ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сагиндыкова Рауанна Райимбековна

• Сагиндыкова Рауанна Райимбековна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Сагиндыкова Рауанна Райимбековна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА (обзор литературы)

1.1 Перименопаузальный период и его особенности. Классификация гиперплазии эндометрия

1.2 Патогенез развития гиперплазии эндометрия

1.2.1 Современные теории патогенеза гиперплазии эндометрия

1.2.2 Молекулярно-генетические механизмы патогенеза гиперплазии

эндометрия

1.3 Клиническая картина и диагностика гиперплазии эндометрия

1.4 Лечение гиперплазии эндометрия у женщин

перименопазульного возраста

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинический материал исследования

2.2 Клинико-лабораторные и инструментальные методы

исследования

2.3 Хирургические методы исследования

2.4 Морфологическое и имуногистохимическое исследование

2.5 Методы лечения

2.6 Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования

3.3. Дифференцированный подход к лечению пациенток перименопаузального периода с различными видами гиперплазии эндометрия с учетом результатов морфологических и ииммуногистохимических исследований

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА»

Актуальность темы исследования

Изучение вопросов патогенеза гиперпластических процессов эндометрия на сегодняшний день является актуальным, так как данная патология характеризуется большой вероятностью развития рецидивов и процесса малигнизации [36].

Отмечается увеличение доли гиперпластических процессов в перименопаузе в структуре гинекологической заболеваемости.

Согласно данным литературы от 13-50% случаев выявляется рак эндометрия при дооперационном диагнозе атипической эндометриальной гиперплазии [79]. Отсутствие лечения эндометриальной гиперплазии приводит к прогрессии ее в карциному в 10-20% [75].

За последние годы многие исследования показывают, что число больных страдающих гиперпластическими процессами эндометрия неуклонно растет, в связи с возрастанием количества женщин с наличием различной степени ожирения, хронической экстрагенитальной патологии и негативным влиянием окружающей среды [35].

Согласно классификации ВОЗ 1994г. и 2014г., различают варианты простой и сложной гиперплазии эндометрия (ГЭ), с отсутствием или наличием признаков атипии. В классификацию ВОЗ 2014г. вошло понятие эндометриальной интраэпителиальной неоплазия (ЭИН). G.L. Mutter et с соавт.(2000г.) были разработаны наиболее оптимальные морфофункциональные подходы к диагностике ЭИН. Научные представления и подходы к определению ЭИН появились благодаря обнаружению клонального характера роста атипических пролиферативных процессов в эндометрии, генетические изменения в которых

совпадают с характеристиками развивающихся из них эндометриоидных карцином эндометрия (ЭАК) [89]. Морфологическая диагностика атипии в гиперплазии эндометрия улучшается при исследовании онкомаркеров [98]. Но, несмотря на это диагностика различных форм ГЭ имеет большие ограничения. Во-первых, среди морфологов в случае атипической гиперплазии в 50% и более имеются разночтения [99]. Во-вторых, в соскобе исследуется функциональный слой, в то время как злокачественные трансформации происходят преимущественно в базальном слое. В-третьих, имеются клинически данные, подтверждающие, что при морфологическом диагнозе комплексной гиперплазии с атипией по функциональному слою, в базальном слое обнаруживается аденокарцинома при гистерэктомии.

До настоящего времени не установлены единые морфологические критерии предрака и начальных форм рака эндометрия. Дополнительные методы диагностики фоновых процессов в эндометрии, предрака и рака эндометрия нуждаются в углубленном исследовании. Остается неясной тактика ведения больных с различными формами ГЭ, а значит и профилактика РЭ. В связи с этим возникает необходимость дальнейшего совершенствования дополнительных, уточняющих морфологический диагноз, методов диагностики в поиске новых морфологических критериев ЭИН и начальных стадий рака эндометрия. В связи свыше изложенным, проблема диагностики ГЭ и оценка риска развития рака эндометрия в настоящее время очень актуальна.

Цель исследования: патогенетическое обоснование хирургического метода лечения больных перименопаузального возраста с различными формами гиперплазии эндометрия с учетом патоморфологического, иммуногистохимического исследования эндометрия.

Задачи исследования:

1. Выявить возможные факторы риска развития различных форм гиперплазии эндометрияи эндометриоидной аденокарциномы у женщин перименопаузального возраста на основании изучения клинико-анамнестических данных.

2. Определить прогностическое значение комплексной морфологической и иммуногистохимической диагностики различных форм гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии у женщин перименопаузального возраста на основании изучения нарушения экспрессии белков межклеточных контактов эзрина, Ь - катенина, Е-кадгерина, фермента деметилирования MGMT,а так же Ю-67 и PTEN в эндометрии.

3. Оценить обоснованность хирургических методов лечения различных форм гиперплазии эндометрия (простой гиперплазии эндометрия, комплексной гиперплазии эндометрия с наличием и отсутствием атипии, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии) у женщин перименопаузального возраста на основании ретроспективного анализа.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения различных форм гиперплазии эндометрия у женщин перименопаузального возраста на основании иммуно-гистохимической оценки экспрессии фермента деметилирования MGMT, белков межклеточных контактов эзрина, Ь - катенина, E-кадгерина, Ю-67 и PTEN (заявка на изобретение - положительное решение № 2014124930 от 19.06.14 г.)

