Клеточные модели оценки уровня и характера апоптоза клеток крови человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор биологических наук Осипова, Елена Юрьевна

• Осипова, Елена Юрьевна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Осипова, Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.11

1.1 Определение апоптоза и механизмы реализации апоптотической программы.

1.2 Роль апоптоза в опухолевом росте и реализации противоопухолевого эффекта химиотерапии.

1.3 Способы оценки индуцированного и спонтанного апоптоза в клеточных популяциях.

ГЛАВА II. Материалы и методы.31

ГЛАВА III. МТТ-анализ в оценке чувствительности клеток к индуцированному апоптозу.45

III. 1 Методика оценки полученных данных.

111.2 Результаты использования модели индуцированного апоптоза для тестирования эффективности химиотерапии и оценки биологических характеристик клеток опухоли.

111.3 МТТ-анализ в тестировании модулирующей апоптоз активности новых лекарственных соединений.

ГЛАВА IV. ДНК-анализ методом проточной цитофлюориметрии в оценке спонтанного и индуцированного апоптоза.85

IV. 1 Сравнительная оценка различных методов цитофлюориметрического анализа уровня и характера апоптоза клеток крови.

IV.2 Апоптоз клеток крови в оценке отсроченного миелосупрессивного эффекта полихимиотерапии.

IV.3 Спонтанный апоптоз лейкемических клеток в прогнозе эффективности индукционной терапии OJIJI.

IV.4 Влияние новых лекарственных соединений (синтнтических тимических пептидов) на апоптоз клеток крови.

ГЛАВА V. Кинетика апоптоза в оценке биологических свойств клеток.104

V.1 Оригинальный метод оценки кинетики апоптоза клеток крови.

V.2 Кинетика апоптоза лейкоцитов периферической крови у здоровых людей и в длительной ремиссии OJTJT. 104 V.3 Кинетика апоптоза лейкемических клеток в прогнозе их чувствительности к химиопрепаратам и эффективности терапии.

ГЛАВА VI. Фармакоэкономический расчет использования апоптотических клеточных моделей. 113-

ГЛАВА VII. Перспективы и ограничения в использовании апоптотических клеточных моделей для оценки состояния кроветворения и биологических свойств клеток.118-123.

ВЫВОДЫ. 129

ПРАКТИЧЕСКИЕ РКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные модели оценки уровня и характера апоптоза клеток крови человека»

Клетки крови и кроветворных органов являются легко доступным объектом для изучения как в норме, так и при различных патологических процессах в организме человека (23). Любые соматические клетки, в том числе и клетки крови, несут в себе исчерпывающую информацию о геномике данного субъекта и связанных с этим особенностях его метаболизма; межклеточных и межорганных связях, характерных для каждой ткани; нарушениях, лежащих в основе развившейся патологии. В то же время на клеточных моделях можно изучать действие различных лекарственных препаратов и активно действующих биологических средств, оценивая как механизм их действия, так и индивидуальную чувствительность к ним клеток данного индивидуума. Многие исследования такого рода проводятся на клеточных линиях, выращенных из различных тканей человека и животных вне организма. Преимущество таких моделей заключается в их высокой клеточности и возможности проведения большого объема параллельных и контрольных исследований на идентичном материале. Однако длительное культивирование клеток вне организма часто сопряжено с их вирусным загрязнением, перестройками генома, и предоставляя уникальные возможности для фундаментальных исследований, не дает ответа об особенностях патологии у конкретного больного, а также индивидуальной чувствительности клеток к тем или иным внешним воздействиям (268,185). Естественно, данные, полученные на изолированных клетках вне организма, не могут быть безоговорочно перенесены на их состояние в целостном организме, точно так же, как чувствительность ex vivo микроорганизмов к антибиотикам не всегда в полном объеме отражает ответ больного на эту терапию.

Однако и те, и другие модели являются ценнейшим инструментом современной медицины.

Анализ воздействия лекарственных препаратов на изолированные из организма клетки ex vivo может быть дополнен сравнением изучаемых свойств клеток, выделенных из организма до и в различные сроки после проведенного лечения.

Кроветворение относится к тканям с быстрым клеточным самообновлением. Клеточное равновесие обеспечивается, как известно, основным закон кинетики: в единицу времени рождается и умирает одно и то же количество клеток (10). В основе развития болезней крови лежат те или иные нарушения закона кинетического клеточного равновесия (35,192,247,254). Рождение клеток связано с пролиферацией стволовых клеток, клеток-предшественников и делящихся миелоидных клеток. Эти процессы легко могут быть оценены ex vivo в культуральных моделях, их исследования активно проводились в гематологии, иммунологии и онкологии в течение прошлого века. Относительно недавно (не более двух десятилетий назад) внимание исследователей было сфокусировано на другом полюсе жизненного цикла клеток - клеточной смерти. Было показано, что все соматические клетки обладают генетически детерминированным механизмом клеточной смерти - апоптозом, разрабатываются клеточные модели для его изучения (42,54,55,61,62,79,113,250).

Таким образом, жизнью клетки управляют две ведущие программы - программа жизни (пролиферация) и программа умирания (апоптоз). Нарушения, возникающие в динамическом равновесии процессов продукции и гибели клеток, лежат в основе развития многих, в том числе онкологических и гематологических заболеваний, сопровождающихся как дегенеративными, так и пролиферативными изменениями, коррекция этого равновесия является основным направлением современной патогенетической терапии многих болезней, в том числе и болезней крови (296,305,300,278).

Ингибирование клеточной гибели происходит при опухолевых поражениях различной этиологии, аутоиммунных, вирусных заболеваниях, а усиление апоптоза - при ВИЧ-инфекции, миелодиспластических и нейродегенеративных заболеваниях, химиотерапии (10).

Болезни, связанные с торможением апоптоза Болезни, связанные с усилением апоптоза

1. Злокачественные опухоли: 1. СПИД

• Острые лейкозы 2. Нейродегенеративные

• Хронический миелолейкоз изменения

• Фолликулярная лимфома • Болезнь Альцгеймера

• рак грудной железы • Болезнь Паркинсона

• рак яичника • Боковой

• рак простаты амниотрофический склероз

• Пигментная ретинопатия

2. Аутоиммунные болезни • Дегенерация мозжечка

• системная красная волчанка

• гломерулонефрит 3. Миелодиспластические

3. Некоторые вирусные инфекции синдромы

4. Апластическая анемия

5. Ишемические поражения

• Инфаркт миокарда

• Инсульт

• Краш-синдром

6. Токсические поражения печени

Широкое распространение и социальная значимость заболеваний, в патогенезе которых нарушения программы апоптоза клеток играют ведущую роль, делают актуальным исследование и мониторинг состояния апоптотического звена гомеостаза у таких пациентов, а также создание тестовых моделей для определения уровня апоптотической активности клеток субстрата болезни для правильной тактики и оценке эффективности проводимой терапии.

Разработка клеточных моделей, позволяющих изучать апоптоз клеток крови вне организма и влияние на эти процессы лекарственных препаратов и биологически активных средств представляется весьма актуальной для индивидуального подбора оптимальной терапии и контроля лечения при опухолевых заболеваниях, а также для изучения эффективности и характера воздействия новых препаратов на клетки крови человека. При существующем многообразии моделей изучения клеток крови ех vivo существуют сложности в оценке клинического значения получаемых результатов. Поэтому целью настоящего исследования явился сравнительный анализ различных клеточных моделей изучения апоптоза для разработки оптимальных моделей изучения индуцированного и спонтанного апоптоза клеток крови. Исходя из цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Выбрать оптимальные модели для оценки интенсивности и характера действия лекарственных препаратов и биологически активных веществ на клетки крови человека.

2. Разработать оптимальные способы оценки получаемых результатов.

3. Оценить клиническое значение результатов использования клеточных моделей изучения апоптоза ex vivo.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ различных клеточных моделей изучения апоптоза.

