Химиотерапия резистентных форм хронического лимфолейкоза с учетом результатов чувствительности опухолевых клеток in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Катаева, Елена Васильевна

• Катаева, Елена Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Катаева, Елена Васильевна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Резистентность к химиопрепаратам и пути ее преодоления. Обзор литературы.

1.1. Транспорт и метаболизм в развитии лекарственной резистентности.

1.2. Лекарственная резистентность, связанная с активностью то-поизомераз.

1.3. Лекарственная резистентность, связанная с нарушениями апоптоза.

1.4. Методы исследования лекарственной чувствительности в культуре и их клиническое значение: DiSK-метод и МТТ-метод.

1.5. Аддитивный эффект противоопухолевых препаратов, выявленный в МТТ культуре.

1.6. Исследование in vitro как модель для изучения новых или известных препаратов, которые ранее не использовались в лечении хронического лимфолейкоза.

Глава 2. Методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2.0ценка эффективности химиотерапии.

2.3.0пределение чувствительности опухолевых лимфоцитов к противоопухолевым препаратам методом МТТ-анализа.

2.4. Определение иммунологического иммунофенотипа на опухолевых клетках периферической крови методом проточной цито-флуометрии.

2.5.Статистическая обработка данных.

Глава 3. Химиотерапия алкераном рефрактерных больных ХЛЛ с учетом чувствительности в МТТ- тесте.

3.1. Скрининг чувствительности опухолевых клеток к различным химиопрепаратам в культуре.

3.2. Химиотерапия алкераном (сарколизином) рефрактерных больных ХЛЛ.

Глава 4. Химиотерапия рефрактерных больных ХЛЛ флюдарабином с учетом чувствительности опухолевых клеток в МТТ-тесте.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиотерапия резистентных форм хронического лимфолейкоза с учетом результатов чувствительности опухолевых клеток in vitro»

Актуальность проблемы

Лечение резистентных форм хронического лимфолейкоза является актуальной проблемой для клинической гематологии.

Больные хроническим лимфолейкозом (XJTJI), как правило, отвечают на первичную терапию хлорамбуцилом, но через некоторое время становятся рефрактерными к лечению (Foon at al, 1990; Cheson V.D., 1995). С началом применения пуриновых аналогов в терапии ХЛЛ значительно улучшились результаты лечения больных. Однако, клиническая резистентность к флюдарабину отмечается у 22-30% первичных больных ХЛЛ (Bowen at al, 1999; Julliusson G., 1997). Установлено, что при терапии флю-дарабином наблюдается высокая корреляция между ответом на химиотерапию (XT) и наличием предшествующего лечения: 83% ответивших среди первичных больных и только от 12 до 57% среди тех, кто уже лечился ранее (Montserrat Е. and Rozman С., 1994).

В связи с этим, представляется важным поиск путей преодоления лекарственной резистентности. Один из вариантов связан с применением программной полихимиотерапии (ПХТ). Используются новые комбинации противоопухолевых препаратов такие, как флюдарабин, циклофосфан, ми-токсантрон (Laptalo at al, 2002; Schmitt at al, 2002; Bowen at al, 1999), флюдарабин с пентостатином ( Jajeh at al, 2002), хлорамбуцил с эпирубицином (Catovsky at al, 1998), сочетания цитостатических лекарств и моноклональ-ных антител (Rossini at al, 1999; Del Poeta, 2002) или значительно увеличиваются дозы цитостатиков ( Weiss at al, 2002). Такое лечение ведет к усилению миелотоксичности и иммуносупрессии, способствует развитию инфекционных осложнений и нуждается в адекватной сопроводительной терапии, значительно ухудшая качество жизни таких больных.

Другой путь - применение модуляторов резистентности, препаратов обладающих способностью подавлять механизмы, ответственные за развитие устойчивости, в частности, таких, как циклоспорин ( Cabrelle at al, 2002), верапамил (Twentyman, 1997) и их аналоги. Однако, токсичность модификаторов резистентности ограничивает их широкое клиническое применение.

В связи с этим, особый интерес представляет изучение клинического значения чувствительности опухолевых клеток к различным химиопрепа-ратам (ХП) in vitro МТТ-методом с целью осуществления детерминированного подхода в лечении рефрактерных форм XJIJI. В литературе имеется немало сообщений о том, что МТТ-анализ позволяет выявить взаимосвязь между чувствительностью опухолевых клеток к ХП in vitro и клиническим ответом (Morabito at al,l998; Silber, 1994). Это дает возможность использовать МТТ-метод как моделирующую систему для изучения действия различных цитостатиков на клетки опухоли в культуре, как новых, так и широко неиспользуемых препаратов в терапии XJIJI (Pepper at al, 2003; De Vries at al, 2003; Bosanquet at al,2002).

