Экспрессия генов лигандов иммунных контрольных точек в ткани аденокарциномы желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мансорунов Данзан Жаргалович

• Мансорунов Данзан Жаргалович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мансорунов Данзан Жаргалович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака желудка

1.1.1 Заболеваемость и смертность

1.1.2 Факторы риска

1.2 Гистологические типы рака желудка

1.3 Молекулярная классификация рака желудка

1.4 Наследственные формы рака желудка

1.5 Микросателлитная нестабильность

1.6 Иммунные контрольные точки

1.7 Иммунотерапия рака желудка

1.8 Экспрессия ИКТ в качестве прогностических маркеров

1.8.1 РБ-Ы (Б7-И1)

1.8.2 Б7-И3 (СБ276)

1.8.3 Галектин-3

1.8.4 Галектин-9

1.8.5 CEACAM1

1.8.6 CD155 (PVR)

1.8.7 IDO1

1.8.8 TDO2

1.8.9 ADAM17

Заключение по данным литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика исследуемого материала

2.2 Анализ экспрессии генов

2.2.1 Выделение РНК

2.2.2 Проверка качества и измерение концентрации РНК

2.2.3 Проведение реакции обратной транскрипции

2.2.4 Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.2.5 Анализ полученных данных

2.3 Анализ микросателлитной нестабильности

2.3.1 Выделение ДНК

2.3.2 Фрагментный анализ

2.4 Биоинформационный анализ

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Биоинформационный анализ

3.2 Профили экспрессии генов иммунных контрольных точек при раке желудка

3.3 Изучение связи уровня экспрессии изучаемых генов с прогрессией

опухоли

3.3.1 Анализ связи уровня экспрессии генов ИКТ в зависимости от стадии

3.3.2 Исследование связи уровня экспрессии генов ИКТ с глубиной

инвазии опухоли

3.4 Анализ связи уровней экспрессии генов с отдаленным метастазированием опухоли

3.5 Анализ корреляционных связей между экспрессией генов иммунных контрольных точек

3.6 Изучение связи уровня экспрессии изучаемых генов со степенью дифференцировки опухоли

3.7 Анализ связи уровней экспрессии генов с типом опухоли по классификации Lauren

3.8 Изучение особенностей экспрессии генов иммунных контрольных точек в микросателлитно-стабильных опухолях рака желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при

Минобрнауки России

Список публикаций в других изданиях

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

5-ФУ - 5-фторурацил

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭБ - Вирус Эпштейна-Барр

ДИ - Доверительный интервал

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - Иммуногистохимический анализ

ИКТ - Иммунная контрольная точка

ИЛ - Интерлейкин

ИФА - Иммуноферментный анализ

ИФН-у - Интерферон-гамма

кДНК - Комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

мРНК - Матричная рибонуклеиновая кислота

ОВ - Общая выживаемость

ОШ - Отношение шансов

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - Полимеразная цепная реакция в реальном времени

РЖ - Рак желудка

РНК - Рибонуклеиновая кислота

ТКР - Т-клеточный рецептор

ФНО - Фактор некроза опухоли

ЭМП - Эпителиально-мезенхимальный переход

ACRG - Asian Cancer Research Group (Азиатская группа по исследованию рака) AJCC - American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный комитет по злокачественным опухолям)

ANOVA - Analysis of Variance (дисперсионный анализ)

AUC - Area Under Curve (Площадь под ROC-кривой)

CD - Cluster of Differentiation (Кластер дифференцировки)

CPS - Combined Positive Score (Комбинированный показатель позитивности)

ESMO - European Society for Medical Oncology (Европейское общество медицинской онкологии)

FAM - Fluorescein Amidite (Флуоресцеин амидит)

FDA - Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов)

FDR - False Discovery Rate (Средняя доля ложных отклонений гипотез) GTEx - Genotype-Tissue Expression (Генотип-тканевая экспрессия) GO - Gene Ontology (Генная онтология)

HER2 - Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Рецептор эпидермального фактора роста, тип 2)

IARC - International Agency for Research on Cancer (Международное агентство по изучению рака)

MSI - Microsatellite Instability (Микросателлитная нестабильность)

MSS - Microsatellite Stability (Микросателлитно-стабильный фенотип опухоли)

NGS - Next Generation Sequencing (Секвенирование нового поколения)

ROC - Receiver Operating Characteristic (Рабочая характеристика приёмника)

RQ - Relative Quantitation (Относительное количественное определение)

PD-1 - Programmed Cell Death Protein 1 (Белок программируемой смерти клеток 1)

PD-L1 - Programmed Death-Ligand 1 (Лиганд 1 белка программируемой смерти

клеток)

TCGA - The Cancer Genome Atlas (Атлас ракового генома)

TPM - Transcripts per Million Reads (Число транскриптов на миллион картированных прочтений)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Рак желудка (РЖ) является широко распространенным злокачественным новообразованием. Ежегодно в мире диагностируется более миллиона новых случаев заболевания, преимущественно на поздних стадиях развития опухоли. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) смертность от РЖ составляет около 800 тыс. в год [Sung и др., 2021]. В России за 2021 г. было выявлено более 32 тыс. случаев РЖ [Под ред. Каприна, Старинского, Шахзадовой, 2022]. Хирургическое вмешательство в комбинации с химиотерапией является стандартом лечения. При терапии РЖ применяются режимы на основе комбинации производных платины с фторпиримидином, включая такие схемы как XELOX (оксалиплатин и капецитабин), mFOLFOX6 (оксалиплатин, кальция фолинат и 5-фторурацил) и некоторые другие [Бесова и др., 2022]. Однако на поздних стадиях данные терапевтические схемы являются недостаточно эффективными. Прогноз для большинства больных РЖ остается неблагоприятным, 5-летняя выживаемость при наличии отдаленных метастазов не превышает 10% [Howlader и др., 2015].

В последнее время наиболее успешным достижением в лечении злокачественных новообразований стало применение в терапии антител против контрольных точек иммунитета. Иммунные контрольные точки (ИКТ) - это система механизмов, которые регулируют активацию иммунного ответа, препятствуя запуску аутоиммунных процессов, а также модулируют его, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях [Bogolyubova и др., 2015]. Опухоли часто используют механизмы уклонения от иммунного ответа, одним из которых является экспрессия на поверхности опухолевых клеток лигандов ИКТ, что способствует прогрессии опухоли. Данный феномен считается одним из ключевых признаков рака [Hanahan, 2022]. Среди ИКТ выделяют две функциональные группы: ко-стимулирующие и ко-ингибирующие. Особенности экспрессии рецепторов и лигандов обеих групп активно изучаются в последнее

время с целью разработки эффективных подходов для иммунотерапии. В основе терапии ингибиторами ИКТ лежит блокирование ко-ингибиторных рецепторов или лигандов моноклональными антителами, что препятствует ускользанию опухоли от иммунного ответа. Широкое распространение получили моноклональные антитела против таких молекул, как PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб, цемиплимаб), PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб, тремелимумаб). Министерством здравоохранения Российской Федерации для лечения местно-распространенного нерезектабельного и диссеминированного РЖ одобрены ингибиторы PD-1 пембролизумаб и ниволумаб, которые назначаются в 3 и последующих линиях терапии [Бесова и др., 2021]. Эффективность данной терапии существенно выше для пациентов с микросателлитно-нестабильным фенотипом опухоли (MSI), в то время как эффективность иммунотерапии для пациентов с микросателлитно-стабильным фенотипом опухоли (MSS) изучена недостаточно. В настоящее время выявлен целый ряд молекул, включая лиганды ИКТ, экспрессия которых оказывает существенное влияние на регуляцию иммунного ответа, особенности их функционирования недостаточно изучены и не учитываются при выборе тактики лечения. В этой связи изучение особенностей экспрессии лигандов ИКТ при РЖ является актуальной задачей, направленной на улучшение качества лечения. Кроме того, изучение связи между уровнем экспрессии генов лигандов ИКТ и клинико-морфологическими параметрами РЖ имеет важное значение для развития персонализированной медицины при РЖ.

Степень разработанности темы

В настоящее время активно исследуется экспрессия генов иммунных контрольных точек при раке желудка. Подавляющее большинство работ направлено на изучение экспрессии генов, кодирующих белки PD-1, PD-L1, CTLA-4, против которых разработаны и широко применяются лекарственные средства на основе моноклональных антител. Экспрессия генов лигандов ИКТ изучена слабо,

имеющиеся в этой области сведения носят отрывочный характер и нуждаются в уточнении. Связь между клиническими характеристиками пациентов и уровнем экспрессии генов лигандов ИКТ изучена недостаточно.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Изучение экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек и других генов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа в ткани аденокарциномы желудка, для получения сведений, необходимых для разработки новых подходов к таргетной терапии и диагностике.

Задачи исследования:

1. Изучить профили экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек и генов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа, а также генов, ассоциированных с метастазированием в ткани аденокарциномы желудка.

2. Выявить дифференциально экспрессирующиеся гены, дать характеристику особенностям их экспрессии и ко-экспрессии с другими генами иммунных контрольных точек.

3. Выявить ассоциации между уровнями экспрессии генов иммунных контрольных точек и генов, ассоциированных с метастазированием.

4. Изучить связь экспрессии исследуемых генов с клиническими характеристиками рака желудка.

Научная новизна

В данной работе впервые проведено комплексное исследование экспрессии генов лигандов ИКТ: CD274, CD276, HHLA2, LGALS3, LGALS9, CEACAM1, PVR -и генов IDO1, TDO2 и ADAM17, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа. Впервые охарактеризованы корреляционные связи между уровнями экспрессии изучаемых генов в зависимости от стадии развития опухоли. Показано, что экспрессия гена CD274 на неметастатической стадии РЖ коррелирует с

экспрессией IDO1, LGALS9, ADAM17, а на метастатической стадии - с экспрессией гена LGALS9, что имеет значение для разработки терапевтических подходов, основанных на одновременном подавлении нескольких иммунных контрольных точек. В группах с неметастатическим и метастатическим РЖ значимые различия по уровню экспрессии впервые показаны для гена TDO2, который является одним из ключевых регуляторов кинуренинового пути, активация которого способствует ускользанию опухоли от иммунного надзора и может рассматриваться как одна из причин развития метастазов. Также были выявлены корреляционные связи между уровнями экспрессии генов ADAM17, PVR, CD276 и генов, ассоциированных с метастазированием (CD44 и SNAI1).

