Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с расстройствами жирового обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ведзижева Элина Руслановна

• Ведзижева Элина Руслановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ведзижева Элина Руслановна

Введение.......................................................................................................................4

ГЛАВА I. Ожирение и нарушения менструальной и репродуктивной функции: современное состояние проблемы (обзор литературы).................11

1.1. Ожирение - определение понятия, эпидемиология, патогенез..................11

1.2. Жировая ткань как эндокринный орган. Роль жировой ткани в нормальном и аномальном функционировании репродуктивной системы.....16

1.3. Клинические аспекты нарушений функций репродуктивной системы у женщин с ожирением.............................................................................................26

1.4. Взаимосвязь нарушений липидного обмена и репродуктивной функции 31

1.5. Заключение......................................................................................................34

ГЛАВА II. Клиническая характеристика обследованных пациенток и методы исследования..............................................................................................36

2.1 Общая характеристика больных.....................................................................37

2.2 Методы исследования......................................................................................42

2.2.1 Клинико-анамнестическое исследование...............................................42

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования................46

2.3 Лечение ассоциированных состояний у больных с нарушениями менструальной функции........................................................................................52

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования.................54

ГЛАВА Ш. Результаты собственных исследований........................................56

3.1 Клиническая характеристика обследованных женщин...............................56

3.2 Характеристика менструальной функции обследованных женщин...........61

3.3 Результаты исследования показателей жирового и углеводного обмена .. 65

3.4. Гормональный статус обследованных пациенток.......................................72

3.5. Морфофункциональные исследования органов малого таза.....................77

3.6. Структура и характеристика форм гинекологической эндокринной патологии у обследованных женщин...................................................................81

3.7. Лечение ассоциированных состояний у больных с нарушениями менструальной функции........................................................................................89

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов............................................94

Выводы.....................................................................................................................112

Практические рекомендации...............................................................................114

Список сокращений...............................................................................................115

Список литературы...............................................................................................117

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с расстройствами жирового обмена»

Актуальность темы

Распространенность ожирения за последние два десятилетия резко увеличилась, что позволяет говорить о всемирной эпидемии. Только в США почти две трети женщин и три четверти мужчин имеют избыточную массу тела или страдают ожирением, включая почти 50% женщин репродуктивного возраста и 17% детей в возрасте от 2 до 19 лет [112, 207, 279]. В странах Европейского союза ожирение имеют 10-30% взрослого населения, а избыточную массу тела - 30-70% [254]. В России избыточный вес или ожирение имеют 54% населения [6], при этом распространенность висцерального ожирения у женщин значимо выше, чем у мужчин (75,8 и 55,7% соответственно) [12]. Негативные тенденции с течением времени не меняются: за каждые 10 лет число лиц с избыточной массой тела увеличивается на 10% [227].

Избыточное накопление висцерального жира у женщин связано с повышением риска нарушений менструальной и репродуктивной функций [95], которые чаще отмечаются при массе тела более 175% от идеальной, по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (54 против 19%) [68]. Овариальная дисфункция обычно проявляется в виде нарушения ритма менструаций - 30-59% [28, 68], и/или бесплодия - 9,0-16,6% (вероятность спонтанного зачатия при ожирении уменьшается на 4% с каждой единицей прироста индекса массы тела) [20, 281], и/или невынашивания беременности -15,0-20,0% наблюдений среди женщин с избыточной массой тела [17].

Однако, часть пациенток с ожирением имеют сохранную менструальную функцию и фертильность, что актуализирует проведение дальнейших исследований взаимосвязи метаболических и репродуктивных расстройств.

Ожирение часто сопровождается нарушениями углеводного и липидного обмена, которые наблюдаются не менее, чем у половины пациентов [37]. Степень выраженности данных нарушений зависит от длительности ожирения и особенностей отложения жировой ткани в организме. Ведущим патогенетическим звеном метаболических расстройств считается резистентность тканей к инсулину [4, 229], которую также связывают с менструальной и репродуктивной дисфункцией на основании того, что компенсаторная гиперинсулинемия стимулирует биосинтез андрогенов в текастромальных клетках яичника, нарушает нормальный рост и созревание фолликулов, приводя к хронической ановуляции [8]. Вместе с тем, известна тесная физиологическая взаимосвязь стероидогенеза и липидного обмена [156, 255], что может стать основой нарушения фолликулогенеза. Однако до настоящего времени исследований, уточняющих роль нарушений жирового обмена в генезе менструальной и репродуктивной дисфункции, не проводилось, что обусловливает актуальность исследования.

Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения эндокринной патологии репродуктивной системы у женщин с расстройствами жирового обмена.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности нарушений общего и репродуктивного здоровья у женщин детородного возраста с расстройствами жирового обмена.

2. Оценить структуру и особенности гинекологической эндокринной патологии у пациенток с нарушениями жирового обмена.

3. Исследовать характеристики жирового и углеводного обменов и их корреляции с клиническими и гормональными параметрами.

4. Разработать тактику коррекции нарушений жирового обмена у пациенток с менструальной дисфункцией.

Научная новизна результатов исследования

На основании результатов исследования показано, что расстройства жирового обмена формируют риск развития различных нарушений соматического здоровья с преобладанием компонентов метаболического синдрома у больных ожирением и формированием заболеваний гепатобилиарной системы у пациенток с дислипидемией. Впервые продемонстрировано, что дислипидемия независимо от ожирения связана с менструальными и репродуктивными нарушениями.

Дана характеристика типов нарушений менструальной функции у больных с расстройствами жирового обмена и определены зависимости клинико-лабораторных маркеров нарушений гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и метаболических аномалий. Впервые на основании сопоставления клинических данных, метаболических и гормональных параметров выделена форма нарушений менструального цикла у женщин фертильного возраста - олигоменорея связанная с дислипидемией. У пациенток с ожирением и у женщин с нормальным ИМТ определены различные варианты фенотипов синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Расширены представления об участии лептина и грелина в осуществлении гормонального гомеостаза у женщин репродуктивного возраста; получены данные о взаимосвязи этих гормонов с уровнями инсулина и тестостерона, а также индексом HOMA.

Предложены клинические и лабораторно-инструментальные критерии, позволяющие дифференцировать фенотипы СПКЯ, нарушение менструального

цикла, связанное с ожирением и нарушение менструального цикла, связанное с дислипидемией.

Продемонстрирована роль снижения массы тела и повышения чувствительности тканей к инсулину в терапии нарушений менструальной функции у пациенток с ожирением. Впервые показана динамика уровней метаболических гормонов - снижение концентрации лептина и повышение концентрации грелина при применении комбинированной терапии сибутрамином и метформином. Оценена эффективность терапии сибутрамином и метформином в отношении нормализации ритма менструаций у женщин с ожирением, на основании которой уточнены показания к использованию данного вида лечения в виде монотерапии или в виде вспомогательного метода лечения.

Проведена оценка эффектов применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) у женщин с дислипидемиями. На основании полученных результатов обоснованы показания к назначению омега-3 ПНЖК пациенткам с гипертриглицеридемией.

Практическая значимость результатов исследования

Полученные данные о высокой распространенности заболеваний гепатобилиарной системы и компонентов метаболического синдрома у молодых женщин с избыточной массой тела и ожирением обосновывают необходимость проведения соответствующего комплекса обследования у данной категории больных. В то же время, выявление дислипидемии и заболеваний гепатобилиарной системы у пациенток с нормальным весом и менструальной дисфункцией подчеркивает значимость оценки показателей липидного обмена у всех женщин, обратившихся к гинекологу с жалобами на нарушение ритма менструаций.

На основании анализа полученных данных предложены критерии диагностики вида нарушений менструального цикла и разработан алгоритм обследования пациенток с менструальной и репродуктивной дисфункцией и расстройствами жирового обмена.

Продемонстрирована эффективность применения медикаментозной терапии, направленной на снижение массы тела, в лечении нарушений менструальной функции, ассоциированных с ожирением. Даны рекомендации по применению омега-3 ПНЖК у женщин репродуктивного возраста с нормальным ИМТ и дислипидемией с целью коррекции повышенного уровня триглицеридов и гепатопротекции.

Результаты исследования могут использоваться в клинической практике с целью разработки дифференцированного подхода к лечению пациенток с нарушениями менструальной и репродуктивной функции при наличии ожирения и/или дислипидемии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У молодых женщин с ожирением наблюдается повышенная распространённость сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, гипотиреоидизма и заболеваний гепатобилиарной системы. Дислипидемия является независимым фактором риска заболеваний гепатобилиарной системы, менструальной дисфункции и нарушений фертильности.

2. Для женщин с расстройствами жирового обмена характерны следующие формы эндокринных нарушений репродуктивного здоровья: синдром поликистозных яичников; нарушение менструального цикла, ассоциированное с ожирением; нарушение менструального цикла, ассоциированное с дислипидемией. Ожирение связано с гиперандрогенным нормогонадотропным гормональным статусом, дислипидемия при

нормальной массе тела - с нормоандрогенным нормогонадотропным или гипогонадотропным гормональным статусом. 3. Применение препаратов, снижающих массу тела, в комплексе с инсулиносенситайзерами, эффективно в терапии нарушений менструального цикла, ассоциированных с ожирением. Применение препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот эффективно в терапии гипертриглицеридемии и профилактике нарушений функций печени.

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации были доложены и обсуждены на XVII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, март 2016), VIII Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, октябрь 2016), III Общероссийской конференции «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, февраль 2017), XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2017), II Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Москва, апрель 2017).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ (Сеченовский Университет) 22 июня 2017 протокол № 10.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в планировании и разработке дизайна исследования, проводила набор участниц исследования, анкетирование и клиническое обследование пациенток, назначала необходимую терапию и отслеживала результаты лечения. Автор самостоятельно выполнила статистическую обработку, систематизацию и описание клинико-лабораторных

и инструментальных данных, интерпретацию результатов исследования, сформулировала выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Публикации и внедрение

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 6 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Алгоритм обследования и ведения пациенток с нарушениями жирового обмена и нарушениями менструального цикла внедрен в практику клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева и других клинических баз кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 49 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 303 источника, из них 33 отечественных и 270 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 рисунками и содержит 21 таблицу.