Научная новизна проведенного исследования состоит в следующих выявленных автором особенностях ГЭ у женщин перименопаузального возраста: • нарушении межклеточных контактов на стадии комплексной атипической гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы, что сопровождалось снижением экспрессии и изменении локализации онкомаркеров Е-кадгерина, ^катенина, эзрина;

• возрастании экспрессии фермента MGMT, отвечающего за деметилирование генов от простой гиперплазии эндометрия к комплексной гиперплазии без атипии, комплексной гиперплазии эндометрия с атипией и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и со снижением при эндометриоидной аденокарциноме;

• изменении имуногистохимического профиля комплексной гиперплазии эндометрия с атипией при сочетании с эндометриоидной аденокарциномой: в базальном слое отличается более высокой экспрессией Ю67 с потерей PTEN, что может быть результатом феномена уподобления окружающей ткани опухолевым процессом;

• обоснованности хирургического метода лечения на основании включения в алгоритм диагностики имуногистохимического метода определения онкомаркеров Е-кадгерина, ^катенина, эзрина и фермента MGMT, отвечающего за деметилирование генов.

Практическая значимость

Обоснованы хирургические методы лечения больных перименопаузального возраста с различными формами гиперплазии эндометрия по данным исследования соскобов с учетом патоморфологических,

иммуногистохимических особенностей эндометрия.

На основании полученных данных доказана целесообразность включения иммуногистохимического определения онкомаркеров MGMT, эзрина, Ь -катенина, E-кадгерина, Ю-67 и PTEN при исследовании различных вариантов ГЭ у женщин перименопаузального возраста в алгоритм их диагностики.

Данные иммуногистохимических исследований вышеуказанных онкомаркеров позволяют своевременно диагностировать возможность развития злокачественного процесса и обосновать дифференцированный подход к выбору тактики лечения больных с различными формами гиперплазии эндометрия.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления гиперплазии эндометрия (ПГ, КГЭ, КАГЭ, ЭИН) у женщин перименопаузального периода не позволяют верифицировать гистологическую форму гиперплазии эндометрия и отличаются низкой прогностической значимостью. Основными факторами риска развития всех типов гиперплазии эндометрия являются миома матки (ОР - 22,84), аденомиоз (ОР - 28,99), СПКЯ (ОР - 9,66), менометроррагии в анамнезе (ОР - 29,86), сахарный диабет 2-го типа (ОР - 2,64), артериальная гипертензия (ОР - 1,76), ожирение (ОР - 2,64).

Расхождение диагнозов комплексной гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы по клиническим и морфологическим данным исследования соскобов и удаленных маток составляет 10% среди женщин перименопаузального возраста.

2. Диагностика гиперплазии эндометрия у женщин перименопаузального возраста основывается на комплексном клинико-лабораторном, морфологическом и имуногистохимическом исследовании с изучением экспрессии PTEN, Ю 67 и маркеров межклеточных взаимодействий Е-кадгерина, ^катенина, эзрина. Прогрессирование ГЭ от ПГЭ до КАГЭ и ЭИН сопровождается потерей межклеточных контактов, оцениваемых по уровню экспрессии Е-кадгерина, ^катенина, эзрина и изменении их внутриклеточной локализации.

3. Активность фермента MGMT, отвечающего за деметилирование генов, возрастает при ПГЭ и КГЭ и достигает своего максимального значения на стадии КАГЭ и ЭИН и снижается при ЭАК. Молекулярные и морфологические особенности КАГЭ и ЭИН во многом стереотипны, включая повышенный уровень фермента MGMT. Снижение деметилирования в ЭАК может отражать процессы автономного роста злокачественной опухоли.

4. Алгоритм диагностики ГЭ у женщин перименопаузального возраста должен включать комплекс клинико-инстументальных, морфологических, имуногистохимических исследований, что позволит прогнозировать

прогрессирование заболевания и определять своевременность оперативного лечения.

Гистерэктомия у женщин перименопаузального возраста должна быть предпочтительным методом лечения при обнаружении гиперплазии эндометрия с нарушением межклеточных контактов, оценивающихся по уровню экспрессии внутриклеточной локализации Е-кадгерина, ^катенина, эзрина и повышенной активности реакции деметилирования.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, разработке цели и задач. Проводила обследование пациенток и сбор их анамнеза. Самостоятельно набирала материал для литературного обзора. Принимала непосредственное участие во всех этапах хирургического метода лечения ГЭ, а так же в анализе результатов морфологического и имуногистохимического исследования эндометрия. Автором лично выполнены обобщение, анализ и статистическая обработка полученных в исследовании результатов, их интерпритация и формулирование выводов и практических рекомендаций.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 -«акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделения общей хирургии (08.12.14) и

апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (15.12.14).

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе патоморфологического отделения №1 ив отделении общей хирургии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральных журналах, 1 заявка на изобретение (положительное решение № 2014124930 от 19.06.14 г.)

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введение, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций , списка использованной литературы.

Текст диссертации написан на 114 страницах компьютерного текста, представлен 23 рисунками, 14 таблицамии.

Список использованной литературы включает 106 источников: из них - 55 отечественных, 51 - зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА

(обзор литературы)

1.1. Перименопаузальный период и его особенности.

Классификация ГЭ

В последние годы проблема менопаузального периода жизни женщин является актуальной, главным образом, благодаря увеличению его продолжительности. По данным ВОЗ (2014г) средний возраст женщин в странах с высоким уровнем дохода составляет 84 года. Согласно различным статистическим исследованиям предполагается, что к 2015 году во всем мире женщины старше 45 лет составят 46 % [21,30].

В соответствии с рекомендациями международного общества по менопаузе, перименопаузой принято называть менопаузальный переход и 1 год постменопаузы. В перименопаузальном периоде организм женщин претерпевает ряд изменений, происходит обострение сердечнососудистых, обменных заболеваний, возникновение или усугубление течения заболеваний женских половых органов (внутренний эндометриоз, миома матки, ГПЭ, в том числе и ГЭ) на фоне изменяющегося гомеостаза половых стероидов [2].