Новизна исследования состоит в том, что впервые было установлено, что клеточные модели изучения апоптоза предоставляют возможности как для оценки профиля чвствительности тестируемых клеток к определенному набору препаратов, так и для сравнения степени чувствительности различных популяций клеток к проапоптотическим факторам. Также впервые был установлен модулирующий эффект тимических пептидов: не оказывая самостоятельного цитотоксического воздействия на популяцию опухолевых клеток, они способствовали избирательному усилению проапоптотического действия химиотерапии. Впервые было продемонстрировано, что различная способность спонтанному и индуцированному апоптозу является биологической характеристикой опухолевых клеток и определяет их чувствительность к проводимой химиотерапии. Разработан оригинальный метод балльной оценки чувствительности клеток к проапоптотическому действию различных препаратов, позволяющий сравнивать действие препаратов с различной фармакологической активностью. Разработан новый метод тестирования состояния апоптотической программы в клетках -оценка кинетики спонтанного апоптоза и показано его значение в оценке биологических свойств клетки.

Научное значение представляет то, что апоптоз, являясь генетически детерминированной программой, характеризующей основные биологические свойства клетки, может служить чувствительной тест-системой для выявления и оценки разнообразных внешних воздействий и влияния внутренних факторов на состояние клеточных популяций. Апоптотическая программа клетки длительно хранит память об испытанных воздействиях. Так было установлено, что в основе отсроченного миелосупрессивного эффекта химиотерапии (значительное снижение клеток-предшественников гемопоэза при сохранности клеточного состава периферической крови и костного мозга в ремиссии онкогематологических заболеваний) лежит повышение способности клеток крови к спонтанному апоптозу. Обнаруженные корреляции между способностью клеток к спонтанному и индуцированному апоптозу позволяют считать, что в основе чувствительности опухолевых клеток к проапоптотическому действию химиопрепаратов лежит сохранность генетически детерминированной апоптотической программы.

Практическое значение результатов исследования заключается в том, что даны методические разработки основных клеточных моделей для изучения проапоптотического действия различных препаратов на клетки крови. Разработаны рекомендации по выбору клеточных моделей и способу их оценки в зависимости от целей исследования. Разработаны клеточные модели для доклинического испытания новых лекарственных препаратов. Дан экономический расчет стоимости исследований на предлагаемых клеточных моделях.

Положения, выносимые на защиту: 1. Клеточная модель индуцированного апоптоза в МТТ-тесте адекватна для сравнительной оценки эффективности циторедуктивного действия противоопухолевых препаратов и определения спектра чувствительности к ним различных клеточных популяций.

2. Клеточные модели изучения спонтанного апоптоза дают важную информацию о биологических свойствах клеток, имеющих клиническое и прогностическое значение.

3. Анализ кинетики апоптоза клеточных популяций важен для оценки сохранности генетически детерминированной программы клеточного самоубийства.

4. Модели анализа апоптоза клеточных популяций ex vivo могут использоваться для оценки эффективности и расшифровки механизма действия новых лекарственных соединений.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Осипова, Елена Юрьевна

выводы

1. Программа апоптоза клеток крови может служить адекватной тест-системой для выявления нарушеий гемопоэза, с одной стороны, и воздействия любых внешних воздействий, с другой.

2. Балльная оценка чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам в МТТ-тесте ex vivo дает возможность сравнить эффективность циторедуктивного воздействия каждого из них на лейкемические клетки конкретного пациента.

3. Величина LC50 (концентрация препарата, вызывающая уничтожение 50% клеток в МТТ-тесте) может быть использована для сравнения воздействия одного и того же препарата на опухолевые клетки разных больных.

4. В прогнозе эффективности индукционной терапии при OJIJI у детей значимым является инициальная чувствительность бластных клеток к винкристину, преднизолону, днксаметазону, L-аспарагиназе и даунорубицину. Хорошим прогностическим фактором можно считать высокую сочетанную чувствительность хотя бы к трем из этих препаратов.

5. МТТ-анализ дает возможность оценить влияние новых препаратов на цитотоксическую активность противоопухолевых средств при их совместном воздействии на опухолевые клетки в процессе инкубации.

6. Сравнение различных цитофлюориметрических методов оценки апоптоза показывает, что ДНК-анализ с пропидиййодидом является приоритетным для скриннинговых исследований апоптотической активности популяций клеток.

7. Иммунофлюоресценция с меткой клеток аннексином V дает возможность провести тонкую дифференциацию субпопуляций клеток крови, подвергшихся апоптозу на ранних этапах; с помощью TUNEL-метода становится возможным определить, в какой стадии митотического цикла происходит апоптоз.

8. Уровень спонтанного апоптоза лейкемических клеток до начала терапии прогнозирует их чувствительность к циторедуктивному действию химиотерапии.

9. Повышение уровня апоптоза клеток крови в отдаленные сроки после проведения химиотерапии у детей, леченных по поводу острого лейкоза, свидетельствует об отсроченной миелосупрессии, проявляющейся уменьшением числа клеток-предшественников гемопоэза при культуральном исследовании костного мозга.

10. Клеточные модели изучения апоптоза дают возможность для определения результатов сочетанного действия препаратов ex vivo и выявления механизмов модулирующего эффекта лекарственных соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сравнении чувствительности опухолевых клеток к различным химиопрепаратам в МТТ-тесте рекомендуется пользоваться балльной оценкой профиля чувствительности.

2. Для сравнения чувствительности различных клеточных популяций к одному и тому же препарату следует использовать значения LC50 (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% клеток в МТТ-тесте).

3. При изучении эффективности и механизмов действия новых лекарственных соединений рекомендуется тестировать их модулирующую активность при совместном использовании с другими цитостатиками как на опухолевых, так и на нормальных клетках крови.

4. Фармакоэкономическая оценка предоставляет возможность рационального выбора адекватных способов определения апоптоза при планировании фундаментальных и прикладных исследований.

5. Для широкомасштабных скриннинговых исследований апоптотической активности популяций клеток на проточном цитофлюориметре рекомендуемым методом является ДНК-анализ с пропидий-йодидом.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Осипова, Елена Юрьевна, 2003 год

1. Афанасьев Б.В., Тиранова С.А., Кулибаба Т.Г. Клонирование кроветворных клеток человека в системе «агаровая капля-жидкая среда» // Тер. Арх., 1983, №8, стр. 114-121.

2. Байдун J1.B. Современная диагностика и классификация острой лимфобластной лейкемии. // Гематология и трансфузиология,1997, т.42, №3, стр37-42.

3. Барышников А.Ю., Шелепов В.П., Кузнецов С.В. Экспрессия и проявление функциональной активности Fas/Apo-l/CD-95 антигена, опосредующего апоптоз, при гемобластозах человека. // Гематология и трансфузиология, 1996, №5, стр 42-44.

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Экспрессия и проявление функциональной активности Fas/Apo-l/CD-95 антигена, опосредующего апоптоз, при гемобластозах человека. //Гематология и трансфузиология, 1995, №6, стр.35-38.

5. Барышников Ю.А, Полосухина Е.Р., Шишкин Ю.В. Новый прогностический маркер острого лимфобластного лейкоза -антиген CD95 (FAS/APO-1). // Гематология и трансфузиология,1998, №2, стр. 8.

6. Барышников Ю.А, Шишкин Ю.В. FAS/APO-1/CD95 антиген -молекула, опосредующая апоптоз. // Гематология и трансфузиология, 1996, №6, стр.35-38.

7. Бергольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев B.C. Иммунология и иммунотерапия лейкоза.// М.,Медицина,1978, стр.408.

8. Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекартвенной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей. // Гематология и трансфузиология, 1998, №6, стр.3-8.

9. Владимирская Е.Б. , Масчан А.А. , Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. //Гематология и трансфузиология, 1997, № 5, стр. 4-9.

10. Владимирская Е.Б. , Торубарова Н.А. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей. АМН СССР. //М.,Медицина, 1985, стр. 42-60.

11. Владимирская Е.Б., Казначеев К.С., Осипова Е.Ю. Кинетика апоптоза лейкоцитов периферической крови в норме и у детей, перенесших OJIJI // Гематология и трансфузиология, 1999, №4, стр.27-29.

12. Владимирская Е.Б., Мазо И.Б., Замараева Н.В. Функциональное состояние лейкопоэза у детей, больных OJIJI с длительным сроком ремиссии. // Сб. Детская гематология, онкология , иммунология, М., 1994, стр. 165-175.

13. Владимирская Е.Б., Осипова Е.Ю., Иванова А.А. Влияние Тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клетокпредшественников человека // Гематология и трансфузиология, 1999, №4, стр. 34-37.