ГЛАВА I. Ожирение и нарушения менструальной и репродуктивной

функции: современное состояние проблемы (обзор литературы)

1.1. Ожирение - определение понятия, эпидемиология, патогенез

Ожирение - хроническое многофакторное заболевание, развивающееся вследствие дисбаланса между получаемой из пищи и затрачиваемой энергией

[59]. Избыток жировой ткани более 30% от общей массы тела у женщин и более

2

20% у мужчин при ИМТ более 30 кг/м является основным признаком ожирения [265].

Высокая распространенность и значительное влияние на здоровье людей делают ожирение серьезной проблемой здравоохранения во всех странах мира [277]. Согласно данным ВОЗ, за последние три десятилетия распространенность ожирения выросла почти в 2 раза, и в настоящее время в мире около 1,5 миллиардов взрослого населения имеют избыточный вес [85]. Данные отечественных исследователей также демонстрируют высокую распространенность данного нарушения обмена веществ - около 50% населения России имеет избыточную массу тела, а 30% - ожирение [11, 18].

Пищевое поведение, физическая активность, генетическая предрасположенность, психологические аспекты, пол и этническая принадлежность являются наиболее важными факторами развития ожирения [87]. Женщины более склонны к чрезмерному набору веса по сравнению с мужчинами, и к 2025 г. ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50%. В настоящее время в России, с существенными отличиями в зависимости от региона и расовой принадлежности, от 30 до 60% женщин репродуктивного возраста имеют избыточную массу тела, а 25-27% страдают ожирением [15].

С позиций состава тела ожирение ассоциируется с избыточным количеством адипоцитов, отражающим дисбаланс между накоплением и

расходом жировой ткани (липогенез и липолиз) [248]. Энергетические субстраты в избытке накапливаются в адипоцитах, что приводит к дисфункции жировой ткани и развитию патологических последствий ожирения, таких как сахарный диабет (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические заболевания [24, 33, 45].

Ключевым патофизиологическим компонентом формирования ожирения является инсулинорезистентность [27, 50]. Классически, состояние инсулинорезистентности определяют как нарушение захвата глюкозы мышцами и увеличение образования эндогенной глюкозы в печени с результирующей гипергликемией как натощак, так и после приема пищи [232]. Однако в более широком смысле состояние инсулинорезистентности также характеризуется нарушением действия инсулина на обмен жиров (увеличение липолиза в адипоцитах) и/или на обмен белков (нарушение синтеза белков в мышцах, способствующее развитию саркопении). Инсулинорезистентность оказывает влияние на работу сосудов (приводит к вазоконстриции и гипертензии), головного мозга (увеличивает потребление глюкозы), поджелудочной железы (уменьшает массу бета-клеток и чувствительность к глюкозе), костей (уменьшает костную массу и прочность кости) [144, 153].

Механизмы развития инсулинорезистентности в связи с ожирением осуществляются на нескольких уровнях: снижение доступа инсулина к мышцам в результате избыточной концентрации свободных жирных кислот (СЖК) (пререцепторный уровень), уменьшение числа рецепторов к инсулину вследствие гиперинсулинемии (рецепторный уровень) и подавление внутриклеточных каскадов в результате действия нескольких связанных с ожирением факторов (повышение уровней СЖК, нарушение на уровне секреции адипокинов и/или цитокинов) (пострецепторный уровень) [260].

Адипоциты и жировая ткань - ключевые факторы патогенеза инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Гипертрофированные дисфункциональные адипоциты обладают высокой способностью к липолизу, что приводит к увеличению высвобождения СЖК, а также к нарушению секреции адипокинов (рост уровней лептина и резистина, снижение уровня адипонектина и т.д.).

Существует две основные не взаимоисключающие гипотезы, позволяющие объяснить связь повышения уровня СЖК с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью. В соответствии с первой гипотезой увеличение объема висцерального жира приводит к росту концентрации СЖК, попадающих в печень через систему нижней полой вены, и инсулинорезистентность формируется на уровне печени, инициируя глюконеогенез и повышая концентрацию глюкозы в крови [56]. Некоторые авторы предполагают, что не только увеличение содержания СЖК в системе портальной вены, но и секреция провоспалительных цитокинов висцеральной жировой тканью способствуют формированию печеночной (а также системной) инсулинорезистентности [142].

В соответствии со второй гипотезой, на фоне положительного энергетического баланса ограниченная возможность жировой ткани к запасанию жиров приводит к переполнению и проникновению СЖК, как в висцеральную жировую ткань, так и в другие ткани (печень, мышцы, поджелудочная железа, почки, кости) [124, 153, 286]. В результате ограниченной способности не-жировых тканей окислять и/или запасать СЖК, накопление СЖК и/или их метаболически активных производных развивается инсулинорезистентность, а также клеточная липотоксичность и апоптоз, что приводит к нарушению функционирования соответствующих органов [286].

Помимо адипоцитов, в жировой ткани обнаружено большое количество клеток других типов, к которым относятся эндотелиальные, нервные и иммунокомпетентные клетки, например, моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, дендритные и тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, фибробласты, а также недифференцированные клетки-предшественники жировой ткани [103, 106, 284, 292]. Баланс между этими различными типами клеток значим в поддержании энергетического гомеостаза. В частности, размер и число адипоцитов и соотношение моноциты/макрофаги тесно связаны с ожирением и метаболическими расстройствами [103, 284].

Считается, что избыток жировой ткани играет ведущую роль в развитии воспаления [80]. Убедительно показано, что у человека и некоторых млекопитающих ожирение ассоциировано с инфильтрацией тканей макрофагами и другими иммунными клетками [61]. Гипертрофированные адипоциты могут создавать условия для локальной гипоксии, приводя к гибели соседних адипоцитов и макрофагальной инфильтрации. Инфильтрация макрофагами, в свою очередь, способствует секреции воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ТЫР-а), интерлейкин-6 (1Ь-6), экспрессии белка-хемоаттрактанта моноцитов (МСР)-1, с формированием местной и общей воспалительной реакции [269, 287], а также нарушению передачи сигнала инсулина.

Поскольку жировая ткань продуцирует гормоны и отвечает на гормональные сигналы, ожирение неизбежно сопровождается различными эндокринными альтерациями. Наиболее характерной из них является гиперинсулинемия, которая возникает как в результате увеличения образования инсулина, вызванного избытком жирных кислот и глюкозы, так и вследствие снижения клиренса инсулина в печени (возможно, также в почках и других органах и тканях) [260]. Гиперинсулинемия компенсируется уменьшением

экспрессии рецепторов инсулина и подавлением субстратов инсулинового рецептора 1/2, что усугубляет инсулинорезистентность [35, 260].

Хорошо известно внешнее сходство метаболических нарушений, вызываемых гиперинсулинемией и гиперкортизолемией, хотя механизмы, лежащие в его основе, продолжают оставаться предметом дискуссий [168, 269]. С одной стороны, известно, что висцеральная жировая ткань более чувствительна к действию кортизола по сравнению с подкожным жиром [168], поэтому избыток кортизола, наблюдаемый при синдроме Кушинга или кушингоидных состояниях, в том числе, стресс-зависимых, связан с развитием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и метаболических нарушений.

С другой стороны, у лиц с абдоминальным ожирением определяются аномалии функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, включая нарушение суточной вариабельности уровня кортизола, отсутствие реакции уровня кортизола на прием пищи и др. Этот феномен можно объяснить способностью висцеральной жировой ткани к секреции кортизола. Паракринное действие гормона на адипоциты может нарушать функции жировой ткани, способствуя увеличению адипогенеза, изменению метаболизма адипоцитов (увеличение или уменьшение липолиза), нарушению секреции адипокинов [168, 269], одновременно приводя к дисбалансу гипофизарно-адреналовую ось.

В стрессовых ситуациях, помимо повышения секреции кортизола, роль патогенетического фактора нарушений жирового обмена может сыграть увеличение уровней катехоламинов в крови, которое приводит к росту инсулинорезистентности [164]. Одним из последствий высвобождения адреналина становится липолиз, способствующий избыточному поступлению СЖК в клетки. Одновременно активация симпатической нервной системы обусловливает переход белой жировой ткани в бурую. Но репрессия рецепторов

катехоламинов сопровождается снижением активности бурой жировой ткани и развитием ожирения [122].

1.2. Жировая ткань как эндокринный орган. Роль жировой ткани в нормальном и аномальном функционировании репродуктивной системы

В течение длительного времени считалось, что основными функциями жировой ткани являются хранение запасенной энергии, теплоизоляция, а также термогенез [277]. Известно, что жировая ткань является важнейшим эндокринным органом в организме человека [16, 59], в котором происходят синтез и секреция различных биологически активных веществ, называемых адипокинами, оказывающих аутокринное, паракринное и эндокринное влияние [23, 87]. Адипокины играют важную роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, энергетическом гомеостазе, пищевом поведении, оказывают влияние на чувствительность тканей к инсулину, местный и системный иммунитет, адипогенез, ангиогенез и систему гемостаза [26, 64, 110]. По-видимому, как физиологические, так и патофизиологические эффекты ожирения на репродукцию реализуются через инсулинорезистентность и через изменение секреции адипокинов.

Импульсная секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, нормальная функция репродуктивной оси зависит от баланса энергии, для реализации которого необходимо адекватное (достаточное) потребление пищи и затраты на терморегуляцию [136, 244].

Висцеральное ожирение ассоциировано с высокими уровнями инсулина в плазме крови [216], что приводит к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и увеличению продукции андрогенов яичниками. Основной функцией ГСПГ в организме является доставка стероидных гормонов к тканям и органам-мишеням. Стимулирующее влияние на синтез ГСПГ оказывают эстрогены, гормон роста и гормоны щитовидной

железы; андрогены и инсулин, напротив, подавляют его продукцию [174]. Снижение уровней ГСПГ в плазме крови приводит к повышению концентрации свободного тестостерона и увеличению клиренса гормона, в целом, отражая избыточное влияние андрогенов и, в несколько меньшей степени, эстрогенов на ткани-мишени.

