. 76, № 3. - P. 765.

336. Method p53 mutation analysis in breast tumors by a DNA microarray / M. Tennis [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, № 1. -P. 80-85.

337. Methylation in the p53 promoter is a supplementary route to breast carcinogenesis: correlation between CpG methylation in the p53 promoter and the mutation of the p53 gene in the progression from ductal carcinoma in situ to invasive ductal carcinoma / J. H. Kang [et al.] // Lab. Invest. - 2001. - Vol. 81, № 4. -P. 573-539.

338. Methylation of CpG dinucleotides and/or CCWGG motifs at the promoter of TP53 correlates with decreased gene expression in a subset of acute lymphoblastic leukemia patients. / X. Agirre [et al.] // Oncogene. - 2003. - № 22. - P. 1070-1072.

339. Methylation-specific PCR: A novel PCR assay for methylation status of CpG islands / J. G. Herman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. -P. 9821-9826.

340. Michallet A. S. Recent developments in the treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma / A. S. Michallet, B. Coiffier // Blood Rev. - 2009. - Vol. 23, № 1. - P. 11-23.

341. MicroRNA profiling reveals two distinct p53-related human pluripotent stem cell states / P. Neveu [et al.] // Cell Stem. Cell. - 2010. - Vol. 7, № 6. -P. 671-681.

342. MicroRNA-125b is a novel negative regulator of p53 / T. M. Le [et al.] // Genes Dev. - 2009. - Vol. 23, № 7. - P. 862-876.

343. MicroRNA-1285 inhibits the expression of p53 by directly targeting its 3 untranslated region / S. Tian [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. -Vol. 396, № 2. - P. 435-439.

344. MicroRNA-34a perturbs B lymphocyte development by repressing the forkhead box transcription factor Foxp1 / D. S. Rao [et al.] // Immunity. - 2010. -Vol. 33, № 1. - P. 48-59.

345. MicroRNAs regulate critical genes associated with multiple myeloma pathogenesis / F. Pichiorri [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 35. - P. 12885-12890.

346. Microsatellite instability analysis in typical and progressed mantle cell lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia / L. Sanz-Vaque [et al.] // Haematologica. - 2001. - № 86. - P. 181-186.

347. Microsatellite instability and k-ras, p53 mutations in thyroid lymphoma / T. Takakuwa [et al.] // Jpn. J. Cancer Res. - 2000. - Vol. 91, № 3. - P. 280-286.

348. Microsatellite instability and loss of heterozygosity in gastric lymphoma / J. M. Chong [et al.] // Lab. Invest. - 1997. - Vol. 77, № 6. -P. 639-645.

349. Microsatellite instability and p53 mutations in pediatric secondary malignant neoplasms / A. Gafanovich [et al.] // Cancer. - 1999. - Vol. 85, № 2. -P. 504-510.

350. Microsatellite instability as a potential marker for poor prognosis in adult T cell leukemia/lymphoma / Y. Hayami [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 1999. - Vol. 32, № 3-4. - P. 345-349.

351. Microsatellite instability assessment in prediction of drug resistance in childhood Burkitt's and large cell diffuse malignant non-Hodgkin lymphoma (MNHL) / M. Yhap [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1999. - № 457. -P. 517-525.

352. Microsatellite instability during the progression of acute myelocytic leukemia / T. Tasaka [et al.] // Br. J. Haematol. - 1997. - № 98. - P. 219-221.

353. Microsatellite instability in follicle centre cell lymphoma / J. Randerson [et al.] // J. Br. J. Haematol. - 1996. - Vol. 93, № 1. - P. 160-162.

354. Microsatellite instability in gastric B-cell lymphoma / H. Lee [et al.] // Korean J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 47, № 3. - P. 205-212.

355. Microsatellite instability in gastric MALT lymphoma / E. Niv [et al.] // Modern Pathology. - 2004. - № 17. - P. 1407-1413.

356. Microsatellite instability in gastric MALT lymphomas and other associated neoplasms / D. Furlan [et al.] // Annals of Oncology. - 1999. - № 10. - P. 783-788.

357. Microsatellite instability in hematological malignancies / L. Krskova-Honzatkova [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2002. - Vol. 43, № 10. -P. 1979-1986.

358. Microsatellite instability indicative of defects in the major mismatch repair genes is rare in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: Evaluation with disease stage and family history / G. S. Sellick [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2007. -Vol. 48, № 7. - P. 1320-1322.

359. Microsatellite instability is a common finding in multiple myeloma /

A. Timuragaoglu [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma. - 2009. - Vol. 9, № 5. -P. 371-374.

360. Microsatellite instability is associated with hypermethylation of the hMLH1 gene and reduced gene expression in Mycosis Fungoides / J. J. Scarisbrick [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2003. - № 121. - P. 894-901.