14. Владимирская Е.Б., Осипова Е.Ю., Казначеев К.С. Влияние Тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клеток -предшественников человека ex vivo // Тез. «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у детей», М.,1999.

15. Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Роль ростовых факторов в регуляции кроветворения.// Гематология и трансфузиология,2000, № 6, стр.4-9.

16. Дейгин В.И., Коротков A.M., Бобиев Г.М. Синтез и биологическая активность иммуноактивных пептидов // Тез. I Всесоюз. Конф. «Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза», Ленинград, 1987.

17. Добреньков К.В. , Тимаков A.M. , Ворфоломеева С.Р., Урмаева М.М, Ерина Т.А. Проблемы лечения лейкозов у детей.// Русский Медицинский Журнал, 1998, Т.6, № 23, стр. 1489-1495.

18. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований.// Педиатрия, 1995, №4, стр138.

19. Карачунский А.И., Румянцев А.Г.,Самочатова Е.В. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программинтенсивной терапии. // Гематология и трансфузиология.,1994, №2, стр. 18-21.

20. Кисляк Н.С., Ленская Р.В. Клетки крови у детей в норме и патологии. // М., Медицина, 1978, 256 с.

21. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Шведова Е.Ю. Ретроспективная оценка иммунологических показателей крови у детей в разные сроки ремиссии острого лимфобластного лейкоза. // Гематология, и трансфузиология, 1996, №2, стр. 7-10.

22. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Автореф. дисс. д-ра мед. наук М.,1986.

23. Мирошниченко И.В., Шарова Н.И., Рябинина И.Д. Анализ биологической активности Тимогена и синтетических аналогов тимопеннтина // Иммунология, 1997, №.2, стр.25-29.

24. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. // С-Пб, Наука, 1996, стр. 276.

25. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе // Гематология и трансфузиология, 1995, № 5, стр. 17-24.

26. ЗЫТоддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы).// Русский Медицинский Журнал, 1998, Т.6, №10, стр. 621-628.

27. Попа А.В. Критерии прогноза и лечение острого нелимфобластного лейкоза у детей.// Автореф. Дисс. канд. мед. наук М, 1996.

28. Робинсон Н.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи соврем, биологии, 1991, т.111, вып.2, с. 246259.

29. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Педиатрия, 1997, №4, стр. 4-9.

30. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В, Хамдам Т. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей.// Педиатрия, 1991, №11, стр.5863.

31. Семина О.В., Семенец Т.Н, Дейгин В.И. // Иммунокоррегирующие пептиды в регуляции кроветворения у облученных животных. // Сб. Действие ионизирующей радиации на иммунную и кроветворную системы, М., 1995, с.25.

32. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. // Замена акцессорных Т клеток синтетическими пептидами в процессе формирования селезеночных колоний // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1993, № 9, стр. 298-299.

33. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. Стимуляция тимогеном (Е'^-дипетидом, обладающим иммунокоррегирующими свойствами, восстановления кроветворения у облученных и подвергнутых действию цитостатика мышей // Иммунология, 1997, № 1, стр.33-36.

34. Сергеев П.В.ДПимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физилогически активных веществ.// Монография, М-В., 1999.

35. Утешев Д.Б., Сергееев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологические аспекты.// Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, Т.61, №4, стр.57-65.

36. Abello Р.А., Buchman T.G. Heat shock-induced cell death in murine microvascular endotelian cells depends on priming with tumor necrosis factor-alpha or interferon-gamma. // Shock, 1994, Vol. 2, N 5, P. 320-323.1.i

37. Adebodum F. Role of intracellular free Ca and Zn in dexamethasone-induced apoptosis and dexamethasone resistance in human leukemic СЕМ cell lines. // J. Cell. Physiol., 1995, Vol. 163, N 1,P. 80-86.

38. Adida C., Recher C., Raffoux E. et.al. Expression and prognostic significance of survivin in de novo acute myeloid leukemia. // Brit. J. Haematol., 2000, Vol. 111, P. 196-203.

39. Akbar A.N., Salmon M., Janossy C. Role of bcl-2 and apoptosis in viral infections. // Intern. Arch. Allergy Immunol., 1994, Vol 105, N 4, P. 359-362.

40. Alarcon PA, Trigg ME,Giller RH et al. Bone marrow transplantation improves survival for acute lymphoblastic leukemia in relapse: a preliminary report.// The American Journal of Pediatric Hematology, Oncology, 1990, VI2, P.468-471.

41. AIderson L.M., Castleberg R.L., Harsh G.R. et al., Human gliomas with wild-type p53 express bcl-2. // Cancer Res., 1995, Vol. 55, N. 5, P. 999-1001.

42. Allen R.G., Ballin K. Oxidative influence on development and differentiation: an overview of free radical theory of development. // Free Radic. Biol. Med., 1989, Vol. 6, P. 631-661.

43. Allsopp Т.Е., Wyatt S., Paterson H.V., Davies A.M. The proto-oncogen bcl-2 can selectively rescue neutrophic factor-dependent neurons from apoptosis. // Cell, 1993, Vol. 73, P. 295-307.

44. Alnemry E.S., Fernandes T.F., Haldar S. et. al. Involvement of bcl-2 in glucocorticoid induced apoptosis in human pre-B leukemias. // Cancer Res., 1992, Vol. 52, P. 491-495.

45. Alnemry E.S., Litwack G. Activation of internucleosomal DNA clevage in human СЕМ lymphocytes by glucocorticoid and novobiocin. // J. Biol. Chem., 1990, Vol. 256, P. 317-323.

46. Altieri D. The molecular basis and potential role of survivin in cancer diagnosis and therapy. // Trends in Molecular Medicine, 2001, Vol. 7, P. 542-547.

47. Amati В., Land H. Myc-Max-Mad: a transcription factor network conyrolling cell cycle progression, differentiation and death. // Curr. Opin. Genet. Dev., 1994, Vol. 4, N. 1, P. 102-108.

48. Ameisen J.S. Programmed cell death (apoptosis) and AIDS pathogenesis // AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1994, Vol.10, Suppl.l, P.3-5.

49. Ameisen J.S. Programmed cell death (apoptosis) and cell survial regulation: relevance to AIDS and cancer. // AIDS, 1994, Vol.8, N/ 9, P. 1197-1213.

50. Anderson S.M., Jorgensen B. Activation of src-related tyrosine-kinases by 11-3 // J. Immunol., 1995, Vol.155, P.1660-1670.

51. Apoptosis. Applied reagents and technologies.// Pharmingen, 2nd Edition, 1998, 98 P.

52. Apoptosis FACS Laboratory Review // Igaku Shoin Ltd. USA, 1997, 60 P.

53. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the endonuclease. //Amer. J. Pathol., 1990, Vol. 136, P.593-598.

54. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Intern.Rev. Exp. Pathol., 1991, Vol.32, P.223-254.

55. Asselin B.L. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations.//J.Clin.Oncol. 1993,11:1780-1786

56. Asselin BL, Kreissman S, Coppola et al. Prognostic significance of early response to a single dose of asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia.// J.Pediatr.Haematol.Oncol.,1999,21:6-12

57. Azuma Y., Kusaki H. Molecular mechanisms of apoptosis in the immune system. //Nippon. Rinsho., 1995, Vol. 53, N. 3, P. 753-760.

58. Ваег R. Bcl-2 breathes life into embriogenesis. // Amer. J. Pathol., 1994, Vol. 145, N. 1, P. 7-10.

59. Baggiolini M., Dahingen C.A. CC Chemokines in allergic inflammation // Immun. Today, 1994, Vol.15, P.127-131.

60. Bailey S., Hall A., Pearson A., Redfern C. The role of AP-1 in glucocorticoid resistance in leukemia. // Leukemia, 2001, Vol. 15, P. 391-398.

61. Banker D.E., Groudine M., Norwood T. Appelbaum F.R. Measurement of spontaneous and therapeutic agent-induced apoptosis with BCL-2 protein expression in acute myeloid leukemia. // Blood, 1997, Vol. 89, P. 243-255.

62. Baradas K., Sizensky YA. , Faulk WP. Transferrin conjugates of adriamycin are cytotoxic without intercalating nuclear DNA. // J. Biol. Chem.,1992, Vol.267, P.9437-9442.