Повышение овариальной продукции андрогенов может компенсироваться активной ароматизацией, как в яичниках, так и в периферических тканях, в числе которых на первом месте стоит подкожный и висцеральный жир. В результате ожирение часто бывает взаимосвязано с относительной гиперэстрогенемией. Но повышение, под действием инсулина, опосредованного лютеинизирующим гормоном (ЛГ) стероидогенеза в тека-клетках яичников приводит к чрезмерному увеличению продукции яичниковых андрогенов [186, 200], которая не всегда преодолевается ароматизацией. Гиперандрогения увеличивает апоптоз клеток гранулезы, и это нарушает баланс взаимодействия клеток теки и гранулезы, что, в свою очередь, приводит к дисбалансу между андрогенами и эстрогенами. Одновременно экстрагонадная конверсия андрогенов в эстрогены влечет за собой сенсибилизацию гипофиза к действию гонадолиберина и предрасполагает к повышению секреции ЛГ [188]. Дополнительным фактором гиперандрогенемии в условиях гиперинсулинемии служит связывание инсулина не только с собственным рецептором, но и с рецептором инсулиноподобного фактора 1 (ЮБ-1), что способствует пролиферации тека-клеток, избыточному синтезу андрогенов и приводит к таким клиническим последствиям, как негроидный акантоз, гирсутизм и СПКЯ [138, 153, 231, 260, 269].

Неблагоприятное влияние ожирения на клетки фолликула ассоциировано со сниженными концентрациями антимюллерова гормона (АМГ) [113, 247]. Это отличает нарушения, возникшие в результате ожирения, от эндокринных

аномалий, связанных с СПКЯ, при котором из-за дисфункции клеток гранулезы секреция АМГ повышена. Помимо этого, у женщин с ожирением наблюдается повышение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, что указывает на значительную роль фолликулярного микроокружения в патогенезе возможных нарушений репродукции [238]. Считается, что повышение уровня С-реактивного белка у пациенток с ожирением является маркером окислительного стресса и хронического воспаления, снижающих потенциал развития ооцита [188, 238]. Эти факторы также могут оказывать неблагоприятное влияние на развитие эмбриона и имплантацию и являться причиной бесплодия [110]. В одном из исследований было выявлено, что обработка эмбрионов in vitro пальмитиновой кислотой - жирной кислотой, которая обнаруживается в матке и маточных трубах при ожирении, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора IGF-1 [85]. Беременности, наступившие после переноса таких эмбрионов, характеризовались повышением частоты развития у плода синдрома задержки роста, а также метаболического синдрома [145].

Важную роль в осуществлении функций женской репродуктивной системы играют синтезируемые в адипоцитах лептин, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) и TNF-а [22, 108, 188, 302].

Лептин (от греческого слова "Leptos" - мясо) представляет из себя полипептид молекулярной массой 16 кДа, состоящий из 167-аминокислот, который синтезируется преимущественно жировыми клетками, но также экспрессируется в гипоталамусе, гипофизе, желудке, плаценте и тканях молочной железы [77]. Впервые лептин был выделен на моделях мышей с мутацией гена ob. Рецептор лептина (Lepr), также называемый рецептором ожирения (Ob-R), является одним из трансмембранных доменных рецепторов и экспрессируется в сосудистых сплетениях [64]; на сегодняшний день выявлено

6 его изоформ. Среди них растворимые изоформы Ob-Re способны регулировать концентрацию лептина в сыворотке крови, тогда как только изоформа Ob-Rb обладает способностью к передаче сигнала внутрь клетки [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ведзижева Элина Руслановна, 2018 год

Список литературы

1. Аганезова Н.В. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины, Н.В. Аганезова, С.С. Аганезов // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 6. - С. 18-25.

2. Андреева Е.Н. Влияние комбинации сибутрамин/метформин на уровень антимюллерова гормона, углеводный и липидный обмены в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с метаболическим синдромом/ Е.Н. Андреева, О.Р. Григорян, Н.Н. Волеводз, Г.А. Мельниченко// Акушерство и гинекология. - 2016. - № 4. - С. 112-119.

3. Андрианова О.Л. Роль многофакторного подхода в лечении ожирения у женщин/ О.Л. Андрианова, Г.Х. Мирсаева, Р.М. Фазлыева, Л.А. Ибрагимова// Альманах клинической медицины. - 2015. - №S1. - С. 8-12.

4. Архипкина Т.Л. Особенности липидного спектра крови у женщин с синдромом поликистозных яичников/ Т.Л. Архипкина// Проблеми ендокринно! патологИ'. - 2017. - № 3(61). - С. 7-16.

5. Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников: Руководство для врачей / Под. Ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2007. - 368 с.

6. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск.// Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 1S. - С. 1121.

7. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза российские рекомендации. IV пересмотр. - М., 2009. - 80 С.

8. Донцов А.В. Патогенетические особенности развития метаболического синдрома у женщин/ А.В. Донцов// Проблемы женского здоровья. - 2013. - Т.8. -№ 2. - С. 69-73.

9. Иловайская И.А. Влияние ожирения у женщин на фертильность и вынашивание беременности / И.А. Иловайская // РМЖ. - 2016. - №1. - С. 32-37

10. Климонтов В.В. Снижение концентрации грелина у больных сахарным диабетом 2 типа: связь с ожирением гиноидного типа и метаболическими нарушениями/ В.В. Климонтов, А.И. Корбут, О.Н. Фазуллина и др.// В книге: Сахарный диабет - 2017: от мониторинга к управлению Материалы II Российской мультидисплинарной конференции с международным участием. -2017. - С. 56-59.

11. Косыгина А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани /А.В. Косыгина, О.В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. -2009. - Т.55, №1. - С.44-50.

12. Кузнецова Т.В. Ожирение и женская репродуктивная система/ Т.В. Кузнецова //Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2 (15). - С. 82-83.

13. Левенец С.А. Характер менструальной и репродуктивной функции у женщин с олигоменореей в периоде пубертата/ С.А. Левенец, Н.А. Удовикова, С.В. Новохатская // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2016. -№ 3 (68). - С. 38-39.

14. Манская Е.Г. Углеводный обмен у молодых женщин с первичным ожирением/ Е.Г. Манская, О.О. Хижняк// Международный эндокринологический журнал. - 2016. - № 3(75). - С. 91-94.

15. Манухин И.Б. Ановуляция и инсулино- резистентность/ И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай// - М.: 2006. - 416 с.

16. Марков П. Метаболическая и гормональная активность жировой ткани -значение медицинской практики/ П. Марков, Д. Марков //PEM: Psychology. Educology. Medicine. - 2016. - №1. - С. 60-67.

17. Махмуд Т. Ожирение как репродуктивный барьер. Готовы ли мы к этой проблеме?/ Т. Махмуд // Акушерство и гинекология. - 2015. - №7. - С. 21-25.

18. Мельниченко Г.А. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика/ Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова //

- М.: МИА. - 2004. — С. 16-43.

19. Мишарина Е.В. Ожирение и репродуктивная функция женщины/ Е.В. Мишарина, Е.И. Абашова, В.В. Потин// Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - №5 (65). - С. 64-74.

20. Можинская Ю.В. Ожирение как фактор риска репродуктивных неудач/ Ю.В. Можинская, С.Н. Белик, И.В. Подгорный, З.Е. Аветисян// Синергия Наук.

- 2017. - №16. - С.732-740.

21. Несина И.А. Ожирение как фактор риска развития НАЖБП. Подходы к коррекции избыточной массы тела и ожирения/ И.А. Несина, А.А. Люткевич, Н.Г. Белая // Медицинский совет. - 2014. - №17. - Р.33-36.

22. Панков Ю.А. Кисспептин и лептин в регуляции фертильности/ Ю.А. Панков // Молекулярная биология. - 2015. - № 5 (49). - С. 707.

23. Полякова Ю.В. Адипокины в норме и патологии/ Ю.В. Полякова, Б.В. Заводовский, Ю.Р. Ахвердян и др.// В сборнике: Сборник трудов научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива, посвященной 80-летию Волгоградского государственного медицинского университета. - 2015. - С.294-297.

24. Сакаева Н.А. Эффективность и безопасность дапаглифлозина (форсига) в лечении сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением/ Н.А. Сакаева, Т.И. Нехаева, Т.П. Трунина и др.// В сборнике: Хирургическая коррекция эндокринных нарушений сборник трудов,посвященный 25-летию отделения хирургической эндокринологии. Рязань. - 2017. - С. 216-218.

25. Сапрыкина Л.В. Гиперпластические процессы эндометрия: вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения/ Л.В. Сапрыкина, Ю.Э. Доброхотова, Н.А. Литвинова// Лечебное дело. - 2011. - №3. - С. 4-8.

26. Селятицкая В.Г. Адипокины при разных типах ожирения у женщин/ В.Г. Селятицкая, Б.Б. Пинхасов, О.И. Кузьминова // В книге: Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов молекулярно-клеточные и медико-экологические проблемы компенсации и приспособления. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины». Ответственный редактор: академик РАН, доктор медицинских наук, профессор В.А. Шкурупий. - 2015. - С. 256-257.

27. Смирнова Н.Н. Инсулинорезистентность и фенотипы ожирения/ Н.Н. Смирнова, Н.Б. Куприенко// В сборнике: Актуальные вопросы оздоровления детей и подростков с помощью стационарзамещающих технологий. сборник работ, посвященный 65-летию Консультативно-диагностического центра для детей №2. Санкт-Петербург. - 2016. - С. 79-86.

28. Тагиева Ф.А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины/ Ф.А. Тагиева// Актуальш проблеми сучасно! медицини: Вюник украшсько! медично! стоматолопчно! академп. - 2016. - Т. 16. - № 2 (54). - С. 317-320.

29. Хатипов С.Р. Исследование характера пищевого поведения пациентовс ожирением/ С.Р. Хатипов, Н.В. Страхова// Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2016. - №66. - С. 264-268.

30. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте:п, клиника, лечение. автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.01 / Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии Рос. АМН. — М, 1999 г. — 40 : ил.

31. Чернуха Г.Е. Эндокринно-метаболические характеристики больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников/ Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова, М.И. Купрашвили // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2. - С. 70-76.