Однако, многие вопросы изучения чувствительности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам в МТТ-тесте, клинической эффективности детерминированного лечения при рефрактерных формах ХЛЛ, остаются неосвещенными в литературе, что и послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования: повысить эффективность лечения резистентных больных хроническим лимфолейкозом с использованием результатов чувствительности опухолевых клеток в МТТ-тесте in vitro.

Задачи исследования.

1. Провести скрининг чувствительности опухолевых клеток к цитостати-кам в МТТ-тесте in vitro у рефрактерных больных хроническим лимфолейкозом для выявления наиболее активных противоопухолевых препаратов.

2. Изучить фармакодинамические характеристики выбранных препаратов в культуре опухолевых клеток для дальнейшего назначения оптимального лечения.

3. Провести клинический анализ результатов лечения резистентных форм хронического лимфолейкоза в соответствии с данными фармакодина-мического моделирования in vitro.

Научная новизна.

В результате проведенного скрининга чувствительности опухолевых клеток резистентных больных хроническим лимфолейкозом к цитостати-ческим препаратам в МТТ-тесте in vitro выявлены препараты, проявляющие высокую противоопухолевую активность.

Изученные фармакодинамические характеристики наиболее чувствительных препаратов в культуре опухолевых клеток ( алкеран/сарколизин и флюдарабин) позволили установить дозозависимый эффект разной степени выраженности. Выделена клинически значимая величина концентрации цитостатического препарата, вызывающая гибель 50% опухолевых клеток в культуре МТТ (LD50), позволяющая прогнозировать клинический ответ на лечение.

Подтверждена информативность МТТ-теста в определении формирующейся резистентности при хроническом лимфолейкозе на основании установленных отношений чувствительны/исследованы у ранее не леченных и получавших химиотерапию до этого пациентов.

Установлено, что применение фармакодинамического моделирования в культуре позволяет оптимизировать назначение цитостатических препаратов, повысить их эффективность, улучшить качество и продолжительность жизни больных, снизить токсичность химиотерапии.

Научно-практическая ценность.

Полученные результаты фармакодинамического моделирования ци-тостатических препаратов в культуре опухолевых клеток in vitro содержат новые сведения, обосновывающие назначение конкретных противоопухолевых препаратов при резистентных формах хронического лимфолейкоза.

Практическая ценность работы заключается в том, что полученные результаты могут использоваться в непосредственной клинической практике для определения прогноза и назначения максимально эффективного лечения каждому рефрактерному больному хроническим лимфолейкозом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Чувствительность опухолевых клеток к ряду химиопрепаратов в МТТ-тесте in vitro ранее не леченных больных XJIJI выше чувствительности больных, получавших прежде химиотерапию.

2. Существует взаимосвязь между клиническим ответом на химиотерапию алкераном/сарколизином, флюдарабином и чувствительностью опухолевых клеток в МТТ-тесте.

3. Химиотерапия в соответствии с детерминированным подходом по чувствительности опухолевых клеток в культуре в МТТ-тесте позволяет увеличить общую выживаемость резистентных больных XJIJI по сравнению с контрольной группой.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в практику отделения клинической гематологии и иммунотерапии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского и гематологических отделений центральных районных больниц Московской области.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Апробация

Диссертация обсуждена на научной конференции МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с участием сотрудников отделения клинической гематологии и иммунотерапии, отделения гастроэнтерологии, клинической лаборатории, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭД и ТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Материалы диссертации доложены на Российской научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологиии" ( июнь 2000г., г. Санкт-Петербург), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препара-ты"( март 2003г., г. Москва) и Московском областном терапевтическом обществе ( ноябрь 2003г.).

