Клиническое значение чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии при острых нелимфобластных лейкозах у детей (по результатам МТТ-теста ex vivo) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Сторожаков, Григорий Ильич

• Сторожаков, Григорий Ильич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сторожаков, Григорий Ильич

Введение.

Глава I Обзор литературы.

Глава II Материалы и методы исследования.

Глава III Чувствительность лейкемических клеток острого нелимфобластного лейкоза к химиотерапии в зависимости от биологических особенностей лейкоза.

Глава IV Прогностическое значение чувствительности лейкемических клеток острого нелимфобластного лейкоза к химиотерапии.

Глава V Сравнение чувствительности к химиотерапии лейкемических клеток детей с OHJIJI и OJIJI и взрослых с OHJIJI.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии при острых нелимфобластных лейкозах у детей (по результатам МТТ-теста ex vivo)»

Применение эмпирически подобранных программ интенсивной полихимиотерапии позволило в последние годы достичь значительных успехов в лечении острых лейкозов у детей (Румянцев А.Г., 1997; Reiter А., 1994; Kersey G.H., 1997; Stevens R.F., 1998). Однако результативность применения этих программ при острых нелимфобластных лейкозах много ниже, чем при острых лимфобластных. По данным разных авторов, у детей частота достижения полной ремиссии при ОЛЛ достигает 98-99%, получить 5-летнюю безрецидивную выживаемость удается в 80% случаев (Карачунский А.И., 1994, 2002; Riehm H., 1990; Woods W.G., 1996). При ОНЛЛ же терапия индукции ремиссии оказывается успешной лишь у 85-90% больных, а показатель безрецидивной выживаемости составляет в среднем только 50% (Маякова С.А., 1999, Woods W.G., 1996). У взрослых результаты лечения как ОЛЛ, так и ОНЛЛ хуже по сравнению с детьми, выживаемость не превышает 30 - 50% (Ковалева Л.Г., 1990, Савченко В.Г., 2004, Schiffer С.А., 1996). Природа лекарственной резистентности опухолевых клеток, лежащей в основе неэффективности терапии, остается неясной и малоизученной.

Возможности дальнейшего улучшения результатов лечения лейкозов у детей за счет повышения агрессивности химиотерапии невелики ввиду ее высокой токсичности. Даже постоянное совершенствование сопроводительного лечения не обеспечивает простора для эскалации доз противоопухолевых препаратов и ужесточения временных схем их введения.

В связи с этим наиболее вероятно, что пути повышения эффективности лечения онкогематологических заболеваний лежат в направлении изучения биологических основ противоопухолевой терапии (Den Boer M.L., 1998; Kravtsov D., 1998).

Механизмы проникновения противоопухолевых препаратов сквозь клеточную мембрану, пути внутриклеточного взаимодействия различаются, но все они направлены на достижение одной цели - включение в клетках программы апоптоза, что является конечным этапом сложного процесса противоопухолевой активности (Владимирская Е.Б., 1998, 2003; Thompson С., 1995; Solary Е., 2000; Gorman О., 2001). Характерной особенностью опухолевых клеток является нарушение программы апоптоза на различных ее этапах, что мешает реализации циторедуктивного действия противоопухолевой терапии и лежит в основе развития лекарственной резистентности (Владимирская Е.Б., 1997, 1998, 2003; Ormedor M.G., 1993; Kaspers G.J.L., 1997, 1999).

Различная чувствительность лейкемических клеток к проапоптотическому действию химиопрепаратов лежит в основе различной эффективности терапии и во многом определяет течение и прогноз заболевания.

МТТ (3-[4,5-dimethilthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromid)-TecT является одним из методов оценки индуцированного химиопрепаратами апоптоза и может характеризовать индивидуальную чувствительность лейкемических клеток конкретного больного к отдельным противоопухолевым препаратам. В исследованиях последних лет показана ценность результатов МТТ-теста как самостоятельного прогностического фактора при OJIJI у детей (Астрелина Т.А., 2001; Veerman A.G.P., 1990; Kaspers G.J.L., 1998; Hongo Т., 1997, 1999), описана их связь с клиническим ответом на химиотерапию как при OJLJ1, так и при ОНЛЛ (Kaspers G.J.L., 1994, 1999,2000).

Однако до настоящего времени предпринимались лишь немногочисленные попытки изучения связи лекарственной чувствительности опухолевых клеток с их биологическими особенностями при ОНЛЛ и сравнения результатов исследования с таковыми при ОЛЛ у детей, а также при ОНЛЛ у взрослых. Не охарактеризованы профиль чувствительности различных форм ОНЛЛ к химиотерапии, влияние на него пола и возраста ребенка, а также связь профиля и степени чувствительности лейкемических клеток с основными факторами прогноза. Все это делает актуальным настоящее исследование.

Цель работы: оценить клиническое и прогностическое значение чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии ex vivo при ОНЛЛ у детей.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать особенности чувствительности лейкемических клеток при различных морфологических вариантах ОНЛЛ.

2. Оценить зависимость профиля и степени чувствительности лейкемических клеток от пола и возраста детей, больных ОНЛЛ.

3. Сопоставить особенности чувствительности лейкемических клеток с общепринятыми факторами прогноза течения ОНЛЛ (уровень лейкоцитоза, цитогенетика, реакция на индукционную терапию).

4. Проанализировать перекрестную чувствительность лейкемических клеток к химиопрепаратам одной направленности действия.