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) в перименопаузальном периоде является не только медицинской проблемой, но и социальной, что связано с демографической ситуацией в обществе, отсутствиемвозможностей консервативного лечения ГЭ, учитывая наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, желчекаменная болезнь, патология сердечнососудистой системы), высокой частотой рецидивирования и возможностью малигнизации. По мнению Я.В.Бохмана,

1999г. в группу риска возникновения гиперплазии эндометрия и ее атипических вариантов составляют женщины с выявленным метаболическим синдромом, включающим субклинические иклинические формы сахарного диабета II типа, нарушением репродуктивной функции (ановуляция, хронической гиперэстрогения в условиях прогестероновой недостаточности, эндокринное бесплодие).

По данным ряда исследований выявлен риск развития гиперплазии эндометрия и злокачественных процессов эндометрия у женщин с наличием различной степени ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии. В перименопаузальном периоде у женщин происходит физиологическое снижение функции яичников и соответственно снижение фертильности. Гипоэстрогения и сниженный уровень прогестерона на фоне ановуляции характерны для женщин перименопаузального возраста, в связи с чем, данный контингент пациенток находятся в группе риска по возникновению и прогрессированию гиперплазии эндометрия и других гормонально зависимых заболеваний. Таким образом, перименопаузальный период характеризуется изменениями и нарушениями со стороны нейроэндокринной системы, что так же может привести к развитию рака эндометрия.

Изучению проблемы ГЭ посвящено много научных работ, однако в настоящее время имеются разночтения среди патоморфологов в отношении терминологии различных форм ГЭ, морфологических критериев выраженности пролиферативных изменений эндометрия и их прогностической значимости. Знание вышеуказанных критериев для опеределения видов ГЭ необходимо для правильной диагностики и подбора тактики лечения больных в зависимости от формы данной патологии.

В настоящее время существуют несколько классификаций гиперпластических процессов эндометрия.

Многие патоморфологи пользуются классификацией Б. И.Железнова (1978), согласно которой гиперпластические процессы эндометрия делятся на: 1) полип

эндометрия; 2) железистую ГЭ; 3) железисто-кистозную ГЭ; 4) КАГЭ (аденоматоз, аденоматозная гиперплазия) [13].

Н.И.Кондриковым (1991) предложена классификация, согласно которой выделяют железистую ГЭ и атипическую ГЭ, сопровождающуюся изменением конфигурации желез. АГЭ подразделяется на легкую, умеренную и выраженную.

Патоморфологи, гинекологи и онкологи за рубежом руководствуются в основном классификацией, предложенной в 1994 г. и 2014г.(6 пересмотр) Международным обществом акушер-гинекологов, патоморфологов и ВОЗ, которая основывается на структурных и клеточных изменениях эндометрия. В данной классификации ГЭ разделяют на группы: простая и комплексная ГЭ без и с атипией клеток. ГЭ без атипии клеток характеризуется увеличением количества и изменением формы желез, незначительным увеличением соотношения стромального и железистого состава клеток, при отсутствии клеточной атипии. КГЭ или аденоматозная ГЭ характеризуется наиболее выраженной пролиферацией и плотным расположением желез, имеющих сложное строение с папиллярными и почкообразными разрастаниями. При данной форме ГЭ отмечается эпителиальная стратификация, увеличение соотношения стромального и железистого состава клеток и отсутствие атипии клеток. ГЭ с атипией клеток характеризуется цитологической атипией, а именно, отсутствием полярности, увеличением и стратификацией ядер, изменением их формы, увеличением ядерно -цитоплазматического соотношения, нерегулярными комплексами хроматина. Нарушения строения железистого компонента эндометрия позволяют разделять ГЭ на простую и комплексную.

По мнению экспертов всемирной организации здравоохранения для диагноза каждого морфологического типа ГЭ необходим дополнительный поиск критериев [94].

Изучена воспроизводимость диагнозов гиперплазии эндометрия (ГЭ) ведущими патоморфологамиг. Москвы на основании классификации ВОЗ (2003) и модифицированной (бинарной) классификации, предлагающей два варианта ГЭ вместо четырех [20].

Авторами предложено применение бинарной классификации для диагностики ГЭ, так как воспроизводимость диагнозов ГЭ была выше, чем при классификации ВОЗ [20].

В последние годы европейская ассоциация гинекологов выделяет две гистологические группы изменения эндометрии матки: эндометриальную гиперплазию (endometrial hyperplasia) и эндометриальную неоплазию (endometrial neoplasia), в то время как в 6 пересмотре ВОЗ 2014г. и G. Mutter с соавт. 2000 г. выделяют эндометриальную гиперплазию и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (ЭИН).

Эндометриальная гиперплазияотносится к доброкачественной патологии эндометрии, без риска развития рака эндометрии, в то время как ЭИН - это предраковый процесс с высоким риском прогрессии [73,31]. ЭИН может приобретать злокачественный фенотип при дополнительных генетических повреждениях, трансформируясь в эндометриальную аденокарциному [31]. Диагноз ЭИН возможен только при наличии 2 признаков - уменьшения стромы менее чем на 45 % и атипии эпителия неопластических желез [31]. По данным исследований, ЭИН предполагает высокий риск развития рака эндометрия, однако для каждого пациента прогноз индивидуален.

Определение ЭИН необходимо для исключения рака эндометрия и необходимости своевременного проведения радикального хирургического метода лечения [91]. Научные представления и подходы к определению ЭИН появились благодаря обнаружению клонального характера роста атипических пролиферативных процессов в эндометрии, генетические изменения в которых совпадают с характеристиками развивающихся из них эндометриоидных карцином эндометрия (ЭКЭ) [104,73].