Работа проведена в рамках Договора с Минздравом России № 005/081/004 от 17.11.2001г. "Разработка методов повышения эффективности противоопухолевой химиотерапии резистентных форм множественной миеломы и хронического лимфолейкоза с учетом устойчивости опухолевых клеток in vitro к цитостатическим препаратам", а также ФЦНТП: "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники" на 2002-2004гг.(Договор №5 с ГНЦ РАМН от 4.04.2002г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрированного 23 таблицами и 15 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 219 источников.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Катаева, Елена Васильевна

Выводы:

1. Скрининг чувствительности опухолевых клеток рефрактерных бол! ных хроническим лимфолейкозом к 12 цитостатическим препаратам (доке ору бицин, рубомицин, винкристин, винбластин, лейкеран, алке-ран, этопозид, цитарабин, преднизолон, дексаметазон, флюдарабин, блеомицин) in vitro в МТТ-тесте по LD50 показал, что клетки опухолх чувствительны к алкерану(сарколизину) в 71,7%, к флюдарабину в 61,2% случаев. К другим цитостатическим препаратам чувствительность была ниже.

2. Установлено, что у нелеченых больных хроническим лимфолейкоза в МТТ-скрининге in vitro по LD50 отношение чувствительные/исследи

7. Лечение алкераном(сарколизином) и флюдарабином рефрактерна

84 о;м : сзванные к ряду химиопрепаратов достоверно выше (0,82±0,03), чем у ^ фрактерных больных (0,5±0,08) (р<0,05).

3. В группе больных более чувствительных к алкерану(сарколизину) -------^

МТТ-тесте in vitro LD50 достигалась при концентрации препарата

2,4±0,9 мкг/мл, у менее чувствительных - при 8,3±2,1 мкг/мл, р<0,01

4. В группе более чувствительных больных к алкерану (сарколизинуТ----в хта

МТТ-тесте in vitro выявлена большая клиническая эффективность пр— парата ( 63,6% ответивших) по сравнению с менее чувствительными циентами (33,3% ответивших).

5. У более чувствительных к флюдарабину в МТТ-тесте in vitro болыil-тьтх

LD50 достигалась при концентрации препарата 0,5±0,1 мкг/мл, у ме~ чувствительных значение LD50 бьшо выше 4,47±1,3 мкг/мл, р<0,05.

6. Клинический анализ показал, что в группе более чувствительных больных к флюдарабину в МТТ-тесте in vitro выявлена большая про-игивоопухолевая эффективность флюдарабина (80% ответивших) по ср нению с менее чувствительными пациентами ( 44,4% ответивших). больных хроническим лимфолейкозом с использованием фармакодина-мического моделирования в МТТ-тесте in vitro увеличивает общую выживаемость (Me) до 80 месяцев на алкеране/сарколизине, и до 112 месяцев на флюдарабине (р<0,005) по сравнению с контрольной группой (53,6 месяцев).

Заключение

В последнее время в гематологии уделяется большое внимание проблеме лекарственной резистентности, так как именно с этим связана неэффективность программной химиотерапии.

Начальная терапия алкилирующими агентами ХЛЛ успешна в 60-80% случаев в течение первых нескольких лет. Позднее подавляющее большинство больных становятся резистентными к хлорамбуцилу [35, 66]. Клиническая резистентность к флюдарабину наблюдается у 22-30% первичных больных ХЛЛ [26, 100]. По мере лечения доля рефрактерных форм ХЛЛ возрастает, а эффективность противоопухолевой терапии значительно снижается. Установлено, что при терапии флюдарабином наблюдается высокая корреляция между ответом на XT и наличием предшествующей терапии: 83% ответивших среди первичных больных (75% полных ремиссий) и 12-57% (0-29% ПР) среди тех, кто получал предшествующую терапию [129].

В связи с этим, особенно важным представляется изучение клинического значения исследования чувствительности опухолевых клеток к различным ХП in vitro МТТ-методом. В литературе имеется немало сообщений о том, что МТТ-анализ позволяет выявить взаимосвязь между чувствительностью опухолевых клеток к ХП in vitro и клиническим ответом [130, 131, 185]. Это дает возможность использовать МТТ-метод как моделирующую систему для изучения действия различных цитостатиков на клетки опухоли в культуре, в том числе, новых или препаратов, которые традиционно не используются в терапии ХЛЛ [150, 50, 21, 185]. Кроме того, многим исследователям представляется важным изучить взаимные влияния различных препаратов на В-клетки ХЛЛ в культуре МТТ для того, чтобы усилить противоопухолевый эффект [12, 114, 167, 131].

Возможность прогнозировать резистентность к определенному препарату до лечения могла бы принести значительную клиническую и экономическую пользу. В связи с этим, появилась заинтересованность в изучении эффективности химиотерапевтического лечения рефрактерных форм XJIJI с использованием чувствительности опухолевых клеток in vitro методом МТТ.