5. Сравнить результаты тестирования чувствительности к химиотерапии при ОНЛЛ у детей с аналогичными данными, полученными при ОЛЛ у детей и ОНЛЛ у взрослых.

Научная новизна.

В работе впервые охарактеризован профиль чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам при различных морфологических вариантах ОНЛЛ у детей. Показано, что для М2-варианта, являющегося по клиническим данным наиболее благоприятным, характерна низкая чувствительность к наибольшему числу химиопрепаратов. Напротив, при

М5-варианте обнаружена высокая чувствительность к наибольшему количеству протестированных химиопрепаратов.

Выявлено наличие прямой корреляционной зависимости (перекрестной чувствительности) между чувствительностью лейкемических клеток к преднизолону и дексаметазону при М2 и обратной - между чувствительностью к цитозару и 6-меркаптопурину при М5-варианте ОНЛЛ.

Впервые проведено сравнение между чувствительностью лейкемических клеток при ОНЛЛ у детей и взрослых. Показано, что детский возраст больных ассоциирован с более высокой чувствительностью к вепезиду, митоксантрону, Ь-аспарагиназе, доксо- и даунорубицину.

Научно-практическое значение.

Научное значение имеют данные объективной оценки с помощью МТТ-теста некоторых биологических особенностей опухолевых клеток при ОНЛЛ у детей. Показано, что для различных форм ОНЛЛ характерен определенный специфический профиль чувствительности.

Выявлены различия в чувствительности лейкемических клеток в зависимости от пола и возраста: клетки мальчиков более чувствительны к химиотерапии, но вместе с тем обнаруживают большую резистентность к кортикостероидным гормонам по сравнению с клетками девочек; дети младше 10 лет высоко чувствительны к более широкому спектру химиопрепаратов.

Практическое значение выполненной работы заключается в возможности использования выявленных особенностей действия химиопрепаратов на лейкемические клетки для индивидуализации и повышения эффективности полихимиотерапии в случае неуспеха стандартных программ лечения ОНЛЛ у детей.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Сторожаков, Григорий Ильич

ВЫВОДЫ:

1. При всех исследованных морфологических вариантах ОНЛЛ отмечается высокая чувствительность лейкемических клеток к цитозару и низкая - к кортикостероидным гормонам, вепезиду и Ь-аспарагиназе. Властные клетки детей при ОНЛЛ менее чувствительны к цитозару, митоксантрону, 6-меркаптопурину и (достоверно) - к преднизолону (р=0,001) дексаметазону (р=0,006) и вепезиду (р=0,005), по сравнению с лейкемическими клетками при ОЛЛ.

2. Лейкемические клетки мальчиков проявляют высокую чувствительность к более широкому спектру химиопрепаратов по сравнению с девочками. Степень чувствительности мальчиков выше к вепезиду, цитозару, доксорубицину (р=0,02) и даунорубицину. К 6-меркаптопурину и преднизолону степень чувствительности клеток мальчиков, напротив, ниже (р=0,02).

3. Обнаружена более высокая степень чувствительности лейкемических клеток детей в возрасте до 10 лет к вепезиду, доксорубицину, 6-меркаптопурину, винкристину и даунорубицину. Определяется более высокая чувствительность опухолевых клеток детей с ОНЛЛ по сравнению со взрослыми к вепезиду, митоксантрону, Ь-аспарагиназе, доксорубицину (р=0,035) и даунорубицину (р=0,026), а более низкая - к преднизолону (р=0,05).

4. При инициальном лейкоцитозе менее 50 тыс/мкл определяется более высокая чувствительность лейкемических клеток к вепезиду, 6-меркаптопурину, Ь-аспарагиназе, преднизолону и, наиболее значительно, к винкристину и даунорубицину по сравнению с группой пациентов с лейкоцитозом более 50 тыс/мкл.

5. М2-вариант ОНЛЛ характеризуется низкой чувствительностью лейкемических клеток к 9 из 10 тестированных химиопрепаратов - вепезиду, митоксантрону, доксорубицину, 6меркаптопурину, винкристину, даунорубицину, Ь-аспарагиназе, преднизолону и дексаметазону.

6. При МЗ-варианте отмечена высокая инициальная чувствительность лейкемических клеток к цитозару, 6-меркаптопурину, винкристину и даунорубицину, низкая - к преднизолону, вепезиду, митоксантрону, доксорубицину и Ь-аспарагиназе, а резистентность - к дексаметазону. Степень чувствительности к винкристину и даунорубицину при МЗ достоверно выше, чем при М2 (р=0,045 и 0,01 соответственно).

7. Наиболее эффективно действие химиопрепаратов на опухолевые клетки М5-варианта ОНЛЛ: степень инициальной чувствительности по сравнению с другими вариантами выше к цитозару, доксорубицину, 6-меркаптопурину, Ь-аспарагиназе, митоксантрону и даунорубицину.

8. Перекрестная чувствительность опухолевых клеток ОНЛЛ к противоопухолевым антибиотикам митоксантрону и доксорубицину выявлена при М2-варианте; чувствительность к антиметаболитам цитозару и 6-меркаптопурину находится в обратной корреляционной связи при М5-варианте; чувствительность к кортикостероидам преднизолону и дексаметазону находится в прямой корреляционной зависимости при М2-варианте ОНЛЛ.