ГЭ и эндометриальная интраэпителиальная неоплазия имеют качественные различия. ГЭ отличается диффузнымы поражениями эндомертия, а ЭИН характеризуется очаговым поражениемэндометрия [82]. Выявлено, что отличительные морфологические изменения в эндометрии для ЭИН могут быть как при атипической ГЭ, так и при простой и комплексной ГЭ. Исходя из данных

исследований, необходимо различать КАГЭ от ЭИН [81, 19]. Некоторые исследователи предлагают, выделять ЭИН как отдельную патологию эндометрия, отличающуюся как от ГЭ, так и от ЭАК [84].

В работах по изучению патогенеза ГЭ зачастую исследуют паренхиматозно-стромальные взаимодействия. Однако для адекватного функционирования эндометрия основное значение имеют эпителиально-стромальные взаимодействия в слизистой оболочке матки, так как от них зависит иннервация, способность эндометрия к регенерации, обменные процессы, состояние рецепторного аппарата.

Известно, что паренхиматозный компонент в эндометрии представлен маточной железой и состоит из эпителия и просвета железы. Определяющими факторами адекватного функционирования эндометрия являются эпителиально-стромальные взаимодействия в слизистой оболочке матки. От них зависит метаболизм и иннервация эндометрия, его способность к физиологической регенерации, образование рецепторного аппарата эпителия желез [81].

Дополнительные методы диагностики фоновых процессов в эндометрии, предрака и рака эндометрия нуждаются в углубленном исследовании. Как известно в литературе описаны данные, когда в случае атипической гиперплазии в 50% и более имеются разночтения [81]. Имеются клинически данные, подтверждающие, что при морфологическом диагнозе комплексной гиперплазии с атипией по функциональному слою, в базальном слое обнаруживается аденокарцинома при гистерэктомии [99].

В связи с этим возникает необходимость дальнейшего совершенствования дополнительных, уточняющих морфологический диагноз, методов диагностики, в поиске новых морфологических критериев эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и начальных стадий рака эндометрия. Использование данных современных научных исследований позволит точно прогнозировать течение каждой формы гиперплазии и позволит определить правильную лечебную тактику [72].

1.2. Патогенезразвития гиперплазии эндометрия 1.2.1 Современные теории патогенеза гиперплазии эндометрия

Как известно, существует ряд факторов риска, способствующих возникновению ГЭ. В течение многих лет работы по изучению проблемы патогенеза ГЭ и РЭ основываются на гормональной теории развития ГЭ [90].

Учитывая, наличие специфических рецепторов, эндометрий является чувствительным для половых гормонов. Физиологические циклические превращения эндометрия происходят при сбалансированном воздействии гормонов через ядерные и цитоплазматические рецепторы. При нарушении гормонального статуса у женщин происходит нарушение дифференцировки и изменение роста клеток эндометрия, что способствует развитию ГПЭ.

Снижение уровня эстрогенов на фоне лютеиновой недостаточности характерно для перименопаузального периода. Однако следует различать гипоэстрогению, возникающюю в условиях различной патологии, такой как гиперплазия тека-ткани яичников, гормональноактивные опухоли яичников. Нарушение лютеиновой фазы, патологические процессы коры надпочечников, опухоли яичников, агрессивное и неправильное использование гормональных препаратов являются частыми причинами гипоэстрогении [44].

Риск развития ГЭ и злокачественной патологии эндометрия может быть связан с необоснованной гормональной терапией (экзогенное влияние эстрогенов) и гиперэстрогенией, возникшей в результате нарушения функции яичников в перименопаузальном возрасте (эндогенной). Выделяют абсолютную и относительную гиперэстрогению. В патогенезе ГЭ отводят особую роль относительной гиперэстрогении.

Как известно, прогестерон обладает антипролиферативным действием. Его недостаточность приводит к продолжительному воздействию эстрогенов на эндометрий. У женщин с хронической ановуляцией риск развития рака эндометрия выше почти в три раза [44].

Однако, повышенный уровень эстрогенов не способствует возникновению злокачественной опухоли напрямую, так как эстрогены не повреждают

генетическую структуру клетки. Основное воздействие эстрогенов заключается в активации делении клеток (пролиферирующих), таким образом поддерживая уже возникшие стадии злокачественного поражения эндометрия [5].

Одним из факторов риска развития ГЭ так же является синдром поликистозных яичников, который сопровождается хронической ановуляцией, повышенным уровнем андрогенов, который сочетается с инсулинорезистентностью и повышенным уровнем инсулина.

Инсулин влияет на процесс трансформации гормонов в яичниках, активируя в них продукцию андрогенов и эстрадиола. Так же он способствует увеличению свободных групп половых стероидов в крови, при этом понижая количество белка, связывающего их [44]. Факторы риска, способствующие возникновению ГЭ, представлены в рисунке 1.

Рисунок 1. Основные патогенетические механизмы развития ГПЭ

Роль андрогенов в развитие различных патологических состояний эндометрия изучается, так как выявлено их увеличенное накопление при ГЭ [46].

Нейрогуморальные нарушения, ожирение могут способствовать избыточному скоплению эстрогенов и могут быть основными звеньями патогенеза пролиферативных изменений слизистой оболочки матки. Ожирение рассматривают как фактор риска развития пролиферативных изменений в эндометрии. От степени ожирения зависит и выраженность пролиферации клеток эндометрия [43].

Ожирение можно рассматривать как совокупность обменных нарушений и основу для превращения эндогенного эстрогена из андрогена, которые способствуют развитию гиперпластических процессов в эндометрии [43].

Известно, что гормоны щитовидной железы способствуют преобразованию влияния эстрагенов на цитологическом уровне. Наличие патологии со стороны щитовидной железы может приводить к нарушению баланса выроботки ее гормонов и служить причиной развития гиперпластических процессов эндометрия [39].