Объектом нашего исследования стали 63 больных ХЛЛ, 49 из них были рефрактерны к проводимому ранее лечению, 14 пациентов были ранее не леченные. Диагноз устанавливали на основании стандартных исследований, принятых в гематологической клинике, включавших миело-грамму, трепанобиопсию, пункцию лимфоузлов, общий анализ крови, им-мунофенотипическое исследование лимфоцитов крови, а также рентгенологическое исследование органов грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Стадию заболевания больным определяли по Rai. Исследование чувствительности опухолевых лимфоцитов проводили путем 96-часовой инкубации с 5 концентрациями цитостатических препаратов и, на заключительном этапе добавляли тетразолиевую соль МТТ, которая метаболизируется жизнеспособными клетками, превращаясь в нерастворимый в воде фармазан. Дальнейшее измерение оптической плотности раствора, зависящей от количества живых клеток, проводили на спектрофотометре.

Первым этапом нашего исследования было проведение скрининга чувствительности опухолевых клеток к различным ХП в культуре МТТ. Клетки опухоли считались чувствительными, если количество погибших клеток в культуре составляло не менее 50% (LD50) со средней из пяти используемых концентраций препарата, которая рассчитывалась с помощью теоретической плазменной концентрации (ТПК). В литературе высказываются противоречивые суждения о лекарственной чувствительности у нелеченных и предварительно леченных больных. Одни авторы сообщают о том, что чувствительность к хлорамбуцилу у ранее нелеченных больных была выше, чем у тех кто получал этот препарат [185]. Другие исследователи не получили различий в чувствительности опухолевых клеток у первичных и ранее леченных пациентов [87]. В ходе нашего исследования было выявлено, что лекарственная чувствительность в группе ранее не леченных достоверно выше (0,82±0,03), чем в группе рефрактерных больных (0,5±0,08). Можно сделать вывод, что это связано с длительным предшествующим лечением, в среднем - 47,8 месяцев (15-166). Это подтверждают данные пониженной чувствительности опухолевых клеток к тем препаратам, которыми лечили рефрактерных больных (лейкеран, преднизолон, рубомицин)

Результаты проведенного скрининга показали, что в группе рефрак-трных больных была выявлена самая высокая чувствительность к алкера-ну 71,7%, в группе всех обследованных, включая первичных, она составила 82,4%. Эти данные послужили предпосылкой для проведения лечения рефрактерных больных сарколизином (алкераном).

Были получены положительные результаты лечения алкераном 21 рефрактерного больного ХЛЛ. Установлено, что у пациентов достоверно уменьшились лейкоцитоз с 76,5±18,0 до 27,3±11,3 тыс/мл, абсолютный лимфоцитоз 55,0±10,8 до 20,5±5,4 тыс/мл, размеры органомегалии, количество зон увеличенных лимфоузлов с 9,1±0,6 до 6,6±0,6. Положительная динамика клинического статуса выражалась в улучшении общего самочувствия и повышения качества жизни: до лечения сарколизином большую половину больных составляли тяжелые пациенты с IH-IV степенью по шкале EC0G-B03 (12 больных - 57%), после терапии- все больные имели только I-H степени (21пациент - 100%). Тяжесть состояния, определяемая по шкале Карновского до лечения составляла 49,5±2,7 баллов, после лечения - 72,4±2,0 баллов, что достоверно различалось. Больше, чем у половины (58,2%) тяжелых рефрактерных больных достигнут ответ на XT в виде полной или частичной ремиссии.

Важными результатами проведенного исследования является установление взаимосвязи между выявленной в культуре методом МТТ чувствительностью к алкерану по LD50 и клиническим ответом на химиотерапию этим препаратам. Так, среднее значение LD50 у больных ответивших на лечение составило 2,1±0,7 мкг/мл, у неответивших - 7,2±2,0 мкг/мл, что было достоверно больше (р<0,05). Таким образом, исследование чувствительности в МТТ-пробе по LD50 позволяет прогнозировать результаты терапии у каждого пациента до получения клинического ответа.

Проведенное исследование демонстрирует, что противоопухолевая эффективность алкерана (сарколизина) не зависит от стадии заболевания, что подтверждается равномерным распределением больных по стадиям в группах ответивших и не ответивших на лечение, и достижением полной ремиссии у больного с IV стадией.