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проделанной работы выявлены гены, анализ экспрессии которых имеет значение для совершенствования подходов в области персонализированной медицины. Разработанные в рамках диссертационной работы методологические приемы могут быть использованы для молекулярно-генетического тестирования при проведении как лабораторных, так и клинических исследований. Показано, что ген TDO2 является потенциальной мишенью для таргетной терапии при РЖ.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационного исследования являлись научные результаты отечественных и зарубежных авторов в области молекулярной онкологии рака желудка. Выборка для данного исследования сформирована из пациентов с диагнозом «рак желудка», проходивших стационарное лечение на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Все пациенты подписали

информированное согласие на участие в этом исследовании. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Комитетом по биомедицинской этике при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (протокол № 7/4 от 9 ноября 2020 г.).

Исследование было проведено с использованием следующих методов: анализ литературных источников по теме диссертации, анализ данных медицинской документации, методы выделения ДНК/РНК из операционного материала, фрагментный анализ ДНК, количественная ПЦР в реальном времени, секвенирование по Сэнгеру, электрофоретическое разделение фрагментов ДНК/РНК в агарозном и полиакриламидном гелях, методы спектрофотометрии, биоинформационные методы анализа дифференциальной экспрессии генов, методы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Показано, что TDO2 является потенциальной терапевтической мишенью при метастатическом раке желудка.

2. Показано, что экспрессия гена CD274 коррелирует с экспрессией IDO1, LGALS9, ADAM17 при неметастатическом РЖ и с LGALS9 при метастатическом РЖ.

3. Обнаружена ассоциация экспрессии гена PVR со степенью дифференцировки опухоли.

4. Выявлено повышение экспрессии гена LGALS9 при диффузном типе по классификации Lauren, в сравнении с кишечным типом.

5. Выявлены корреляционные связи между уровнями экспрессии генов ADAM17, PVR, CD276 и генов CD44 и SNAI1, ассоциированных с метастазированием.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности результатов основывается на тщательном анализе клинического материала и его независимой экспертной оценке; использовании валидированного оборудования и расходных материалов; проведении всех молекулярно-генетических тестов в строгом соответствии с утвержденным разработчиком протоколом; применении методов статистической обработки данных; сопоставлении полученных результатов с известными литературными данными. Поставленные в исследовании цель и задачи выполнены, полученные результаты отражены в выводах. По результатам исследования опубликованы статьи в рецензируемых изданиях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия генов лигандов иммунных контрольных точек в ткани аденокарциномы желудка»

Апробация работы

Материалы работы были представлены на российских и международных научно-практических конференциях: VI Всероссийская конференция по молекулярной онкологии (21-23 декабря 2021 года, Москва, Россия), 55th European Society of Human Genetics (ESHG) Conference (11-14 июня 2022 года, Вена, Австрия), VII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии (21-23 декабря 2022 года, Москва, Россия), Конгресс с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность-2023» (Москва, 27-28 апреля 2023 года), 2-я Ежегодная конференция Московского общества медицинских генетиков (19-20 мая 2023 года), 56th European Society of Human Genetics (ESHG) Conference (10-13 июня 2023 года, Глазго, Шотландия).

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор исследовательской работы принимал непосредственное участие в проведении работы на всех её этапах: изучение литературы, формулирование цели и задач исследования, осуществление большей части экспериментальных лабораторных исследований, анализ полученных данных, формулирование выводов. По теме диссертации автором написан аналитический обзор, опубликованный в научной печати. Материалы исследования опубликованы в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Экспрессия генов лигандов иммунных контрольных точек в ткани аденокарциномы желудка» соответствует формуле специальности «Генетика (1.5.7.) (медицинские науки)», охватывая проблемы реализации генетической информации, механизмы регуляции экспрессии генов, взаимодействие генов, генетику соматических клеток.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 8 печатных работах, в том числе в 4 статьях (3 в WoS и Scopus), опубликованных в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. В опубликованных научных работах и автореферате полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов, результатов исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа представлена на 124 страницах машинописного текста, содержит 12 рисунков и 27 таблиц. Список цитируемой литературы включает 234 источника, из них 3 отечественных и 231 иностранный источник.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология рака желудка 1.1.1 Заболеваемость и смертность

В настоящее время злокачественные новообразования весьма распространены и занимают второе место среди ведущих причин смерти в мире [Lozano и др., 2012]. Рак желудка (РЖ) является пятым по заболеваемости злокачественным новообразованием, ежегодно в мире диагностируется более миллиона новых случаев РЖ. По смертности РЖ занимает четверное место среди злокачественных новообразований (около 800 тысяч смертей в год) [Sung и др., 2021]. В России за 2021 г. было выявлено более 32 тысяч случаев РЖ [Под ред. Каприна, Старинского, Шахзадовой, 2022]. Заболеваемость РЖ значительно различается между географическими регионами. Самая высокая стандартизированная по возрасту заболеваемость наблюдается в странах Восточной Азии и Восточной Европы, тогда как в странах Северной Америки, Северной Европы и Африки существенно ниже [Sung и др., 2021]. Три четверти новых случаев РЖ регистрируется в Азии (в основном в Китае). Большинство случаев РЖ приходится на жителей более развитых регионов [Ilic, Ilic, 2022]. Во всем мире заболеваемость и смертность от РЖ коррелируют с увеличением возраста; РЖ относительно редко встречается у лиц обоих полов моложе 45 лет. Частота РЖ у мужчин примерно вдвое выше, чем у женщин. Снижение показателей заболеваемости РЖ является доминирующей тенденцией во всем мире [Ferlay и др., 2021].

За последние несколько десятилетий 5-летняя выживаемость при РЖ возросла, однако все еще остается на низком уровне и не превышает 20-35%. Показатели выживаемости существенно снижаются при метастазировании в регионарные лимфоузлы, а при отдаленном метастазировании не превышают 10% [Asplund и др., 2018; Howlader и др., 2015]. Однако при выявлении РЖ на ранней

стадии и правильном подходе к терапии прогноз благоприятный: 5-летняя выживаемость может быть выше 90% [Suzuki и др., 2016]. Таким образом, ранняя диагностика - важный фактор успешного лечения пациентов с РЖ.

1.1.2 Факторы риска

Существенные различия в заболеваемости и смертности от РЖ в разных географических регионах могут указывать на влияние экологических и поведенческих факторов риска развития РЖ. Среди основных факторов риска выделяют такие, как семейный анамнез, диета, употребление алкоголя, курение и инфекции, вызванные Helicobacter pylori (H. pylori) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Показано, что повышенное потребление соли и солесодержащих продуктов связано с увеличением заболеваемости и смертности от РЖ [Joossens и др., 1996; Morais и др., 2022; Shikata и др., 2006]. Недостаточное потребление фруктов и овощей связано с повышенным риском РЖ [Ferro и др., 2020; Larsson, Bergkvist, Wolk, 2006]. Имеются данные, что с улучшением условий хранения пищевых продуктов также снизилась заболеваемость и смертность от РЖ [Park и др., 2011].

Курение является фактором риска многих типов рака, в том числе РЖ [Poorolajal и др., 2020]. Кроме того, наблюдается корреляция длительности курения с увеличением риска РЖ [Smyth и др., 2012]. Показано, что злоупотребление алкоголем (более пяти порций алкоголя в день) было связано с повышенным риском РЖ [Laszkowska и др., 2021]. Притом отмечается дозозависимый эффект: увеличение риска РЖ зависит от увеличения количества порций алкоголя в день [Rota и др., 2017].

H. pylori также рассматривается как фактор риска развития РЖ. H. pylori является наиболее распространенной хронической инфекцией во всем мире, распространенность составляет около 50%, однако у большинства инфицированных течение бессимптомное. Инфекция H. pylori классифицируется Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцерогенный фактор

группы I [Anwar и др., 1994]. Считается, что H. pylori является фактором риска рака антрального отдела и тела желудка, вызывая предраковые изменения, такие как атрофический гастрит и кишечная метаплазия [Watari, 2014]. Вклад H. pylori в развитие РЖ описывается двумя основными механизмами: косвенной воспалительной реакцией на инфекцию H. pylori на слизистой оболочке желудка и прямым воздействием H. pylori на эпителиальные клетки желудка. Большинство штаммов H. pylori обладают фактором вирулентности CagA (цитотоксин-ассоциированный ген А), влияющим на экспрессию клеточных сигнальных белков. Также инфекция H. pylori влияет на микроокружение ткани желудка, способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП) и дальнейшему прогрессированию РЖ [Baj и др., 2020]. Эрадикация H. pylori существенно снижает риск возникновения РЖ у пациентов с неатрофическим или атрофическим гастритом, но не у пациентов с кишечной метаплазией или дисплазией [Rokkas, 2017]. Согласно современным рекомендациям, эрадикация H. pylori должна проводиться в следующих группах риска: пангастрит и гастрит тела желудка; наличие родственников первой линии, больных РЖ; неоплазия желудка [Smyth и

др., 2020].

Помимо H. pylori, еще одним инфекционным фактором, связанным с риском развития РЖ, является вирус Эпштейна-Барр. ВЭБ — широко распространенный вирус, обладающий онкогенной активностью. Помимо РЖ, ВЭБ ассоциирован с такими злокачественными опухолями, как лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома, В-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина [Young, Murray, 2003]. ВЭБ-ассоциированный РЖ составляет около 10% случаев РЖ во всем мире. Было показано присутствие генома ВЭБ в клетках РЖ и прилегающем диспластическом эпителии, но не в окружающих нормальных клетках [Shibata, Weiss, 1992]. Характерной чертой ВЭБ-ассоциированного РЖ является лимфоэпителиомоподобная карцинома, которая представляет собой опухоль диффузного типа с лимфоидной инфильтрацией. В классификации, предложенной консорциумом The Cancer Genome Atlas (Атлас генома рака, TCGA) среди прочих подтипов также выделяют опухоли, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр

(ВЭБ+). При этом типе РЖ наблюдается гиперметилирование ДНК, повышенная экспрессия PD-L1/PD-L2 и JAK2, мутации в генах PIK3CA, ARID1A и другие особенности [Cancer Genome Atlas Research Network, 2014]. Отмечается, что ВЭБ+ опухоли желудка более восприимчивы к терапии ингибиторами ИКТ [Rodriquenz и

др., 2020].

