Клиническое значение исследования уровня регуляторных аутоантител при преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Осипова, Наталия Андреевна

• Осипова, Наталия Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Осипова, Наталия Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ВО ВРЕМЯ И ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Иммунологические механизмы физиологического течения беременности

1.2. Современные представления о гипертензивных расстройствах при беременности

1.3. Понятие преэклампсии в современном акушерстве

1.3.1. Традиционные взгляды в акушерстве на патогенез преэклампсии

1.3.2. Современные представления о преэклампсии с позиции

иммунной патологии

1.4. Иммуномодулирующая роль и диагностическая ценность исследования регуляторных аутоантител

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных

2.1.1. Сравнительный анализ данных анамнеза в группах обследованных

2.1.2. Сравнительный анализ клинического течения и исходов данной беременности в группах обследованных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных результатов исследований

Глава 3. УРОВНИ РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ И НЕОСЛОЖНЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ (СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)

3.1. Изменение показателей аутоиммунитета у беременных с преэклампсией...65 3.1.1. Сравнительный анализ уровней аутоантител при беременности,

осложненной и неосложненной преэклампсией

3.1.2. Сравнительный анализ уровней аутоантител у беременных с умеренной и тяжелой преэклампсией

3.1.3. Иммунологические изменения при преэклампсии на доклиническом этапе

3.1.4. Корреляционный анализ уровней аутоантител в группах

обследованных

3.2 Опыт клинического исследования аутоантител в диагностике

преэклампсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-АТ аутоантитела

АГ артериальная гипертензия

АГБ артериальная гипертензия у беременных

АД артериальное давление

ГКГС главный комплекс гистосовместимости

ДАД диастолическое артериальное давление

ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЕК естественные киллеры

3111111 заболевания, передающиеся половым путем

ИК иммунные комплексы

КДО конечный диастолический объем

МОС минутный объем сердца

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

Опт. ед. оптические единицы

РДС респираторный дистресс-синдром

САД систолическое артериальное давление

СМФ система мононуклеарных фагоцитов

Сп специфичность

УОС ударный объем сердца

ФВ фракция выброса

ХАТ хроническая артериальная гипертензия

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

Чв чувствительность

НЬА система человеческих лимфоцитарных антигенов

^О иммуноглобулины в

^М иммуноглобулины М

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования уровня регуляторных аутоантител при преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Преэклампсия является тяжелым осложнением беременности, в значительной степени повышающим материнскую и младенческую заболеваемость и смертность. Несмотря на наличие многочисленных исследований и современных достижений в вопросах диагностики и лечения данной патологии, преэклампсия остается актуальной проблемой в акушерстве. В России в структуре материнской смертности преэклампсия составляет 12,2% [76, 107], занимая четвертое место после экстрагенитальных заболеваний, акушерской эмболии и других причин акушерской. Перинатальная смертность при преэклампсии в 5-7 раз превышает средние показатели [79, 143, 157, 159].

За последние годы частота преэклампсии практически не имеет тенденции к снижению [28, 73, 80, 81, 87, 112, 117, 155], несмотря на существующие достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработке методов профилактики. Прогрессирующий рост сочетанных форм преэклампсии, отличающихся более ранним началом и более тяжелым течением, а также наличие, зачастую, стертой и атипичной клинической симптоматики в значительной степени усложняет своевременность и объективность диагностики, что является определяющим в выборе тактики ведения беременных [35, 46, 59, 75, 80,122,159, 163].

Из наиболее значимых факторов риска развития преэклампсии во время беременности стоит отметить следующие: повторная беременность у первородящих, наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии (гипертензивные состояния, патология почек, ожирение), наличие в анамнезе тяжелой преэклампсии, невынашивания, осложнение данной беременности угрозой прерывания, острые вирусные инфекции во время беременности, обострение хронического пиелонефрита [9, 12, 13, 85, 103, 106, 142, 153]. Развитие преэклампсии у 65% женщин сопряжено с вирусным и бактериально-вирусным инфицированием плаценты [56, 57, 77]. В последние годы

I

к

преэклампсию рассматривают как патологическое состояние, возникающее при беременности вследствие иммунологических изменений в системе мать-плацента-плод и сопровождающееся нарушениями функций нервной, сердечнососудистой систем, системы гемостаза, эндокринной системы, системы антиоксидантной защиты и др. Несмотря на то, что этиология преэклампсии остается неясной, предположительно развитие данной патологии связано с поступлением в материнский кровоток некоторых плацентарных факторов с последующим развитием эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертензии ипротеинурии [15, 31, 69, 80, 126].

Нерешённость многих этиопатогенетических вопросов преэклампсии, несогласованность принципов диагностики и лечения беременных с различными гипертензивными нарушениями, приводит к существенным различиям в тактике их ведения в различных лечебных учреждениях и врачами разных специальностей [72,143].

Дифференциальная диагностика болезней, сопровождающихся артериальной гипертензией, при беременности представляет значительные трудности. Поэтому в настоящее время гипертензия во время беременности рассматривается как синдром с различными клиническими проявлениями и изменениями в органах и системах: в эндотелии сосудов, почках, сердце, печени, легких, ЦНС, системе гемостаза.

На сегодняшний день характер акушерской тактики в вопросах возможности пролонгирования беременности или необходимости досрочного родоразрешения определяется в большинстве случаев тяжестью артериальной гипертензии, а не ее происхождением. Фактически унифицированным методом диагностики преэклампсии по-прежнему остается измерение артериального давления и степени протеинурии.

У большинства женщин прогрессирование заболевания протекает достаточно медленно и не переходит грань между легкой и среднетяжелой формой. В наиболее тяжелых случаях преэклампсия прогрессирует молниеносно, достигая

крайней степени за несколько дней и даже часов. Эффект от лечения преэклампсии, как правило, является относительным. Преэклампсия в полной мере относится к состояниям, при которых своевременно верифицированный диагноз и помощь защищают от развития критической ситуации.

Наиболее тяжело протекают сочетанные формы преэклампсии. Именно для этой группы характерны выраженные нарушения со стороны головного мозга (в 66,7% случаев) в виде церебральной гипоксии (такие как гипертонический криз, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга), массивные геморрагии, а также тромбозы и мозговая кома [23, 46, 51, 73, 79, 104, 121, 159]. У 19% пациенток встречаются нарушения гемостаза в виде ДВС-синдрома и нарушения функции печени в виде печеночной недостаточности, тромбозов и кровоизлияний. В 5-7% случаев имеют место осложнения со стороны почек (острый кортикальный или канальцевый некроз, острая почечная недостаточность, субкапсулярные кровоизлияния), отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, а также кровоизлияния в различные органы (надпочечники, поджелудочную железу, кишечник) [79, 126, 159]. Перечисленные осложнения, как непосредственная причина смерти пациенток с сочетанной преэклампсией, в структуре материнской смертности занимают 27,8%. Показатель перинатальной смертности при данной патологии в 5,2 раза выше, чем в общей популяции [51, 75,81,89, 107, 143].