9. Определяется тенденция к повышению чувствительности к вепезиду, митоксантрону и винкристину лейкемических клеток больных с содержанием бластов в костном мозге на 14 день терапии менее 15%. Обратная тенденция выявлена для цитозара, 6-меркаптопурина, даунорубицина, Ь-аспарагиназы и преднизолона. Лейкемические клетки больных, оказавшихся рефрактерными к индукционной терапии не обнаруживают существенных различий в чувствительности к химиопрепаратам по сравнению с клетками больных, вышедших в ремиссию.

10. Устойчивой связи инициальной лекарственной чувствительности с прогнозом заболевания по результатам исследования хромосомных аномалий при ОНЛЛ на анализируемом материале не обнаружено.

Практические рекомендации:

1. В случае неэффективности стандартных протоколов лечения ОНЛЛ у детей необходимо учитывать результаты тестирования чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам ex vivo, в частности, более высокую чувствительность девочек к кортикостероидам, особенно к преднизолону, а также тот факт, что лейкемические клетки мальчиков характеризуются более высокой чувствительностью к доксорубицину, а девочек - к 6-меркаптопурину.

2. При выборе и/или коррекции полихимиотерапии ОНЛЛ важно учитывать более высокую степень чувствительности лейкемических клеток детей в возрасте до 10 лет к вепезиду, доксорубицину, 6-меркаптопурину, винкристину и даунорубицину.

3. Средствами выбора при лечении М5-варианта ОНЛЛ могут служить митоксантрон и даунорубицин, а дополнением к дифференцирующей терапии при МЗ - винкристин.

4. В клинической практике препаратами, взаимозаменяемыми по выраженности цитотоксического эффекта, могут оказаться митоксантрон и доксорубицин (при М2- и М5-вариантах) и преднизолон и дексаметазон (при М2). Обратная зависимость существует между чувствительностью к цитозару и 6-меркаптопурину при М5-варианте ОНЛЛ.

5. МТТ-тест является чувствительным методом оценки индуцированного химиопрепаратами апоптоза лейкемических клеток и может быть успешно использован в клинике для обоснования коррекции протоколов лечения резистентных форм ОНЛЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сторожаков, Григорий Ильич, 2004 год

1. Астрелина Т.А. Механизм действия антилейкемических препаратов при лечении острых нелимфобластных лейкозов // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 2. - С. 34-38.

2. Астрелина Т.А. Оценка чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей по результатам МТТ-теста ex vivo. Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 2001.

3. Владимирская Е.Б., Торубарова H.A. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М., 1985.- 146 с.

4. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология. 1997. - № 5. - С. 4-9.

5. Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 6. - С. 3-8.

6. Владимирская Е.Б. Биологические основы протвоопухолевой терапии. М., 2001. - с. 110 с.

7. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематология и трансфузиология. 2002. - №2. - С. 35-40.

8. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и соавт. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии // Гематология и трансфузиология. 1994. -№ 2. - С. 18-21.

9. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М., 1990,272 с.

10. Мякова Н.В., Беликова Л.Ю., Карачунский А.И. и соавт. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM 90т и ALL-MB 91 // Тезисы ВСГТ. СПб., 1996.

11. Румянцев С.А. Причины смерти детей с острыми лейкозами и лимфомами при применении программной полихимиотерапии. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1997.

12. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов. М., 2004. - С. 220.

13. Самочатова Е. В., Масчан А. А., Асланян К. С. и соавт. Результаты программного лечения острого нелимфобластного лейкоза у детей в 8 клиниках России: ретроспективный анализ (1991 1997 гг.) // Гематология и трансфузиология. - 1999. -№2.-С. 10-17.

14. Тупицын Н.Н., Попа А.В., Маякова С.А. и соавт. Клиническое значение иммунофенотипа острых миелобластных лейкозов // Гематология и трансфузиология. -1999.-№3.-С. 3-12.

15. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В. и соавт. Клиническое значение хромосомного анализа при остром миелоидном лейкозе у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 28-34.

16. Abrams R.A. Recent developments in radiotherapy. Review // Curr. Opin. Oncol. 1992. -Vol. 4.-P. 1099.

17. Baker S., Markowitz S. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53 // Science. 1990. - Vol. 249. - P. 912-915.

18. Bakhshi A., Jensen P., Goldman P. et al. Cloning the chromosomal breakpoint of t( 14; 18) human lymphomas: clustering around JH on chromosome 14 and near a transcriptional unit on 18 // Cell. 1985. - Vol. 41. - P. 889-906.

19. Baradas K., Sizensky Y.A., Faulk W.P. Transferrin conjugates of adriamycin are cytotoxic without intercalating nuclear DNA // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 9437-9442.

20. Barrett A.J., Horowitz M.M., Pollack B.H. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 1253.

21. Beck W. T. The cell biology of multiple drug resistance // Biochem. Pharmacol. 1987. - Vol. 36.-P. 2879-2887.

22. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. French-American-British (FAB) Co-operative Group: The morphologic classification of acute leukemias: Concordance among observers and clinical correlation // Br. J. Haematol. 1981. - Vol. 47. - P. 553.

23. Bernard O.A., Mauchauffe M., Mecucci C. et al. A novel gene AFlp, fused to HRX in t(l;l I)(p32;q23) is not related to AF4, AF9, nor EML // Oncogene. 1994. - Vol. 9. - P. 1039.

24. Bhatia S., Ramsay N.K., Steinbuch M. et al. Malignant neoplasms following bone marrow transplantation // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 3633.