При построении фармакодинамических кривых, отражающих зависимость жизнеспособных клеток от 5 возрастающих концентраций сарколизина (алкерана), у групп более и менее чувствительных к алкерану в культуре выявлено, что клинические результаты в этих группах различались. В группе более чувствительных эффективность противоопухолевого лечения была выше: достигнута 1 полная ремиссия, 6 частичных ремиссий, 4 стабилизации болезни. В группе менее чувствительных получено 2 частичных ремиссии, наступило 3 стабилизации болезни, 1 прогрессиро-вание болезни. Эти данные указывают на четкую зависимость между количеством оставшихся жизнеспособных клеток после действия алкерана в МТТ-пробе и клинической эффективностью алкерана (сарколизина). При анализе фармакодинамических кривых ясно виден дозозависимый эффект алкерана, то есть при увеличении его концентрации, количество живых клеток уменьшается.

Токсичность лечения алкераном у чувствительных больных была невысокой. Наиболее часто встречались тошнота и рвота (23,8% больных). Осложнения со стороны гематологических показателей наблюдались у 19% больных, при этом дополнительного лечения не требовалось.

Медиана выживаемости от начала лечения рецидива алкераном ( сар-колизином) составила 13 месяцев. При сравнении продолжительности жизни в двух группах: в группе резистентных больных, леченных стандартными программами XT, и в группе резистентных больных, леченных сарколизином получены различающиеся данные ( медиана выживаемости в группе лечения сарколизином составила 80,6 месяцев, в группе стандартного лечения — 53,6 месяцев, р=Ю,19).

Следующим этапом нашего исследования было определение клинической значимости МТТ-анализа в культуре с флюдарабином. При скрининге чувствительности опухолевых клеток к флюдарабину были получены результаты, демонстрирующие более высокую чувствительность опухолевых клеток ранее не леченных больных по сравнению с рефрактерными и согласующиеся с данными литературы [24]. В дальнейшем, 35 больным ХЛЛ была проведена терапия флюдарабином.

Противоопухолевый эффект флюдарабина выражался в значительном и достоверном снижении лейкоцитоза с 140,7±23,5 до 16,9±3,8 тыс/мл и абсолютного лимфоцитоза с 131±22,3 до 12,3±3,7 тыс/мл, уменьшении ор-ганомегалии, уменьшении зон увеличенных лимфоузлов с 10,8±0,5 до 4,4±0,6, достоверном увеличении нейтрофилов с 7,9±1,2 до 41,9±4,6 тыс/мл, тромбоцитов с 179,1±6,5 до 214,9±13,8 тыс/мл и гемоглобина с 110,6±4,9 до 122,2±2,4 г/л. Положительная динамика клинического статуса выражалась в улучшении общего самочувствия и повышения качества жизни. В результате проведенного лечения 35 больным ХЛЛ 63% ответили на терапию, среди 28 рефрактерных больных более половины (57,1%) достигли полной (7 пациентов) и частичной ремиссии (9 пациентов), клинический ответ не зависел от стадии заболевания.

Выявлена взаимосвязь между результатами МТТ-теста и клинической эффективностью флюдарабина у больных ХЛЛ. Значения LD 50 в группах ответивших и неответивших пациентов имели достоверные отличия и составили 1,1±0,3 мкг/мл и 5,1±1,8 мкг/мл, соответственно (р<0,01). Лучший клинический результат достигался у больных, в МТТ-пробе которых LD50 был менее 2,5 мкг/мл.

В дальнейшем, по результатам жизнеспособности опухолевых клеток с различными концентрациями флюдарабина in vitro были выделены 2 группы более (15 больных) и менее чувствительных (8 больных) в МТТ-тесте. LD 50 в этих группах достоверно различались, в группе более чувствительных среднее значение LD50 составило 0,2 мкг/мл, в группе менее чувствительных среднее значение LD 50 было выше 3,6 мкг/мл. При анализе клинической эффективности терапии флюдарабином в этих 2-х группах большая была выявлена среди более чувствительных больных (80% ответивших) по сравнению с менее чувствительными (44,4% ответивших).

Таким образом, МТТ-анализ может использоваться как достоверный тест в определении чувствительности опухолевых клеток к флюдарабину in vitro. Он позволяет прогнозировать клиническую значимость препарата и, тем самым, избегать неоправданного назначения неэффективных противоопухолевых агентов. Учитывая высокую стоимость лечения флюдара-?! бином, применение МТТ-теста становится еще более актуальным и с экономической точки зрения. При концентрации флюдарабина в МТТ-тесте по LD50 менее 2,5 мкг/мл можно прогнозировать вероятность достижения 80% полной или частичной ремиссии у резистентного больного XJIJI.