На сегодняшний день основным методом дифференциальной диагностики является комплексная оценка клинических и лабораторных показателей, включающая анамнез, данные объективного обследования (в том числе показатели артериального давления), определение уровня гемоглобина и тромбоцитов в клиническом анализе крови, уровень белка в анализе мочи, показатели гемостазиограммы [28, 32, 74, 75, 89]. Наличие у беременной классической триады Цангемейстера - отеков, гипертензии, протеинурии, а также наличие анемии, тромбоцитопении и гиперкоагуляции является весомым аргументом в пользу постановки диагноза — преэклампсия. Недостатком

указанного способа является неточность диагностики в случае, если не все из вышеперечисленных симптомов присутствуют у данной пациентки, что характерно для стертых и атипичных форм преэьслампсии, а также при наличии сочетанной патологии (к примеру — гестационного пиелонефрита на фоне хронической артериальной гипертензии).

Сложность дифференциальной диагностики преэклампсии и хронических гипертензивных состояний зачастую является причиной несвоевременной и необоснованной тактики в отношении дальнейшего ведения беременности, что в значительной степени ухудшает перинатальные показатели и не позволяет существенно снизить частоту данной патологии. Это вызывает необходимость поиска новых подходов к исследованию проблемы преэклампсии во время беременности.

В последние годы в литературе появились результаты исследования роли и диагностической значимости естественных регуляторных аутоантител при различных осложнениях беременности [20, 38, 49, 61, 80, 119, 152]. Вопрос изучения естественных (физиологических) аутоантител (а-АТ) класса отражающих активность имунной системы в отношении собственных антигенов и механизм саморегуляции всего организма человека, уже в течение 30 лет заслуживает особого внимания исследователей разных медицинских специальностей [19, 40, 41, 60, 63, 67, 83, 148]. В этом аспекте основная биологическая роль иммунной системы представляется в поддержании постоянства молекулярного состава и шмеостатической регуляции самых разных молекулярно-клеточных процессов. Естественные аутоантитела (а-АТ) являются стабильными молекулами, содержащимися в крови в относительно высоких концентрациях. Содержание а-АТ одной и той же антигенной специфичности в сыворотке крови оказывается примерно одинаковым у разных здоровых лиц, однако меняется при развитии множества заболеваний, что используется в диагностике соматических и аутоимунных заболеваний.

Отметим, что в последнее время появились работы, направленные на изучение прогностической ценности изменений содержания ряда а-АТ при преэклампсии [20, 66, 167]. Тем не менее, пока этот вопрос изучен весьма слабо и нуждается в дополнительных исследованиях.

Таким образом, комплексная оценка показателей аутоиммунитета при преэклампсии может быть весьма показательна при выявлении имеющихся структурно - функциональных нарушений (в том числе при сочетанных формах патологии), при ожидании возможного усугубления нарушений, нарастании степени тяжести преэклампсии и прогнозировании дальнейшего течения беременности.

Цель работы

Определение клинической значимости исследования ряда естественных аутоантител для проведения дифференциального диагноза преэклампсии и хронической артериальной гипертензии, прогноза развития и оценки степени тяжести преэклампсии.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ данных анамнеза, клинического течения данной беременности и родов у беременных с преэклампсией и с хронической артериальной гипертензией.

2. Определить содержание ряда естественных а-АТ (к ДНК, Тгш-0,01, Тгш-0,15, Ккп-05-300, К13-07-120, НММР) в сыворотке крови у беременных с преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и в группе контроля.

3. Провести сравнительный анализ уровней аутоантител к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Кпп-05-300, К1з-07-120, НММР в сыворотке крови у беременных с ХАТ, осложненной и неосложненной преэклампсией, у беременных с чистой и сочетанной преэклампсией.

4. Проанализировать изменение уровней аутоантител к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Кт1-05-300, К1з-07-120, НММР в сыворотке крови у беременных с умеренной и тяжелой преэклампсией.

5. Исследовать корреляционную связь между уровнями аутоантител к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Ют-05-300, ^-07-120, НММР в сыворотке крови у беременных с преэклампсией.

6. Определить алгоритм интерпретации результатов иммунологического скрининга для диагностики преэклампсии.

Научная новизна

Впервые проведено исследование сывороточного содержания ряда регуляторных а-АТ к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Кпп-05-300, ^-07-120, НММР у беременных с преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и при нормально протекающей беременности.

Впервые выявлены диагностические критерии исследования уровней аутоантител к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Клт-05-300, Клз-07-120, НММР у беременных с преэклампсией.

Впервые выявлены дифференциально-диагностические критерии исследования уровней аутоантител к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Кип-05-300, Юб-07-120, НММР при беременности на фоне хронической артериальной гипертензии, осложненной и неосложненной преэклампсией.

Доказана прогностическая ценность исследования уровней регуляторных а-АТ к ДНК, Тгт-0,01, Тгт-0,15, Клт-05-300, К1б-07-120, НММР у беременных в отношении ранней доклинической диагностики преэклампсии.

Разработаны критерии прогнозирования возникновения и нарастания тяжести преэклампсии на основании показателей Эли - тестов.

Практическая ценность Проведенные исследования позволяют установить количественные параметры сывороточного содержания естественных аутоантител при нормальной и осложненной преэклампсией беременности, что имеет практическое значение при прогнозировании развития преэклампсии во время беременности и проведении дифференциальной диагностики хронической артериальной гипертензии и преэклампсии. Предлагаемая формула диагностики преэклампсии у беременных, указывающая, что сывороточное содержание а-АТ в количестве 55% и менее от реакции контрольной сыворотки для, по-меныней мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из которых относился к а-АТ почечной ткани, а другой - к двуспиральной ДНК (патент на изобретение № 2483311 от 27.05.2013 г.), явдяется понятной и может быть использована в любом лечебном учреждении акушерско-гинекологическош профиля.

Своевременная доклиническая диагностика преэклампсии позволяет выделить группу риска по досрочному родоразрешению, определить оптимальную тактику терапевтических мероприятий и прогноз в отношении дальнейшего течения и ведения беременности, что, в свою очередь, позволяет вовремя начать профилактику внутриутробной гипоксии плода, снизить процент реанимационной помощи новорожденным при необходимости досрочного родоразрешения, снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

Своевременность диагностики преэклампсии путем определения уровней аутоантител определяется также доступностью технологии ЭЛИ-Тест по цене и возможностью проведения на всех существующих видах оборудования для ИФА-анализов любого производства. Техническая доступность данного метода диагностики может быть весьма полезна в практике врача как амбулаторно-поликлиническош звена, так и на госпитальном этапе при обследовании беременных групп риска развития преэклампсии, при уточнении степени тяжести и прогнозировании нарастания степени тяжести данной патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение в обследовании беременных иммунологического скрининга Эли-теста позволяет провести диагностику преэклампсии, а также дифференциальный диагноз преэклампсии и хронической артериальной гипертензии.