Точные причины снижения заболеваемости и смертности при РЖ за последние несколько десятилетий полностью не выяснены, но, по всей видимости, они включают в себя улучшение режима питания, хранения пищевых продуктов, снижение распространенности инфекции H. pylori благодаря общему улучшению гигиены и повышенному использованию антибиотиков, а также внедрение программ скрининга [Forman, Burley, 2006; Parkin, 2004].

1.2 Гистологические типы рака желудка

В большинстве случаев РЖ представлен аденокарциномой, но очень неоднороден по архитектуре и росту, дифференцировке клеток, гистогенезу и молекулярному патогенезу. Это разнообразие отчасти отражается во множестве гистопатологических классификаций, наиболее часто из которых используются классификации Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По классификации Lauren, карциномы желудка разделяют на два основных гистологических типа, диффузный и кишечный тип, также выделяют смешанный и неопределенный тип [Lauren, 1965]. Многочисленные исследования показали, что кишечный тип встречается чаще, чем диффузный [Chen и др., 2016; Henson и др., 2004; Nie и др., 2017]. Кишечный тип характеризуется отчетливыми железистыми структурами, состоящими из клеток с высокой и умеренной степенью дифференцировки, чем напоминает колоректальную аденокарциному. Кишечный тип ассоциирован с кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка и инфицированием H. pylori [Parsonnet и др., 1991]. Диффузные карциномы низкодифференцированы и состоят из одиночных или слабо организованных опухолевых клеток с большим содержанием муцина (перстневидные клетки),

диффузно инфильтрируют стенку желудка с небольшим образованием желез или без них [Machlowska и др., 2020].

Классификация ВОЗ, выпущенная в 2010 году, считается самой подробной среди всех классификаций. Классификация ВОЗ, помимо аденокарциномы желудка, описывает и другие типы опухолей желудка. Среди аденокарцином выделяют тубулярную, папиллярную, муцинозную, диффузную и другие более редкие варианты. Тубулярные и папиллярные карциномы примерно соответствуют кишечному типу по классификации Lauren, а дискогезивные карциномы соответствуют диффузному типу. В дополнение к вышеупомянутым основным гистологическим типам в классификации ВОЗ также выделяются другие гистологические типы, такие как аденосквамозная карцинома, плоскоклеточная карцинома, гепатоидная аденокарцинома, карцинома с лимфоидной стромой, хориокарцинома, карцинома париетальных клеток, злокачественная рабдоидная опухоль, мукоэпидермоидная карцинома, панетоклеточная карцинома, недифференцированная карцинома и другие [Nagtegaal и др., 2020].

1.3 Молекулярная классификация рака желудка

В последние годы было предложено несколько различных молекулярных классификаций РЖ, в которых предпринимаются попытки связать молекулярные особенности с гистологическим фенотипом и клиническими характеристиками. Предлагаемые молекулярные классификации во многом перекрываются с существующими морфологическими классификациями. В 2014 году была опубликована работа, включающая полногеномный анализ изменений количества копий ДНК, мутаций, мРНК, микроРНК и белков, проведенная консорциумом The Cancer Genome Atlas (TCGA), в которой были предложены четыре молекулярных подтипа РЖ [Cancer Genome Atlas Research Network, 2014]:

- опухоли, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ+);

- опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI);

- опухоли геномно-стабильные (GS);

- опухоли с хромосомной нестабильностью (CIN).

В другом исследовании, проведенном консорциумом Asian Cancer Research Group (ACRG), на основании профилирования мРНК, РЖ был классифицирован на следующие подтипы [Cristescu и др., 2015]:

- опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI);

- опухоли без MSI, содержащие клетки в состоянии эпителиально-

мезенхимального перехода (EMT/MSS);

- опухоли без MSI и без мутации в TP53 (MSS/TP53+);

- опухоли без MSI c инактивирующей мутацией в TP53 (MSS/TP53-).

Молекулярные классификации могут использоваться при прогнозировании

эффективности иммунотерапии РЖ ингибиторами ИКТ: повышенная частота объективного ответа на терапию PD-l/PD-Ll-блокаторами наблюдается в случаях РЖ, ассоциированных с ВЭБ-инфекцией и РЖ с микросателлитной нестабильностью. Примечательно, что в обеих классификациях выделяют РЖ с микросателлитно-нестабильным фенотипом, использующимся в клинической практике как предиктивный маркер, наличие которого является показанием для назначения иммунотерапии [Zhao и др., 2019]. Согласно имеющимся данным, доля таких пациентов с диагнозом РЖ составляет от 10 до 22% [Ratti и др., 2018].

Около 10% случаев РЖ ассоциировано с ВЭБ-инфекцией. При этом подтипе РЖ выявлены выраженная лимфоидная инфильтрация стромы и высокая плотность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. РЖ, ассоциированный с ВЭБ-инфекцией, с высокой частотой случаев возникает на слизистой оболочке дна и тела желудка. При ВЭБ-подтипе РЖ индуцируются T-клеточный ответ и повышение экспрессии PD-L1 и PD-L2, прогноз для данного подтипа РЖ благоприятнее, чем для остальных подтипов РЖ.

При геномно-стабильных опухолях и опухолях с хромосомной нестабильностью, в совокупности составляющих приблизительно 65% всех случаев РЖ, гиперэкспрессия PD-L1 не была обнаружена, также наблюдается низкая частота объективного ответа на терапию PD-l/PD-Ll-ингибиторами.

1.4 Наследственные формы рака желудка

Примерно в 10% случаев РЖ наблюдается отягощенный семейный анамнез, но только 1-3% случаев возникают вследствие наследственных синдромов предрасположенности к РЖ, таких как наследственный диффузный РЖ, аденоматозный полипозный синдром, синдром ювенильного полипоза, синдром Линча, синдром Пейтца-Егерса и синдром Ли-Фраумени [Hu и др., 2012; Oliveira и др., 2004].

При наследственном диффузном РЖ в слизистой оболочке возникают множественные очаги перстневидноклеточной карциномы. Как правило, поражение локализуется на границе антрального отдела и тела желудка. Наследственный диффузный РЖ является аутосомно-доминантным заболеванием с высокой пенетрантностью, при котором у приблизительно 20-30% пациентов обнаруживается терминальная мутация в гене-супрессоре опухолей CDH1, расположенном на хромосоме 16 в локусе 16q22.1 [Hansford и др., 2015; Pharoah, Guilford, Caldas, 2001]. Инактивация второго аллеля гена CDH1 посредством мутации, метилирования и потери гетерозиготности в конечном итоге вызывает развитие РЖ [Barber и др., 2008]. По разным исследованиям при носительстве мутации риск возникновения РЖ составляет от 33% до 83% [Hansford и др., 2015; Pharoah, Guilford, Caldas, 2001; Roberts и др., 2019]. Согласно актуальным рекомендациям тестирование на наличие мутации в гене CDH1 рекомендовано в случае: 1) >2 случаев РЖ в семье независимо от возраста, по крайней мере один из которых диффузный РЖ; 2) >1 случая диффузного РЖ в любом возрасте и >1 случая лобулярного рака молочной железы в возрасте до 70 лет у разных членов семьи; 3) >2 случаев лобулярного рака молочной железы у членов семьи в возрасте до 50 лет. При наличии мутаций в гене CDH1 один из рекомендуемых способов профилактики - превентивная тотальная гастрэктомия [Blair и др., 2020].

Аденоматозный полипозный синдром (АПС) представляет собой заболевание, при котором в молодом возрасте развиваются множественные (более 20) аденомы толстой кишки, характеризующиеся неизбежной злокачественной

трансформацией в случае несвоевременного хирургического лечения. Пациенты с АПС являются носителями терминальной мутации в одном из генов, кодирующих белки-регуляторы межклеточной адгезии и апоптоза, или участвующих в эксцизионной репарации ДНК (APC, MutYH). Ген APC расположенном на длинном плече 5 хромосомы в локусе 5q22, кодирует белок-опухолевой супрессор, обеспечивающий нормальную пролиферацию клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а мутации в нем приводят к синтезу «укороченного» белка, который теряет функцию подавления нарастающей дисплазии эпителия [Shelygin и др., 2022]. АПС классифицируют по клиническому течению и варианту генетической мутации, что имеет важное значение для определения тяжести заболевания и выбора тактики лечения. Выделяют следующие клинические формы заболевания: 1) классическая форма (включающая синдром Гарднера и синдром Тюрко); 2) ослабленная форма; 3) MutYH-ассоциированный полипоз (МАП); 4) доклиническая форма.

При АПС в слизистой оболочке дна и тела желудка часто наблюдаются полипы фундальных желез, имеющие низкий риск малигнизации. Кроме того, во всех отделах желудка могут возникать аденомы. Считается, что аденокарциномы желудка при АПС, как правило, возникают из аденом. Ввиду крайне высокого риска злокачественного перерождения колоректальных полипов, носителям мутаций в гене APC рекомендуется проведение профилактической колэктомии. У пациентов, перенесших эту операцию, основной причиной смерти являются злокачественные новообразования верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Профилактическая гастрэктомия обсуждается у пациентов с АПС, проявляющимся диффузными полипами фундальных желез, а также дисплазией высокой степени или большими полипами [Oliveira и др., 2015].