63. Baron E., Narula S. From cloning to a commercial realization; Human alpha interferon // CRC Crit. Revs. Biotechnol., 1990, Vol.10, N.3, P.179-190.

64. Barret JA, Horowitz MM, Gale RP et al. Marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: factors affecting relapse and survival.// Blood,1989,74:862-871

65. Black M.M., Speer F.D. Effects of cancer chemotherapeutic agents on dehydrogenase activity of human cancer tissue in vitro.// Am.J.Clin.Phathol.,1953,23:218-227

66. Boise L.H., Gottchalk A.R., Quintans J., Thompson C.B. Bcl-2 and bcl-2-related proteins in apoptosis reglation. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1995, Vol. 200, P. 107-121.

67. Broom J.D. Evidence that the 1-asparaginase of guinea pig serum is responsible for its antilympoma effects and properties of the 1asparaginase of guinea pig serum in relation to of the antilymphoma substance.//J.Exp.Med.,1963,118:99-120

68. Buechner S.A., Wernli M., Harr T. Regression of basal cell carcinoma by intralesion interferon-alpha treatment is mediated by CD95 (Apo-1/Fas)-CD95 ligand-induced suicide. // J. Clin. Invest., 1997, Vol. 100, N. 11, P. 2691-2696.

69. Burke TG. , Sartorelli AC. , Tritton TR. Selectivity of the antracyclines for negativety charged model membranes: role of the aminogroup. //Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. -Vol.21. -P.274-280.

70. Bursch W., Kleine L., Tenniswood M. The biochemistry of cell death by apoptosis. //Biochem. Cell. Biol, 1990, Vol. 68, P. 1071-1083.

71. Cairns J.S., Mainwarning M.S., Cacchione R.N. et al. Regulation of apoptosis in thymocytes // Thymus, 1993, Vol.21, N.3, P.177-193.

72. Caron-Leslie L.M., Cidlowsski J.A. Evaluation of the role of protein synthesis inhibition in apoptosis in glucocorticoid sensitive and glucocorticoid resistant S42 cells. // Endocrinol. J., 1994, Vol. 2, P. 47-52.

73. Chabner B.A., Myers C.E. Clinical pharmacology of cancer chemotherapy. Cancer: principles and practice of oncology, 1989, P.349-395.

74. Christian J.S., Transgenica Thymopoietin: Immune modulator // Med. Sci. Bulletin, 1994, Vol.1, P.23-24.

75. Cohen J.J., Duke R.C. Glucocorticoid activation of calcium dependent endonuclease in thymocyte nuclei leads to cell death. // J. Immunol., 1984, Vol. 132, P. 38-42.

76. Coldwell W.T., Hinton D.R., He S. Proteinkinase С inhibitors induce apoptosis in human malignant glioma cell lines. // FEBS Lett., 1994, Vol. 345, N. 1,P. 43-46.

77. Consoli U., Van N.T., Neamati N., Machadevia R., Beran M, Ihao S and Andeff M. Cellular pharmacology of mitoxantrone in P-glicoprotein-positive and -negative human myeloid leukemic cell lines. //Leukemia. -1997. -Vol. 11. -P.2066-2076.

78. Cortes J, Katarjian H. Acute leukemia: comprehensive review with emphasize on biology and therapy.//Cancer,1995, Vol. 76, P. 23932417.

79. Costlow M.E., Pui C.H. Nuclear translocation of lymphoblast glucocorticoid receptor in childhood leukemia does not predict steroid responsiveness.//J. Steroid.Biochem.,1987, Vol. 26, P. 15-18.

80. Cotman C.W., Anderson A.J. A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer diseases // Mol. Neurobiol., 1995, Vol.10, P. 19-23.

81. Crans H., Sakamoto K. Transcription factors and translocations in lymphoid and myeloid leukemia. // Leukemia, 2001, Vol. 15, P. 313332.

82. Cronkite E.P. Analytical review of structure and regulation of hemopoiesis //Blood Cells, 1988, N.14, P. 313-328.

83. Daniel PT. Detecting the pathways to death.// Leukemia, 2000,14:2035-2044

84. Darzynkiewicz Z.S., Bruno G., Del Bino W. et. al. Features of apoptotic cells measured by flow cytometry. // Cytometry, 1992, Vol. 13, P. 795-809.

85. Debatin K.M., Suss D., Kramer P.H. Differential expression of APO-1 on human thymocytes: implication for negative selection. // Eur. J. Immunol., 1994, Vol. 24, N. 3, P. 753-758.

86. Deigin V.I., Poverenny A.M., Semina O.V. et al. Reciprocal effect of optical isomerism of EW-dipeptides on immune response // Immun. Letters, 1999, Vol.67, P.41-46.

87. Deigin V.I., Poverenny A.M., Semina O.V. et al. Stimulation and supression of the immune response and hemopoiesis by novel natural and synthetic peptides // Abstracts of 16th American Peptide Symposium, Minneapolis, 1999, P.319.

88. Del Llano A.M., Lavergne J,A. Why do cells due in HIV infection. Potential mechanism inducing programmed cell death/apoptosis. // P. R. Health Sci. J., 1994, Vol. 13, N. 2, P. 79-124.

89. Delia D., Aiello A., Soligo D. et. al. Bcl-2 protooncogene expression in normal and neoplastic human myeloid cells. // Blood, 1992, Vol. 79, P. 1291-1298.

90. Den Boer M.L., Pieters R. and Veerman A.J.P. Mechanism of cellullar antracycline resistance in childhood acute leukemia. //Leukemia. 1998. -Vol.12. -P.1657-1670.

91. Detection of apoptotic cells using the fluorescent technique. FACS lab. // Promega Notes Magazine, 1996, N. 57, P. 10-43.

92. Distelhorst C.W. Benutto B.M., Griffith R/C. A single common electrophoretic abnormality of glucocorticoid receptors in human leukemia cells.// Blood, 1985,66:679-685

93. Dive C., Hickman J.A. Drug-target interactions: only the first step in the commitment to a programmed cell death. // Brit. J. Cancer, 1991, Vol. 64, P. 192-196.

94. Dong F. et al. Mutations truncating the С terminal maturation region of the G-CSF receptor in acute myeloid leukemia preceded by severe congenital neutropenia. // Engl. J. Med., 1995, Vol.333, P.487-492.

95. Dong I., Naito M., Mashima F., Yang W. H. and Tsuruo T. Genetically recessive mutant of human monocytic leukemia U 937 resistant to tumor necrosis factor-alfa-induced apoptosis. // J. Cell Physiol.-1998. -Vol.174 (2). -P.179-185.

96. Dong J., Mikihiko Naito and Tacashi Tsuruo. с- Мус plays a role in cellular susceptibility to death receptor- mediated and chemotherapy induced apoptosis in human monocitic leukemia U 937 cell. //Oncogene, 1997, Vol.15, N6, P. 639-647.

97. Donna M. Bradshaw and Robert J.Arceci. Clinical relevance of transmembrane drug efflux as a mechanism of multidrug resistance. //J.Clin.Oncology, 1998, Vol.16, P.3674-3690.

98. Downward J. Mechanisms and consequences of activation of protein kinase B/Act. // Curr. Opin. Cell Biol., 1998, Vol.10, P.262-267.

99. Efferth Т., Fabri U. and Osieka R. Apoptosis and resistance to daunorubicin in human leukemic cell. //Leukemia, 1997, Vol.11, P.l 180-1186.

100. Enari M., Hug H., Nagata S. Involvement of an ICE-like protease in FAS-mediated apoptosis. // Nature, 1995, Vol. 375, N. 6526, P. 7881.

101. Escrida PV. , Ferres-Motiel AV. Ferragut JA. , Conzales-Ros JM. Role of membrane lipids in the interaction of daunomycin with plasma membranes from tumor cell: implications in drug-resistance phenomena. //Biochemistry, 1990, Vol.29, P.7275-7282.

102. Evans WE, Relling MV, Rodman JH et al. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia.//N Engl J Med., 1998, Vol.338, N 8, P. 499-505.

103. Fan S. P 53 gene mutations are assosiated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging agents // Cancer Res., 1994, Vol.54, N.22, P.5824-5830.

104. Fanidi A., Harrington E.A., Evan G.J. Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogenes. // Nature, 1992, Vol.359, N.6359, P.554-556.