2. Исследование уровня регуляторных аутоантител в сыворотке крови у беременных дает возможность оценить степень тяжести преэклампсии и прогнозировать нарастание степени тяжести при наличии клинических проявлений.

3. Использование в диагностике преэклампсии у беременных иммунологического скрининга Эли-теста может быть использовано при прогнозировании развития преэклампсии за 2-4 недели до появления первых клинических признаков патологии.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационного исследования используются в практической работе отделения патологии беременности и женской консультации филиала № 1 ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы» филиала «РД № 1», внедрены в учебный процесс студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирошва Минздрава России.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России и врачей филиала № 1 ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ, ГБ №8 филиала ГБУЗ ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы, ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы» филиала «РД № 1» 27 июня 2013 года, протокол №11.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в изданиях, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ, и патент на изобретение «Способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией» № 2483311 от 27 мая 2013 г.

Личное участие автора Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, сбор и транспортировка образцов сыворотки крови обследованных пациенток, анализ клинико-лабораторных и инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики пациенток и методов обследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 168 источников, из них 110 - отечественных и 58 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 13 диаграммами и 1 рисунком.

Глава 1. ИММУННЫЕ И НЕИММУННЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ВО ВРЕМЯ И ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Иммунологические механизмы физиологического течения беременности С развитием неинфекционной иммунологии связано начало изучения иммунологии репродукции [6, 21, 56, 88, 97, 108, 164]. Плод, за счет получения 50% генетической информации от отца, является полусовместимым трансплантатом по отношению к организму матери. В соответствии с закономерностью трансплантационного иммунитета, чужеродная ткань должна отторгаться, однако при нормальном течении беременности этого не происходит [137, 146]. Предотвращению отторжения плода является нормальное функционирование плацентарного барьера, а также блокирование иммунного ответа специфическими и неспецифическими компонентами сыворотки крови [15, 16,21, 22, 43, 68, 88, 97, 108].

По мнению некоторых исследователей пролонгирование беременности обеспечивают морфологические и функциональные изменения в иммунной системе матери, зависящие от различий с мужем по системе генов главного комплекса гистосовместимости (НЬА), причем нормальное течение беременности возможно только при отсутствии на трофобласте классических молекул I и II классов ГКГС и экспрессии на трофобласте молекул НЬА-О, С, Е [73, 97, 134, 161]. Эти антигены, особенно НЬА-О, способны не только предотвращать лизис клеток трофобласта материнскими МС-клетками, но и связывать распознающие рецепторы материнских Т-лимфоцитов, регулируя таким образом их активность. Одновременно НЬА-О активирует продукцию цитокинов, способствующих росту плода [75, 88, 134, 135].

Самым первым иммунным барьером является блестящая оболочка, являющаяся своеобразным барьером для иммунных клеток, вследствие чего антитела матери, которые могли бы образоваться в оплодотворенной яйцеклетке и

эмбрионе на ранних стадиях развития, не могут нарушить дальнейшее развитие беременности. В дальнейшем функцию иммунной защиты эмбриона и плода осуществляют формирующиеся во время беременности механизмы, обусловленные изменениями в организме матери и плаценте.

Важнейшим фактором защиты плода является иммунологическая толерантность организма матери к антигенам плода отцовского происхождения. Под влиянием нейроэндокринных факторов с самых ранних сроков беременности происходят изменения в иммунной системе материнского организма: инволюция тимуса, увеличение массы селезенки и регионарных лимфатических узлов. Отмечается увеличение абсолютного и относительного количества Т-супрессоров, а также миграция Т-супрессоров и макрофагов из костного мозга в регионарные лимфатические узлы и децидуальную оболочку матки. Модификация децидуальной оболочки вызывает локальную иммуносупрессию. Ряд авторов указывает на кинетику содержания Т-супрессоров в зависимости от срока беременности (их количество достигает максимума в I и II триместрах беременности, а затем снижается перед родами), а также прогрессирующее уменьшение содержания Т-хелперов [16, 81, 84, 93, 94, 108, 118]. В литературе имеются исследования, свидетельствующие об увеличении числа моноцитов в I и II триместрах беременности, с последующим постепенным их снижением до нормы к моменту родов [22, 93, 98, 117,123].

Как известно, иммунные реакции с образованием комплекса антиген-антитело регулируются гуморальными и клеточными механизмами. По мнению ряда авторов гуморальное звено иммунитета, оцениваемое на основании уровня иммуноглобулинов классов А, М и О в сыворотке крови, при физиологическом развитии беременности не претерпевает существенных изменений [20, 24, 43, 93]. Также, во время беременности значительных изменений не происходит и в системе комплемента [58]. Следовательно, материнский организм не только адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода, но и вырабатывает антитела, блокирующие антигены отцовского происхождения.

Выраженные иммунодепресеивные свойства присущи специфическим белкам-гормонам беременности, в числе которых хорионический гонадотропин, который продуцируется трофобластом с самых ранних сроков беременности и плацентарный лактоген, а также глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены, вырабатывающиеся плацентой в возрастающем количестве на протяжении всей беременности [24, 56, 68, 69, 71, 74]. Подавлению иммунных реакций материнского организма способствует также альфа-фетопротеин, продуцируемый эмбриональными клетками печени, и некоторые плацентарные белки (альфа2-гликопротеин и трофобластический гликопротеид). Белки, продуцируемые во время беременности, следует рассматривать не только как молекулы с определенной специфической функцией (гормоны, нейромедиаторы, энзимы, релизинг-факторы и т.п.), но и как иммуномодулирующие средства [59, 99, 127].

Группа гормонов, продуцируемых плацентой и гипоталамо-гипофизарной системой включает: пролактин, кортиколиберин, гонадотропин-релизинг-факторы, соматостатин, бета-липотропин, тиролиберин, эндорфины, энкефалины и др.. К белкам беременности также следует отнести: трофобластный бета-глобулин, плацентарный альфа-микрогаобулин, плацентарный альфа2-микроглобулин, плазматический протеин А, ассоциированный с беременностью (РАРР-А) и другие белки беременности (плацентарные протеины РР 1-21; мембранные протеины МП 1-7) [24, 56, 68, 71, 90].

Все вышеуказанные белки обеспечивают формирование барьера биологической защиты фетоплацентарного комплекса от воздействия клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери [56, 68, 71].

Известная иммуносупрессивная роль принадлежит Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, макрофагам, гранулоцитам и другим клеточным элементам, которые обнаруживают в ткани плаценты [14, 22, 84, 88, 93, 111, 117]. Важным фактором эффективной саморегулировки всей системы является согласованность взаимодействия различных белков, каждый из которых регулирует определенные звенья иммунной системы [22,24, 56, 93, 118, 123,146].