Также было установлено, что высокая заболеваемость РЖ наблюдается среди семей с синдромом Линча. Синдром Линча является одним из наиболее распространенных синдромов наследственной предрасположенности к раку, что приводит к существенному увеличению риска развития колоректального рака (КРР) и рака других локаций [Lynch и др., 2015]. Синдром Линча возникает в

результате герминальных мутаций в генах, участвующих в процессе репарации неспаренных нуклеотидов, включая MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, а также EPCAM [Peltomäki, Olkinuora, Nieminen, 2020]. Следствием нарушения репарации неспаренных нуклеотидов является микросателлитная нестабильность и повышенная мутационная нагрузка опухоли [Lynch и др., 2015]. Риск развития РЖ при синдроме Линча колеблется от 6 до 13% [Ladigan-Badura и др., 2021]. 62% случаев РЖ при синдроме Линча относятся к кишечному типу, тогда как 23% являются диффузными [Capelle и др., 2010]. Опухоли могут возникнуть во всех отделах желудка. Манифестация РЖ при синдроме Линча происходит в значительно более раннем возрасте, в сравнении со спорадическими случаями: 52% случаев РЖ диагностируются у лиц моложе 50 лет [Geary и др., 2008]. Для отбора пациентов с подозрением на синдром Линча в ФГБУ «НМИЦ им. А.Н. Рыжих» Минздрава России были разработаны и внедрены следующие критерии отбора: 1) рак толстой кишки у пациента в возрасте до 43 лет; 2) наряду с колоректальным раком еще 2 или более случаев рака у пациента или его кровных родственников (независимо от возраста) [Shelygin и др., 2021].

Синдром Ли-Фраумени представляет собой аутосомно-доминантный наследственный опухолевый синдром, характеризующийся повышенным риском развития сарком, рака молочной железы, лейкозов и других новообразований в раннем возрасте [Li, Fraumeni, 1969]. В 1,8%-4,9% случаев синдрома Ли-Фраумени встречается РЖ. Для диагностики синдрома Ли-Фраумени пробанда должен соответствовать следующим критериям: 1) саркома в возрасте до 45 лет; 2) родственник первой линии с раком в возрасте до 45 лет; 3) родственник первой или второй линии с раком в возрасте до 45 лет или саркомой в любом возрасте [Kumamoto и др., 2021]. Синдром Ли-Фраумени возникает в результате мутаций в гене TP53, картированном в локусе 17p13.1, при этом терминальные мутации в гене TP53 присутствуют примерно у 70% пациентов [Varley и др., 1997]. Наблюдается очень высокая пенетрантность, кумулятивный риск развития рака в возрасте 70 лет приближается к 100% обоих полов [Mai и др., 2016]. При синдроме Ли-Фраумени средний возраст манифестации РЖ составляет 36 лет, при этом 57% пациентов

моложе 50 лет. Половина случаев встречается в проксимальных отделах желудка, примерно 70% имеют кишечный фенотип [Masciari и др., 2011].

Синдром Пейтца-Егерса представляет аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся полипозом желудочно-кишечного тракта, пигментными пятнами на коже и слизистых оболочках и предрасположенностью к некоторым видам рака. Синдром вызывается терминальными патогенными вариантами в гене STK11, расположенном в локусе 19p13.3. STK11 представляет собой ген-супрессор опухоли, который регулирует клеточный цикл [Hemminki и др., 1998]. Мутации в гене STK11 обнаруживаются в 94% случаев с синдромом Пейтца-Егерса (64% - точечные мутации, 30% - делеции) [Aretz и др., 2005]. Синдром Пейтца-Егерса — относительно редкое заболевание. Заболеваемость оценивается от 1:8 300 до 1:200 000 новорожденных, а распространенность составляет около 1 на 50 000-200 000 человек. Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют повышенный риск развития колоректального рака, рака поджелудочной железы и РЖ, а также рака молочной железы, матки, шейки матки, легких, яичников и яичек. Полипы в желудке при синдроме Пейтца-Егерса возникают в половине случаев. Манифестация происходит в детстве или раннем подростковом возрасте. Примерно у 2/3 пациентов встречаются гамартомные полипы, в остальных случаях встречаются аденоматозные, гиперпластические, фундальные железистые, воспалительные и смешанные полипы. Гамартомы обычно развиваются на широком основании или на ножке в различном количестве (от одного до сотен), а их размеры варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров [Tacheci, Kopacova, Bures, 2021]. Критерии постановки диагноза [Beggs и др., 2010]: 1) два или более гистологически подтвержденных полипа Пейтца-Егерса; 2) любое количество полипов Пейтца-Егерса, обнаруженных у одного пациента, имеющего близкого родственника(ов) с синдромом Пейтца-Егерса; 3) характерная слизисто-кожная пигментация у пациента, имеющего близкого родственника(ов) с синдромом Пейтца-Егерса; 4) любое количество полипов Пейтца-Егерса у человека с характерной слизисто-кожной пигментацией.

1.5 Микросателлитная нестабильность

Микросателлитная нестабильность (MSI) возникает в результате нарушения системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (Mismatch Repair System, MMR), что приводит к накоплению мутаций в микросателлитных повторах, также называемых короткими тандемными повторами (Short Tandem Repeat, STR). Эти повторы состоят из повторяющихся элементов длиной от 1 до 6 нуклеотидов и составляют 3% от всего генома, локализованных как в кодирующих, так и в некодирующих областях [Kavun и др., 2023]. Согласно имеющимся данным, при РЖ доля пациентов с микросателлитной нестабильностью составляет от 10 до 22% [Ratti и др., 2018].

Для выявления микросателлитной нестабильности может быть использован прямой и непрямой метод. Непрямой метод связан с иммуногистохимическим исследованием (ИГХ), а прямое тестирование основывается на классическом анализе микросателлитных локусов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенировании нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Метод ИГХ косвенно оценивает MSI путем обнаружения в ядрах опухолевых клеток потери экспрессии белков системы репарации неспаренных нуклеотидов, таких как MLH1, MSH2, PMS2 и MSH6. Методом ПЦР напрямую определяют микросателлитную нестабильность посредством амплификации специфических микросателлитных повторов. ESMO при оценке MSI рекомендует использовать панель, состоящую из пяти мононуклеотидных (поли-А) микросателлитных локусов BAT-25, BAT-26, NR21, NR24 и NR27, показавшую высокую чувствительность и специфичность [Luchini и др., 2019]. Наличие микросателлитной нестабильности определяется как >2 нестабильных локусов из пяти микросателлитных маркеров, а в случаях, когда количество нестабильных локусов не превышает одного, опухоль имеет микросателлитно-стабильный фенотип (MSS). Выявление MSI на основе NGS считается одним из наиболее перспективных, поскольку к его преимуществам относятся более высокая точность и расширенный спектр анализируемых микросателлитов, что актуально для

опухолей различных локализаций, которые могут иметь полиморфность фрагментов в нестандартных локусах [Kavun и др., 2023].

При РЖ с MSI фенотипом опухоли наблюдается повышенная частота объективного ответа на терапию PD-l/PD-Ll-блокаторами, наличие микросателлитной нестабильности используется в клинической практике как предиктивный маркер, наличие которого является показанием для назначения иммунотерапии [Zhao и др., 2019].

1.6 Иммунные контрольные точки

Иммунные контрольные точки (ИКТ) - это система механизмов, которые регулируют активацию иммунного ответа, препятствуя запуску аутоиммунных процессов, а также модулируют его, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях [Bogolyubova и др., 2015]. ИКТ имеют важное значение в поддержании физиологического гомеостаза. Среди ИКТ выделяют две основные группы: 1) ко-стимуляторы, такие как 0X40, GITR, 4-1BB, CD40, CD27 и ICOS и другие; 2) ко-ингибиторы, такие как PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, B7-H3, B7-H4, B7-H7, Galectin-3, Galectin-9, CEACAM1 и другие. Как правило, эти белки входят в суперсемейства иммуноглобулина и фактора некроза опухоли (ФНО) [Wei, Duffy, Allison, 2018]. Рецепторы ко-ингибиторных ИКТ экспрессируются на поверхности активированных Т-клеток, а лиганды ко-ингибиторных ИКТ экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Взаимодействие лиганд-рецептор запускает каскад сигнальных путей в Т-клетке, что в результате может ослаблять Т-клеточный ответ. Опухолевые клетки могут экспрессировать на своей поверхности лиганды ко-ингибиторных ИКТ, таким образом приобретая устойчивость к действию иммунной системы [Hanahan, 2022]. Для преодоления этого явления используются терапевтические моноклональные антитела против рецепторов или лигандов ко-ингибиторных ИКТ, что приводит к реактивации противоопухолевого иммунного ответа. На данный момент в клинической практике имеют широкое применение препараты на основе

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мансорунов Данзан Жаргалович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бесова Н. С. и др. Рак желудка // Современная онкология. - 2021. - Т. 23. -№. 4. - С. 541-571.

2. Бесова Н. С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 12. - №. 3S2-1. - С. 382-400.

3. Под ред. Каприна А. Д., Старинского В. В., Шахзадовой А. О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2022.

4. Aggarwal C. et al. A phase 1, open-label, dose-escalation study of enoblituzumab in combination with pembrolizumab in patients with select solid tumors // J. Immunother. Cancer. - 2018. - Т. 6. - №. Suppl. 2. - С. 114.

5. Aleksander S. A. et al. The Gene Ontology knowledgebase in 2023 // Genetics. -2023. - Т. 224. - №. 1. - С. iyad031.

6. Amin M. B. et al. The eighth edition AJCC cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging // CA: a cancer journal for clinicians. - 2017. - Т. 67. - №. 2. - С. 93-99.

7. Aretz S. et al. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz-Jeghers syndrome // Human mutation. - 2005. - Т. 26. - №. 6. - С. 513-519.

8. Arigami T. et al. B7-H3 expression in gastric cancer: a novel molecular blood marker for detecting circulating tumor cells // Cancer science. - 2011. - Т. 102. -№. 5. - С. 1019-1024.

9. Asplund J. et al. Survival trends in gastric adenocarcinoma: a population-based study in Sweden // Annals of surgical oncology. - 2018. - Т. 25. - С. 2693-2702.

10. Baj J. et al. Immunological aspects of the tumor microenvironment and epithelial-mesenchymal transition in gastric carcinogenesis // International journal of molecular sciences. - 2020. - Т. 21. - №. 7. - С. 2544.