25. Blair A., Hogge D.E., Ailles L.E. et al. Lack of expression of Thy-1 (CD90) on acute myeloid leukemia cells with long-term proliferative ability in vitro and in vivo // Blood. 1997. - Vol. 89.-P. 3104-3112.

26. Blair A., Sutherland H.J. Primitive acute myeloid leukemia cells with long-term proliferative ability in vitro and in vivo lack surface expression of c-kit (CD 117)// Exp. Hematol. 2000. -Vol. 28.-P. 660-671.

27. Bloomfield C.D. Prognostic factors for selecting curative therapy for adult myeloid leukemia // Leukemia. 1992. - Vol. 6, Suppl. 4. - P. 65-67.

28. Bloomfield C.D., Herzig GP, Caligiuri MD. Introduction: Acute leukemia: recent advances // Semin. Oncol. 1997. - Vol. 24, N 1. - P. 1-2.

29. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nat. Med. 1997. - Vol. 7. - P. 730-737.

30. Borrow J., Stanton U.P. Jr, Andersen M. et al. The translocation t(8;16)(pll;pl3) of acute myeloid leukemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein // Nature Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 33.

31. Bradshaw D.M., Arceci R.J. Clinical relevance of transmembrane drug effilux as a mechanism of multidrug resistance // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 11. - P. 3674-3690.

32. Buchner T., Heinecke A. The role of prognostic factors in acute myeloid leukemia // Leukemia.- 1996. Vol. 10, Suppl. 1. - P. 28-29.

33. Burke T.G., Sartorelli A.C., Tritton T.R. Selectivity of the antracyclines for negatively charged model membranes: role of the aminogroup // Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. - Vol. 21.- P. 274-280.

34. Canman C., Gilmer T., Coutts S. Kastan M.B. Growth factor modulation of p53-mediated growth arrest versus apoptosis // Genes Dev. 1995. - Vol. 9. - P. 600-611.

35. Chaplin T., Bernard O., Beaverloo H.B. et al. The t(10;ll) translocation in acute myeloid leukemia (M5) consistently fuses the leucine zipper motif of AF10 onto the HRX gene // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 2078.

36. Cole S., Bhardwaj G., Gerlach J. et al Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 1650-1654.

37. Consoli U., Van N.T., Neamati N. et al. Cellular pharmacology of mitoxantrone in P-glicoprotein-positive and -negative human myeloid leukemic cell lines // Leukemia. 1997. -Vol. 11.-P. 2066-2076.

38. Dalton W.S. Mechanisms of drug resistance in hematologic malignancies // Sem. Hematol. -1997.-Vol. 34.-P. 3-8.

39. Dash A., Gilliland D.G. Molecular genetics of acute myeloid leukaemia // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2001. - Vol. 14. - P. 49-64.

40. Debatin K., Goldmann C., Bamford R. et al. Monoclonal-antibody-mediated apoptosis in adult T-cell leukaemia // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 497-500.

41. Debatin K.M. Activation of apoptosis pathways by anticancer drugs // Leukemia. 1998. -Vol. 12.-P. 268 Abstr.

42. Deguchi K., Gilliland D.G. Cooperativity between mutations in tyrosine kinases and in hematopoietic transcription factors in AML // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 740-744.

43. Delia D., Aiello A., Soligo D. et al. bcl-2 proto-oncogene expression in normal and neoplastic human myeloid cells // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 1291-1298.

44. Den Boer M.L., Pieters R., Veerman A.J.P. Mechanism of cellullar antracycline resistance in childhood acute leukemia // Leukemia. 1998. - Vol. 12. - P. 1657-1670.

45. Dong J., Mikihiko N., Tacashi T. c-Myc plays a role in cellular susceptibility to death receptor- mediated and chemotherapy-induced apoptosis in human monocitic leukemia U 937 cell // Oncogene. 1997. - Vol. 15, N 6. - P. 639-647.

46. Erickson P., Gao J., Chang K.S. et al. Identification of breakpoints in t(8;21) acute myelogenous leukemia and isolation of a fusion transcript, AML 1/ETO with similarity to Drosophila segmentation gene // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 1825.

47. Fan S., Deiry W., Bae I. p53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging agents // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 5824— 5830.

48. Farber S., Diamond L.K., Mercer R.D. et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-Aminopteroyl-glutamic acid (Aminopterin) // New Engl. J. Med. 1948. - P. 238-787.

49. Gamis A.S., Haake R., McGlave P., Ramsay N.K.C. Unrelated donor bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in children // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. - P. 834.

50. Giles F., Keating A., Goldstone A. et al. Acute Myeloid Leukemia // Hematology. 2002. -Vol. l.-P. 73-110.

51. Gilliland D.G. Hematologic malignancies // Curr. Opin. Hematol. 2001. - Vol. 8. - P. 189191.

52. Goldman I.D., Matherly L.H. The cellular pharmacology of methotrexate // Pharm. Ther. -1985.-Vol. 28.-P. 77-102.

53. Golub T.R., Barker G.F., Lovett M., Gilliland D.G. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation // Cell. 1994. - Vol. 77. - P. 307-316.

54. Gorlick R., Goker E., Trippett T. et al. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia // New Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 1041-1048.

55. Greaves M. Childhood leukaemia. Science, medicine and future. Clinical review // B.M.J. -2002.-Vol. 2.-P. 283-287.

56. Grier H.E., Gelber R.D., Camitta B.M. et al. Prognostic factors in childhood acute leukemia // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. - P. 1026-1032.