Многие авторы отмечают развитие ГЭ с дисфункцией коры надпочечников. Это связано с тем, что надпочечниковые андрогены могут влиять на ткани, чувствительные к гормонам, при помощи периферического превращения в эстрон и непосредственной связью со стероидными рецепторами эндометрия.

Одним из патогенетических факторов развития ГЭ является нарушение рецепции ткани. Известно, что характерные цитоплазматические и ядерные рецепторы устанавливают чувствительность эндометрия к стероидам. Свободные группы половых стероидных гормонов проникают в клетку, чувствительную к гормонам путем диффузии и контактируют с отдельными доменами рецепторов, связанных с лигандами. Рецепторы, активизированные эстрадиолом и прогестероном, контактируют с отдельными частями ДНК, которые отвечают за гормональную реакцию, приводящую к продукции рибонуклеиновой кислоты. В результате, гормон стимулирует функциональную активность клетки [38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сагиндыкова Рауанна Райимбековна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия / Л.В. Адамян, Д.С. Глякин, А.В. Самойлова // Проблемы репродукции. - 2007. -№1. - С. 21-25.

2. Антонова, И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в периоде перименопаузы: дисс. ... канд. мед. наук : 14.03.02 : защищена 29.09.11 / И.Б. Антонова. - М., 2011. - 106 с.

3. Бантыш, Б.Б. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при жедезистой гиперплазии эндометрия : дисс. ... канд. мед. наук: 14.03.02: защищена 21.11.11 / Б.Б. Бантыш. - М., 2011. - 95 с.

4. Бантыш, Б.Б. Эпителиально-стромальные взаимоотношения при гиперпластических процессах эндометрия / Б.Б. Бантыш, Е.А. Коган. // Сборник тезисов научно-практической конференции. - М., 2011. - С. 9-10.

5. Берштейн, Л.М. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия / А.Е. Чернобровкина, В.Б. Гамаюнова // Вопр. онкологии. - 2003. - Т.49. - N 1. - С.55-59.

6. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. - СПб. : Фолиант, 2002. - С. 542.

7. Бурлев, В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы / В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. -2006. - №3. - С.34-40.

8. Вихляева, Е.М. Системный подход к обоснованию факторов и формированию групп риска гормонзависимых опухолей / Е.М. Вихляева, Я.В. Бохман // Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума и пленума Проблемной комиссии «Охрана здоровья женщин вне беременности». - М., 1985. - С. 21-23.

9. Гаспарян, Н.Д. Оптимизация противорецидивной терапии гиперпластических процессов в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / Н.Д. Гаспарян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 5. -С. 31-35.

10. Гуриев, Т.Д. Сочетание миомы матки и аденомиоза : новые аспекты патогенеза,

диагностики и лечения: дисс. ... докт. мед. наук.: 14.03.02: защищена 27.06.05./ Т.Д.Гуриев. - М., 2005. - 294 с.

11. Демидов, В.Н. Патология полости матки и эндометрия. ВМК. Эхография органов малого таза у женщин : Практическое пособие / В.Н. Демидов, А.И. Гус - М., 2001. - С. 15 - 17.

12. Джемилова, Е.Н. Комплексная эхография в первичной диагностике и мониторинге лечения пролиферативных процессов и рака эндометрия: дисс. . канд. мед. наук. : 14.03.02 : защищена 03.05.06. / Е.Н. Джемилова. - Томск, 2006. -19 с.

13. Железнов, Б.И. О некоторых гиперпластических процессахэндометрия (вопросы терминологии и тактики врача) / Б.И.Железнов // Акушерство и гинекология. -1973. - № 5. - С. 1-7.

14. Ильясова, Н.А. Гиперплазия эндометрия : индекс пролиферативной активности и экспрессия рецепторов и их субтипов к эстрогенам и прогестерону / Н.А. Ильясова, В.А. Бурлев, С.Э. Саркисова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т8. - № 5. С. 15-22.

15. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / С.С. Афанасьева [и др.]

- М. : Триада, 2005. - С. 767.

16. Казачкова, Э.А. Плоидность железистого эпителия слизистой оболочки матки при рецидивирующей гиперплазии эндометрия / Э.А. Казачкова // Актуальные вопросы патологической анатомии. - М., 2009. - С. 2.

17. Каппушева, Л.М. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе / Л.М.Капушева, С.В. Комарова, З.А. Ибрагимова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. -Т.4. -№ 3. - С. 54-60.

18. Киселев, В.И. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы / В.И. Киселев, И.С. Сидорова, А.Л. Унанян - М.: Медпрактика-М, 2010.

- С. 45-58.

19. Кондриков, Н.И. Гиперпластические изменения и предраковые состояния

эндометрия: вопросы терминологии и классификации / Н.И. Кондриков, A.B. Силакова // Арх. патологии. - 2010. - № 1. — С. 60-62.

20. Кондриков, Н.И. Воспроизводимость диагнозов гиперплазии эндометрия по классификации ВОЗ и по модифицированной (бинарной) классификации / Н.И. Кондриков, А.В. Асатурова, О.А. Могиревская // Акушерствоигинекология. -2011. - № 3. - С. 42-46.

21. Кравец, Е.Б. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия / Е.Б. Кравец, А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 1.- С. 21-25.

22. Краснова, И.А. Заместительная гормональная терапия фемостоном у больных постгистерэктомическим синдромом / И.А. Краснова// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2001. - № 1. -С. 1-4.

23. Краснопольский, В.И. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / В.И. Краснопольский, Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева // Рос. Вест, акуш-гинек. - 2005. -Т.5. - № 2. - С.7-9.