361. Microsatellite instability is rare in B-cell Non-Hodgkin's Lymphomas /

B. Gamberi [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 3. - P. 975-979.

362. Missense mutations located in structural p53 DNA-binding motifs are associated with extremely poor survival in chronic Lymphocytic Leukemia / M. Trbusek [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 19. - P. 2703-22708.

363. Miyazaki, K. Diffuse large B-cell lymphoma: therapeutic development based on clinical and biological heterogeneity / K. Miyazaki // Rinsho Ketsueki. - 2015. - Vol. 56, № 10. - P. 2047-2055.

364. Modulation of the vitamin D3 response by cancer-associated mutant p53 / P. Stambolsky [et al.] // Cancer Cell. - 2010. - № 17. - P. 273-285.

365. Molecular basis for heterogeneity of the human p53 protein / N. Harris [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1986. - Vol. 6, № 12. - P. 4650-4656.

366. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families / G. Bougeard [et al.] // J. Med. Genet. - 2008. - № 45. - P. 535-538.

367. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways / G. Lenz [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - № 105. -P. 13520-13525.

368. Monosomal karyotype routinely defines a poor prognosis subgroup in acute myeloid leukemia and is frequently associated with TP53 deletion / J. B. Gaillard [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2012. - Vol. 53, № 2. - P. 336-337.

369. Moore, M. J. From birth to death: the complex lives of eukaryotic mRNAs / M. J. Moore // Science. - 2005. - № 309. - P. 1514-1518.

370. Mouse models for the p53 R72P polymorphism mimic human phenotypes / F. Zhu [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, № 14. -P. 5851-5859.

371. Mueller, J. C. Linkage disequilibrium for different scales and applications / J. C. Mueller // Brief Bioinform. - 2004. - № 5. - P. 355-364.

372. Muller, P. A. Mutant p53 in cancer: new functions and therapeutic opportunities / P. A. Muller, K. H. Vousden // Cancer Cell. - 2014. - № 25. -P. 304-317.

373. Muller, P. A. P53 mutations in cancer / P. A. Muller, K. H. Vousden // Nat. Cell. Biol. - 2013. - № 15. - P. 2-8.

374. Mutant p53 exhibits trivial effects on mitochondrial functions which can be reactivated by ellipticine in lymphoma cells / F. Wang [et al.] // Apoptosis. - 2011. -Vol. 16, № 3. - P. 301-310.

375. Mutant p53 gain-offunction induces epithelial-mesenchymal transition through modulation of the miR-130b-ZEB1 axis / P. Dong [et al.] // Oncogene. - 2013. - №. 32. - P. 3286-3295.

376. Mutant p53-dependent growth suppression distinguishes PRIMA-1 from known anticancer drugs: a statistical analysis of information in the national cancer institute database / V. J. Bykov [et al.] // Carcinogenesis. - 2002. - № 23. -P. 2011-2018.

377. Mutated and non-mutated TP53 as targets in the treatment of leukaemia / H. Nahi [et al.] // British Journal of Haematology. - 2008. - № 141. - P. 445-453.

378. Mutation and genomic deletion status of ataxia telangiectasia mutated (ATM) and p53 confer specific gene expression profiles in mantle cell lymphoma / T. C. Greiner [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - № 103. - P. 2352-2357.

379. Mutation mismatch repair gene deletions in diffuse large B-cell lymphoma / L. Couronné [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54, № 5. - P. 1079-1086.

380. Mutation of p53 and consecutive selective drug resistance in B-CLL occurs as a consequence of prior DNA-damaging chemotherapy / I. Sturm [et al.] // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10, № 4. - P. 477-484.

381. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types / C. Kandoth [et al.] // Nature. - 2013. - № 502. - P. 333-339.

382. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-celllymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCLRituximab-CHOP Consortium Program Study / Z. Y. Xu-Monette [et al.] // Blood. - 2012. - № 120. - P. 3986-3996.

383. Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia / H. Hof [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - № 29. - P. 3185-3193.

384. Mutations in the DNA-binding codons of TP53, which are associated with decreased expression of TRAIL receptor-2, predict for poor survival in diffuse large B-cell lymphoma / K. H. Young [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110, № 13. -P. 4396-4405.

385. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: important milestones at the various steps of tumorigenesis / N. Rivlin [et al.] // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2, № 4. - P. 466-474.

386. Mutations of the p53 gene as a prognostic factor in aggressive B-cell lymphoma / A. Ichikawa [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1997. - № 337. - P. 529-534.

387. Mutations of the p53 tumour suppressor gene in haematologic neoplasms / N. Mori [et al.] // Br. J. Haematol. - 1992. - № 81. - P. 235-240.