105. Fesus L.P., Davies J.A., Piacentini M. Apoptosis: Molecular mechanisms in programmed cell death. // Eur. J. Cell. Biol., 1991, Vol. 56, P. 170-177.

106. Fisher D. Apoptosis in cancer therapy: crossing theshold. // Cell, 1994, Vol.78, N.4, P.539-542.

107. Franceschi C. Cell proliferation, cell death and aging. // Aging Milano, 1989, Vol.1, N.l, P.3-15.

108. Franklin RA, Mc Cubrey JA. Kinases: positive and negative regulators of apoptosis.//Leukemia, 2000,14:2019-2034

109. Frei E., Ganellos G.P. Dose: a critical factor in cancer chemotherapy. // Am. J. Med., 1980, N. 69, P. 585-593.

110. Gametchu B. Glucocorticoid receptor -like antigen in lymphoma cell membranes: correlation to cell lysis. //Science, 1987, Vol. 236, P. 456-461.

111. Garrido S., Appelbaum F., Willman C. et.al. Acute myeloid leukemia cells are protected from spontaneous and drug-induced apoptosis by direct contact with human bone marrow stromal cell line (HS-5), // Exp. Hematol., 2001, Vol. 29, P. 448-457.

112. Garrido S., Cooper J., Appelbaum F. et.al. Blasts from elderly acute myeloid leukemia patients are characterized by low levels of culture- and drug-induced apoptosis.// Leuk. Res., 2001, Vol. 25, P. 23-32.

113. Gasson J.C., Ryden Т., Bourgeois S. Role of de novo DNA methylation in the glucocorticoid resistance of a T-lymphoid cell line.//Nature, 1983,Vol. 302, P.621-623.

114. Geiger K.D., Gurushanthain D., Howes B.L. et al. Cytokine-mediated survival from lethal herpes simplex virus infection: role of programmed cell neuronal death. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1995, Vol.92, N.8,P.3411-3415.

115. Gershenson L.E., Rotello R.J. Apoptosis: A different type of cell death. // FASEB J., 1992, Vol. 6, P. 2450-2457.

116. Gorlick R.,Goker.E.,Trippett T.,et al Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. //N Engl J Med., 1996, Vol. 335, N 14, P.1041-1048.

117. Graber R., Losa G.A. Changes in the activity of signal transduction and transport membrane enzymes in GEM lymphoblastoid cells by glucocorticoid-induced apoptosis. // Anal. Cell. Pathol., 1995, Vol. 8, N. 2, P. 159-175.

118. Halicka H.D., Sciter K., Feldman E.I, Fragonos F., Mittelman A., Ahmed T. and Darzynkiwicz. Cell cycle specificity of apoptosis during treatment of leukemics. // Apoptosis, 1997, Vol.2, P.25-39.

119. Hannum Y. Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy. // Blood, 1997, Vol 89, N.6, P.1845-1853.

120. Harbous D.V., Chammbon P., Thompson E.B. Steroid mediated lysis of lymphoblast requires the DNA binding region of the steroid hormone receptor. //J. Steroid. Biochem, 1990, Vol. 35, P.3316-3324.

121. Haskell C. L-asparaginase resistance in human leukemia asparaginase-synthetase. //Biochem. Pharmacol., 1969, Vol. 18, P 2578-2581.

122. Haupt Y., Rowan S., Oren M. P-53 mediated apoptosis in Hela cells can be overcome by express pRb. // Oncogene, 1995, Vol. 10, N. 10, P. 1563-1571.

123. Hengartner M. The biochemistry of apoptosis. // Nature, 2000, Vol. 407, P. 770-776.

124. Hiromatsu K., Aoki M., Makino Y. et. al. Increased FAS antigen expression in murine retrovirus-induced immunodeficiency syndrom, MAIDS. // Eur. J. Immunol., 1994, Vol. 24, P. 2446-2451.

125. Holbrook NJ, Bloomfield C.D., Munck A. Analysis of activated and non-activated cytoplasmic glucocorticoid-receptor complex fromhuman leukemia cells by rapid DNA-diethylaminoethyl minicolumn chromatography. // Cancer Res., 1983, Vol.43, P.4478-4482.

126. Hongo T, Fujii Y, Igarashi Y. An in vitro chemosensitivity test for the screening of anti-cancer drugs in childhood leukemia.// Cancer, 1990, Vol.65, P.1263-1272.

127. Hongo T, Fujii Y. In vitro chemosensitivity of lymphoblast at relapse in childhood leukemia using the MTT assay. Int J.Hematol., 1991, Vol.54, P.219-230.

128. Hongo T, Yajima S, Sakurai M et al. In vitro drug sensitivity testing can predict induction failure and early relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. //Blood, 1997, Vol.89, P.2959-2965.

129. Hongo Т., Fujii Y. Mizuno Y. Et al. Anticancer drugs sensitivity test using the short-term microplate culture and MTT dye reduction assay. Jpn. J. Cancer Chemother., 1987, Vol.14, P.472-478.

130. Howie S.M., Harrison D.J., Wyllie A.H. Lymphocyte apoptosis mechanisms and implications in disease. // Immunol. Rev., 1995, Vol. 142, P. 141-156.

131. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor-1 associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation. // Cell, 1995, Vol. 81, P. 495-504.

132. Ihle J.N. Cytokine receptor signaling. // Nature, 1995, Vol.377, P.591-594.

133. Ishida Т.К., Tojo Т., Aoki N. et. al. TRAF5, a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor family protein, mediates CD40 signalling. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, Vol. 93, P. 9437-9442.

134. Jacobson M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death. //Trends Biochem. Sci., 1996, N. 21, P. 83-94.

135. Jatella M., Benedict M., Tewari M. et. al. Bcl-x nd Bcl-2 inhibit TNF and FAS-induced apoptosis and activation of phospholipase A2 in breast carcinoma cell. // Oncogene, 1995, Vol. 10, N. 12, P. 22972305.

136. Jean-Philippe Vial, Francis Lacombe, Michel R., Boissean, Josy Reiffers, and Philippe Bernard. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumor al drug a leukemic cell. //Leukemia Research, 1997, Vol.21, N2, P. 163-172.

137. John S. Macdonald MD. Drug-induced liver disease. //Clinics in liver disease, 1998, Vol.2, N3, P.387-396.

138. Jonson DM, Newbmy R.F., Bourgeois S. Membrane permeability as a determinant of dexametasone resistance in murine thimoma cells.// Cancer Res, 1984, Vol.44, P.2435-2440.

139. Kagi D.E., Vignaux В., Ledermann K. et. al. Fas and perforin pathways as major mechanisms of Tcell-mediated cytotoxicity. // Science, 1994, Vol. 265, P. 528-530.

140. Karovokyros I. and Delitheos F. Effect of antineoplastic agents on non proliferating yeast cell a possible membrane effect of doxorubicin. //Anticancer Researsh., 1997, Vol.17, P.1079-1089.

141. Kaspers G.J., Kardos G., Pieters R., Van-Zantwijk C.H. et al. Different cellular drug resistance profiles in childhood lymphoblasticand non-lymphoblastic leukemia: a preliminary report. // Leukemia, 1994, Vol.8, N 7, P.1224-1229.

142. Kaspers G.J., Pieters R., Klumper E. et al. Glucocorticoid resistance in childhood leukemia: a review. // Adapted from leukemia and Lymphoma, 1993, P.207-230.

143. Kaspers G.J., Pieters R., Van-Zantwijk I. et al. In vitro drug sensitivity of normal periferal blood lymphocytes and childhood leukemic cells from bone marrow and peripheral blood.// Br. J. Cancer, 1991, Vol.64, P.469-474.

144. Kaspers G.J., Veerman A.J.P., Pieters R., Van-Zantwijk I. Et al. Drug combination testing in acute Lymphoblastic leukemia using the MTT-assay.//Leuk.Res., 1995,Vol. 19(3), P. 175-81

145. Kaspers G.J., Veerman A.J.P., Pieters R., Van-Zantwijk I., Klumper E. et al. In vitro cytotoxicity of mitoxantrone, daunorubicin and doxorubicin in untreated childhood acute leukemia. // Leukemia, 1994, Vol.8, N l,P.24-29.

146. Kaspers G.J.L., Veerman A.J.P., Pieters R., Popp-Snijders C. et al. A comparison of the antileukemic activity in vitro of prednisolone and dexametasone in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Br. J. Cancer, 1995, P.193-207.