Таким образом, иммунологическая перестройка в системе мать—плацента-плод является процессом физиологическим, запрограммированным на создание и обеспечение необходимых условий для нормального развития беременности. Следствием нарушения этого процесса является развитие различных патологий беременности (невынашивание, преэклампсия, плацентарная недостаточность и др.) [14, 16,21, 53, 56, 84, 99, 128].

Многие авторы указывают на снижение В-клеток и повышение NK-клеток к концу беременности [10, 14, 16, 21, 93, 94, 139]. Установлено также некоторое снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [70, 88, 93]. Отдельные исследования указывают на то, что в децидуальной оболочке при беременности накапливаются клетки, секретирующие супрессорный фактор, изменяющий подвижность рецепторов к ИЛ-2, что, в свою очередь, защищает аллотрансплантаты, пересаженные даже сенсибилизированным реципиентам [24, 126,128].

По мнению разных авторов существует неоднозначное мнение в отношении динамики уровней иммуноглобулинов классов IgM и IgG в сыворотке крови во время беременности. В литературе представлены результаты исследований, указывающие на нарушение механизма переключения синтеза IgM на IgG, что проявляется снижением уровня IgG и некоторым увеличением IgM и IgA [30, 45, 102, 108, 166]. Напротив, отдельные авторы указывают на активацию звеньев гуморального иммунитета в ранние сроки беременности и некоторое снижение активности в более поздние сроки. При этом в начале беременности активация гуморальной иммунной защиты способствует компенсации угнетения клеточного иммунитета, наблюдаемого в эти же сроки, и обеспечивает защиту от инфекционных антигенов [15,21,22, 24].

Как указывает ряд авторов [14, 88, 108, 127, 128, 130, 135] при исследовании уровней цитокинов, цитокиновый профиль Thl-типа (ИФН-гамма, ФНО-альфа) направлен на прерывание беременности, а ТЪ2-типа (ИЛ-4, ИЛ-5) - обеспечивает благоприятное развитие и пролонгирование беременности. Преобладающее

влияние цитокинов ТЫ-типа способствует исходному ограничению инвазии трофобласта и приводит к развитию различных осложнений беременности (внутриутробной задержке роста плода, преэклампсии, прерыванию беременности). Если же доминируют цитокины ТЬ2-типа, а содержание ТЫ-типа снижено, может наблюдаться неограниченная инвазия трофобласта, с последующим формированием различных вариантов вращения плаценты или развитием трофобластной болезни [84, 88, 142]. Таким образом, для физиологического развития беременности необходимым условием является поддержание состояния динамического баланса, с преобладанием того или иного цитокиновош профиля в различные сроки гестации.

Снижение специфического иммунитета при беременности частично компенсируется усилением неспецифических имунных реакций организма, в первую очередь за счет активности системы фагоцитов, вследствие чего большое количество исследований посвящено изучению роли моноцитарно-макрофагальной системы в формировании иммунных взаимоотношений в системе мать-плацента-плод и развитии различных осложнений беременности [10, 14, 16, 17, 93, 94, 98, 117, 123, 129, 153]. Установлено увеличение количества мононуклеарных фагоцитов во время беременности, усиление их функциональной (поглотительной и метаболической) активности. Макрофагально-фагоцитарная система при беременности не только участвует в противоинфекционной защите, но и способствует стимуляции продукции прогестерона [81, 93, 117, 123]. Активация фагоцитоза приводит к образованию активных форм кислорода, участвующих, наряду с другими факторами, в обеспечении антиоксидантной и цитотоксической функции. Данный механизм позволяет усилить защиту материнского организма от воздействия инфекционных агентов на всех сроках гестации. Вместе с моноцитарно-макрофагальной системой усиливается и фагоцитарная активность нейтрофилов, под влиянием которых осуществляется выработка и стимуляция значительной группы биологически активных веществ. Обладая ферментным каскадом для синтеза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипова, Наталия Андреевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова P.M., Баранов А.Н., Истомина Н.Г. Оценка артериального кровотока беременных по параметрам сфигмограмм //Акушерство и гинекология. - М. -2012. - №4. - 1. - с.32-37.

2. Баранова И.Н., Тягунова A.B., Васильева З.В. «Терапия различных форм гестоза» //Материалы V Российского национального конгресса Человек и лекарство. - М., 1998.-е. 17.

3. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. -Элиста: АПП Джангар, 2005. - 268 с.

4. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы. - Элиста: АПП Джангар, 2005. - 64 с.

5. Вернадский A.C., Чайка H.A., Ярославский В.В., Данилов Л.А., Федникова Л.А. Молекулы низкой и средней массы в оценке тяжести ОПТ - гестоза и эффективности лечения //Материалы научно - практической конференции. -Центральная научно - исследовательская лаборатория за 30 лет работы. - М., 1994.-е. 12-13.

6. Божедомов В.А., Гузов И.И., Теодорович О.В. Иммунологические причины бездетного брака // Проблемы репродукции. - М. - 2004. - №6. — с. 57-62.

7. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 52-54.

8. Василенко Л.В., Михайлов A.B., Сидорова Л.Д., Хрипунова Г.И. Лабораторные методы прогнозирования гестозов // Материалы III межобластной научно-практической конференции - Патология беременности и родов. - Саратов, 1997. -с. 33-34.

9. Васильева З.В., Баранова И.Н., Тягунова A.B., Чудновская М.В., Дрожжева В.В. Функция почек у беременных, больных сахарным диабетом //Акушерство и гинекология. - М. - 1994. - №5. - с.45-46.

10. Васильева З.В., Тягунова A.B., Баранова И.Н. Некоторые

иммунологические тесты, экспресс — диагностика при гестозе // Материалы 1 съезда иммунологов России. - Новосибирск, 1992.- с.17.

П.Верткин А.Л., Ткачева О. Н., МурашкоЛ. Е. и др. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению //Лечащий врач. - М.- 2006.- №3.- с. 18-22.

12. Ветров В.В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз //Акушерство и гинекология.- М.- 2001.- №4.- с. 7-9.

13.ВиберсД., ФейгинВ., Браун Р. Цереброваскулярные заболевания у беременных женщин //Инсульт: клин, руководство. М.: БИНОМ. - 2005. - 608 с.

14. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Кузник Б.И. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС - синдрома у беременных с поздним гестозом //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №3. - с. 13-15.

15. Гоцадзе Т.Г. Иммунологические взаимоотношения матери и плода при физиологически протекающей беременности и поздних токсикозах: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Тбилиси, 1990. - 24с.

16. Грязнова И.М., Ковальчук Л.В., Краснова Т.А. Естественные киллеры и другие показатели клеточного иммунитета при физиологической и осложненной поздним токсикозом беременности //Акушерство и гинекология. — М. — 1987. -№4.- с. 15-18.