32. Чумакова Г.А. Патогенетические механизмы лептинорезистентности/ Г.А. Чумакова, А.В. Отт, Н.Г. Веселовская и др.// Российский кардиологический журнал. - 2015. - № 4 (120). - С. 107-110.

33. Шелест Б.А. Взаимосвязь нарушений гормонов жировой ткани и интерлейкинов у больных артериальной гипертензией с коморбидной патологией/ Б.А. Шелест // Запорожский медицинский журнал. - 2017. - Т.19. № 2 (101). - С. 135-138.

34. Abella V. Leptin in the interplay of inflammation, metabolism and immune system disorders/ V. Abella, M. Scotece, J. Conde et al.// Nat Rev Rheumatol. -2017. - №13(2). - P.100-109.

35. Ader M. Variable hepatic insulin clearance with attendant insulinemia is the primary determinant of insulin sensitivity in the normal dog/ M. Ader, D. Stefanovski, S.P. Kim, et al.// Obesity (Silver Spring). 2013. - P.242-253.

36. Alberti K.G. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity/ K.G. Alberti, R.H. Eckel, S.M. Grundy et al.// Circulation. -2009. - Vol. 120. - P.1640-1645.

37. Al-Jefout M. Insulin resistance and obesity among infertile women with different polycystic ovary syndrome phenotypes/ M. Al-Jefout, N. Alnawaiseh, A. Al-Qtaitat et al.// Sci Rep. - 2017. - №7(1). - P.5339.

38. Altmae S, Haller K, Peters M et al. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report. Reprod Biomed Online. 2009. - №18(5). - P.651-657.

39. Alvarez-Blasco F., Botella-Carretero J. I., San Millan J. L. Escobar-Morreale H. F. Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women. Arch. Intern. Med. - 2006. - №166. - P.2081-2086.

40. Andreasson A.N., Carlsson A.C., Wandell P.E. High levels of leptin are associated with poor self-rated health in men and women with type 2 diabetes treated with metformin. Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2013. - №23(2). - P.11-12.

41. Angelidis G., Dafopoulos K., Messini C.I. et al. Ghrelin: new insights into female reproductive system-associated disorders and pregnancy // Reprod Sci. -2012. - Vol.19(9). - P. 903-910.

42. Anothaisintawee T., Udomsubpayakul U., McEvoy M. et al. Effect of Lipophilic and Hydrophilic Statins on Breast CancerRisk in Thai Women: A Cross-sectional Study.J Cancer. - 2016. - №7(9). - P. 1163-1168.

43. Ariyasu H., Takaya K., Tagami T. et al. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol.86(10). - P.4753-4758.

44. Azziz R, Carmina E, Chen Z et al. Polycystic ovary syndrome.Nat Rev Dis Primers. - 2016. - №2. - P.16057.

45. Badman M.K., Flier J.S. The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism // Gastroenterology. - 2007. - Vol.132. - P. 2103-2115.

46. Baldani D.P., Skrgatic L., Ougouag R. Polycystic Ovary Syndrome: Important Underrecognised Cardiometabolic Risk Factor in Reproductive-Age Women? Int J Endocrinol. - 2015. - №2015. - P.17.

47. Balsan GA, Vieira JL, Oliveira AM, Portal VL. Relationship between

adiponectin, obesity and insulin resistance// Rev Assoc Med Bras (1992). - 2015. -№61(1). - P.72-80.

48. Barber TM, Casanueva FF, Karpe F et al. Ghrelin levels are suppressed and show a blunted response to oral glucose in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2008. - №158(4). - P.511-516.

49. Bedaiwy M.A. Peritoneal fluid leptin is associated with chronic pelvic pain but not infertility in endometriosis patients // Human Reproduction. - 2005. - Vol.21. -P.788-791.

50. Behboudi-Gandevani S, Ramezani Tehrani F et al. Insulinresistance in obesity and polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis of observational studies// Gynecol Endocrinol. - 2016. - №32(5). - P.343-353.

51. Beral V.C. Ovarian cancer and body size: individual participant meta-analysis including 25,157 women with ovarian cancer from 47 epidemiological studies // PLoS Med. - 2012. - Vol.9. - P.100-120.

52. Bergman RN, Van Citters GW, Mittelman SD et al. Centralrole of the adipocyte in the metabolic syndrome. J Investig Med. - 2001. - №49(1). - P.119-126.

53. Berneis K, Rizzo M, Hersberger M, et al. Atherogenic forms of dyslipidaemia in women with polycystic ovary syndrome// Int J Clin Pract. - 2009. - №63. - P.56.

54. Beydoun H.A., Beydoun M.A., Wiggins N. et al. Relationship of obesity-related disturbances with LH/FSH ratio among postmenopausal women in the United States // Maturitas. - 2012. - Vol.71(1). - P.55-61.

55. Bik W., Baranowska-Bik A., Wolinska-Witort E. et al. The relationship between metabolic status and levels of adiponectin and ghrelin in lean women with polycystic ovary syndrome // Gynecol Endocrinol. - 2007. - Vol.23(6). - P.325-31.

56. Bjorntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis. - 1990. - №10(4). - P.493-496.

57. Blum C.A., Muller B., Huber P. et al. Low-grade inflammation and estimates

of insulin resistance during the menstrual cycle in lean and overweight women // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol.90. - P.3230-3235.

58. Boeing H. Obesity and cancer—the update 2013// Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol.27. - P.219-227.

59. Bohler H. Jr., Mokshagundam S., Winters S.J. Adipose tissue and reproduction in women // Fertil Steril. - 2010. - Vol.94(3). - P.795-825.

60. Booth A., Magnuson A., Fouts J., Foster M.T. Adipose tissue: an endocrine organ playing a role in metabolic regulation // Horm Mol Biol Clin Investig. - 2016. - V.26. - №1. - P. 25-42.

61. Boutens L., Stienstra R. Adipose tissue macrophages: going off track during obesity // Diabetologia. - 2016. - V. 59. - №5. - P. 879-894.

62. Bozic-Antic I., Ilic D., Bjekic-Macut J., Bogavac T. et al. Lipid accumulation product as a marker of cardiometabolic susceptibility in women with different phenotypes of polycystic ovary syndrome // Eur J Endocrinol. - 2016. - V.175. -№6. - P. 551-560.

63. Brinkoetter M., Magkos F., Vamvini M. et al. Leptin treatment reduces body fat but does not affect lean body mass or the myostatin-follistatin-activin axis in lean hypoleptinemic women // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2011. - V.301. - №1. -P. 99-104.

64. Budak E., Fernandez Sanchez M., Bellver J. et al. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system // Fertil Steril. - 2006. - Vol.85. - P. 1563-1581.

65. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. et al. Cross-sectional associations of resistin, coronary heart disease, and insulin resistance // J Clin Endocrinol Metab. -2006. - Vol. 91. - №1. - P. 64-68.

66. Cai X., Liu C., Mou S. Association between fat mass- and obesity-associated (FTO) gene polymorphism and polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. PLoS

ONE. - 2014. - №9. - Р. 869-872.

67. Campos D.B., Palin M.F., Bordignon V. et al. The 'beneficial' adipokines in reproduction and fertility // Int J Obes (Lond). - 2008. - V. 32. - №2. - P. 223-231.

68. Castillo-Martinez L, Lopez-Alvarenga JC, Villa AR, Gonzalez-Barranco J. Menstrual cycle length disorders in 18- to 40-y-old obese women // Nutrition. - 2003. - V.19. - P. 317-320.

69. Cauley JA, McTiernan A, Rodabough RJ, et al. Statin use and breast cancer: prospective results from the Women's Health Initiative. Journal of the National Cancer Institute. - 2006. - №98. - Р.700-707.

70. Chabrolle C., Tosca L., Crochet S. Tesseraud S, Dupont J. Expression of adiponectin and its receptors (AdipoR1 and AdipoR2) in chicken ovary: potential role in ovarian steroidogenesis // Domestic Animal Endocrinology. - 2007а. - Vol.33(4). -P.480-487.

71. Chabrolle C., Tosca L., Dupont J. Regulation of adiponectin and its receptors in rat ovary by human chorionic gonadotrophin treatment and potential involvement of adiponectin in granulosa cell steroidogenesis // Reproduction. - 2007b. -Vol.133(4). - P.719-731.

72. Chabrolle C., Tosca L., Rame C. et al. Adiponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells // Fertil Steril. - 2009. - Vol.92(6). - P. 1988-1996.

73. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A. A prospective study of dietary carbohydrate quantity and quality in relation to risk of ovulatory infertility // European journal of clinical nutrition. - 2009. - Vol.63(1). - P.78-86.

74. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A. Diet and lifestyle in the prevention of ovulatory disorder infertility // Obstetrics and gynecology. - 2007. -Vol.110(5). - P.1050-1058.

75. Chen W,.Balland E, Cowley MA. Hypothalamic InsulinResistance in Obesity:

Effects on Glucose Homeostasis// Neuroendocrinology. -2017. - №104(4). - P.364-381.

76. Chen X., Jia X., Qiao J. Adipokines in reproductive function: a link between obesity and polycystic ovary syndrome // J Mol Endocrinol. - 2013. -Vol.50(2). - P.21-37.

77. Chou S.H., Mantzoros C. 20 years of leptin: role of leptin in human reproductive disorders // J Endocrinol. - 2014. - Vol.223(1). - P.49-62.

78. Chou S.H., Chamberland J.P., Liu X. Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea // PNAS. - 2011. - Vol.108. - P.6585-6590.

79. Christensen AI, Ekholm O, Davidsen M, Juel K. SundhedogsygelighediDanmark 2010 &udviklingensiden 1987. The National Health Interview Survey 2010. Copenhagen: National Institute of Public Health; 2012. - 112 P.

80. Cinkajzlova A, Mraz M, Haluzik M. Lymphocytes and macrophages in adiposetissue in obesity: markers or makers of subclinical inflammation?// Protoplasma. - 2017. - №254(3). - P.1219-1232.

81. Clempson A.M., Pollott G.E., Brickell J.S. Evidence that leptin genotype is associated with fertility, growth, and milk production in Holstein cows // Journal of Daily Science. - 2011. - Vol.94. - P.3618-3628.