11. Barber M. et al. Mechanisms and sequelae of E-cadherin silencing in hereditary

diffuse gastric cancer // The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. - 2008. - T. 216. - №. 3. - C. 295-306.

12. Redefined nomenclature for members of the carcinoembryonic antigen family // Experimental cell research. - 1999. - T. 252. - №. 2. - C. 243-249.

13. Beggs A. D. et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management // Gut. - 2010. - T. 59. - №. 7. - C. 975-986.

14. Blair V. R. et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines // The Lancet Oncology. - 2020. - T. 21. - №. 8. - C. e386-e397.

15. Blobel C. P. ADAMs: key components in EGFR signalling and development // Nature reviews Molecular cell biology. - 2005. - T. 6. - №. 1. - C. 32-43.

16. Bôger C. et al. PD-L1 is an independent prognostic predictor in gastric cancer of Western patients // Oncotarget. - 2016. - T. 7. - №. 17. - C. 24269.

17. Bogolyubova A. V. et al. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints // Medical Immunology (Russia). - 2015. - T. 17. - №. 5. - C. 395406.

18. Bolandi N. et al. The positive and negative immunoregulatory role of B7 family: Promising novel targets in gastric cancer treatment // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - T. 22. - №. 19. - C. 10719.

19. Bowers J. R. et al. Poliovirus Receptor: More than a simple viral receptor // Virus research. - 2017. - T. 242. - C. 1-6.

20. Buhard O. et al. Multipopulation analysis of polymorphisms in five mononucleotide repeats used to determine the microsatellite instability status of human tumors // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - T. 24. - №. 2. - C. 241251.

21. Calinescu A. et al. On the dual role of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) in human malignancies // Journal of immunology research. - 2018. - T. 2018. - C. 1-8.

22. Cancer Genome Atlas Research Network et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma // Nature. - 2014. - T. 513. - №. 7517. - C. 202.

23. Capelle L. G. et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands // Gastroenterology. - 2010. - T. 138. - №. 2. - C. 487-492.

24. Chan C. J., Andrews D. M., Smyth M. J. Receptors that interact with nectin and nectin-like proteins in the immunosurveillance and immunotherapy of cancer // Current Opinion in Immunology. - 2012. - T. 24. - №. 2. - C. 246-251.

25. Chandramohan V. et al. Validation of an immunohistochemistry assay for detection of CD155, the poliovirus receptor, in malignant gliomas // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2017. - T. 141. - №. 12. - C. 1697-1704.

26. Chapoval A. I. et al. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-y production // Nature immunology. - 2001. - T. 2. - №. 3. - C. 269-274.

27. Chen L. et al. Cancer associated fibroblasts promote renal cancer progression through a TDO/Kyn/AhR dependent signaling pathway // Frontiers in Oncology. -2021. - T. 11. - C. 628821.

28. Chen P., He Y., Zhou C. P47. 13 Galectin-9, A Novel Prognostic Factor in Small Cell Lung Cancer // Journal of Thoracic Oncology. - 2021. - T. 16. - №. 3. - C. S498.

29. Chen Y. C. et al. Clinicopathological variation of Lauren classification in gastric cancer // Pathology & Oncology Research. - 2016. - T. 22. - C. 197-202.

30. Cheng D., Liang B., Li Y. Serum galectin-3 as a potential marker for gastric cancer // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2015. - T. 21. - C. 755-760.

31. Chocarro L. et al. Understanding LAG-3 signaling // International journal of molecular sciences. - 2021. - T. 22. - №. 10. - C. 5282.

32. Choi S. I. et al. Prognostic value of tumoral expression of galectin-9 in gastric cancer // Turk J Gastroenterol. - 2017. - T. 28. - №. 3. - C. 166-170.

33. Chou F. C. et al. Role of galectins in tumors and in clinical immunotherapy // International journal of molecular sciences. - 2018. - T. 19. - №. 2. - C. 430.

34. Compagno D. et al. Galectins as checkpoints of the immune system in cancers, their clinical relevance, and implication in clinical trials // Biomolecules. - 2020.

- T. 10. - №. 5. - C. 750.

35. Cristescu R. et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes // Nature medicine. - 2015. - T. 21. - №2. 5. - c. 449-456.

36. Cui J. et al. Pancancer analysis of revealed TDO2 as a biomarker of prognosis and immunotherapy //Disease Markers. - 2022. - T. 2022. - C. 1-18.

37. Dai W. et al. Aberrant expression of B7-H3 in gastric adenocarcinoma promotes cancer cell metastasis. // Oncology reports. - 2014. - T. 32. - №. 5. - C. 20862092.

38. Dankner M. et al. CEACAM1 as a multi-purpose target for cancer immunotherapy // Oncoimmunology. - 2017. - T. 6. - №. 7. - C. e1328336.

39. De Andrade L. F., Smyth M. J., Martinet L. DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins // Immunology and cell biology.

- 2014. - T. 92. - №. 3. - C. 237-244.

40. De Oliveira J. T. et al. Coordinated expression of galectin-3 and galectin-3-binding sites in malignant mammary tumors: implications for tumor metastasis // Glycobiology. - 2010. - T. 20. - №. 11. - C. 1341-1352.

41. Deuss F. A. et al. Structural basis for CD96 immune receptor recognition of nectin-like protein-5, CD155 // Structure. - 2019. - T. 27. - №. 2. - C. 219-228. e3.

42. Dong R. et al. Galectin-3 as a novel biomarker for disease diagnosis and a target for therapy // International journal of molecular medicine. - 2018. - T. 41. - №2. 2.

- C. 599-614.

43. Dong W. G. et al. Li-cadherin is inversely correlated with galectin-3 expression in gastric cancer // Digestive diseases and sciences. - 2008. - T. 53. - C. 1811-1817.

44. Dong Y., Sun Q., Zhang X. PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 2. - C. 2171-2186.

45. Doroshow D. B. et al. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors // Nature reviews Clinical oncology. - 2021. - T. 18. - №. 6. - C. 345362.

46. Edwards D. R., Handsley M. M., Pennington C. J. The ADAM metalloproteinases

// Molecular aspects of medicine. - 2008. - T. 29. - №. 5. - C. 258-289.

47. Elad-Sfadia G. et al. Galectin-3 augments K-Ras activation and triggers a Ras signal that attenuates ERK but not phosphoinositide 3-kinase activity // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 33. - C. 34922-34930.

48. Ergun S. et al. CEA-related cell adhesion molecule 1: a potent angiogenic factor and a major effector of vascular endothelial growth factor // Molecular cell. - 2000. - T. 5. - №. 2. - C. 311-320.

49. Farhad M., Rolig A. S., Redmond W. L. The role of Galectin-3 in modulating tumor growth and immunosuppression within the tumor microenvironment // Oncoimmunology. - 2018. - T. 7. - №. 6. - C. e1434467.

50. Ferlay J. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview // International journal of cancer. - 2021. - T. 149. - №. 4. - C. 778-789.

51. Ferro A. et al. Fruits and vegetables intake and gastric cancer risk: A pooled analysis within the Stomach cancer Pooling Project // International journal of cancer. - 2020. - T. 147. - №. 11. - C. 3090-3101.

52. Forman D., Burley V. J. Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors // Best practice & research Clinical gastroenterology. - 2006. - T. 20. - №. 4. - C. 633-649.

53. Francisco L. M., Sage P. T., Sharpe A. H. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity // Immunological reviews. - 2010. - T. 236. - №. 1. - C. 219-242.

54. Geary J. et al. Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) // Familial cancer. - 2008. - T. 7. - C. 163172.

55. Gooz M. ADAM-17: the enzyme that does it all // Critical reviews in biochemistry and molecular biology. - 2010. - T. 45. - №. 2. - C. 146-169.

56. Gôoz P. et al. ADAM-17 regulates endothelial cell morphology, proliferation, and in vitro angiogenesis // Biochemical and biophysical research communications. -2009. - T. 380. - №. 1. - C. 33-38.

57. Greene L. I. et al. A role for tryptophan-2, 3-dioxygenase in CD8 T-cell suppression and evidence of tryptophan catabolism in breast cancer patient plasma

// Molecular Cancer Research. - 2019. - T. 17. - №. 1. - C. 131-139.

58. Gu L. et al. PD-L1 and gastric cancer prognosis: A systematic review and metaanalysis // PloS one. - 2017. - T. 12. - №. 8. - C. e0182692.

59. Han Z. W. et al. The old CEACAMs find their new role in tumor immunotherapy // Investigational New Drugs. - 2020. - T. 38. - C. 1888-1898.

60. Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions // Cancer discovery. - 2022. -T. 12. - №. 1. - C. 31-46.

61. Hansford S. et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond // JAMA oncology. - 2015. - T. 1. - №. 1. - C. 23-32.

62. Hashiguchi M. et al. Triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) is a counter-receptor for B7-H3 and enhances T cell responses // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - T. 105. - №. 30. - C. 10495-10500.

63. Hassemer E. L. et al. ADAM17 transactivates EGFR signaling during embryonic eyelid closure // Investigative ophthalmology & visual science. - 2013. - T. 54. -№. 1. - C. 132-140.

64. He W. et al. CD155T/TIGIT signaling regulates CD8+ T-cell metabolism and promotes tumor progression in human gastric cancer // Cancer research. - 2017. -T. 77. - №. 22. - C. 6375-6388.

65. Hemminki A. et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome // Nature. - 1998. - T. 391. - №. 6663. - C. 184-187.

66. Henson D. E. et al. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973-2000: increase in the signet ring cell type // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2004. - T. 128. - №. 7. - C. 765770.

67. Heusschen R., Griffioen A. W., Thijssen V. L. Galectin-9 in tumor biology: a jack of multiple trades // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. -2013. - T. 1836. - №. 1. - C. 177-185.

68. Hirano F. et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity // Cancer research. - 2005. - T. 65. - №. 3. - C. 1089-

69. Howlader N. et al. SEER cancer statistics review, 1975-2012, National Cancer Institute // bethesda, md. - 2015. - T. 2015.