17. ЖибуртЕ.Б., ЛещевА.Л., Волчек И.В., Поваров Ю.В., Дворянчиков В.А., Аббасалиев Э.А. Функциональное состояние моноцитов, как показатель адаптации человека //Физиология человека. - М. - 1995. - №3. - с. 131-136.

18. Журавлев Ю.В., Лызиков Н.Ф., Новиков Д.К. Выявление циркулирующих в крови имунных комплексов при позднем токсикозе беременных//Акушерство и гинекология. - М. - 1982.- №3.- с. 16-18.

19. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология: Т. 2: Основы патохимии Учебник для медицинских вузов. Изд. 2-е. - СПб: Элби-СПб, 2001. - 624 с.

20. Замалеева P.C., Мальцева Л.И., Черепанова H.A. h др. Клиническое значение определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза //Практическая медицина. - Казань. - 2009. - №2. - с. 68-71.

21. Златовратская Т.В. Клеточный иммунитете при физиологической беременности и позднем токсикозе: дисс. канд. мед. наук. - М., 1980. - 161 с.

22. Златовратская Т.В., Грязнова И.М. Клеточный иммунитет при позднем токсикозе беременных //Акушерство и гинекология. - М. - 1980. — №4. — с. 26-28.

23. Калашников С.А. Особенности гемодинамики матери и плода при ОПТ -гестозах //Акушерство и гинекология. - М. - 1993. - № 6. - с. 18-21.

24. Кеворков H.H., Шилов Ю.И., Ширшев C.B., Черешнев В.А. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета. - Екатеринбург: УИФ Наука, 1993.- 172 с.

25. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. - С.-Петербург: Гиппократ, 1998.- 156 с.

26. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова C.B., Савченко A.A. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений. - Новосибирск: Наука, 2009.- 274 с.

27. Кузьменко Л.Г., Полетаев А.Б. Методы группы ЭЛИ - Тест в клинической лабораторной практике. Информационное письмо. - М., 2004. - 32с.

28. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 3-5.

29. Куликич С.И., Зорина И.Г. К вопросу о прогнозировании и профилактике гестоза //Проблемы здоровья женщин и детей Сибири. - 1996. - №1. - с. 25-26.

30. Левченко В.Г., Мальцева Н.В., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Зорина В.Н. Содержание комплексов основного белка миелина с антителами класса G в сыворотке крови при нормальной беременности и гестозе //Медицинская иммунология.- СПб.-2010.-№12.- 1.-2.- с. 155-160.

31. Липатов И.С. Клиническая оценка иммунных проявлений повреждения сосудистой стенки при физиологической и осложненной гестозом беременности: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Самара, 1993. - 22 с.

32. Макаров О. В., Николаев H. Н., Волкова Е. В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? Руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 176 с.

33. Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -135 с.

34. Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. Систематизация гипертензионных расстройств». Материалы 8-го Всероссийского научного форума "Мать и дитя". -М., 2006. - с. 148.

35. Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. Дифференцированный подход к ведению беременных с артериальной гипертензией //Акушерство и гинекология. - М.- 2008.-№1._ с. 9-15.

36. Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. Оптимизация тактики ведения беременных с гестозом и эссенциальной гипертензией // Вестник РГМУ. - М. - 2007. - №4. - с. 27-33.

37. Малахова М.Я., Оболенский C.B., Юркевич О.И. Эндогенная интоксикация при гестозах //Эфферентная терапия. - М. - 1996. - №2. - 1. - с. 54-58.

38. Мальцева Л.И., Замалеева P.C., Полетаев А.Б., Нюхнин М.А., Черепанова H.A., Никошсян Д.М. Клиническое значение регуляторных аутоантител в развитии плацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом // Гинекология. - М. - 2005. -№11.- 5.-е. 86-88.

39. Мальцева Л.И., Замалеева P.C., Никогосян Д.М., Черепанова H.A. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики тяжелого течения и осложнений гестоза //Гинекология. - М. - 2005. - №2. - с. 88-89.

40. Мальцев С. В., Полетаев А. Б., Мансурова Г. Ш. Диагностическое и прогностическое значение определения естественных аутоантител к

почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей // Педиатрия. - М. - 2007. - №86. - 6. - с. 60-64.

41. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова Е.В. Специфические аутоантитела у пациентов с различными формами сахарного диабета //Материалы 1-й Московской международной конференции Естественный иммунитет в норме и патологии / Под ред. А.Б. Полетаева. МИЦ «Иммункулус». - М., 2005. - с. 78-79.

42. Медведев Б.И., Астахова Т.В. Физиология и патология системной гемодинамики при беременности. - Челябинск: Юж.- Урал. кн. Изд., 1991.-160 с.

43. Медведев Б.И., Теплов С.Н., Яковлева Ю.А. Характеристика показателей гуморального иммунитета и свертывающей системы крови в III триместре беременности при её нормальном и осложненном гестозом течении. - Челябинск: Актуальные вопросы практической и теоретической медицины, 1995. - 52 с.

44. Мельников В.А., Липатов И.С. Новые критерии ранней диагностики и прогнозирования тяжелых форм гестоза //Сб. науч. материалов Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - М. - 2001. - №1. - 1. - с. 53.

45. Мериакри B.C. Прогнозирование, доклиническая диагностика и профилактика ОПГ-гестозов : дисс. докт. мед. наук. - Иркутск, 1993. - 332 с.

46. Минкин Р.И., Кулавский В.А., Файзуллин А.Ш. Течение беременности при "сочетанном" гестозе на фоне артериальной гипертонии //Здравоохранение Башкортостана. - Уфа. - 1999. - №2. - с. 136-137.

47. Мирович Д.Ю., Чернова Т.К., Мирович Е.Д. О проблеме гестозов //Акушерство и гинекология. - М. — 1988. - №12. - с. 58-60.

48. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. - М: Геотар - Медиа, 2009. - 868 с.

49. Морозов С.Г., Полетаев А.Б., Радзинский В.Е., Проценко А.Н., Корженевский Д.А. Влияние антибиотикотерапии на содержание эмбриотропных антител у женщин // Вопросы медицинской химии. - М. - 2001. - №47. -2.-е. 256-262.

50. Мурашко Л.Е., Юсупова Л.Н., Бурлев В.А., Сокур Т.Н., Коноводова E.H. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 18-22.

51. Мурашко Л.Е. Гестоз. Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорождённого: Пособие для врачей. - М., 2000. - 234 с.

52. Невинский Г. А., Канышкова Т.Г., Семенов Д.В., Бунева В.Н. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция // Вестник РАМН. -М.- 2001.- №2.-с. 38-45.

53. Ниязметов Р.Э., Ризопулу А.П. Роль иммунологических механизмов в развитии острого жирового гепатоза беременных // Цитокины и воспаление. -СПб. - 2003.- №1. - с. 108-112.

54. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. Программированная клеточная гибель. - СПб.: Наука, 1996.-с. 30-50.