82. Coles CA. Adipokines in Healthy Skeletal Muscle and Metabolic Disease// Adv Exp Med Biol. - 2016. - №900. - P. 133-160.

83. Comninos A.N., Jayasena C.N., Dhillo W.S. The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction // Hum Reprod Update. - 2014. - Vol.20(2). -P.153-174.

84. Conway GS, Agrawal R, Betteridge DJ, Jacobs HS. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). - 1992. - №37(2). - P. 119-125.

85. Crujeiras A.B., Casanueva F.F. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge // Hum Reprod Update. - 2015. - №21(2). - Р.249-261.

86. Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans // Endocrinology. - 2000. - Vol.141(11). -P.4255-61.

87. de Ferranti S., Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences // Clin Chem. - 2008. - Vol.54. - P.945-955.

88. Derosa G, Cicero AF, D'Angelo A, et al. Effects of n-3 pufas on fasting plasma glucose and insulin resistance in patients with impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance. Biofactors. - 2016. - №42. - Р.316-322.

89. Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG, Kandarakis SA, Chrousos GP: Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS// Trends Endocrinol Metab. -2007. - №18. - P.280.

90. Dilbaz B., Cinar M., Ozkaya E., et al. Health related quality of life among different PCOS phenotypes of infertile women. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2012. - №13. - Р.247-252.

91. Donato Jr. J., Cravo R.M., Frazao R. et al. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction // Neuroendocrinology. - 2011. - Vol.93(1). -P.9-18.

92. Donato J. Jr., Cravo R.M., Frazao R. Leptin's effect on puberty in mice is relayed by the ventral premammillary nucleus and does not require signaling in Kiss1 neurons // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol.121. - P.355-368.

93. Dos Santos E., Pecquery R., de Mazancourt P. Adiponectin and reproduction // Vitam Horm. - 2012. - Vol.90. - P.187-209.

94. Dos Santos E., Serazin V., Morvan C. Adiponectin and leptin systems in human endometrium during window of implantation // Fertility and Sterility. - 2012. -Vol.97. - P. 771-778.

95. Douchi T, Kuwahata R, Yamamoto S, Oki T, Yamasaki H, Nagata Y. Relationship of upper body obesity to menstrual disorders. Acta ObstetGynecolScand. - 2002. - №81. - P. 147-150.

96. Dovolou E, Messinis IE, Periquesta E, et al. Ghrelin accelerates in vitro maturation of bovine oocytes. Reprod Domest Anim. - 2014. - №49(4). - P.665-672.

97. Drolet R., Bélanger C., Fortier M. et al. Fat depot-specific impact of visceral obesity on adipocyte adiponectin release in women // Obesity. - 2009. - Vol.17(3). -P.424-430.

98. Eaton M, Eklof J, Beal JR, Sahmoun AE. Statins and breast cancer in postmenopausal women without hormone therapy. Anticancer research. - 2009. -№29. - P.5143-5148.

99. Eftekhari E, Zafari A, Gholami M. Physical activity, lipid profiles and leptin// J Sports Med Phys Fitness. - 2016. - №56(4). - P.465-469.

100. Rojas J., Chaves M., Olivar L., Rojas M., et al. Polycystic Ovary Syndrome, Insulin Resistance, and Obesity: Navigating the Pathophysiological Labyrinth // Int J Reprod Med. - 2014. - Vol. 2014. - Art. ID 719050. - 17p.

101. Escobar-Morreale HF, Villuendas G, Botella-Carretero JI, et al. Adiponectin and resistin in PCOS: a clinical, biochemical and molecular genetic study. Hum Reprod. - 2006. - №21(9). - P.2257-2265.

102. Escobar-Morreale H.F., Insenser M., Corton M. Proteomics and genomics: a hypothesis-free approach to the study of the role of visceral adiposity in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome // Proteomics. - 2008. - Vol.23. -P.2444-455.

103. Esteve Ràfols M. Adipose tissue: cell heterogeneity and functional diversity //

Endocrinol. Nutr. - 2014. - Vol.61. - P.100-112.

104. Evans JJ, Anderson GM. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides. Hum Reprod Update. -

2012. - №18(3). - P.313-332.

105. Ewens K.G., Jones MR, Ankener W et al. FTO and MC4R gene variants are associated with obesity in polycystic ovary syndrome. PLoS ONE. - 2011. - №6(1). -P.163-169.

106. Exley M., Hand L. E., O'Shea D. The interplay between the immune system and adipose in obesity // J. Endocrinol. - 2014. - Vol.223. - P.41-48.

107. Ezeh U., Yildiz B.O., Azziz R. Referral bias in defining the phenotype and prevalence of obesity in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. -

2013. - №98. - P. 1088-1096.

108. Fain J.N., Buehrer B., Bahouth S.W. et al. Comparison of messenger RNA distribution for 60 proteins in fat cells vs the nonfat cells of human omental adipose tissue // Metabolism. - 2008. - Vol.57. - P. 1005-15.

109. Fietta P. Focus on leptin, a pleiotropic hormone // Minerva Med. - 2005. -Vol.96. - P. 65-75.

110. Fischer-Posovszky P., Wabitsch M., Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue—an update // Horm Metab Res. - 2007. - Vol.39. - P.314-321.

111. Flake GP, Andersen J, Dixon D. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review. Environ Health Perspect. - 2003. - №111(8). - P.1037-1054.

112. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999-2010. JAMA. - 2012. - №307. - P.491-497.

113. Freeman E.W., Gracia C.R., Sammel M.D. et al. Association of anti-mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women // Fertil Steril. - 2007. -Vol.87(1). - P.101-106.

114. Fusco A, Bianchi A, Mancini A et al. Effects of ghrelin administration on endocrine and metabolic parameters in obese women with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. - 2007. - №30(11). - P.948-956.

115. Galliano D., Bellver J. Female obesity: short- and long-term consequences on the offspring // Gynecol Endocrinol. - 2013. - Vol.29(7). - P.626-631.

116. Gao T, Wu L, Chang F, Cao G. Low circulating ghrelin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis// Endocr J. -2016. - №63(1). - P.93-100.

117. García M.C., López M., Alvarez C.V. Role of ghrelin in reproduction // Reproduction. - 2007. - Vol.133(3). - P.531-40.

118. Garcia V, Orostica L, Poblete C, et al. Endometria from obese PCOS women with hyperinsulinemia exhibit altered adiponectin signaling. Hor Metab Res. - 2015. -№47(12). - P.901-909.

119. Garin MC, Butts SF, Sarwer DB et al. Ghrelin is independently associated with anti-mullerianhormone levels in obese but not non-obese women with polycystic ovary syndrome. Endocrine. - 2017. - №55(3). - P.907-913.

120. Genazzani AD, Santagni S, Rattighieri E et al. Modulatory role of D-chiro-inositol (DCI) on LH and insulin secretion in obese PCOS patients. Gynecol Endocrinol. - 2014. - №30(6). - P.438-443.

121. Gibson W., Liu J., Gaylinn B. et al. Effects of glucose and insulin on acyl ghrelin and desacyl ghrelin, leptin, and adiponectin in pregnant women with diabetes // Metabolism. - 2010. - Vol.59(6). - P.841-847.

122. Gil A, Olza J, Gil-Campos M, Gomez-Llorente C, Aguilera CM. Is adipose tissue metabolically different at different sites? Int J Pediatr Obes. - 2011. -№6(Suppl 1).- P.13-20.

123. Gosman G.G., King W.C., Schrope B. et al. Reproductive health of women electing bariatric surgery. Fertil. Steril. - 2010. - №94. - P. 1426-1431.

124. Guebre-Egziabher F, Alix PM, Koppe L, et al. Ectopic lipid accumulation: a potential cause for metabolic disturbances and a contributor to the alteration of kidney function. Biochimie. - 2013. - №95(11). - Р.1971-1979.

125. Guido M, Romualdi D, De Marinis L et al. Administration of exogenous ghrelin in obese patients with polycystic ovary syndrome: effects on plasma levels of growth hormone, glucose, and insulin. FertilSteril. - 2007. - №88(1). - Р.125-130.

126. Gul OO, Cander S, Gul B et al. Evaluation of insulinresistance and plasma levels for visfatin and resistin in obese and non-obese patients with polycystic ovary syndrome// Eur Cytokine Netw. - 2015. - №26(4). - P.73-78.

127. Guldbrandsen K, Hâkonsen LB, Ernst A et al. Age of menarche and time to pregnancy. Hum Reprod. - 2014. - №29(9). - Р.202058-64.

128. Guleria AK, Syal SK, Kapoor A et al. Cardiovascular disease risk in young Indian women with polycystic ovary syndrome.Gynecol Endocrinol. - 2014. -№30(1). - Р.26-29.

129. Gutman G., Barak V., Maslovitz S. Recombinant luteinizing hormone induces increased production of ovarian follicular adiponectin in vivo: implications for enhanced insulin sensitivity // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol.91(5). - P. 18371841.

130. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R. Adipocytokines—novel link between inflammation and vascular function? // J Physiol Pharmacol. - 2006. - Vol.57. - P. 505-528.

131. Haukka J, Sankila R, Klaukka T, et al. Incidence of cancer and statin usagerecord linkage study. International journal of cancer Journal international du cancer. -2010. - №126. - Р.279-284.

132. Hausman G.J., Barb C.R., Lents C.A. Leptin and reproductive function // Biochimie. - 2012. - Vol.94(10). - P.2075-2081.

133. Hayman LL, Himmelfarb CD. Statins and Cardiovascular Health: Controversy, Consensus, and Clinical Judgment.J Cardiovasc Nurs. - 2017. -№32(2). - P.90-92.

134. Heidemann C., Sun Q., van Dam R.M. et al. Total and highmolecular- weight adiponectin and resistin in relation to the risk for type 2 diabetes in women // Ann Intern Med. - 2008. - Vol.149(5). - P.307-316.

135. Herbst KL, Amory JK, Brunzell JD et al. Testosteroneadministration to menincreaseshepaticlipaseactivity and decreasesHDL and LDLsize in 3wk. Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2003. - №284(6). - P.1112-1118.