70. Hu B. et al. Gastric cancer: Classification, histology and application of molecular pathology // Journal of gastrointestinal oncology. - 2012. - T. 3. - №. 3. - C. 251.

71. Hu Y., Liu Z., Tang H. Tryptophan 2, 3-dioxygenase may be a potential prognostic biomarker and immunotherapy target in cancer: A meta-analysis and bioinformatics analysis // Frontiers in Oncology. - 2022. - T. 12. - C. 977640.

72. Huang D. W. et al. CD155 expression and its correlation with clinicopathologic characteristics, angiogenesis, and prognosis in human cholangiocarcinoma // OncoTargets and therapy. - 2017. - C. 3817-3825.

73. Huang P. et al. The prognostic value of circulating soluble programmed death ligand-1 in cancers: a meta-analysis // Frontiers in Oncology. - 2021. - T. 10. - C. 626932.

74. Huang Y. H. et al. CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion // Nature. - 2015. - T. 517. - №. 7534. - C. 386-390.

75. Iarc L. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori //IARC Monographs on the Evalutaion of Carcinogenic Risks to Humans. - 1994. - T. 61. - C. 1-241.

76. Iguchi-Manaka A. et al. Increased soluble CD155 in the serum of cancer patients // PloS one. - 2016. - T. 11. - №. 4. - C. e0152982.

77. Ilic M., Ilic I. Epidemiology of stomach cancer // World journal of gastroenterology. - 2022. - T. 28. - №. 12. - C. 1187-1203.

78. Ito S. et al. Prognostic impact of immune-related gene expression in preoperative peripheral blood from gastric cancer patients // Annals of Surgical Oncology. -2018. - T. 25. - №. 12. - C. 3755-3763.

79. Janjigian Y. Y. et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial // The Lancet. - 2021. - T. 398. - №. 10294. - C. 27-40.

80. Jiang J. et al. Decreased galectin-9 and increased Tim-3 expression are related to

poor prognosis in gastric cancer // PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 12. - C. e81799.

81. Jiang Y., Li Y., Zhu B. T-cell exhaustion in the tumor microenvironment // Cell death & disease. - 2015. - T. 6. - №. 6. - C. e1792-e1792.

82. Joossens J. V. et al. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group // International journal of epidemiology. - 1996. - T. 25. - №. 3. - c. 494-504.

83. Kavun A. et al. Microsatellite Instability: A Review of Molecular Epidemiology and Implications for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy // Cancers. - 2023. -T. 15. - №. 8. - C. 2288.

84. Keir M. E. et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. - 2008. - T. 26. - № 1. - C. 677-704.

85. Kim J. W. et al. Prognostic implications of immunosuppressive protein expression in tumors as well as immune cell infiltration within the tumor microenvironment in gastric cancer // Gastric cancer. - 2016. - T. 19. - № 1. - C. 42-52.

86. Kim S. J. et al. Fascin expression is related to poor survival in gastric cancer // Pathology international. - 2012. - T. 62. - №. 12. - C. 777-784.

87. Kumamoto T. et al. Medical guidelines for Li-Fraumeni syndrome 2019, version 1.1 // International Journal of Clinical Oncology. - 2021. - T. 26. - № 12. - C. 2161-2178.

88. Ladigan-Badura S. et al. Value of upper gastrointestinal endoscopy for gastric cancer surveillance in patients with Lynch syndrome // International Journal of Cancer. - 2021. - T. 148. - №. 1. - C. 106-114.

89. Larsson S. C., Bergkvist L., Wolk A. Fruit and vegetable consumption and incidence of gastric cancer: a prospective study // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2006. - T. 15. - №. 10. - C. 1998-2001.

90. Laszkowska M. et al. Heavy alcohol use is associated with gastric cancer: analysis of the National health and nutrition examination survey from 1999 to 2010 // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2021. - T. 116. - №. 5. - C. 1083-1086.

91. Latchman Y. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation // Nature immunology. - 2001. - T. 2. - №. 3. - C. 261-268.

92. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma: an attempt at a histo-clinical classification // Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica. - 1965. - T. 64. - №. 1. - C. 31-49.

93. Lee B. H. et al. Prognostic value of galectin-9 relates to programmed death-ligand 1 in patients with multiple myeloma // Frontiers in Oncology. - 2021. - T. 11. - C. 669817.

94. Li F. et al. The subsets of dendritic cells and memory T cells correspond to indoleamine 2, 3-dioxygenase in stomach tumor microenvironment // Tumor Biology. - 2014. - T. 35. -№ 9. - C. 8691-8698.

95. Li F. et al. CD4/CD8+ T cells, DC subsets, Foxp3, and IDO expression are predictive indictors of gastric cancer prognosis // Cancer medicine. - 2019a. - T. 8. - №. 17. - C. 7330-7344.

96. Li F. P., Fraumeni J. F. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms: a familial syndrome? // Annals of internal medicine. - 1969. - T. 71. - №. 4. - C. 747-752.

97. Li W. et al. ADAM17 promotes lymph node metastasis in gastric cancer via activation of the Notch and Wnt signaling pathways // International Journal of Molecular Medicine. - 2019b. - T. 43. - №. 2. - C. 914-926.

98. Li X. Y. et al. CD155 loss enhances tumor suppression via combined host and tumor-intrinsic mechanisms // The Journal of clinical investigation. - 2018. - T. 128. - №. 6. - C. 2613-2625.

99. Li Y. C. et al. Overexpression of an immune checkpoint (CD155) in breast cancer associated with prognostic significance and exhausted tumor-infiltrating lymphocytes: a cohort study // Journal of immunology research. - 2020. - T. 2020. - C. 1-9.

100. Li Y. et al. B7-H3 promotes gastric cancer cell migration and invasion // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 42. - C. 71725-71735.

101. Li Y. et al. B7-H3 increases the radioresistance of gastric cancer cells through

regulating baseline levels of cell autophagy // American journal of translational research. - 2019c. - Т. 11. - №. 7. - С. 4438-4449.

102. Linsley P. S. et al. Human B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) bind with similar avidities but distinct kinetics to CD28 and CTLA-4 receptors // Immunity. - 1994.

- Т. 1. - №. 9. - С. 793-801.

103. Liu H. et al. Increased expression of IDO associates with poor postoperative clinical outcome of patients with gastric adenocarcinoma // Scientific Reports. -2016. - Т. 6. - №. 1. - С. 21319.

104. Liu H. et al. Association between high galectin expression and poor prognosis in hematologic cancers: a systematic review and meta-analysis // Hematology. -2023. - Т. 28. - №. 1. - С. 2227494.

105. Liu J. et al. PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in tumor immunotherapy // Frontiers in pharmacology. - 2021. - Т. 12. - С. 731798.

106. Liu M. et al. Targeting the IDO1 pathway in cancer: from bench to bedside // Journal of hematology & oncology. - 2018. - Т. 11. - № 1. - С. 1-12.

107. Liu Y. et al. Galectin-9 as a prognostic and predictive biomarker in bladder urothelial carcinoma // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations.

- Elsevier, 2017. - Т. 35. - №. 6. - С. 349-355.

108. Liu Y. X. et al. Prognostic significance of PD-L1 expression in patients with gastric cancer in East Asia: a meta-analysis // OncoTargets and therapy. - 2016. - С. 26492654.

109. Long B. et al. Clinical characteristics and prognostic significance of galectins for patients with gastric cancer: a meta-analysis // International Journal of Surgery. -2018. - Т. 56. - № 82. - С. 242-249.

110. Loo D. et al. Development of an Fc-enhanced anti-B7-H3 monoclonal antibody with potent antitumor activity // Clinical cancer research. - 2012. - Т. 18. - №. 14.

- С. 3834-3845.

111. Lordick F. et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up^ // Annals of Oncology. - 2022. - Т. 33. - №. 10. - С.

1005-1020.

112. Lozano R. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // The lancet. - 2012. - T. 380. - №. 9859. - C. 2095-2128.

113. Lu S. et al. Expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophanyl-tRNA synthetase (WARS) in gastric cancer molecular subtypes // Applied immunohistochemistry & molecular morphology: AIMM. - 2020. - T. 28. - №. 5. - C. 360-368.

114. Luchini C. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach // Annals of Oncology. - 2019. - T. 30. - №. 8. - C. 1232-1243.

115. Luo C. et al. A poliovirus receptor (CD155)-Related risk signature predicts the prognosis of bladder cancer // Frontiers in Oncology. - 2021. - T. 11. - C. 660273.

116. Lynch H. T. et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895-2015 // Nature Reviews Cancer. - 2015. - T. 15. - №. 3. - C. 181-194.

117. Ma W. et al. Targeting immunotherapy for bladder cancer by using anti-CD3x CD155 bispecific antibody //Journal of Cancer. - 2019. - T. 10. - №. 21. - C. 5153-5161.

118. Machlowska J. et al. Gastric cancer: epidemiology, risk factors, classification, genomic characteristics and treatment strategies // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21. - №. 11. - C. 4012.

119. Mai P. L. et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort // Cancer. - 2016. -T. 122. - №. 23. - C. 3673-3681.

120. Maier M. K. et al. The adhesion receptor CD155 determines the magnitude of humoral immune responses against orally ingested antigens // European journal of immunology. - 2007. - T. 37. - №. 8. - C. 2214-2225.

121. Maio M. et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study //

Annals of Oncology. - 2022. - T. 33. - №. 9. - C. 929-938.

122. Masciari S. et al. Gastric cancer in individuals with Li-Fraumeni syndrome // Genetics in Medicine. - 2011. - T. 13. - №. 7. - C. 651-657.

123. Massari F. et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises // Cancer treatment reviews. - 2015. - T. 41. - №2. 2. - C. 114-121.

124. McDermott D. et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20) // Annals of Oncology. - 2013. - T. 24. - №. 10. - C. 2694-2698.

125. Meireson A., Devos M., Brochez L. IDO expression in cancer: different compartment, different functionality? // Frontiers in immunology. - 2020. - T. 11. - C. 531491.