55. Новиков Д.К., Новикова В.И., Дергач Ю.Н., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. - Витебск, 1998.- 96 с.

56. Панова И. А. «Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин» Дис. доктора мед. наук. - М.. - 2007. - 275 с.

57. Панова И.А., Кудряшова A.B., Сотникова Н.Ю., Серкина Е.В. Инфекционный фон и степень тяжести гестоза //Фундаментальные исследования. - М. - 2004. - №1. - с. 84-85.

58. Пикуза О.И., Шакирова Л.З., Александрова Ю.Я. Компоненты системы комплемента у беременных и новорожденных в перинатальном периоде при гестозах // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - М. - 1993. - с. 1417.

59. Пипкин Б. Определение преэклампсии — проблемы и «ловушки» //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 12-13.

60. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). - М.: Миклош, 2010. - 218 с.

61. Полетаев А.Б. Иммунофизиология, и иммунопатология. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 208 с.

62. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 184 с.

63. Полетаев А.Б., БудыкинаТ.С., Морозов С.Г. Аутоантитела к инсулину, инсулинзависимый сахарный диабет и диабетическая фетопатия //Сахарный диабет. - М. - 2000. - №4. - с. 23-28.

64. Полетаев А.Б. Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный. - М.: ООО Изд-во «Фирма МХК», 2001. - 176 с.

65. Полетаев А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины //Медицина XXI век. - СПб. - 2008. - №2 (11). - с. 84-91.

66. Полетаев А.Б., Скурыдин C.B. Иммунофизиология. Аутоиммунитет в норме и патологии. Материалы 3-й Московской международной научно — практической конференции. - М., 2012. - 388 с.

67. ПолетаевА.Б., Алферова В.В., Абросимова A.A., Комиссарова И.А., Соколов М.А., Гусев Е.И. Естественные нейротропные аутоантитела, и патология нервной системы // Нейроиммунология. - М. - 2003 .-№1.-1. - с. 11-17.

68. Посисеева Л.В., Панова И.А., Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю. Влияние плацентарных белков на иммунорегуляторные клетки у женщин с нормально протекающей и осложненной гестозом беременностью //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 26-28.

69. Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Панова И.А. Иммунные механизмы развития гестоза. Монография. - Иваново: ОАО «Издательство «Иваново», 2008. - 240 с.

70. Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Кривенцова Т.А., Бойко Е.Л., Корулина М.В. Иммуноцитотерапия в прегравидарной подготовке женщин с

Ill

невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом // Акушерство и гинекология. - М. - 2010. - №3. - с. 21-24.

71. Посисеева JI.B., Назаров С.Б., Татаринов Ю.С. Белки репродуктивной системы человека в акушерстве и гинекологии. - Иваново: ОАО Издательство Иваново, 2006.-240 с.

72. Разгуляева Н.Ф. Лечебно-диагностическая тактика и фармакоэпидемиология антигипертензивных лекарственных средств при артериальной гипертензии у беременных: дис. канд. мед. наук. — М., 2007. — 150 с.

73. Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. - М.: Геотар -Медиа, 2009. - 880с.

74. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. -М.: МИА, 2006. - 720 с.

75. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Шалина Р.И., Мурашко Л.Е., Дюгеев А.Н. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза // Российский вестник акушера-гинеколога. -М. - 2001. - Т. 1. - №3(5). - с 66-72.

76. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю Эклампсия-М.: МиА, 2002. - 354 с.

77. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005 - с. 229230.

78. Серов В.Н. Гестоз - современная лечебная тактика // РМЖ. - М. - 2005. -№1.- с. 2-6.

79. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. -М.: Медиздат, 2003. - 704 с.

80. Сидорова И.С., Курцер М.А., Никитина H.A., Рзаева A.A. Роль плода в развитии преклампсии //Акушерство и гинекология. — М. - 2012. - №5. - с. 2328.

81. Сидорова И. С., Кулаков В.И., Макаров И.О. Руководство по акушерству. -М.: Медицина, 2006. - 848 с.

82. Сидорова И.С., Макаров И.О., Гасанова С.Р. Изменение уровней нейроспецифических белков в сыворотке крови и плаценте у беременных с гестозом // Российский вестник акушера - гинеколога. - М. - 2009. - №6. - с. 45.

83. Смирнов В.В., Петряйкина Е.Е., Макушева В.Г., Полетаев А.Б. Содержание естественных аутоантител различной специфичности у детей, больных сахарным диабетом // Педиатрия. - М. - 2006. - №4. - с. 15-16.

84. Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д., Панова И.А. Особенности дифференцировки периферических Т-лимфоцитов при неосложненной беременности, гестозе и синдроме задержки роста плода // Журнал теоретической и клинической медицины. — Узбекистан. — 2010. - №5. — с. 92-95.

85. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова Н.Л., Мельников В.А. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска //Акушерство и гинекология. - М. - 2000. - №3. - с. 14-17.

86. Стрижова Н.В., Калюжина Л.С., Гавриленко A.C. Возможность прогнозирования перинатальных осложнений у беременных с исходной артериальной гипертонией // Акушерство и гинекология. - М. - 2006. - №6. — с. 15-18.

87. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В., Ходова С.И. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом //Акушерство и гинекология. - М. - 1998. - №5. - с. 22-25.

88. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. - М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

89. Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., Ванько Л.В. Преэклампсия, руководство. -М.: Геотар-Медиа, 2010. - 576 с.

90. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа-2-микроглобулин (птикоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от

фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. -Иваново: МИК, 1998. - 128 с.

91. Титов Л.П., Кирильчик Е.Ю., Канашкова Т.А. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма // Мед. новости. - Минск. - 2009. - №5. - с. 7 - 16.

92. Титов Л.П., Кирильчик Е.Ю., Канашкова Т.А. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма, учебно-методическое пособие. - Минск: БДМУ, 2007. - 30 с.

93. Тягунова A.B. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов в диагностике и прогнозировании гестозов: дис. канд. мед. наук. - Москва, 2001. -136 с.

94. Тягунова A.B., Васильева З.В., Сластен О.П., Баранова И.Н. Диагностическая ценность некоторых показателей иммунитета в клинике гестозов //Клиническая лаб. Диагностика. - М. - 1998. - №4. - с. 38-41.

95. Усанов В.Д., Бартош Л.Ф., Дорогова И.В., Ермаков К.Ю. Оценка суточного профиля артериального давления у беременных: учебное пособие для врачей. - Пенза: ПИУВ, 2003.- 37 с.

96. Фазлеева Л.К. Иммунопатологическое поражение плода при гестозах //Казанский мед. журнал. - Казань. 1994. - №75. - 3. - 202-204.

97. Фрейдлин И.С. Особенности иммунной системы организма женщины в период беременности, иммунологические взаимоотношения в системе мать-плод //Российский журнал иммунологии. - М. - 2005. - №10. - 2. - с. 118-122.