136. Hill J.W., Elmquist J.K., Elias C.F. Hypothalamic pathways linking energy balance and reproduction // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2008. - Vol.294(5). -P.827-832.

137. Hirschberg AL, Naessen S, Stridsberg M et al. Impairedcholecystokinin secretion and disturbed appetite regulation in women with polycystic ovary syndrome.GynecolEndocrinol. - 2004. - №19(2). - P.79-87.

138. Hong SH, Sung YA, Hong YS et al. Polycystic ovary morphology is associated with insulinresistance in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). - 2017. - №87(4). - P.375-380.

139. Howick K., Griffin B.T., Cryan JF, Schellekens H. From Belly to Brain: Targeting the Ghrelin Receptor in Appetite and Food Intake Regulation// Int J Mol Sci. - 2017.- №18(2).

140. Irfan A, Mughal IA, Jalali S. Effect of metformin hydrochloride in correcting hyperinsulinemia and high leptin levels in treatment of infertile polycystic patients. J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2013. - №25(1-2). - P.8-11.

141. Israel D., Chua S. Jr. Leptin receptor modulation of adiposity and fertility // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol.21. - P.10-16.

142. Item F, Konrad D. Visceral fat and metabolic inflammation: the portal theory revisited. Obes Rev. - 2012. - №13(Suppl 2). - P.30-39.

143. Jain A, Polotsky AJ, Rochester D, et al. Pulsatile luteinizing hormone amplitude and progesterone metabolite excretion are reduced in obese women. J ClinEndocrinolMetab. - 2007. - №92. - P.2468-2473.

144. Jo J, Gavrilova O, Pack S, et al. Hypertrophy and/or hyperplasia: dynamics of adipose tissue growth. PLoS Comput Biol. - 2009. - №5(3). - P.324.

145. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R. Obesity and reproductive function // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2012. - Vol.39(4). - P.479-93.

146. Jungheim E.S., Travieso J.L., Hopeman M.M. Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility // Nutr Rev. - 2013. - Vol.71. - P.3-8.

147. Jungheim ES, Moley KH. Current knowledge of obesity's effects in the pre and periconceptional periods and avenues for future research. Am J ObstetGynecol. -2010. - №203. - P.525-530.

148. Kabir M, Catalano KJ, Ananthnarayan S, et al. Molecular evidence supporting the portal theory: a causative link between visceral adiposity and hepatic insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2005. - №288(2). - P.454-461.

149. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocrine Reviews. - 2005. - V. 26. - №3. - P. 439-451.

150. Karakas S.E., Perroud B., Kind T., et al. Changes in plasma metabolites and glucose homeostasis during omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in women with polycystic ovary syndrome // BBA Clin. - 2016. - V.5. - P. 179-185.

151. Kaser S., Kaser A., Sandhofer A. Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - V. 309. - №2. - P. 286-290.

152. Katsikis I., Mouslech T., Kourtis A. et al. Oligo-ovulation or anovulation and hyperandrogenemia contribute to the decreased serum adiponectin levels in normal-weight women with PCOS with obesity and insulin resistance. // Fertil Steril. - 2009. - V. 91. №4. - P.3.

153. Kawai M., de Paula F.J., Rosen C.J. New insights into osteoporosis: the bone-fat connection // J Intern Med. - 2012. - V. 272. - №4. - P. 317-329.

154. Kelesidis T., Mantzoros C.S. The emerging role of leptin in humans // Pediatr Endocrinol Rev. - 2006. - Vol.3. - P.239-248.

155. Khomami M.B., Tehrani F. R., Hashemi S., et al. Of PCOS symptoms, hirsutism has the most significant impact on the quality of life of Iranian women. PLoS ONE. - 2015. - №10 (4). - P.608-614.

156. Kim C, Kong S, Krauss RM et al. Endogenous Sex Steroid Hormones, Lipid Subtractions, and Ectopic Adiposity in Asian Indians. Metab Syndr Relat Disord. -2015. - №13(10). - P.445-452.

157. Kim JJ, Choi YM. Dyslipidemia in women with polycysticovarysyndrome// Obstet Gynecol Sci. - 2013. - №56(3). - P.137-142.

158. Kirschner MA, Samojlik E, Drejka M et al. Androgen-estrogen metabolism in women with upper body versus lower body obesity// J Clin Endocrinol Metab. -1990. - №70(2). - P.473-479.

159. Korhonen S, Hippeläinen M, Vanhala M, et al. The androgenic sex hormone profile is an essential feature of metabolic syndrome in premenopausal women: a controlled community-based study// Fertil Steril. - 2003. - №79(6). - P.1327-1334.

160. Kozarsky KF, Donahee MH, Glick JM et al. Gene transfer and hepaticoverexpression of the HDL receptor SR-BI reduces atherosclerosis in the cholesterol-fedLDL receptor-deficient mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2000. -№20(3). - P.721-727.

161. Kwon O, Kim KW, Kim MS. Leptin signalling pathways in hypothalamic neurons// Cell Mol Life Sci. - 2016. - №73(7). - P.1457-1477.

162. Lagaly DV, Aad PY, Grado-Ahuir JA, et al. Role of adiponectin in regulating ovarian theca and granulosa cell function. Mol Cell Endocrinol. - 2008. -№284(1).-P.38-45.

163. Laitinen J., Taponen S, Martikainen H et al. Body size from birth to adulthood as a predictor of self-reported polycystic ovary syndrome symptoms. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - №27. - P.710-715.

164. Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA, et al. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome--causes, consequences and therapeutic implications. Pharmacol Ther. - 2010. - №126(2). - P. 159-172.

165. Lecke SB, Mattei F, Morsch DM, Spritzer PM. Abdominal subcutaneous fat gene expression and circulating levels of leptin and adiponectin in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. - 2011. - №95. - P.2044-2049.

166. Lecke SB, Morsch DM, Spritzer PM. Association between adipose tissue expression and serum levels of leptin and adiponectin in women with polycystic ovary syndrome. Genet Mol Res. - 2013. -№12. - P.4292-4296.

167. Lee B., Shao J. Adiponectin and energy homeostasis // Rev Endocr Metab Disord. - 2014. - №15(2). - P.149-156.

168. Lee MJ, Pramyothin P, Karastergiou K, Fried SK. Deconstructing the roles of glucocorticoids in adipose tissue biology and the development of central obesity. Biochim Biophys Acta. Biochim Biophys Acta. - 2014. - №1842(3). - P.473-481.

169. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA et al. Endocrine society, diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J ClinEndocrinolMetab. - 2013. - №98(12). - P.4565-4592.

170. Li S, Huang X, Zhong H, et al. Low circulating adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: an updated metaanalysis. Tumour Biol. - 2014. -№35. - P.3961-3973.

171. Licinio J., Caglayan S., Ozata M. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - Vol.101. - P. 4531-4536.

172. Lim S.S., Davies M.J., Norman et al. Overweight, obesity and central obesity

in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. - 2012. - №18. - P.618-637.

173. Lin AW, Lujan ME. Comparison of dietaryintake and physical activity between women with and without polycystic ovary syndrome: a review. AdvNutr. -

2014. - №5(5). - P.486-496.

174. Linkov F, Edwards R, Balk J et al. Endometrial hyperplasia, endometrial cancer and prevention: gaps in existing research of modifiable risk factors// Eur J Cancer. - 2008. - №44(12). - P.1632-1644.

175. Lizneva D., Suturina L, Walker W. et al. The criteria, prevalence and phenotypes of PCOS. Fertil. Steril. - 2016. - №106. - P.6-15.

176. Lord E., Ledoux S., Murphy B.D. Expression of adiponectin and its receptors in swine // Journal of Animal Science. - 2005. - Vol.83(3). - P.565-578.

177. Lorenzi T., Meli R., Marzioni D. et al. Ghrelin: a metabolic signal affecting the reproductive system // Cytokine Growth Factor Rev. - 2009. - Vol.20. - P. 137-152.

178. Louwers Y.V., Rayner NW, Herrera BM et al. BMI-associated alleles do not constitute risk alleles for polycystic ovary syndrome independently of BMI: a case-control study. PLoS ONE. - 2014. - №9. - P.873-875.

179. Luque-Ramirez M., Alpanés M, Sanchon R, et al. Referral bias in female functional hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. -

2015. - №173. - P.603-610.

180. Maillard V., Uzbekova S., Guignot F. et al. Effect of adiponectin on bovine granulosa cell steroidogenesis, oocyte maturation and embryo development // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2010. - Vol.8. - P.25.

181. Manneras-Holm L, Leonhardt H, Kullberg J, et al. Adipose tissue has aberrant morphology and function in PCOS: enlarged adipocytes and low serum adiponectin, but not circulating sex steroids, are strongly associated with insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - №96. - P.304-311.

182. Mantzoros C.S. Leptin in relation to the lipodystrophyassociated metabolic syndrome // Diabetes Metab J. - 2012. - Vol.36(3). - P.181-189.

183. Mantzoros C.S., Flier J.S., Rogol A.D. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.82. - P. 10661070.

184. Mantzoros C.S., Magkos F., Brinkoetter M. et al. Leptin in human physiology and pathophysiology // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2011. - Vol.301(4). -P.567-584.

185. Meier U., Gressner A.M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin // Clin Chem. - 2004. - Vol.50(9). - P. 1511-1525.

186. Metwally M., Li T.C., Ledger W.L. The impact of obesity on female reproductive function // Obes Rev. - 2007. - Vol.8(6). - P.515-523.

187. Micanti F, Iasevoli F, Cucciniello C et al. The relationship between emotional regulation and eating behaviour: a multidimensional analysis of obesity psychopathology. Eat Weight Disord. - 2017. - №22(1). - P. 105-115.

188. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review // Metabolism. - 2013. - Vol.62(4). - P.457-78.

189. Minn A.H., Patterson N.B., Pack S. et al. Resistin is expressed in pancreatic islets. Biochemical and Biophysical Research // Communications. - 2003. -Vol.310(2). - P.641-645.

190. Mitchell M., Armstrong D.T., Robker R.L. Adipokines: implications for female fertility and obesity // Reproduction. - 2005. - Vol.130. - P.583-97.