57. Gruber J., Greil R. Apoptosis and therapy of malignant diseases of the hematopoetic system // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. - Vol. 105. - P. 368-373.

58. Guzman M.L., Neering S.J., Upchurch D. et al. Nuclear factor-kappa B is constitutively activated in primitive human acute myelogenous leukemia cells // Blood. 2001. - Vol. 98. -P. 2301-2307.

59. Guzman M.L., Upchurch D., Grimes B. et al. Expression of tumor-supressor genes interferon regulatory factor 1 and death-associated protein kinase in primitive acute myelogenous leukemia cells // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 2177-2179.

60. Halicka H.D., Sciter K., Feldman E.I. et al. Cell cycle specificity of apoptosis during treatment of leukemics // Apoptosis. 1997. - Vol. 2. - P. 25-39.

61. Hall A. The role of glutathione and glutathione S-transferases in drug resistance // Leukemia. -1998. Vol. 12. - P. 260 Abstr.

62. Hawkins C.J., Vaux D.L. The role of the Bcl-2 family of apoptosis regulatory proteins in the immune system // Semin. Immunol. 1997. - Vol. 9. - P. 25-33.

63. Hongo T., Yajima S., Sakurai M. et al. In vitro drug sensitivity testing can predict induction failure and early relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. 1997. - Vol. 89.-P. 2959-2965.

64. Horiike S., Yokota S., Nakao M. et al. Tandem duplications of the FLT3 receptor gene are associated with the leucemic transformation of myelodisplasia // Leukemia. 1997. - Vol. 11. -P. 1442-1446.

65. Iwai T., Yokota S., Nakao M. et al. Internal tandem duplication in the juxtatransmembrane domain of the flt3 is not involved in blastic crisis of chronic myeloid leukemia // Leukemia. -1997.-Vol. 11.-P. 1992-1993.

66. Jordan C.T., Upchurch D., Szilvassy S.J. et al. The interleukin-3 receptor alpha-chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells // Leukemia. 2000. - Vol. 14.-P. 1777-1784.

67. Jordan C.T. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 559-562.

68. Kalwinsky D.K., Raimondi S.C., Schell M.J. et al. Prognostic importance of cytogenetic subgroups in de novo pediatric acute nonlymphotic leukemia // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. -P. 75-83.

69. Karovokyros I., Delitheos F. Effect of antineoplastic agents on non proliferating yeast cell a possible membrane effect of doxorubicin // Anticancer Researsh. 1997. - Vol. 17. - P. 10791089.

70. Kaspers G.J.L., Kardos G., Pieters R. et al. Different cellular drug resistance profiles in childhood lymphoblastic and non-lymphoblastic leukemia: a preliminary report // Leukemia. -1994. Vol. 8. - P. 1224-1229.

71. Kaspers G.J.L., Veerman A.J.P., Pieters R. et al. Mononuclear cells contaminating acute lymphoblastic leukaemic samples tested for cellular drug resistance using the methyl-thiazol-tetrazolium assay // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 70. - P. 1047-1052.

72. Kaspers G.J.L., Pieters R., Van Zantwijk C.H. et al. Clinical and cell biological features related to cellular drug resistance of childhood acute lymphoblastic leukemia cells // Leuk. Lymphoma. 1995. - Vol. 19. - P. 407.

73. Kaspers G.J.L., Veerman A.J.P, Pieters R. et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 2723-2729.

74. Kaspers G.J.L., Pieters R., Van Zantwijk C.Y. et al. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: vitro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs // Blood. -1998. Vol. 92, N 1. - P. 259-266.

75. Kaspers G.J.L., Zwaan Ch.M., Veerman A.J.P. et al. Cellular drug resistance in acute myeloid leukemia: literature review and preliminary analysis of an ongoing laboratory study // Klin. Padiatr. 1999. - P. 211-239.

76. Kastan M., Zhan Q. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 587-597.

77. Keizer H.G., Pinedo H.M., Schuurhies C.J., Joenje H. Doxorubicin (adriamycin): a critical review of free radical-dependent mechanism of cytotoxity // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 47.-P. 219-231.

78. Kersey J.H. Fifty years of studies of the biology and therapy of childhood leukemia // Blood. -1997. Vol. 90. - P. 4243-4251.

79. Kiyoi H., Nagoe T., Yokota S. et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leucocytosis in acute promielocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho) // Leukemia. 1997. - Vol. 11. - P. 1447-1452.

80. Klampfer L., Zhang, J., Zelenetz A.O. et al. The AML1/ETO fusion protein activates transcription of BCL-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 14059-14064.

81. Klumper E., Pieters R., Kaspers G. et al. Cellular drug resistance in children with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. 1995. - Vol. 9. - P. 1864-1869.

82. Kravtsov D., Greer G.P., Whitlock J.A. et al. Use of the microculture kinetic assay of apoptosis to determine chemosensitivity leukemias // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 968-980.

83. Lai J., Preudhomme C., Zandecki M. et al. Myelodisplastic syndromesAnd acute myeloid leukemiawith 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of P53 mutations // Leukemia. 1995. - Vol. 9. - P. 370-381.

84. Le Moyec L., Tatoud R., Degeorges A. et al. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy reveals cellular lipids involved in resistance to adriamycin and taxol by the К 562 leukemia cell line // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 3461-3467.

85. Lee J.T. Jr, McCubrey J.A. The RafTMEK/ERK signal transduction cascade as a target for chemotherapeutic intervention in leukemia // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 486-507.

86. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann E. Interferon a in the treatment of polycythemia vera // Ann. Hematol. 2000. - Vol. 79. - P. 103-109.

87. List A. Non-P-glycoprotein drug export mechanisms of multidrug resistance // Sem. Hematol. -1997.-Vol. 34.-P. 20-24.

88. Liu P., Tarle S.A., Hajra A. et al. Fusion between transcription factor CBF beta/PEBP2 beta and a myosin heavy chain in acute myeloid leukemia // Science. 1993. - Vol. 261. - P. 1041-1047.

89. Lowe S., Ruley X., Jacks T., Housman D.E. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents // Cell. 1993. - Vol. 74. - P. 957-967.

90. Lowe S. P53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo // Science 1994; 266: P. 807 -809.

91. Macdonald J.S. Drug-induced liver disease // Clinics in liver disease. — 1998. Vol. 2, N 3.

92. Marks D., Kurz B., Link M. et al. High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute lymphoblastic leukemia at diagnosis // Blood 1996; 87: P. 1155 1161.

93. Masson E., Relling M., Synold T. et al Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate // J. Clin. Invest. 1996; 97: P. 73 80.

94. Matsubara K., Kubota M., Adacy S. et al. Induction of apoptosis in childhood acute leukemia by chemotherapeutic agents: Failure to detect evidence of apoptosis in vivo // Eur. J. Hematology. 1994. - Vol. 52, N 1. - P. 47-52.

95. Mayo M.W., Baldwin A.S. The transcription factor NF-kappaB: control of oncogenesis and cancer therapy resistance // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1470. - P. 55-62.

96. Meshinchi S., Woods W.G., Sweetser D.A. et al. Prevalence and prognostic significance of Flt3 internal tandem duplication in pediatric acute myeloid leukemia // Blood. 2001. - Vol. 97.-P. 89-94.

97. Mizuki M., Fenski R., Halfter H. et al. FLT3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the RAS and STAT5 pathways // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 3907-3914.

98. Mori N., Hidai H., Yokota J. Mutations of the p53 gene in myelodysplastic syndrome and overt leukemia // Leuk. Res. 1995. - Vol. 19. - P. 869-875.

99. Nacamura S., Takeshima M., Nacamura I. et al. Induction of apoptosis in HL 60 leukemic cell by anticancer drugs in combination with anti-Fas monoclonal antibody // Anticancer Res. -1997,-Vol. 17, N 1A.-P. 173-179.

100. Nagata S. Apoptosis regulated by a death factor and its receptor: Fas ligand and Fas // Phil. Trans. Soc. Lond. 1994. - Vol. 345. - P. 281-287.

101. Nakamura T., Alder H., Gu Y. et al. Genes on chromosomes 4, 9 and 19 involved in llq23 abnormalities in acute leukemia share sequence homology and/or common motifs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90.-P. 4631.

102. Nakamura T., Largaespada D.A., Lee M.P. et al. Fusion of the nucleoporin gene NUP98 to HOXA9 by the chromosome translocation t(7;ll)(pl5;pl5) in human myeloid leukaemia // Nature Genet. 1996. - Vol. 12. - P. 154.

103. Neglia J.P., Meadows A.T., Robison L.L. et al. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood // New Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1330.

104. Norgaard J.M. Significance of in vitro leukemia cell survival to clinical outcome in AML // Leukemia. 1998. - Vol. 12. - P. 262. Abstr.

105. O'Gorman D.M., Cotter T.G. Molecular signals in anti-apoptotic survival pathways // Leukemia. 2001. - Vol. 15. - P. 21-34.

106. Ogawa N., Fujiwara T., Kagawa S. Novel combination therapy for human colon cancer with adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer and DNA-damaging chemotherapeutic agent // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 4. - P. 367-370.

107. Ormerod M.G., Orr R.M., Peacock J.H. The role of apoptosis in cell killing by cisplatin: a flow cytometry study // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 69. - P. 104-110.

108. Park C.H., Bergsagel D.E., McCulloch E.A. Mouse myeloma tumor stem cells: a primary cell culture assay // J. Natl. Cancer Inst. 1971. - Vol. 46, N 2. - P. 411-422.

109. Passegue E., Jamieson C.H.M., Ailles L.E., Weissman I.L. Normal and leukemic hematopoiesis: Are leukemias a stem cell disorder or a reacquisition of stem cell characteristics? // PNAS. 2003. - Vol. 100, Suppl. 1. - P. 11842-11849.

110. Pearson O.H., Eliel L.P. Use of primary adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisone in lymphomas and leukemias // JAMA. 1950. - P. 144-149.

111. Pieters R., den Boer M., Kaspers G. et al. Stratification of treatment according to drug resistance profiles in acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. 1998. - Vol. 12, - P. 262. Abstr.

112. Pitman S.M., Strickland D., Ireland C.M. Polymerization of tubulin in apoptic cell is not cell cycle dependent // Exp.Cell Res. 1994. - Vol. 215, N 2. - P. 263-272.

113. Ritter J., Creutzig V., Riehm H. et al. Childhood leukemia: Cooperative Berlin-FrankfurtMunster trials in the Federal Republic of Germany // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 116.-P. 100-103.

114. Prasad R., Gu Y., Alder H. et al. Cloning of the ALL-1 fusion partner, the AF-6 gene, involved in acute myeloid leukemias with the t(6;l 1) chromosome translocation // Cancer Res. 1993. -Vol. 53.-P. 5624-5630.