24. Кузнецова, И.В. Гиперпластические процессы эндометрия / И.В. Кузнецова // Вопросы онкологии. - № 5 - М. - 2009. - С. 48.

25. Кулаков, В.И. Постовариоэктомический синдром / В.И. Кулаков, С.В. Юреньева, Е.Ю. Майчук // Клиническая лекция. - М. - 2003. - С. 20.

26. Максимов, С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин / С.Я.Максимов, К.Д. Гусейнов, А.Г. Косников // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49. - С. 496-501.

27. Мастерс, У. Основы сексологии: монография / У. Мастерс, В. Джонсон, Р. Колодни. - М.: Мир, 1998. - С. 358-365.

28. Москвичева, Ю.Б. Питание в период менопаузы / Ю.Б. Москвичева // Качество жизни. - 2004. - № 3(6). -С. 82-84.

29. Панкратов, В.В. Цветное доплеровское картирование и эндохирургические технологии в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста : автореферат дисс. ... канд. мед. наук. / В.В.

Панкратов. - М., 2001. - 29 с.

30. Пашков, В.М. Дифференцированный подход к диагностике и хирургическому лечению женщин с доброкачественными заболеваниями матки: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. / В.М. Пашков. - М., 2004. - 48-60 с.

31. Перельмутер, В.М. Морфологические изменения эндометрия при гиперэстрогении и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / В.М.Перельмутер // Сибирский онкологический журнал. -2008. - № 5. - С. 26-27.

32. Подзолкова, Н.М. Заместительная гормональная терапия в климактерии / Н.М.Подзолкова- М. : Медиасфера, 2005. - С. 64.

33. Прилепская, В.Н. Ожирение, метаболический синдром и нарушения репродуктивной функции / В.Н. Прилепская // Тезисы докладов сателлитного симпозиума «Метаболический синдром» IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2002.-С. 17-21.

34. Савельева, Г.И. Предрак эндометрия : монография / Г. И. Савельева, В.Н. Серов. -М. : Медицина, 1980. - С. 167.

35. Серов, В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы / В.Н.Серов // Акушерство и гинекология. - 2006. - С. 9-11.

36. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности сочетанных гиперпластических заболеваний матки / И.С. Сидорова, И.В. Станоевич, Е.А. Кудрина // Врач. - 2010. - С. 40-41.

37. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович // Руководство для врачей. 3-е изд. — М.: МИА, 2005. — С. 632.

38. Станоевич, И.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста: дисс. ... канд. мед. наук : 14.03.02 : защищена, 05.09.07 / И.В. Станоевич. - М. - 2007.

39. Стрижова, Н.В. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с патологией эндометрия в пременопаузе / Н.В. Стрижова, Г.А. Мельниченко, Т.В. Чеботникова // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 5. - С 24-28.

40. Сухих, Г.Т. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном

эндометрии / Г.Т. Сухих, Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. - С. 25-29.

41. Табакман, Ю.Ю. Аспирационная биопсия эндометрия-реальный путь улучшения диагностики рака эндометрия / Ю.Ю.Табакман // АГ-инфо. - 2007.-№3.-С.45-46.

42. Табакман, Ю.Ю. Рак эндометрия: руководство для врачей / Ю.Ю. Табакман - М: Практическая медицина. -2009. - С. 12-19.

43. Тетерин, А.С. Эндокринно-метаболические показатели у женщин с эпителиальными опухолями тела матки и ожирением / А.С. Тетерин, В.Г. Селятицкая, В. С. Одинцов // Бюллетень СО РАМН. - 2002. - Т.3. - № 105. - С. 2428.

44. Томилова, М.В. Прогностические факторы и патогенетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с хронической ановуляцией: автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / М.В. Томилова. -М., 2006. - 7-8 с.

45. Фролова, О.Г. Репродуктивное здоровье женщин / О.Г. Фролова // Качество жизни. - М., 2004. - № 3. - С. 9-12.

46. Чернуха, Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): автореферат дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 : защищена 07.12.99/Г.Е.Чернуха. - М.,1999.- 40 с.

47. Чернуха, Г. Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы / Г.Е. Чернуха // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. - С. 11-16.

48. Чернуха, Г.Е. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия/Г. Е.Чернуха, В.П. Сметник// Проблемы репродукции. - 2001. -№ 1. - С.36-40.

49. Чернышова, А. Л. Клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома / А. Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009. - С. 178.

50. Чернышова, А.Л. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева // Сибирский онкологический журнал. - № 5.- 2008. - С. 68-74.

51. Чернышова, А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома / А.Л. Чернышова // Проблемы репродукции. -2010. - № 1. - С. 285.

52. Шайн, М. Здравый смысл в неотложной абдоминальной хирургии / М. Шайн -М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. - С. 387.

53. Шешукова, Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности пролиферативной активности при сочетании с хроническим эндометритом / Н.А. Шешукова, И.О. Макаров, Т.В. Овсянникова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2011. - № 3.- С. 10-15

54. Bae-Jump, V. Hepatocyte growth factor (HGF) induces invasion of endometrial carcinoma cell lines in vitro / V. Bae-Jump, E. Segreti, D. Vandermolen // Gynecol Oncol. - 1999. - Vol. 73. - Р. 265-72.

55. Becker, S. F. Giving the right tug for migration: Cadherins in tissue movements / S.F. Becker, R. Langhe, C. Huang // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. - Vol. 524(1).-Р. 223-375.

56. Brigidi, G.S. Cadherin-catenin adhesion complexes at the synapse / G. S. Brigidi // Opin. Neurobiol. - 2010. - Vol. 21(2). - Р. 212-299.