147. Kaspers G.J.P., Pieters R., Van Zantwijk C.Y. et al. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: vitro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs. // Blood, 1998, Vol. 92, N 1, P.259-266.

148. Kaspers G.J.P., Veerman A.J.P., Pieters R. et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood, 1997, Vol. 90, N7, P.2723-2729.

149. Kaufmann S.H., Desnoyers S., Ottiviano Y. et. al. Specific proteolitic cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: An early markerof chemotherapy-induced apoptosis. // Cancer Res., 1993, N. 53, P. 3976-3985.

150. Keizer HG. , Pinedo HM., Schuurhies CJ. , Joenje H. Doxorubicin ( adriamycin): a critical review of free radical-dependent mechanism of cytotoxity. //Pharmacol. Ther., 1990, Vol.47, P.219-231.

151. Kerr J.F., Schrikage Necrosis: A distinct mode of cellular death. // J. Pathol., 1971, Vol.105, P.13-18.

152. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. et al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer, 1972, Vol.26, № 4, P.239-257.

153. Kersey J. Fifty years of sudies of the biology and therapy of chilhood leukemia. // Blood, 1997, Vol. 90, P. 4243-4251.

154. Kitajiama J., Kawahara K., Nakajima T. et. al. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine mastocytoma. // Biochem. Biophis. Res. Communs., 1994, Vol. 204, N. 1, P. 244-251.

155. Kitamura Y.S., Shimohama S., Kamoshima W. et. al. Alteration of proteins regulating apoptosis, Bcl-2, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, ICE-1 and CPP32, in Alzheimers desease. // Brain Res., 1998, Vol. 780, P. 260269.

156. Kizaki H. Apoptosis and diseases. // Hum. Cell, 1994, Vol.7, N.l, P.27-32.

157. Klumper E, Pieters R, Veerman AJP et al. Cellular drug resistance in children with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia.//Blood, 1995, Vol.86, P.3681-3868.

158. Klumper E.,Pieters R., Kaspers G.J., Huismans D.R. et al. In vitro chemosensitivity assessed the MTT-assay in childhood acute non -lymphoblastic leukemia. // Leukemia, 1995, Vol.9, N11, P.1864-1869.

159. Korsmeyer S.J., Shutter J.R., Vies D. et al Bcl-2/Bax: a rheostat that regulates an antioxidant pathway and cell death expression of lymphocyte death. // Immun. Today, 1992, Vol.13, Semin. Cancer Biol, 1995, Vol.4, N.6, P. 327-332.

160. Kotani Т., Aratake Y., Kondo S. Et al. Expression of functional Fas antigen on adult T-cell leukemia. //Leuk.Res., 1994, Vol.18, P.305-310.

161. Kravtsov D, Greer JP, Whitlock JA et al. Use of the microculture kinetic assay of apoptosis to determine chemosensitivity of leukemias.// Blood, 1998, Vol.92, P.968-980.

162. Kroemer G. Mitochondrial implication in apoptosis. // Cell Death And Differen., 1997, Vol. 1, P. 450-456.

163. Lacronique V., Mignon M., Fabre B. et. al. Bcl-2 protects from lrthal hepatic apoptosis induced by an anti-Fas antibody in mice. // Nature Med., 1996, Vol. 2, P. 80-86.

164. Lai J.,Preudhomme C.,Zandecki M. Et al Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of P53 mutations.// Leukemia, 1995, Vol.9, P.370-381.

165. Lakhanpal S. Staining of DNA in the blood cells. // J. Immunol. Methods, 1987, VI. 96, P. 35-46.

166. Landowski Т., Gleason-Guzman M., Dalton W. Role of p53 in apoptotic responce. //Blood, 1997, Vol. 6, P. 1854-1861.

167. Laytragoon-Lewin N., Rossmann E., Castro J. Significance of phosphotyrosine proteins, BCL-2 and P53 for apoptosis in resting B-chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. // Int. J. Cancer, 2002, Vol. 97, P. 344-348.

168. Lennon S., Martin S., Gotter T. Dose-dependent induction of apoptosis in human tumor cell lines. // Cell. Prolif., 1991, Vol. 24, P. 203-214.

169. Li X., Traganos F., Melamed M.R. et.al. Single step procedure for labelling DNA strand breaks with fluorescein- or BODIPY-conjugated deoxynucleotides Detection of apoptosis and bromdeoxyuridine incorporation. // Cytometry, 1995, Vol. 20, P. 172-180.

170. Liles W.C., Dale D.C.,Klebanoff S.J. Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils. //Blood, 1995, Vol.86, N8, P.3181-3188.

171. List A.F. Role of multidrug resistance and its pharmacological modulation in acute myeloid leukemia. // Leukemia, 1996, Vol.10, N6, P.937-942.

172. Lotem J., Sachs L. Regulation of sensibivity to induction of apoptosis by heat shock and cancer chemotherapy. // Cell Growth Differ., 1993, Vol. 4, P. 41-45.

173. Lowe S. P53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo. //Science, 1994, Vol.266, P.807-809.

174. Lynch D.H., Ramsdell F., Alferson M.R. Fas and Fas-L in the homeostatic regulation of immune respopnses. // Immunol. Today, 1995, Vol. 16, P. 569-574.

175. Majino G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis. An overview of cell death. // Amer. J. Pathol., 1995, Vol.146, N.l, P.3-15.

176. Marchetti P., Natoli V., Ranelleti F.O. et.al. Glucocorticoid receptor studies in human leukemia. // J. Steroid. Biochem 1981, Vol.15, P.261-268.

177. Marks D, Kurz BL, Line M. High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute lymphoblastic leukemia at diagnosis. // Blood, 1996, Vol.87, P. 1155-1161.

178. Martin S.J. et. al. ApoAlert annexin V apoptosis kit. // J. Exp. Med., 1995, Vol. 182, P. 1545-1566.

179. Martin S.J., Brien G.A., Nishioka W. et. al. Proteilysis of fodrin during apoptosis. // J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, N. 12, P. 64356428.

180. Mashburn L.T., Wriston J.C. Tumor inhibitory effect from E.coli.// Arch.Biohem.Biophys., 1964, Vol.105, P.450-452.

181. Masson E.,Relling M.,Synold T.,et al. Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate. //J.Clin.Invest., 1996, Vol.97, P.73-80.

182. McConkey D.J., Orrenius S. Signal transduction pathways to apoptosis. // Trends Cell Biol., 1994, N. 4, P. 370-276.

183. Mechanisms of cell death II. The third annual conference of the international cell death society. // Annals of the New-York Acad. Sci., 2000, Vol. 926, P.238-245.

184. Metcalf D. The colony stimulating factors, discovery, development, and clinical applications. // Cancer, 1990, Vol.65, P.2185-2195.

185. Metcalf D. The molecular control of cell division, differentiation, commitment and maturation in hemapoietic cells. // Nature, 1989, Vol.339, P.27-30.

186. Miller DR. Acute lymphoblastic leukemia in children: an update of clinical, biological, and therapeutic aspects.//Crit Rev Oncol Hematol., 1990, Vol.10, N2, P.31-64.

187. Miwwa H, Kita K, Nishii К et al. Expression of MDR1 gene in acute leukemia cells, association with CD7+ acute myeloblasts leukemia / acute lymphoblastic leukemia.//Blood, 1993, Vol.11, P.3445-3449.

188. Mizel S.B. The interleukines. // FASEB J., 1989, Vol.13, P.2779-2388.

189. Mosmann T. Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods, 1983, Vol.65, P.55-63.

190. Muller M, Renkawitz R. The glucocorticoid receptor. //Biochim Biophis. Acta, 1991, Vol.1088, P. 171-182.

191. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C. et. al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease to the CD 95 (FAS/APO-1) death-inducing signaling complex. // Cell, 1996, N. 85, P. 817-826.

192. Nacamura, S., Takeshima, M., Nacamura, I., Ontake, S., and Matsuda, N. Induction of apoptosis in HL 60 leukemic cell by anticancer drugs in combination with anti-Fas monoclonal antibody. //Anticancer Research, 1997, Vol.17, N 1A, P. 173-179.

193. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell, 1997, Vol.88, P.355-365.