115. Prasad R., Leshkowitz D., Gy Y. et al. Leucine-zipper dimerization motif encoded by AF17 gene fused to ALL-1 (MLL) in acute leukemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91.-P. 8107-8115.

116. Qazilbacsh M., Xiao X., Seth P. Cancer gene therapy using a novel adeno-associated virus vector expressing human wild-type p53 // Gene Ther. 1997. - Vol. 4. - P. 675-682.

117. Rabbitts T.H. Chromosomal translocations in human cancer // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 143.

118. Reed J.C. Molecular biology of chronic lymphocytic leukemia: implications for therapy. // Sem. Hematol. 1998. - Vol. 35. - P. 3-13.

119. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood ALL patients: results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 // Blood. 1994. - Vol. 84.-P. 3122-3128.

120. Robertson M.J., Manley T.J., Pichert G. et al. Functional consequences of APO-l/Fas (CD95) antigen expression by normal and neoplastic hematopoietic cells // Leuk. Lymphoma. 1995. -Vol. 17,N 1-2.-P. 51-61.

121. Savasan S., Ozgen M., Buck S. et al. Heterogeneous effect of free radical scavenging on cytarabin and apoptosis in childhood AML // Blood. 1998. - Vol. 92, N 10, Suppl. 1. - P. 3830.

122. Schiffer C.A. Acute myeloid leukemia in adults // Cancer Medicine, 4th edn. / Holland J.F., Bast R.C. Jr., Morton D.L. et al. (Eds.). Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. - P. 26172649.

123. Shilatifard A., Lane W.S., Jackson K.W. et al. An RNA polymerase II elongation factor encoded by the human ELL gene // Science. 1996. - Vol. 271. - P. 1873.

124. Siitonen T., Mantymaa P., Saily M. et al. Apoptosis induced by etoposid in not associated with fas pathway in acute myeloblasts leukemia cell // Blood. 1998. - Vol. 92, N 10, Suppl. 1. -P. 3832.

125. Slovak M., Ho J.P, Bhardwaj G. et al. Localization of a novel multidrug resistance-assotiated gene in the HT 1080 / DR 4 and H 69 AR Human Tumor cell lines // Cancer Res. 1993. -Vol. 53.-P. 3221-3225.

126. Smetsers T., Skorski T., von de Locht L. et al. Antisense BCR-ABL oligonucleotides induce apoptosis in the Philadelphia chromosome-positive cell line BV173// Leukemia. 1994. - Vol. 8.-P. 129-140.

127. Smith B.D., Bambach B.J., Vala M.S. et al. Inhibited apoptosis and drug resistance in acute myeloid leukaemia // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 102. - P. 1042-1049.

128. Smith M.A., McCaffrey R.P., Karp J.E. The secondary leukemias: challenges and research directions // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88, N 7. - P. 407^18.

129. So C.W., Ma Z.G., Price C.M. et al. MLL self fusion medicated by Alu repeat homologous recombination and prognosis of AML-M4/M5 subtypes // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 117.

130. Soekarman D., von Lindern M., Daemen S. et al. The translocation (6;9)(p23;q34) shows consistent rearrangement of two genes and defines a myeloproliferation disorder with specific clinical features // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 2990-2997.

131. Solary E., Drain N., Bettaied A. et al. Positive and negative regulation of apoptotic pathways by Cytotoxic agents in hematological malignances // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - P. 19331949.

132. Srivastava R.K., Srivastava A.R., Kormeyer S.J. et al. Involvement of microtubules in the regulation and apoptosis through cyclic AMP-dependent protein kinase // Mol. Cell Biol. -1998. Vol. 18, N 6. - P. 3509-3517.

133. Stirewalt D.L., Kopecky K.J., Meshinchi S. et al. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 3589-3595.

134. Suryanarayan K., Hunger S.P., Kohler S., Carroll A.J. Consistent involvement of the bcr gene by 9;22 breakpoints in pediatric acute leukemias // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 324-328.

135. Swansbury G.J., Lawler S.D., Alimena G. et al. Long-term survival in acute myelogenous leukemia: a second follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia // Cancer Genet. Cytogenet. 1994. - Vol. 73. - P. 1-7.

136. Synold T., Relling M., Boyett J. et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by linage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 1996-2001.

137. Taki T., Sako M., Tsuchida M., Hayashi Y. The t(ll;16) (q23;pl3) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP gene // Blood. 1997. - Vol. 89. -P. 3945-3950.

138. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Science. 1995. -Vol. 267, N 5203. - P. 1456-1462 .

139. Tkachuk D.C., Kohler S., Cleary M.L. Involvement of a homolog of Drosophila trithorax by 1 lq23 chromosomal translocations in acute leukemias // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 691-695.

140. Trauth B., Klas C., Peters A. et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 3-5.

141. Treisen C., Fulda S., Debatin K. Deficient activation of the CD 95 (APO-l/Fas) system in drug-resistant cell // Leukemia. 1997. - Vol. 11, N 11. - P. 1833-1841.

142. Tritton T.R., Yeeg G. The anticancer agent adriamycin can be activety cytotoxic without entering cell // Science. 1982. - Vol. 217. - P. 248-250.

143. Tse K.F., Mukheijee G., Small D. Constitutive activation of FLT3 stimulates multiple intracellular signal transducersand result in transformation // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - P. 1766-1776.