57. Buckley, C.H. Biopsypathology of the endometrium / C.H. Buckley // A Hodder Arnold. Publication. - 2002. - Vol. 2. - Р. 125-127.

58. Buda, A. E-cadherin and the cytoskeletal network in colorectal cancer development and metastasis / A. Buda // Cell Commun. Adhes. - 2011. - Vol. 18(6). - Р. 133-143.

59. Busund, B. Endometrial ablation with Nov. Sure GEA, a pilot study / B. Busund // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. - Vol. 82. - № 1. - P. 65-68.

60. Carico, E. E-cadherin and alpha-catenin expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / E.Carico // Anticancer research. - 2010. - Vol. 30. - P. 49934997.

61. Cauwe, B. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface

substratesprocessed by matrix metalloproteinases / B.Cauwe, P.E.Van den Steen, G.Opdenakker // Crit. Rev. Biochem. Mol.Biol. - 2007. - Vol. 42(3). -P. 113—185.

62. Cirpan, T. Immunohistochemical evaluation of PTEN protein in patients with endometrial intraepithelial neoplasia compared to endometrial adenocarcinoma and proliferative phase endometrium / T.Cirpan, M.C. Terek, L.Mgoyi // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2006. -Vol. 27(4). - P. 389-392.

63. Densmore, V.S.Relative Effect of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)-I and GnRH-II on Gonadotropin Release / V.S.Densmore, H.F. Urbanski // J. Clin. Endocrinot. Metabol. - 2003. - Vol. 88(5). - P. 2126-2134.

64. Edris, F.Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in highrisk women with atypical endometrial hyperplasia / F.Edris, G.A.Vilos, A.A. Mubarak // J. Minim. Invasive. Gynecol. — 2007. — Vol. 14. — P. 68-73.

65. Ellenson, L. H. Precursor lesion of endometrial carcinoma / L. H.Ellenson, B. M. Ronnett, R. J. Kurman// Blaustein's pathology of the female genital tract. - 2012. - Vol. 7. - P. 360-391.

66. Erkanli, S. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium/ S. Erkanli //J. Gynecol Cancer. - 2006. -Vol. 16(3). - P. 1412-1418.

67. Garry, R.Hysterectomy trial: a multicentre randomized trial comparing abdominal, vaginal and laparoscopic methods of hysterectomy / R.Garry, J.Fountain, J. Brown // Health Technol. Assess. - 2004.-Vol. 8. - №26. - P. 145-154.

68. Grabowska, M. M. Soluble E-cadherin: more than a symptom of disease / M. M. Grabowska // Front. Biosci. -2012. - Vol. 17. - P. 1948-1964.

69. Granes, F. Ezrin links syndecan-2 to the cytoskeleton /F.Granes //J. Cell Sci. - 2000. -Vol. 113. - P. 1267-1276.

70. Hongbo, S. Mutational Analysis of the PTEN Gene in Endometrial Carcinoma and Hyperplasia /S. Hongbo, J. M. Urena, N.Rocamora// Am. J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol. 73. -P. 32-38.

71. Hsien-Chang, S. Anticancer research / S. Hsien-Chang// Am. J. Clin. Pathol. - 2004. -Vol. 82. - P. 843-858

72. J.P. Baak. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more assurately then the 1994 world health organization classification systev/ J.P. Baak, G.L. Mutter // J.Clin. Pathol. - 2005. - Vol.103. - P. 2304-2312.

73. Kane, S. E. Endometrial intraepithelial neoplasia terminology in practice: 4-year experience at a single institution / S. E. Kane, J. L.Hecht // Int. J. Gynecol. Pathol. -2012. - Vol. 31(2). -P. 160-165.

74. Kufahl, J.Transvaginal ultrasound, endometrial cytology sampled by Gynoscann and histology obtained by Uterine Explora Curette compared to the histology of uterine specimen. A prospective study in pre- and postmenopausal women undergoing elective hysterectomy / J.Kufahl, I.Pederson, P.Sinberg Eriksen // Acta. Obstet. Gynecol. Scand.

- 1997. - Vol.76, - № 38. - P. 790-796.

75. Lasmar, R.B. Validation of hysteroscopic view in cases of endometrial hyperplasia and cancer in patients with abnormal uterine bleeding / R.B. Lasmar, P.R.Barrozo, M.A. de Oliveira // J. Minim. Invasive. Gynecol. — 2006. — Vol. 13. — P. 409-412.

76. M. Abal. Molecular determinants of invasion in endometrial cancer/M. Abal, M. Llaurado, A. Dolla// Clinical and Translational Oncology. - 2007. - Vol. 9. - P. 272277.

77. Maia, H. Jr. Proliferation kinetics inadenomyosis during ihe menstrual cycle and during oral contraceptive use /H. Jr.Maia, A. Maltez, E. Studart // Gynecol. Endocrinol. -2004. - Vol. 18. - № 2. - P. 101-106.

78. Makris, N.Threedimensional hysterosonography versus hysteroscopy for the detection of intracavitary uterine abnormalities / N.Makris // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2007. — Vol. 97. — P. 6-9.

79. Mersio, C. Endometrial cancer in patients with preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia / C. Mersio, R.Berreta, A.Deloris // Europe Journal Obstet. Gynecology Reproductology Biol. - 2005. - №122. - P. 107-111.

80. Monte, N. M. Joint loss of PAX2 and PTEN expression in endometrial precancers and cancer / N. M. Monte, K. A. Webster, D. Neuberg // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70(15).

- P.25-32.

81. Mutter, C.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): Will it bring order to chaos? / C.L.Mutter // Gynecol. Oncol. - 2000. - №76. - P. 287-290.