126. Mishra H. K. et al. Activation of ADAM17 by IL-15 limits human NK cell proliferation // Frontiers in immunology. - 2021. - T. 12. - C. 711621.

127. Miyazaki J. et al. Increased expression of galectin-3 in primary gastric cancer and the metastatic lymph nodes // Oncology reports. - 2002. - T. 9. - №. 6. - C. 13071312.

128. Moar P., Tandon R. Galectin-9 as a biomarker of disease severity // Cellular immunology. - 2021. - T. 361. - C. 104287.

129. Molfetta R. et al. CD155: A multi-functional molecule in tumor progression // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21. - №. 3. - C. 922.

130. Möller-Hackbarth K. et al. A disintegrin and metalloprotease (ADAM) 10 and ADAM17 are major sheddases of T cell immunoglobulin and mucin domain 3 (Tim-3) // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - T. 288. - №2. 48. - C. 3452934544.

131. Morais S. et al. Salt intake and gastric cancer: a pooled analysis within the Stomach cancer Pooling (StoP) Project // Cancer Causes & Control. - 2022. - T. 33. - №. 5. - C. 779-791.

132. Moss M. L. et al. Recent advances in ADAM17 research: a promising target for cancer and inflammation // Mediators of inflammation. - 2017. - T. 2017. C. 121.

133. Nagtegaal I. D. et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system // Histopathology. - 2020. - T. 76. - №. 2. - C. 182-188.

134. Nakahara S., Raz A. Regulation of cancer-related gene expression by galectin-3 and the molecular mechanism of its nuclear import pathway // Cancer and Metastasis Reviews. - 2007. - T. 26. - № 3-4. - C. 605-610.

135. Newlaczyl A. U., Yu L. G. Galectin-3-a jack-of-all-trades in cancer // Cancer letters. - 2011. - T. 313. - №. 2. - C. 123-128.

136. Ni P. et al. Prognostic significance of ADAM17 for gastric cancer survival: a metaanalysis // Medicina. - 2020. - T. 56. - №. 7. - C. 322.

137. Nie R. C. et al. Clinicopathological characteristics and prognostic value of signet ring cells in gastric carcinoma: a meta-analysis // Journal of Cancer. - 2017. - T. 8. - №. 17. - C. 3396-3404.

138. Nishi M. et al. The impact of indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) expression on stage III gastric cancer // Anticancer research. - 2018. - T. 38. - №. 6. - C. 33873392.

139. O'Donnell J. S. et al. Tumor intrinsic and extrinsic immune functions of CD155 // Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2020. - T. 65. - C. 189-196.

140. Ochs K. et al. Tryptophan-2, 3-dioxygenase is regulated by prostaglandin E2 in malignant glioma via a positive signaling loop involving prostaglandin E receptor-4 // Journal of neurochemistry. - 2016. - T. 136. - №. 6. - C. 1142-1154.

141. Okada K. et al. Reduced galectin-3 expression is an indicator of unfavorable prognosis in gastric cancer // Anticancer research. - 2006. - T. 26. - №. 2B. - C. 1369-1376.

142. Oliveira C. et al. Genetic screening for familial gastric cancer // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2004. - T. 2. - C. 51-64.

143. Oliveira C. et al. Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management // The Lancet Oncology. - 2015. - T. 16. - №. 2. -C. e60-e70.

144. Oomizu S. et al. Cell surface galectin-9 expressing Th cells regulate Th17 and Foxp3+ Treg development by galectin-9 secretion // PloS one. - 2012. - T. 7. - №.

11. - C. e48574.

145. Opitz C. A. et al. The therapeutic potential of targeting tryptophan catabolism in cancer // British journal of cancer. - 2020. - T. 122. - №. 1. - C. 30-44.

146. Orme J. J. et al. ADAM10 and ADAM17 cleave PD-L1 to mediate PD-(L) 1 inhibitor resistance // Oncoimmunology. - 2020. - T. 9. - №. 1. - C. 1744980.

147. Öztürk S. et al. IDO1-Targeted therapy does not control Disease Development in the E^-TCL1 mouse model of chronic lymphocytic leukemia // Cancers. - 2021. -T. 13. - №. 8. - C. 1899.

148. Park B. et al. Ecological study for refrigerator use, salt, vegetable, and fruit intakes, and gastric cancer // Cancer Causes & Control. - 2011. - T. 22. - №2 11. - C. 14971502.

149. Parkin D. M. International variation // Oncogene. - 2004. - T. 23. - №. 38. - C. 6329-6340.

150. Parsonnet J. et al. Helicobacter pylori infection in intestinal-and diffuse-type gastric adenocarcinomas // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 1991.

- T. 83. - №. 9. - C. 640-643.

151. Patel S. P., Kurzrock R. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy // Molecular cancer therapeutics. - 2015. - T. 14. - №2. 4. - C. 847856.

152. Patil P. A. et al. Expression of PD-L1, indoleamine 2, 3-dioxygenase and the immune microenvironment in gastric adenocarcinoma // Histopathology. - 2018.

- T. 73. - №. 1. - C. 124-136.

153. Peltomäki P., Olkinuora A., Nieminen T. T. Updates in the field of hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2020. - T. 14. - №. 8. - C. 707-720.

154. Peng X. F. et al. ADAM17 overexpression is associated with poorer clinical outcomes in cancer patients: A systematic review and meta-analysis // Oncotarget.

- 2018. - T. 5.

155. Peyraud F. et al. Targeting tryptophan catabolism in cancer immunotherapy era: challenges and perspectives // Frontiers in Immunology. - 2022. - T. 13. - C.

807271.

156. Pham Q. T. et al. Essential roles of TDO2 in gastric cancer: TDO2 is associated with cancer progression, patient survival, PD-L1 expression, and cancer stem cells // Pathobiology. - 2023. - T. 90. - №. 1. - C. 44-55.

157. Pharoah P. D. P. et al. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families // Gastroenterology. - 2001. - T. 121. - №. 6. - C. 1348-1353.

158. Poorolajal J. et al. Risk factors for stomach cancer: a systematic review and metaanalysis // Epidemiology and health. - 2020. - T. 42. C. e2020004.

159. Prasad D. V. R. et al. Murine B7-H3 is a negative regulator of T cells // The Journal of Immunology. - 2004. - T. 173. - №. 4. - C. 2500-2506.

160. Prendergast G. C. et al. Indoleamine 2, 3-dioxygenase and its therapeutic inhibition in cancer // International review of cell and molecular biology. - 2018. - T. 336. -C. 175-203.

161. Qiu Z., Du Y. Clinicopathological and prognostic significance of programmed death ligant-1 expression in gastric cancer: a meta-analysis // Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2021. - T. 12. - №. 1. - C. 112-120.

162. Ratti M. et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2018. - T. 75. - C. 4151-4162.

163. Roberts M. E. et al. Comparison of CDH1 penetrance estimates in clinically ascertained families vs families ascertained for multiple gastric cancers // JAMA oncology. - 2019. - T. 5. - №. 9. - C. 1325-1331.

164. Rodriquenz M. G. et al. MSI and EBV positive gastric cancer's subgroups and their link with novel immunotherapy // Journal of clinical medicine. - 2020. - T. 9. -№. 5. - C. 1427.

165. Rokkas T., Rokka A., Portincasa P. A systematic review and meta-analysis of the role of Helicobacter pylori eradication in preventing gastric cancer // Annals of Gastroenterology. - 2017. - T. 30. - №. 4. - C. 414-423.

166. Rota M. et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk—A pooled analysis

within the StoP project consortium // International journal of cancer. - 2017. - T. 141. - №. 10. - C. 1950-1962.

167. Roviello G. et al. Immune checkpoint inhibitors in pre-treated gastric cancer patients: results from a literature-based meta-analysis // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T. 21. - №. 2. - C. 448.

168. Saad M. I., Rose-John S., Jenkins B. J. ADAM17: an emerging therapeutic target for lung cancer // Cancers. - 2019. - T. 11. - №. 9. - C. 1218.

169. Schalper K. A. et al. Differential expression and significance of PD-L1, IDO-1, and B7-H4 in human lung cancer // Clinical Cancer Research. - 2017. - T. 23. -№. 2. - C. 370-378.

170. Schulz H. et al. Overall survival of ovarian cancer patients is determined by expression of galectins-8 and-9 // International journal of molecular sciences. -2018. - T. 19. - №. 1. - C. 323.

171. Sciacchitano S. et al. Galectin-3: one molecule for an alphabet of diseases, from A to Z // International journal of molecular sciences. - 2018. - T. 19. - №. 2. - C. 379.

172. Shao Q. et al. Prognostic role of galectins expression in patients with hepatic cancer: a meta-analysis // Medicine. - 2020. - T. 99. - №. 15. C. e19622.

173. Shelygin Y. A. et al. Genetic and phenotypic characteristics of 60 Russian families with Lynch syndrome // Koloproktologia. - 2021. - T. 20. - №. 3. - C. 35-42.

174. Shelygin Y. A. et al. Adenomatous polyposis syndrome // Koloproktologia. - 2022. - T. 21. - № 2. - C. 10-24.

175. Shen H. et al. The role of ADAM17 in tumorigenesis and progression of breast cancer // Tumor Biology. - 2016. - T. 37. - C. 15359-15370.

176. Shenderov E. et al. Phase II neoadjuvant and immunologic study of B7-H3 targeting with enoblituzumab in localized intermediate-and high-risk prostate cancer // J. Clin. Oncol. - 2018. - T. 36. - C. 15.

177. Shi J. F. et al. Expression of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) and its correlation with angiogenesis in gastric cancer //Pathology-Research and Practice. - 2014. - T. 210. - №. 8. - C. 473-476.

178. Shibata D., Weiss L. M. Epstein-Barr virus-associated gastric adenocarcinoma // The American journal of pathology. - 1992. - T. 140. - №. 4. - C. 769.

179. Shigemori T. et al. Soluble PD-L1 expression in circulation as a predictive marker for recurrence and prognosis in gastric cancer: direct comparison of the clinical burden between tissue and serum PD-L1 expression // Annals of surgical oncology.