144. Tse W., Zhu W., Chen H.S., Cohen A. A novel gene AFlq, fused to MLL in t(l;l I)(q21;q23) is specifically expressed in leukemia and immature hematopoietic cells // Blood. 1995. - Vol. 83.-P. 650-656.

145. Tsujimoto Y., Gorham J., Cossman J et al. The t(14;18) chromosome translocations involved in B-cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining // Science. 1985. - Vol. 229. - P. 1390-1393.

146. Tsurusawa M., Saeki K., Fusimobo T. Differential induction of apoptosis on human lymfoblastic leukemia NALT-6 and MOLT-4 cell by various antitumor drugs 11 Int. J. Haematology. 1997. - Vol. 66, N 1. - P. 79-88.

147. Tafuri A., Sommaggio A., Burba L. et al. Prognostic value of rhodamine-efflux and MDR-l/P-170 expression in childhood acute leukemia // Leuk. Res. 1995. - Vol. 19. - P. 356-362.

148. Valkov N.,Sullivan D. Drug resistance to DNA topoisomerase I and II inhibitors in human leukemia, lymphoma, and multiple myeloma // Sem. Hematol. 1997. - Vol. 34. - P. 48-62.

149. Veerman A.G.P., Pieters R. Drug sensitivity assay in leukemia and lymphoma // Br. J. Haematol. 1990. - Vol. 74. - P. 381-384.

150. Vial J.Ph., Lacombe F., Boissean M.R. et al. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumor al drug a leukemic cell // Leukemia Res. 1997. - Vol. 21, N 2. - P. 163-172.

151. Visani G. Flag induces complete remission acute phase chronic myeloid leukemia: a case report // Br. J. Haem. 1994. - Vol. 86. - P. 394-396.

152. Vogler L.B., Crist W.M., Bockman D.E. et al. Pre-B-cell leukemia. A new phenotype of childhood lymphoblastic leukemia // New Engl. J. Med. 1978. - Vol. 298. - P. 872-877.

153. Wagner J.E., Rosenthal J., Sweetman R. et al. Successful trans-plantation of HLA-matched and HLA-mismatched umbilical cord from unrelated donors: Analysis of engraftment and acute graft-versus-host disease // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 795-799.

154. Wells R.J., Arthur D.C., Srivastava A. et al. Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Childen's Cancer Group study 213 // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 601-607.

155. Wells R.J., Woods W.G., Buckley J.D. et al. Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study // J. Clin. Oncol. -1994. Vol. 12. - P. 2367-2377.

156. Willman C.L. Acute leukemias: A paradigm for the integration of new technologies in diagnosis and classification // Modem Pathol. 1999. - Vol. 12. - P. 218-228.

157. Witherspoon R.P., Fisher L.D., Schoch G. et al. Secondary cancers after bone marrow transplantation for leukemia or aplastic anemia // New Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321. - P. 784-789.

158. Withoff S.D., De Jong S., De Vries E.G. et al Human DNA topoisomerase II: biochemistry and role in chemotherapy resistance // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16. - P. 1867-1880.

159. Woods W.G., Kobrinsky N., Buckley J.D. et al. Timed-sequential induction chemotherapy improves post-remission outcome in acute myeloid leukemia: a report from the children's cancer group // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 4979-4985.

160. Woods W.G., Nesbit M.E., Buckley J. et al. Correlation of chromosome abnormalities with patient characteristics, histologic subtype and induction success in children with acute nonlymphotic leukemia // J. Clin. Oncol. 1985. - Vol. 3. - P. 3-11.

161. Yamamoto K., Nakamura Y., Saito K., Furusawa S. Expression of the NUP98/HOXA9 fusion transcript in the blast crisis of Philadelphia chromosome positive CML with t(7;l 1 )(p 15 ;p 15) // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 109. - P. 423-426.

162. Hannun Y.A. Apoptosis and the Dilemma of Cancer Chemotherapy// Blood. 1997. - Vol. 89. -P. 1845-1853.

163. Yin X., Oltvai Z., Kosmeiyer S. BH1 and BH2 domains of Bcl-2 are required for inhibition of apoptosis and heterodimerization with Bax // Nature. 1994. - Vol. 3. - P. 321-325.

164. Yoneda-Kato N., Look A.T., Kirstein M.N. et al. The t(3;5)(q25.1;q34) of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia produces a novel fusion gene, NPM-MLF1 // Oncogene. -1996.-Vol. 12.-P. 265.

165. Zwaan C.M., Kaspers G.J.L., Pieters R. et al. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences between FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2000. - Vol. 96, N 8. - P. 2879-2886.

166. Filipits M., Stranzl T., Pohl G. et al. Drug resistance factors in acute myeloid leukemia: a comparative analysis // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - P. 68-76.

167. Legrand O., Zompi S., Perrot J. et al. P-glycoprotein and multidrug resistance associated protein-1 activity in 132 acute myeloid leukemias according to FAB subtypes and cytogenetic subgroups // Haematologica. 2004. - Vol. 89. - P. 34-41.

168. Estrov Z., Thall P.F., Talpaz M. et al. Caspase 2 and caspase 3 protein levels as predictors of survival in acute myelogenous leukemia // Blood. 1998. - Vol. 92, N 9. - P. 3090-3097.

169. Smith B.D., Bambach B.J., Vala M.S. et al. Inhibited apoptosis and drug resistance in acute myeloid leukemia // Br. J. Hematol. 1998. - Vol. 102. - P. 1042-1049.1943-1953.