194. Nagata S. Apoptosis regulated by a death factor and its receptor, FAS ligand and FAS. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. Biol., 1994, N. 345, P. 281-294.

195. Nathan C.E., Xie Q. Nitric oxide synthases, roles, tools and control. // Cell, 1994, Vol. 78, P. 915-918.

196. Neta N., Oppenheim J.J. Cytokines in therapy of radiation injury. // Blood, 1988, Vol. 72, N. 3, P.1093-1098.

197. Nicola N.A. Hematopoietic cell growth factors and their receptors. // Annu. Rev. Biochem., 1989, Vol.58, P.45-47.

198. Nicoletty I., Migliorati G., Pagliacci M.C. et. al. Cellular enginiring. // J. Immunol. Methods, 1991, Vol. 139, P. 271-279.

199. Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. //Nature, 2000, Vol. 407, P. 810-816.

200. Norgaard J.M., Skovgaard Poulsen H. Glucocorticoid receptors in human malignancies: A review.// Ann Oncol., 1991, Vol.2, P.541-557.

201. Nosaka T. et al. Defective lymphoid development in mice lacking JAK3. // Science, 1995, Vol.270, P.800-806.

202. Nrump B.F., Bezersky I.K. The role of cytosolic Ca in cell injury, necrosis and apoptosis. // Curr. Opin. Cell. Biol., 1992, Vol. 290, N. 2, P. 527-538.

203. О Gorman DM, Cotter TG. Molecular signals in anti-apoptotic survival pathways.//Leukemia, 2001, Vol.15, P.21-34.

204. Ormerod MG, Orr RM, Peacock JH. The role of apoptosis in cell killing by cisplatin: a flow cytometry study.// Br.J. Cancer, 1993, Vol.69, P.104-110.

205. Palombella V.J., Rando O.J., Goldberg A.L. The uboquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-kBl precursor protein and the activation of NF-kB. // Cell, 1994, Vol. 78, N. 5, P. 773-785.

206. Pieters R, Kaspers GJL, Van Wering ER et.al Cellular drug resistance profiles that might the prognostic value of immunophenotipe and age in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Leukemia, 1993, Vol.3, P.392-397.

207. Pieters R, Raspers GJL, Van Wering ER et.al In vitro drug resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia in relation toage and immunophenotype. //Haemotol Blood Transf.,1992, Vol.34, P.309-320.

208. Pieters R, Huismans DR,Loonen AH et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia.//Lancet, 1991, Vol.338, P.399-403.

209. Pieters R., Huismans D.R., Leyva A., Veerman AJP. Adaptation of the rapid automated tetrazolium dye bases MTT- assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia.// Cancer Lett., 1988, Vol.41, P.323-332.

210. Pieters R., Kaspers G.J., Klumper E., Veerman A.J. Clinical relevance of in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia: the state of the art. // Med-Pediatr-Oncol., 1994, Vol.22, N5, P.299-308.

211. Pike В., Robinson W. Human bone marrow colony growth in agar-gel // J. Cell Physiol., 1970, Vol.76, N. 1, P. 77-84.

212. Piters R, Klumper E, Kaspers GJL, Veerman AJP. Everything you always wanted to know about cellular drug resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia. A review. //Critical Reviews in Hematology/ Oncology, 1997, Vol.25, P. 11-26.

213. Pitman, S.M., Strickland, D., and Ireland, C.M. Polymerization of tubulin in apoptic cell is not cell cycle dependent. //Exp.Cell Research, 1994, Vol.215, N2, P. 263-272.

214. Pui C-H, Costlow M.E., Kalwinsky D.K., Dahl G.V. Glucocorticoid receptors in childhood acute nonlymphcytic leukemia. Leukres., 1983, Vol.7, P.l 1-16.

215. Pui C-H, Dahl G.V., Rivera G.et al. The relationship of blast cell glucocorticoid receptor level to response to single-agent steroid trial and remission response in children with acute lymphoblastic leukemia.// Leuk.Res., 1984, Vol.8, P.579-585.

216. Pui CH, Hancock ML, Head DR et al. Clinical significance of CD34 expression in childhood acute lymphoblastic leukemia.// Blood, 1993, Vol.82, P.889-895.

217. Pui M.D. Ching-Hon. Acute lymphoblastic leukemia. // Pediatric Clinics of North America, 1997, Vol.44, N.4, P.673-689.

218. Putti MC,Rondelli RR, Cocito MG. Expression of myeloid markers lacks prognostic impact in children treated for acute lymphoblastic leukemia: Italian experience in AIEOP-ALL88-91 Studies.//Blood, 1998, Vol.92, P.795-801.

219. Ramachadran G., You W. and Krishan F. Bcl-2 and mdr-1 gene expression during doxorubicin-induced apoptosis in murine leukemic cell. //Anticancer Research, 1997, Vol.17, P.3369-3376.

220. Rapi S., Gardini A., Fanelli A. et al. Flow cytometric measurement of DNA content in human follid tumor // Cytometry (Comunicontimus in Clinical Cytometry), 1996, Vol.26, P. 192-197.

221. Roberts J.,Prager M.D.,Bachinsky N. The antitumor activity of E.coli l-asparaginase.//Cancer.Res.,1966, Vol. 26, P. 2213-2217.

222. Ron.Bose, Marecl Verheij, Adriana Haimovitz-Friedman, et al. Ceramide sinthase mediates daunorudicin induced apoptosis an alternative mechanism for generaling death signal. //Cell, 1995, Vol. 82, P.405-414.

223. Ross T.M. Spotlight on apoptosis. // Leukemia, 2001, Vol. 15, P. 332-342.

224. Ross M.E., Caligiuri M. Cytokine-induced apoptosis of human natural killer cells identifies a novel mechanism to regylate the innate immune response. // Blood, 1997, Vol. 89, N. 3, P. 6348-6352.

225. Roszak A.W., Lefebvre Y.A., Howell GM, Codding P.W. Structural requirements for the binding of dexamethasone to nuclear envelopes and plasma membranes. //J. Steroid Biochem.Mol.BioL, 1990, Vol.37, P.201-214.

226. Rots MG, Kaspers GJL, Noordhuis P et al. In vitro cytotoxity test fail to determine resistance to methotrexate of childhood leukemia cells.// Abstract 2nd Int. Symp. Drug resistance in Leukemia and Lymphoma, 1996, PI6.

227. Roy N., Machadeven M.S., McLean M. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partialle delected in individuals with spinal muscular atrophy // Cell, 1995, Vol.80, N.l, P.167-178.

228. Sachs L., Lotem J. // Control of programmed cell dearth in normaland leuke cells: new implications for therapy // Blood, 1995,1. Vol.82, P.id.

229. Sargent J,Elgie A, Williamson C, Bowen S et al. The use of the MTT-assay to study drug resistance in acute mieloid leukemia: an update.In drug resistance in Leukemia and Lymphoma II, edied by

230. Pieters R, Kaspers GJL, Veerman AJP.// Harwood academic publishers, 1997, P 9-18.

231. Sargent JM, Taylor CG. Appraisal of the MTT assay as a rapid test of chemosensitivity in acute mieloid leukemia. Br.J.Cancer, 1989, Vol.60, P.206-210.

232. Sato N., Sakamaki K., Terada N. et al. Signal transduction by the high-affinity GM-CSF receptor: two distinct cytoplasmic regions of the common (3-subunit responsible for different signaling. // EMBO J., 1993, Vol.12, P.4181-4189.

233. Savasan S., Buck. Hamre M., Weinstein H., Amylon M., Bercton

234. D. et al. Measurement of drug-induced apoptosis for the assessment of in vitro in drug-sensitivity in childhood acute leukemia: a new approach.//Blood, 1998, Vol.92, N. 10, P.3831.

235. Savasan S., Ozgen M., Buck S., Wein W.Z., Hamre M., WeinsteinY. Becton D. Ravindranth Y. Heterogeneous effect of free radical scavenging on cytarabine and apoptosis in childhood AML. //Blood, 1998, Vol.92, N 10, supplement 1,194b, P. 3830.