191. Mittelman SD, Van Citters GW, Kirkman EL, Bergman RN. Extremeinsulin resistance of the central adiposedepot in vivo. Diabetes. 2002;51(3):755-61.

192. Mohammadi E, Rafraf M, Farzadi L, et al. Effects of omega-3 fatty acids supplementation on serum adiponectin levels and some metabolic risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Asia Pac J ClinNutr. - 2012. - №21. -P.511-518.

193. Moore AM, Campbell RE. Polycystic ovary syndrome: Understanding the role of the brain// Front Neuroendocrinol. - 2017. - №46. - P.1-14.

194. Moran L. Weight management to improve outcomes in infertility. In: Tarlatzis BC, Bulun SE, editors. Transforming reproductive medicine worldwide. Birmingham: American Society for Reproductive Medicine. - 2013. - P.66-73.

195. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ. The use of anti-mullerian hormone in predicting menstrual response after weight loss in overweight women with polycystic ovary syndrome. J ClinEndocrinolMetab. - 2007. - №92(10). -P.3796-3802.

196. Morash B.A., Ur E., Wiesner G. et al. Pituitary resistin gene expression: effects of age, gender and obesity // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol.79(3). - P. 149-156.

197. Moreno-Aliaga M.J., Lorente-Cebrian S., Martinez J.A. Regulation of adipokine secretion by n-3 fatty acids // Proc Nutr Soc. - 2010. - Vol.69(3). - P.324-332.

198. Morris D.L., Rui L. Recent advances in understanding leptin signaling and leptin resistance // American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2009. - Vol.297. - Vol.1247-1259.

199. Motta A.B. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome // Curr Pharm Des. - 2012. - Vol.18(17). - P.2482-2491.

200. Mu N, Zhu Y, Wang Y et al. Insulin resistance: a significant risk factor of endometrial cancer// Gynecol Oncol. - 2012. - №125(3). - P.751-757.

201. Muccioli G., Lorenzi T., Lorenzi M. Beyond the metabolic role of ghrelin: a new player in the regulation of reproductive function // Peptides. - 2011. -

Vol.32(12). - P.2514-2521.

202. Munir I., Yen H.W., Baruth T. et al. Resistin stimulation of 17a-hydroxylase activity in ovarian theca cells in vitro: relevance to polycystic ovary syndrome // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-2005. - Vol.90(8). - P.4852-4857.

203. Murakami N., Hayashida T., Kuroiwa T. et al. Role for central ghrelin in food intake and secretion profile of stomach ghrelin in rats // J Endocrinol. - 2002. -Vol.174(2). - P.283-288.

204. Naderpoor N, Shorakae S, de Courten Bet al.Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. - 2015. - №21(5). - P.560-574.

205. O'Brien S.M., Fitzgerald P., Scully P. et al. Impact of gender and menstrual cycle phase on plasma cytokine concentrations // Neuroimmunomodulation. - 2007.

- Vol.14. - P. 84-90.

206. Ogbuji Q.C. Obesity and reproductive performance in women // Afr J Reprod Health. - 2010. - Vol. 14(3). - P. 143-151.

207. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents, 1999-2010. JAMA. - 2012.

- №307. - P.483-490.

208. Ogura K., Irahara M., Kiyokawa M. Effects of leptin on secretion of LH and FSH from primary cultured female rat pituitary cells // European Journal of Endocrinology. - 2001. - Vol.144. - P.653-658.

209. Ollila MM, Piltonen T, Puukka K et al. Weight Gain and Dyslipidemia in Early Adulthood Associate With PolycysticOvarySyndrome: Prospective Cohort Study// J Clin Endocrinol Metab. - 2016. - №101(2). - P.739-747.

210. Orio F Jr, Palomba S, Spinelli L et al. The cardiovascularrisk of youngwomen with polycysticovarysyndrome: an observational, analytical, prospective case-control

study.J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - №89(8). - P.3696-3701.

211. Oro'stica L, Astorga I, Plaza-Parrochia F, et al. Proinflammatory environment and role of TNF-alpha in endometrial function of obese women having polycystic ovarian syndrome. Int J Obes (Lond). - 2016. - №40(11). - P. 1715-1722.

212. Ouchi N., Shibata R., Walsh K. Cardioprotection by adiponectin // Trends Cardiovasc Med. - 2006. - Vol.16(5). - P. 141-6.

213. Ozgen IT, Aydin M, Guven A, Aliyazicioglu Y. Characteristics of polycystic ovarian syndrome and relationship with ghrelin in adolescents.J PediatrAdolesc Gynecol. - 2010. №23(5). - P.285-289.

214. Ozler S, Oztas E, Tokmak A et al. The association of thiol/disulphide homeostasis and lipid accumulation index with cardiovascular risk factors in overweight adolescents with polycystic ovary syndrome// Clin Endocrinol (Oxf). -2016. - №84(4). - P.516-523.

215. Patel L., Buckels A.C., Kinghorn I.J. et al. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPARy activators. Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - Vol.300(2). - P.472-476.

216. Payette C., Blackburn P., Lamarche B. et al. Sex differences in postprandial plasma tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and C-reactive protein concentrations // Metabolism. - 2009. - Vol.58(11). - P. 1593-1601.

217. Pepene CE. Evidence for visfatin as an independent predictor of endothelial dysfunction in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). - 2012. - №76. - P. 119-125.

218. Petzel M. Action of leptin on bone and its relationship to menopause // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2007. - Vol.151(2). - P. 195199.

219. Phelan N, O'Connor A, KyawTun T, et al. Hormonal and metabolic effects of polyunsaturated fatty acids in young women with polycystic ovary syndrome: results

from a cross-sectional analysis and a randomized, placebo-controlled, crossover trial. Am J ClinNutr. - 2011. - №93. - P.652-662.

220. Phelan N, O'Connor A, Kyaw-Tun T, et al. Lipoprotein subclass patterns in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) compared with equally insulin-resistant women without PCOS// J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - №95. - P.3933.

221. Pietilainen K.H., Kannisto K., Korsheninnikova E. Acquired obesity increases CD68 and tumor necrosis factor-a and decreases adiponectin gene expression in adipose tissue: a study in monozygotic twins // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol.91. - P.2776-2781.

222. Pisto P., Ukkola O., Santaniemi M. et al. Plasma adiponectin— an independent indicator of liver fat accumulation // Metabolism. - 2011. - Vol.60(11). - P. 1515-20.

223. Pocobelli G, Newcomb PA, Trentham-Dietz A, et al. Statin use and risk of breast cancer. Cancer. - 2008. - №112. - P.27-33.

224. Polak K, Czyzyk A, Simoncini T, Meczekalski B. New markers of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. - 2017. - №40(1). -P.1-8.

225. Popovska-Dimova Z, Krstevska B et al. The frequency of insulin resistance calculated upon the basis of a fasting glucose to insulin ratio and characteristics of insulin resistant women with polycystic ovary syndrome. Prilozi. - 2006. - №27(1). -P.87-95.

226. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Obesity and reproduction: an educational bulletin // Fertil Steril. - 2008. - Vol.90 (Suppl 5). -P.21-29.

227. Primeau V, Coderre L, Karelis AD et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond). - 2011. - №35(7). - P.971-981.

228. Purcell S.H., Moley K.H. The impact of obesity on egg quality // J Assist

Reprod Genet. - 2011. - Vol.28(6). - P.517-524.

229. Rachon D, Teede H. Ovarian function and obesity: interrelationship, impact on women's reproductive lifespan and treatment options. Mol Cell Endocrinol. - 2010. -№316. -P. 172-179.

230. Rak-Mardyla A. Ghrelin role in hypothalamus-pituitary-ovarian axis // J Physiol Pharmacol. - 2013. - Vol.64(6). - P. 695-704.

231. Reid SP, Kao CN, Pasch L et al. Ovarian morphology is associated with insulinresistance in women with polycystic ovary syndrome: a cross sectional study.Fertil Res Pract. - 2017. - №3. - P.8.

232. Ren J., Anversa P.The insulin-like growth factor I system: physiological and pathophysiological implication in cardiovascular diseases associated with metabolic syndrome // Biochem Pharmacol. - 2015. - Vol.93(4). - P.409-417.

233. Repaci A., Gambineri A., Pagotto U. Ghrelin and reproductive disorders // Mol Cell Endocrinol. - 2011. - Vol.340(1). - P. 70-79.

234. Reverchon M, Rame C, Bertoldo M, Dupont J. Adipokines and the female reproductive tract. Int J Endocrinol. - 2014. - №2014. - P.232454.

235. Reverchon M., Cornuau M., Rame C. Resistin decreases insulin-like growth factor I-induced steroid production and insulin-like growth factor I receptor signaling in human granulosa cells // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol.100. - P.247-255.

236. Rizk NM, Sharif E. Leptin as well as free leptin receptor is associated with polycystic ovary syndrome in young women. Int J Endocrinol. - 2015. - №2015. -P.927805.

237. Roa J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: Roles of central energy sensors and key molecular mediators // Mol Cell Endocrinol. -2014. -№397(1-2). - P.4-14.

238. Robker RL, Akison LK, Russell DL. Control of oocyte release by progesterone receptor-regulated gene expression// Nucl Recept Signal. - 2009. - №7. - P. 12.

239. Rochester D, Jain A, Polotsky AJ, et al. Partial recovery of luteal function after bariatric surgery in obese women. Fertil Steril. - 2009. - №92. - P. 1410-1415.

240. Rohla M, Weiss TW. Metabolic syndrome, inflammation and atherothrombosis// Hamostaseologie. - 2013. - №33(4). - P.283-294.

241. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. - 2004. - №19. - P. 41-47.

242. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. - 2004. - №81. - P.19-25.

243. Sakurai T, Iimuro S, Araki A et al. Age-associated increase in abdominal obesity and insulin resistance, and usefulness of AHA/NHLBI definition of metabolic syndrome for predicting cardiovascular disease in Japanese elderly with type 2 diabetes mellitus. Gerontology. - 2010. - №56(2). - P.141-149.

244. Sanchez-Garrido M.A., Tena-Sempere M. Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins // Horm Behav. - 2013. - Vol.64. - P. 187-194.