98. Хонина H.A., Тихонова М.А., Дударева A.B., Черных Е.Р., Пасман Н.М. Фенотипическая и функциональная характеристика циркулирующих моноцитов у женщин с физиологической беременностью и гестозом.// Бюлл. СО РАМН. -М. -2008.-№1.-с. 60-64.

99. Хонина Н. А., Дударева А. В., Тихонова М. А., Леплина О. Ю., Останин A.A., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии

при беременности, осложненной гестозом //Бюллетень СО РАМН. - М. - 2003. -№3. - с. 73-76.

100. Царегородцева М.В., Быстрицкая Т.С., Вербицкий М.Т., Мелахова Т.В. Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПТ - гестозов. Сб. раб.: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: 40 лет со дня организации кафедры акушерства и гинекологии - Благовещенск, 1995.-е. 109-115.

101. Черкасов С.Н. Клинико - диагностические возможности прогнозирования ОПТ - гестозов: дисс. докт. мед. наук. - Самара, 1995. - 170 с.

102. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин A.A., Пасман Н.П., Серов В.Н. Особенности функционирования иммунной системы при беременности, осложненной поздним гестозом //Акушерство и гинекология. -М.-1996.-№2.- с. 21-23.

103. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПТ - гестозов: Автореф. дисс. докт. мед. наук. - М., 1995.- 46 с.

104. Шехтман М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность // Гинекология. - М. - 2005. - №11. - 5 - с. 307-310.

105. Шехтман М.М., Елохина Т.Б., Петрова С.Б., Соколова М.Ю. Антигипертензивная эффективность бета-блокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики //Гинекология. -М.-2001.-№2.- с. 68-70.

106. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. - М.: Триада-Х, 1999. - 816 с.

107. Широкова В.И., Филиппов О.С., Гусева Е.В. О материнской смертности в Российской Федерации в 2009 году, методическое письмо. - Мин. здрав, и соц. развития РФ. ,2011. - 40 с.

108. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. - Н. Новгород: Изд -во НГМА, 2003. - 226 с.

109. Ярилин А.А. Основы иммунологии, учеб. лит. для студ. мед. вузов - М.: Медицина, 1999. - 608 с.

110. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. -М.- 1996.- №6.- с. 10-23.

111. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus// Nat Immunol. - 2004. - 5. - p.266-71.

112. Atterbury J.L., Groome L.J., Hoff C., Yarnell J.A. Clinical presentation of women readmitted with postpartum severe preeclampsia or eclampsia // J Obstet Gynecol Neonatal Nurs.- 1998 Mar.- 27:2.- 134-41.

113. Ayala D.E., Hermida R.C., Mojyn A., Fern6ndez J.R., Iglesias M. Circadian blood pressure variability in healthy and complicated pregnancies //Hypertension, -1997 Sep. - 30:3.- Pt2.- 603-10.

114. Bakradze A. Possible role of placental apoptosis in etiopathogenesis of preeclampsia / A. Bakradze, N. Merabishvili // Annals of biomedical research andeducation. - 2003. - No 3. - P. 1-7.

115. Bonegio R, Lieberthal W. Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal failure // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2002, Vol. 11(3):301-308.

116. Braekke K. Oxidative stress and antioxidant status in fetal circulation in preeclampsia / K. Braekke, N. K. Harsem, A. C. Staff // Pediatr. Res. - 2006. - Vol. 60, No 5. - P. 560-564.

117. Cupurdija K., Azzola D., Hainz U., Gratchev A., Heitger A., Takikawa O., Goerdn S., Wintersteiger R., Dohr G, Sedlmayr P. Macrophages of human first trimester decidua express markers associated to alternative activation //Am. J. Reprod Immunol. - 2004. - 51. - P. 117-22.

118. D'Acquisto F., Crompton T. CD3+CD4-CD8- (double negative) T cells: saviours or villains of the immune response? // Biochem Pharmacol, 2011, 82, 333-40.

119. Dechend R., Muller D.N., Wallukat G, Homuth V., Krause M., Dudenhausen J., Luft F.C. ATI receptor agonistic antibodies, hypertension, and preeclampsia// Semin Nephrol. 2004 Nov; 24(6): 571- 579.

120. Dragun D., Müller D.N., Bräsen J.H., Fritsche L., Nieminen-Kelhä M., Dechend R., et al. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection // The New England Journal of Medicine, 2005 Feb 10; 352(6):558

121. Easton J.D. Severe preeclampsia/eclampsia: hypertensive encephalopathy of pregnancy? //Cerebrovasc Dis, 1998 Jan, 8:1, 53-8.

122. Farina A., Barbieri M., Brown S.A., Carinci P. Multivariate analysis for variables associated to preeclampsia //Am J Perinatol, 1998 Jan, 15:1,1-2.

123. Fest S., Aldo P.B., Abrahams V.M., Visintin I., Alvero A., Chen R., Chaves S.L., Romero L., Mor G Trophoblast-macrophage interactions: a regulatory network for the protection of pregnancy // Am J Reprod Immunol. - 2007. - 57, 55-66.

124. Flack J.M., Peters R., Mehra V.C., Nasser S.A. Hypertension in special populations // Cardiology Clinics. - 2002. - V.20 (2): 303-11.

125. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - V. 183. - № 1. - P. 1-22.

126. Gomez-Lopez N., Vega-Sanchez R., Castillo-Castrejon M., Romero R., Cubeiro-Arreola K., Vadillo-Ortega F. Evidence for a role for the adaptive immune response in human term parturition //Am J Reprod Immunol. - 2013. - 69. - 212-30.

127. Graham G.J. D6 and the atypical chemokine receptor family: novel regulators of immune and inflammatory processes // Eur J Immunol. - 2009. - 39. - 342-51.

128. Hamai Y., Fujii T., Yamashita T., Kozuma S., Okai T., Taketani Y. Pathogenetic implication of interleukin-2 expressed in preeclamptic decidual tissues: a possible mechanism of deranged vasculature of the placenta associated with preeclampsia//Am J Reprod Immunol, 1997 Aug, 38:2, 83-8.

129. Hawkins T.L., Roberts J.M., Mangos GJ., Davis GK., Roberts L.M., Brown M.A. Plasma uric acid remains a marker of poor outcome in hypertensive pregnancy: a retrospective cohort study // BJOG, 2012; 119:484-92.

130. Heintzel K., Benz C., Bleui C. Evidence for a role for the adaptive immune response in human term parturition // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - 104 -8421-6.

131. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R, Silva I., Ucieda R., Iglesias M. High sensitivity test for the early diagnosis of gestational hypertension and preeclampsia. Early detection of gestational hypertension and preeclampsia by the computation of a hyperbaric index //J Perinat Med, 1997, 25:3, 254-73.