236. Savill J. Apoptosis and the kidney. // J. Amer. Nephrol., 1994, Vol.5, N.1,P.12-21.

237. Schwartz J.H., Reeves J.Y., Broom JD. Two 1-asparaginases from

238. E.coli and their action against tumors. //Proc.natl.Acad. Sci.USA, 1966, Vol.56, P.244252.

239. Schwartzman R.A., Gidlowski J.A. Glucocorticoid induced apoptosis of lymphoid cells. // Intern. Arch. Allergy Immun., 1994, Vol. 105, N.4, P.347-354.

240. Senerbrey A, Zintl F, Malke H et al. Results and experiences with a modified BFM protocol for treatment of recurrences in children with acute lymphoblastic leukemia in East German areas.//Klin Pediatr, 1993, Vol.2055, P.281-287.

241. Siitonen Т., Mantymaa P., Saily M., Savolainen E.R., Koisten P. Apoptosis induced by etoposid in not associated with fas pathway in acute myeloblasts leukemia cell. //Blood, 1998, Vol.92, N 10,supplement 1, P.195b: 3832.

242. Shin S., Sung В., Cho Y.S. et.al. An anti-apoptotic protein human survivin is direct inhibitor of caspase-3 and -7. // Biochemistry, 2001, Vol. 40, P. 1117-1123.

243. Slovak M., Ho J., Bhardwaj G., at al. Localization of a novel multidrug resistanct-assotiated gene in the HT 1080 / DR 4 and H 69 AR Human Tumor cell lines. //Cancer Researsh, 1993, Vol.53, P.3221-3225.

244. Smith B.D., Bambach B.J., Vala M.S., Barber J.P. et al. Inhibited apoptosis and drug resistance in acute myeloid leukemia. // British Journal Haematology, 1998, Vol.102, N 4, P. 1042-1049.

245. Solary E., Drain N., Bettaied A. et al. Positive and negative regulation of apoptotic pathways by Citotoxic agents in hematological malignances. //Leukemia, 2000, Vol.14, P.1833-1849.

246. Steinman H.M., The Bcl-2 oncoprotein functions as a pro-oxidant. // J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, N. 8, P. 3487-3490.

247. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. // Science, 1995, Vol. 267, P. 1445-1449.

248. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Biochemical characteristics of caspases-3, -6, -7, and -8. // J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, P. 2571915723.

249. Strasser A. Apoptosis: Death of a T-cell. // Nature, 1995, Vol.373, N.6513, P. 385-386.

250. Synold T.,Relling M.,Boyett J.,et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, andmethotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. //J Clin Invest., 1994, Vol.94, P. 1996-2001.

251. Taniguchi T. Cytokine signaling through nonreceptor protein tyrosine kinases. // Science, 1995, Vol.268, P.251-257.

252. Telford W.G., King L.E., Fraker P.J. Evaluation of glucocorticoid-induced DNA fragmentation in mouse thymocytes by flow cytometry.// Cell Prolif., 1991, Vol. 24, P. 447-459.

253. Teodoro L.G., Shore G.C., Branton O.E. et. al. Adenovirus E1A protein induce apoptosis by both p53 dependent and p53-independent mechanisms. // Oncogene, 1995, Vol. 11, N. 3, P. 467-474.

254. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. // Sciense, 1995, Vol. 267, P. 1456-1458.

255. Thompson S.E. Effects of thymopentin on disease progression and surrogate markers in HIV infection A, one year study. // Abstr.#S.B.484, 6th Inter. Conf. on AIDs, S-Fran., 1994, P.20-24.

256. Touw Ivo P. Cytokine Receptor Signaling Perturbances in Hematopoietic Disordery // ISH EHA, Amsterdam, 1998, P.57-59.

257. Treisen, C., Fulda, S., and Debatin, K. Deficient activation of the CD 95 (APO-l/Fas) system in drug-resistant cell. //Leukemia, 1997, Vol.11 (11), P. 1833-1841.

258. Tsujimoto Y. Molecular Mechanism of Cell Death // ISH EHA, Combined Hematology Congress, Amsterdam, 1998, P. 78-81.

259. Tsujimoto Y., Gorham J., Cossman J. et al. The t(14;18) chromosome translocations involved in B-cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining.// Science, 1985, Vol.299, P. 1390-1393.

260. Tsurusawa, M., Saeki, K., and Fusimobo, T. Differential induction of apoptosis on human lymfoblastic leukemia NALT-6 and MOLT-4 cell by various antitumor drugs. //Int.J.Hatmatology, 1997, Vol. 66, N1, P. 79-88.

261. Twentyman PR, Luscobe M. A study of some variables in a tetrazolium dye (MTT) bases assay for cell growth and chemosensitivity.//Br.J.Cancer, 1987, Vol.56, P.279-285.

262. Twentyman PR, Fox NE, Rees JK. Chemosensitivity testing of fresh leukemia cells using the MTT colorimetric assay.//Br.J.Haemotol, 1989, Vol.71, P. 19-24.

263. Vaux D.L., Haecker G., Strasser A. Prevention of progranned cell dath in C. Elegans by human bcl-2. // Cell, 1994, Vol. 76, P. 777-785.

264. Veerman A.J., Kaspers G.J., Pieters R. Cellular drug resistance in childhood leukemia. // Ann Hematol., 1994, Vol.69 (Suppl.l), P.S31-S34.

265. Veerman AJP, Pieters R. Drug sensitivity assay inleukemia and lymfoma.//Br.J. Haemotol, 1990, Vol.74, P.381-384.

266. Vial J.P., Belloct F. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumoral drugs on leukaemic cells. // Leukemia Res., 1996, Vol. 1, P. 163-172.

267. Vinogradova Yu.E.,.Zamulaeva I.A, Selivanova E.I. et al. Diagnostics of B-cellular lymphoid leukemia using two-color flow cytofluorometry // Abstracts of VII international Conference on Malignant Lymphoma,, Lugano, Switzerland, 1999, P.321.

268. Voutsadakis I. Apoptosis and the pathogenesis of lymphoma. // Acta Oncologica, 2000, Vol. 39, P. 151-156.

269. Weisenthal LM, Marsden J.A.,Dill P.L.,Macaluso C.K. A novel dye exclusion method for testing in vitro chemosensitivity of human tumors.// Cancer Res., 1983, Vol.43, P.749-757.

270. Wells RG, Lapkin ВС, Woods WG. Acute mieloid leukemia inth •children. From the book: Cancer Medicine, 4 edition. Edited by Holland JF, Bast RC, Morton DL, Frei E et al. Williams &Wilkins, 1997, Vol2, P.2961-2973.

271. White J.L., Eileen F.K. Life, death and the pursuit of apoptosis. // Genes And Develop., 1996, N. 10, P. 1-15.

272. William S. Beck Hematology, 5th ed. London, England, 1991, P. 120.

273. WylliA.H.//J.Pathol., 1987, Vol.153, N2, P.313-316.

274. Wyllie A.H, Kerr G.F., Currie A.R. et. al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implication. // Brit. J. Cancer, 1972, Vol. 26, N. 4, P. 239-257.

275. Wyllie A.H, Kerr G.F., Currie A.R. et. al. The significance of apoptosis. // Int. Rev. Cytol., 1992, Vol. 68, P. 251-264.

276. Wyllie A.H. Glucocorticoid induced thymocytes apoptosps is assosiated with endogeneus endonuclease activation. // Nature, 1980, Vol. 284, P. 555-556.

277. Yamamo K.R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and gene networks.//Annu Rev.Genet., 1985, Vol.19, P.209-252.

278. Yeh W.C., Pompa M.E., McCurrach H.B. et. al. FADD: essential for embryo development and signalling from some, but not all, inducers of apoptosis. // Science, 1998, Vol. 279, P. 739-750.

279. Zwaan W, Kaspers GJL, Piters R et al. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences between

280. FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia.// Blood, 2000, Vol.96, P.2879-2886.

281. Zychlinsky A. I I Programmed cell death in infection diseases I I Trends Microbiol., 1993, Vol.1, P.l 14-117.

282. Zynkiewitch Z., Bruno S., Del Bino G. // Cytometry in cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death (necrosis)//Cytometry, 1997, Vol.27, P. 1-20.згЯЦЗлС /МГУ1. C—JJ

283. Переплет изготовлен в издательстве АО "Диалог-МГУ". ЛР № 063999 ОТ 04.04.95 г. Тел. [phone]. Факс [phone], Москва, ул.Мясницкая д.40 стр.6, офис 609

284. РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ1. БИБЛИОТЕКА