82. Mutter, G. L. Bening endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / G. L.Mutter // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2007. - Vol. 26(2). - P.103-114.

83. Nakamura, K. The role of hepatocyte growth factor activator inhibitor (HAI)-1 and HAI-2 in endometrial cancer / K.Nakamura, A. Hongo, J.Kodama // Int. J. Cancer. -2011. - Vol. 128. -P. 13-24.

84. Orbo, A.Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long term retrospective study from northern Norway / A. Orbo, J. Baak, I. Kleivan // Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 53. - P. 697-703.

85. Ohtani, K. Ezrin, a membrane-cytoskeletal linking protein, is highly expressed in atypical endometrial hyperplasia and uterine endometrioid adenocarcinoma / K. Ohtani, H. Sakamoto, T. Rutherford // Cancer Lett. - 2002. - Vol. 179. - P. 79-86.

86. Park, J.H. Hypermethylation of E-cadherinin endometrial carcinoma / J.H. Park, B.I. Lee, E.S. Song // J. Gynec. Oncol. - 2008. - Vol. 19(4). - P. 241-245.

87. Patra, S.K.Epigenetic DNA-methylation regulation of coding for lipid raft-ssociated components: A role for raft proteinsin cell transformation and cancer progression (review) / S.K.Patra, S.Bettuzzi // Oncol.Reports. - 2007. - Vol. 17. - P. 1279-1290.

88. Prasad, M. Molecular genetic characterization of tamoxifen-associated endometrial cancer / M. Prasad, H. Wang, W. Douglas // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 9(4). - P. 25-31.

89. Robboy, S. J. Patology of the female reproductive tract / S. J. Robboy - London. : Elsevier, 2009. - P. 393-426.

90. Segawa, T. Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival /T.Segawa // Clin. Cancer Res. - 2005.-Vol. 11(6). -P.2188-2194.

91. Semere, L. G. Endometrial intraepithelial neoplasia: clinical correlates and outcomes / L. G. Semere, E. Ko, N. R.Johnson // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 118(1). - P. 2128.

92. Shiozaki, H. E-Cadherinmediated adhesion system in cancer cells / H. Shiozaki, H.

Oka, M. Inoue // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 1605-1613.

93. Silverberg, S.G. Epithelial tumors andrelated lesions of uterine corpus, (in World Health Organisation Classification of tumors, Pathology and Genetics, Tumors of the Breast and Female Genital Organs) / S.G. Silverberg, R.J. Kurman, F. Nogales. - Lyon.: IARC Press, 2003. - P. 221-232.

94. Silverberg, S.G.Tumors of the Breast and Female Genital Tract / S.G.Silverberg, R.J.Kurman, F.Nogales. - Lyon.: IARC Press, 2003. - P.228.

95. Slater, M. The cytoskeletal proteins alpha-actinin, Ezrin, and talin are De-expressed in endometriosis and endometrioid carcinoma compared with normal uterine epithelium / M.Slater // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2007. - Vol. 15(2). - P.170-174.

96. Somasunderam, A.Combinatorial selection of DNA thioaptamers targeted to the HA binding domain of human CD44 / A.Somasunderam, V.Thiviyanathan, T.Tanaka// Biochemistry. - 2010. - Vol. 49(42). - P. 9106—9112.

97. Souichi, Y. Induction of Hepatocyte Growth Factor in Stromal Cells by Tumor-Derived Basic Fibroblast Growth Factor Enhances Growth and Invasion of Endometrial Cancer / Y. Souichi, T. Harada // The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism. - 2002. -Vol. 87. - P.76-83.

98. Tantbirojn, P.Detection of PTEN immunoreactivity in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma /P. Tantbirojn, S. Triratanachat // Journalof the MedicalAssociation of Thailand. - 2008. - Vol. 91 - P. 1161-1165.

99. Trimble, C.L.Gynecologic Oncology Group study / C.L.Trimble, J.Kauderer, R. Zaino // Cancer.-2006. - №106. - P. 812-819.

100. Van Aken, E.Defective E-cadherin/catenin complexes in humancancer /E.Van Aken, O. De Wever // Virchows Arch. - Vol. 439(6). - 2001.-P. 79-86.

101. Wagatsuma, S. Tumor angiogenesis, hepatocyte growth factor, and c-Met expression in endometrial carcinoma / S.Wagatsuma, R. Konno, S. Satoc // Cancer. -1998. - Vol. 82(3). - P. 520-530.

102. Wolny, P.M.Analysis of CD44-hyaluronan interactions in an artificial membrane system: insights into the distinct binding properties of high and low molecular weight hyaluronan / P.M.Wolny, S.Banerji, C. Gounou// J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285(39).

- P.170—180.

103. Yoshizawa, Y.Signaling pathway involved in cyclooxygenase-2 up-regulation by hepatocyte growth factor in endometrial cancer cells / Y.Yoshizawa, Y. Yamada, S. Kanayama // Oncol. Rep. - 2011. - Vol. 26(4). - P. 957-964.

104. Yu-Feng, Y. Prediction of coexistent carcinomas risks by subjective EIN diagnosis and comparison with WHO classification in endometrial hyperplasias / Y.Yu-Feng, L. Ying-Yang, P. Ning-Fu // Pathology - Research and Practice. - 2012. - Vol. 208(12). -P. 27-29.

105. Tutor, Z. Expression and value Ezrin and Akt2 in carcinogenesis an endometriya / Z. Tutor, YinMeiYun // Jiangsu medical jurnal. - 2010. - Vol. 5. - P. 54

106. Zhou, J.Unique SNP in CD44 intron1 and its role in breast cancer development / J.Zhou, P.S.Nagarkatti, Y. Zhong // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30(4). - P. 12631272.