132. Herrmann M., Kalden J.R. (eds.) Apoptosis and autoimmunity, WILEY-WCH, Weinheim, 2003r. P. 387.

133. Higgins J.R., Brennecke S.P. Preeclampsia still a disease of theories? //Curr Opin Obstet Gynecol, 1998 Apr, 10:2, 129-33.

134. Higgins J.R., Papayianni A., Brady H.R, Darling M.R, Walshe J.J. Circulating vascular cell adhesion molecule-1 in preeclampsia, gestational hypertension, and normal pregnancy: evidence of selective dysregulation of vascular cell adhesion molecule-1 homeostasis in preeclampsia //Am J Obstet Gynecol, 1998 Aug, 179:2, 464-9.

135. Hill E, Clarke M., Barr F.A. The Rab6-binding kinesin, Rab6-KIFL, is required for cytokinesis// EMBO J. 2000 Nov 1; 19(21):5711-9.

136. Holzgreve W., Ghezzi F., Di Naro E., Gnshirt D.,Maymon E., Hahn S. Disturbed feto-maternal cell traffic in preeclampsia //Obstet Gynecol, 1998 May, 91:5 Pt 1, 66972.

137. Ivanisevic M., Segerer S., Rieger L., Kapp M., Dietl J., Kammerer U., Frambach T. Antigen-presenting cells in pregnant and non-pregnant human myometrium // Am J Reprod Immunol, 2010, 64, 188-96.

138. Kashihara N., Sugiyama H., Makino H. Implication of apoptosis in progression of renal disease // Contrib. Nephrol. - 2003, Vol. 139:156-172.

139. Lash GE., Robson S.C., Bulmer J.N. Review: Functional role of uterine natural killer (uNK) cells in human early pregnancy decidua II Placenta. - 2010, 31 Suppl, S87-92.

140. Le Gall S.M., Legrand J., Benbijja M., Safya H., Benihoud K., Kanellopoulos J.M., Bobe P. Loss of P2X7 Receptor Plasma Membrane Expression and Function in Pathogenic B220(+) Double-Negative T Lymphocytes of Autoimmune MRL/lpr Mice //. PLoS One, 2012, 7, e52161.

141. Levine J., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome // N Engl J Med 2002; 346:752—763.

142. Lee S.K., Kim J.Y., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Thl7 and regulatory T cells in women with recurrent pregnancy loss// Am J Reprod Immunol, 2012, 67,311-8.

143. Lydakis C., Beevers M., Beevers D.G, Lip GY. The prevalence of pre-eclampsia and obstetric outcome in pregnancies of normotensive and hypertensive women attending a hospital specialist clinic // Int J Clin Pract, 2001 Jul-Aug; 55(6):361-7.

144. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy// Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - 3:CD002863.

145. Magno G, Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995, v.146, N, 1, p.3-15.

146. Melgert B.N., Spaans F., Borghuis T., Klock P.A., Groen B., Bolt A., De Vos P., Van Pampus M.G, Wong T.Y., Van Goor H., Bakker W.W., Faas M.M. Pregnancy and preeclampsia affect monocyte subsets in humans and rats// PLoS One, 2012, 7, e45229.

147. Moschovakis GL., Forster R. Multifaceted activities of CCR7 regulate T-cell homeostasis in health and disease // Eur J Immunol, 2012, 42, 1949-55.

148. Notkins A.L. New predictors of disease //J. Scientific American. 2007; 296 (3): 54-62.

149. Orbak Z., Zor N., Energin V.M., Selimoglu M.A., Handan A.L., Ak3ay F. Endothelin-1 levels in mothers with eclampsia--pre-eclampsia and their newborns//J Trop Pediatr, 1998 Feb, 44:1, 47-9.

150. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy// Hypertension, 2009, 53:812-8.

151.Poletaev A., Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus). Autoimmunity Review, 2003 r. - 2, 5, 264-271.

152. Poletaev A.B., Morozov S.G Changes of maternal serum natural antibodies of IgG class to proteins MBP, SI00, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans// Human Antibody 2000, 9, 4, 216-222.

153. Powers R.W., Jeyabalan A., Clifton R.G, Van Dorsten P., Hauth J.C., Klebanoff M.A., et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl), endoglin and placental growth factor (P1GF) in preeclampsia among high risk pregnancies// Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. PLoS One, 2010, 5, el3263.

154. Raijmakers M. T. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials / M. T. Raijmakers, R. Dechend, L. Poston // Hypertension - 2004. -Vol. 44, No 4. - P. 374-380.

155. Sakamoto S., Terao T. How to lower perinatal mortality? Perinatal care in Japan//Croat Med J, 1998 Jun, 39:2, 197-207.

156. Schuiling GA., Koiter TR., Faas MM. Why pre-eclampsia? //Hum Reprod, 1997 Oct, 12:10, 2087-91.

157. Sibai B.M. Etiology and management of postpartum hypertension-preeclampsia //Am J Obstet Gynecol, 2012, 206:470-5.

158. Sibai B.M. Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks' gestation. Publications Committee, Society for Maternal-Fetal Medicine// Am J Obstet Gynecol, 2011; 205:191-8.

159. Sibai B.M. Management of late preterm and early-term pregnancies complicated by mild gestational hypertension/pre-eclampsia // Semin Perinatol, 2011, 35:292-6.

160. Spinnato J.A., Freire S., Pinto E. Silva J.L., Cunha Rudge M.V., Martins-Costa S., Koch M.A., et al. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol, 2007;110:1311-8.

161. Takakuwa K., Arakawa M., Tamura M., Hataya I., Higashino M., Yasuda M., Tanaka K. HLA antigens in patients with severe preeclampsia//! Perinat Med, 1997, 25:1,79-83.

162. Taylor R.N. Review: immunobiology of preeclampsia//Am J Reprod Immunol, 1997 Jan, 37:1,79-86.

163. Tin-Wing Yen, Payne B., Ziguang Qu, Hutcheon J.A., Tang Lee, Magee L.A., Walters B.N., Von Dadelszen P. Using Clinical Symptoms to Predict Adverse Maternal and Perinatal Outcomes in Women With Preeclampsia: Data From the PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk) Study //Obstetrics, 2011, august, 803-9.

164. Verlohren S., Muller D.N., Luft F.C., Dechend R. Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage// Hypertension - 2009;54:439-43.

165. Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis //Physiology (Bethesda), 2009;24:147-58.

166. Xia Y., Kellems R.E. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies and hypertension: preeclampsia and beyond // Circ Res., 2013;113(l):78-87.

167. Zhou C.C., Ahmad S., Mi T., Abbasi S., Xia L., Day M.C., Ramin S.M., Ahmed A., Kellems R.E., Xia Y. Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated t-cells signaling //Hypertension - 2008, 51:1010-1019.

168. Zhou C.C., Zhang Y., Irani R.A., Zhang H., Mi T., Popek E.J., et al. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies induce pre-eclampsia in pregnant mice// Nat Med , 2008,; 14:855-62.