245. Sánchez-Solana B., Laborda J., Baladrón V. Mouse resistin modulates adipogenesis and glucose uptake in 3T3-L1 preadipocytes through the ROR1 receptor // Molecular Endocrinology. - 2012. - Vol.26(1). - P. 110-127.

246. Santoro N, Lasley B, McConnell D, et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of Women's Health across the Nation (SWAN) daily hormone study. J ClinEndocrinolMetab. - 2004. - №89. - P.2622-2631.

247. Santoro N., Lasley B., McConnell D. et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol.89(6). - P.2622-2631.

248. Saponaro C, Gaggini M, Carli F, Gastaldelli A. The Subtle Balance between Lipolysis and Lipogenesis: A Critical Point in Metabolic Homeostasis// Nutrients. -2015. - №7(11). - P.9453-9474.

249. Sari R, Eray E, Ozdem S et al. Comparison of the effects of sibutramine versus sibutramine plus metformin in obese women. Clin Exp Med. - 2010. - №10(3). -P.179-184.

250. Sato T, Ida T, Nakamura Y et al. Physiological roles of ghrelin on obesity// Obes Res Clin Pract. - 2014. - №8(5). - P.405-413.

251. Savopoulos C., Michalakis K., Apostolopoulou M. et al. Adipokines and stroke: a review of the literature // Maturitas. - 2011. - Vol.70(4). - P.322-327.

252. Schwartz D.R., Lazar M.A. Human resistin: found in translation from mouse to man // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol.22(7). - P.259-265.

253. Seow KM, Juan CC, Wu LY, et al. Serum and adipocyte resistin in polycystic ovary syndrome with insulin resistance. Hum Reprod. - 2004. - №19(1). - P.48-53.

254. Shettar V, Patel S, Kidambi S. Epidemiology of Obesity and Pharmacologic Treatment Options. Nutr Clin Pract. - 2017. - №32(4). - P.441-462.

255. Sieber MH, Spradling AC. Steroid Signaling Establishes a Female Metabolic State and Regulates SREBP to Control Oocyte Lipid Accumulation. Curr Biol. -2015. - №25(8). - P.993-1004.

256. Sirotkin A.V., Pavlova S., Tena-Sempere M. et al. Food restriction, ghrelin, its antagonist and obestatin control expression of ghrelin and its receptor in chicken hypothalamus and ovary // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2013. -Vol.164. - P.141-153.

257. Soleimani A, Taghizadeh M, Bahmani F, et al. Metabolic response to omega-3 fatty acid supplementation in patients with diabetic nephropathy: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. ClinNutr. - 2017. - №36(1). - P.79-84.

258. Spicer L.J., Schreiber N.B., Lagaly D.V. Effect of resistin on granulosa and

theca cell function in cattle// Animal Reproduction Science. - 2011. - Vol. 124(1-2). -P.19-27.

259. Stang J, Huffman LG. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: Obesity, Reproduction, and Pregnancy Outcomes// J Acad Nutr Diet. - 2016. -№116(4). - P.677-691.

260. Stears A, O'Rahilly S, Semple RK, Savage DB. Metabolic insights from extreme human insulin resistance phenotypes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2012. - №26(2). - P.145-157.

261. Stengel A., Tache Y Ghrelin—a pleiotropic hormone secreted from endocrine x/a-like cells of the stomach // Front Neurosci. - 2012. - Vol.6. - P.24.

262. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature. - 2001. - Vol.409(6818). - P.307-312.

263. Stepto N.K., Cassar S, Joham AE et al. Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clamp. Hum. Reprod. - 2013. - №28. - P.777-784.

264. Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity // Endocr Regul. - 2010. - Vol.44(1). - P.25-36.

265. Sturm R., An R. Obesity and economic environments // CA Cancer J Clin. -2014. - Vol.64(5). - P.337-350.

266. Szczepankiewicz D., Skrzypski M., Pruszynska-Oszmalek E. et al. Importance of ghrelin in hypothalamus-pituitary axis on growth hormone release during normal pregnancy in the rat // J Physiol Pharmacol. - 2010. - Vol.61. - P.443-449.

267. Tang T, Lord JM, Norman RJ et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, d-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst. Rev. Cochrane Database Syst Rev. - 2012. -№5. - P.3053.

268. Taylor P.D., Samuelsson A.M., Poston L. Maternal obesity and the

developmental programming of hypertension: a role for leptin // Acta Physiol (Oxf). -2014. - Vol.210(3). - P.508-523.

269. Tchernof A, Despres JP. Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev. - 2013. - №93(1). - P.359-404.

270. Teede H.J., Joham AE, Paul E et al. Longitudinal weight gain in women identified with polycystic ovary syndrome: results of an observational study in young women. Obesity (Silver Spring). - 2013. - №21. - P.1526-1532.

271. Tena-Sempere M. Ghrelin and reproduction: ghrelin as novel regulator of the gonadotropic axis // Vitam Horm. - 2008. - Vol.77. - P.285-300.

272. Tena-Sempere M. Ghrelin, the gonadal axis and the onset of puberty // Endocr Dev. - 2013. - Vol.25. - P.69-82.

273. Thomson RL, Buckley JD, Lim SS et al. Lifestyle management improves quality of life and depression in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. - 2010. - №94(5). - P.1812-1816.

274. Tomas E., Tsao T.S., Saha A.K. et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. -Vol.99(25). - P.16309-16313.

275. Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D. et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis // Hum Reprod Update. - 2009. - Vol.15(3). - P.297-307.

276. Trayhurn P., Beattie J. H. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ // Proc. Nutr. Soc. - 2001. - Vol.60. -P.329-339.

277. Tremmel M, Gerdtham UG, Nilsson PM, Saha S. Economic Burden of Obesity: A Systematic Literature Review// Int J Environ Res Public Health. - 2017. -№14(4).

278. Tzanavari T., Giannogonas P., Karalis K.P. TNF-alpha and obesity // Curr Dir Autoimmun. - 2010. - Vol.11. - P.145-156.

279. Vahratian A. Prevalence of overweight and obesity among women of childbearing age: results from the 2002 National Survey of Family Growth. Matern Child Health J. - 2009. - №13. - P.268-273.

280. Valensi P, Avignon A, Sultan A et al. Atherogenic dyslipidemia and risk of silent coronary artery disease in asymptomatic patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study// Cardiovasc Diabetol. - 2016. - №15(1). - P. 104.

281. van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJ et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women. Hum Reprod. - 2008. - №23(2). -P.324-328.

282. Van Doorn C, Macht VA, Grillo CA, Reagan LP. Leptin resistance and hippocampal behavioral deficits. Physiol Behav. - 2017. - №176. - P.207-213.

283. Viani I, Vottero A, Tassi F et al. Ghrelin in hibits steroid biosynthesis by cultured granulosa-lutein cells. J ClinEndocrinolMetab. - 2008. - №93(4). - P.1476-1481.

284. Vieira-Potter V. J. Inflammation and macrophage modulation in adipose tissues // Cell. Microbiol. - 2014. - Vol.16. - P.1484-1492.

285. Vink J. M., Sadrzadeh S., Lambalk C. B., Boomsma D. I. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - №91. - P.2100-2104.

286. Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome--an allostatic perspective. Biochim Biophys Acta. - 2010. -№1801(3). - P.338-349.

287. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev. - 2000. - №21(6). - P.697-738.

288. Warnick G.R., Nauck M., Rifai N. Evolution of methods for measurement of

HDL-cholesterol. From ultracentrifugation to homogenous assays. Clin Chem. -2001. - №47(9). - P.1579-1596.

289. Webb P.M. Obesity and gynecologic cancer etiology and survival // AmSoc Clin Oncol Educ Book. - 2013. - Vol.33. - P.222-228.

290. Wei S., Schmidt M.D., Dwyer T., et al. Obesity and menstrual irregularity: associations with SHBG, testosterone, and insulin. Obesity. - 2009. -№17. - P.1070-1076.

291. Wise L.A., Rothman K.J., Mikkelsen E.M., et al. An internet-based prospective study of body size and time-to-pregnancy. Hum Reprod. - 2010. - №25. - P.253-264.

292. Wozniak S.E., Gee L.L., Wachtel M.S. Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article // Dig. Dis. Sci. - 2009. - Vol.54. - P. 1847-1856.

293. Xita N., Georgiou I., Tsatsoulis A., et al. A polymorphism in the resistin gene promoter is associated with body mass index in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. - 2004. - №82(5). - P.1466-1467.

294. Yamauchi J., Osawa H., Takasuka T. et al. Serum resistin is reduced by glucose and meal loading in healthy human subjects // Metabolism. - 2008. - Vol.57(2). -P.149-56.

295. Yaylali G.F., Tekekoglu S., Akin F. Sexual dysfunction in obese and overweight women // Int J Impot Res. - 2010. - Vol.22(4). - P.220-226.

296. Yildiz B.O., Bozdag G., Yapici Z., et al. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum. Reprod. - 2012. - №27. - P.3067-3073.

297. Yildiz B.O., Knochenhauer E.S., Azziz, R. Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - №93. - P.162-168.

298. Yilmaz M., Biri A., Bukan N. et al. Levels of lipoprotein and homocysteine in non-obese and obese patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. -2005. - №20(5). - P.258-263.

299. Yura S., Sagawa N., Itoh H. et al. Resistin is expressed in the human placenta // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol.88(3). - P. 13941397.

300. Zaidi S.I., Shirwany T.A. Relationship of serum resistin with insulin resistance and obesity// J Ayub Med Coll Abbottabad. - 2015. - №27(3). - P.552-555.

301. Zhang J., Zhou L., Tang L. et al. The plasma level and gene expression of resistin in polycystic ovary syndrome // Gynecol Endocrinol. - 2011. - Vol.27(12). -P.982-7.

302. Zheng S.H., Du D.F., Li X.L. Leptin Levels in Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and a Meta-Analysis// Reprod Sci. - 2017. -№24(5). - P.656-670.

303. Zwirska-Korczala K., Sodowski K., Konturek S.J. et al. Postprandial response of ghrelin and PYY and indices of low grade inflammation in lean young women with polycystic ovary syndrome. J Physiol Pharmacol. - 2008. - №2. - P. 161-178.