- 2019. - T. 26. - № 3. - C. 876-883.

180. Shikata K. et al. A prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the Hisayama study // International journal of cancer. - 2006. - T. 119. - №. 1. - C. 196-201.

181. Smith L. P. et al. Tryptophan catabolism in epithelial ovarian carcinoma // Trends in cancer research. - 2019. - T. 14. - C. 1-9.

182. Smyth E. C. et al. Tobacco use is associated with increased recurrence and death from gastric cancer // Annals of surgical oncology. - 2012. - T. 19. - № 7. - C. 2088-2094.

183. Smyth E. C. et al. Gastric cancer // The Lancet. - 2020. - T. 396. - №. 10251. - C. 635-648.

184. Suh W. K. et al. The B7 family member B7-H3 preferentially down-regulates T helper type 1-mediated immune responses // Nature immunology. - 2003. - T. 4.

- №. 9. - C. 899-906.

185. Sun X. et al. Clinical significance of ADAM10 and ADAM17 in gastric and colorectal cancers: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Clin. Exp. Med.

- 2017. - T. 10. - № 4. - C. 5941-5948.

186. Sung H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - T. 71. - №. 3. - C. 209-249.

187. Suzuki H. et al. High rate of 5-year survival among patients with early gastric cancer undergoing curative endoscopic submucosal dissection // Gastric cancer. -2016. - T. 19. - № 1. - C. 198-205.

188. Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2021. - T. 37. - № 3. - C. 245-254.

189. Takeuchi A. et al. Loss of CEACAM1 is associated with poor prognosis and peritoneal dissemination of patients with gastric cancer // Scientific Reports. -2019. - T. 9. - №. 1. - C. 12702.

190. Tang Z. et al. GEPIA2: an enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis // Nucleic acids research. - 2019. - T. 47. - №. W1. - C. W556-W560.

191. Tekle C. et al. B7-H3 contributes to the metastatic capacity of melanoma cells by modulation of known metastasis-associated genes // International journal of cancer.

- 2012. - T. 130. - №. 10. - C. 2282-2290.

192. Thies A. et al. CEACAM1 expression in cutaneous malignant melanoma predicts the development of metastatic disease // Journal of clinical oncology. - 2002. - T. 20. - №. 10. - C. 2530-2536.

193. Thijssen V. L. et al. Galectin expression in cancer diagnosis and prognosis: A systematic review // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. -2015. - T. 1855. - №. 2. - C. 235-247.

194. Thom I. et al. Expression of CEACAM-1 in pulmonary adenocarcinomas and their metastases // Anticancer Research. - 2009. - T. 29. - №. 1. - C. 249-254.

195. Ulase D. et al. Gastric carcinomas with stromal B7-H3 expression have lower intratumoural CD8+ T cell density // International journal of molecular sciences. -2021. - T. 22. - №. 4. - C. 2129.

196. Varley J. M. et al. Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families // Cancer research. - 1997. - T. 57. - №. 15. - C. 3245-3252.

197. Wang C. et al. Galectin-3 may serve as a marker for poor prognosis in colorectal cancer: A meta-analysis // Pathology-Research and Practice. - 2019. - T. 215. -№. 10. - C. 152612.

198. Wang J. B. et al. An immune checkpoint score system for prognostic evaluation and adjuvant chemotherapy selection in gastric cancer // Nature Communications.

- 2020a. - T. 11. - №. 1. - C. 6352.

199. Wang K. et al. Prognostic role of high gal-9 expression in solid tumours: a meta-

analysis // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018a. - T. 45. - №. 3. - C. 993-1002.

200. Wang S. et al. The prognostic value of IDO expression in solid tumors: A systematic review and meta-analysis // BMC cancer. - 2020b. - T. 20. - №2. 1. - C. 1-11.

201. Wang Y. et al. Association between Tim-3 and Gal-9 expression and gastric cancer prognosis // Oncology reports. - 2018b. - T. 40. - №. 4. - C. 2115-2126.

202. Wang Y. et al. Prognostic role of galectin-3 expression in patients with solid tumors: a meta-analysis of 36 eligible studies // Cancer Cell International. - 2018c. - T. 18. - №. 1. - C. 172.

203. Watari J. et al. Helicobacter pylori associated chronic gastritis, clinical syndromes, precancerous lesions, and pathogenesis of gastric cancer development // World Journal of Gastroenterology: WJG. - 2014. - T. 20. - №. 18. - C. 5461.

204. Wei S. C., Duffy C. R., Allison J. P. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy // Cancer discovery. - 2018. - T. 8. - №2. 9. - C. 10691086.

205. Wu L. et al. Blockade of TIGIT/CD155 signaling reverses T-cell exhaustion and enhances antitumor capability in head and neck squamous cell carcinoma // Cancer immunology research. - 2019. - T. 7. - №. 10. - C. 1700-1713.

206. Wu P. et al. PD-L1 and survival in solid tumors: a meta-analysis // PloS one. -2015. - T. 10. - №. 6. - C. e0131403.

207. Xiang X. et al. Prognostic value of PD-L1 expression in patients with primary solid tumors // Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 4. - C. 5058-5072.

208. Xiao Y. et al. CD44-mediated poor prognosis in glioma is associated with M2-polarization of tumor-associated macrophages and immunosuppression // Frontiers in Surgery. - 2022. - T. 8. - C. 775194.

209. Xu D. et al. TIGIT and PD-1 may serve as potential prognostic biomarkers for gastric cancer // Immunobiology. - 2020. - T. 225. - №. 3. - C. 151915.

210. Xu F. et al. Clinicopathologic significance and prognostic value of B7 homolog 1 in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis // Medicine. - 2015. - T.

94. - №. 43. - C. e1911.

211. Xu M. et al. ADAM17 promotes epithelial-mesenchymal transition via TGF-ß/Smad pathway in gastric carcinoma cells // International Journal of Oncology. -2016. - T. 49. - №. 6. - C. 2520-2528.

212. Yang B. et al. MicroRNA-3163 targets ADAM-17 and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to molecular targeted agents // Cell death & disease. - 2019. - T. 10. - №. 10. - C. 784.

213. Yang F. et al. TIM-3 and CEACAM1 are prognostic factors in head and neck squamous cell carcinoma // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2021a. - T. 8. -C.619765.

214. Yang R. Y., Rabinovich G. A., Liu F. T. Galectins: structure, function and therapeutic potential // Expert reviews in molecular medicine. - 2008. - T. 10. - №2 17. - C. e17.

215. Yang R. et al. Galectin-9 interacts with PD-1 and TIM-3 to regulate T cell death and is a target for cancer immunotherapy // Nature communications. - 2021b. - T. 12. - №. 1. - C. 832.

216. Ye J. et al. Anti-tumor effects of a 'human & mouse cross-reactive' anti-ADAM17 antibody in a pancreatic cancer model in vivo // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - T. 110. - C. 62-69.

217. Ye Z. et al. B7-H3 overexpression predicts poor survival of cancer patients: a metaanalysis // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2016. - T. 39. - №. 4. - C. 1568-1580.

218. Ye Z. et al. Role of IDO and TDO in cancers and related diseases and the therapeutic implications // Journal of Cancer. - 2019. - T. 10. - №. 12. - C. 27712782.

219. Yong H. et al. CD155 expression and its prognostic value in postoperative patients with breast cancer // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2019. - T. 115. - C. 108884.

220. Yoshimura T. et al. ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase) messenger RNA expression in helicobacter pylori—infected, normal, and neoplastic gastric mucosa

// The Journal of infectious diseases. - 2002. - T. 185. - №. 3. - C. 332-340.

221. Young L. S., Murray P. G. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours // Oncogene. - 2003. - T. 22. - №. 33. - C. 5108-5121.

222. Yu C. P. et al. The clinicopathological and prognostic significance of IDO1 expression in human solid tumors: evidence from a systematic review and metaanalysis // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - T. 49. - №. 1. - C. 134-143.

223. Zhai L. et al. IDO1 in cancer: a Gemini of immune checkpoints // Cellular & molecular immunology. - 2018. - T. 15. - №. 5. - C. 447-457.

224. Zhan S. et al. Overexpression of B7-H3 in a-SMA-positive fibroblasts is associated with cancer progression and survival in gastric adenocarcinomas // Frontiers in Oncology. - 2020. - T. 9. - C. 1466.

225. Zhang H. et al. CD155-prognostic and immunotherapeutic implications based on multiple analyses of databases across 33 human cancers // Technology in Cancer Research & Treatment. - 2021. - T. 20. - № 63. - C. 1533033820980088.

226. Zhang M. et al. The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer: a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients // Scientific reports. - 2016. - T. 6. - №. 1. - C. 37933.

227. Zhang Q. et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity // Nature immunology. - 2018. - T. 19. - №. 7. - C. 723-732.

228. Zhang R. et al. The correlation between the subsets of tumor infiltrating memory T cells and the expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase in gastric cancer // Digestive diseases and sciences. - 2013. - T. 58. - № 12. - C. 3494-3502.

229. Zhang X. et al. Prognostic value of B7-H3 expression in patients with solid tumors: a meta-analysis // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 54. - C. 93156-93167.

230. Zhao K. et al. CD155 overexpression correlates with poor prognosis in primary small cell carcinoma of the esophagus // Frontiers in Molecular Biosciences. -2021. - T. 7. - C. 608404.

231. Zhao P. et al. Mismatch repair deficiency/microsatellite instability-high as a

predictor for anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy efficacy // Journal of hematology & oncology. - 2019. - T. 12. - №. 1. - C. 54.

232. Zheng Q. et al. CD155 contributes to the mesenchymal phenotype of triple-negative breast cancer // Cancer Science. - 2020. - T. 111. - №. 2. - C. 383-394.

233. Zhou C. J. et al. The different expression of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) and possible roles in gastric carcinomas // Pathology-Research and Practice. - 2009. - T. 205. - №. 7. - C. 483-489.

234. Zhou X. et al. Galectin-9 expression predicts favorable clinical outcome in solid tumors: a systematic review and meta-analysis // Frontiers in physiology. - 2018. - T. 9. - C. 452.