В группах ответивших и не ответивших на лечение флюдарабином рассмотрены фармакодинамические кривые жизнеспособности опухолевых клеток в зависимости от 5 концентраций флюдарабина в МТТ-пробе. При 3-х начальных концентрациях, включая ТПК, среднее количество живых клеток в группе ответивших достоверно меньше, чем у больных не ответивших на терапию флюдарабином. Эти данные подтверждают взаимосвязь между клинической эффективностью и количеством оставшихся живыми опухолевых клеток больного после воздействия флюдарабина в МТТ-тесте. При увеличении концентрации флюдарабина в культуре количество живых клеток уменьшается: прослеживается дозозависимый эффект. При достижении концентрации 11,1 мкг/мл количество живых клеток становится приблизительно одинаковым и у ответивших, и у неответивших больных. Из этого можно сделать вывод, что увеличение концентрации более 11,1 мкг/мл не увеличивает дополнительно гибель клеток.

Токсичность лечения флюдарабином была следующей: у 6 больных (17,2%) наблюдалась гематологическая токсичность I-П степени, не требующая вмешательства. У 8 больных (22,9%) возникли серьезные осложнения в виде грибкового стоматита и пневмоний, которые удалось купировать в результате лечения. Однако, у одной пациентки (2,9%) наступил летальный исход из-за тяжести состояния,связанного с развитием двусторонней пневмонии, несмотря на адекватную терапию. С исследованием чувствительности опухолевых клеток в МТТ-тесте это было не связано.

При проведении анализа выживаемости больных XJIJI, получающих флюдарабин, выявлено, что больные наблюдались в течение 4-36 месяцев. Медиана выживания еще не достигнута. Выживаемость больных через 7 месяцев лечения флюдарабином составила 78%. Сравнение продолжительности жизни рефрактерных больных ХЛЛ: в группе, получающих флюдарабин, и в группе, получающих стандартную XT, показало достоверные различия (медиана выживания на флюдарабине 112 месяцев, на стандартной XT 53,6 месяцев). Кроме того, в группе получающих флюдарабин очень мало полных наблюдений, большее количество больных еще живы и продолжают лечиться или наблюдаться, что при получении положительных результатов может еще увеличить медиану выживаемости.

Таким образом, внедрение детерминированного подхода в лечении резистентных больных ХЛЛ, основанного на предварительном определении чувствительности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам лабораторным путем, позволило оптимизировать назначение ХП, повысить их эффективность и снизить при этом миелотоксичность, а соответственно, уменьшить осложнения, обусловленные лекарственной цитопе-нией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Катаева, Елена Васильевна, 2004 год

1. Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А., Тупицин Н.Н. Иммунологический фенотип лейкозной клетки.1. Москва: Медицина, 1989.2. Барышников А.Ю.

2. Программированная клеточная смерть ( апоптоз ).

3. Клиническая онкогематология: руководство для врачей, М.: Медицина, 2001, с. 36-42.

4. Голенков А.К., Абдул Латиф Шахер, Митирев Г.Ю.

5. Иммунологический фенотип и клиническое течение неходжкинских лимфом. Гематология и трансфузиология, 1998, №1, с. 41-44.4. Голенков А.К.

6. Лечение сарколизином множественной миеломы и хронического лимфолейкоза. Российский Биотерапевтический журнал, 2002, №2, с. 36-39.5. Переводчикова Н.И.

7. Химиотерапия опухолевых заболеваний, М, 2000, с. 359, с.364-371.6. Ставровская А.А.

8. Резистентность больных гемобластозами к лекарственной терапии: молекулярные механизмы и проблемы преодоления множественной лекарственной устойчивости. Клиническая онкогематология: руководство для врачей, М.: Медицина, 2001, с. 43-51.7. Фрешни Р.

9. Культура животных клеток. Методы. Москва, "Мир", 1989, стр. 264-265.8. Шишкин Ю.В.

10. CD95 опосредованный апоптоз в лейкозных и нормальных кроветворных клетках. Дис. докт. мед. наук,М.2000.9. Balducci D.M.

11. Arsenic trioxide (As203) down regulates procoagulant activities of human acute promyelocytic and breast cancer cells.

12. The Hematol. Journ., 2003, V.4, S.2, p. 268.

13. Beck J., Neithammer D., Gekeler V.

14. High mdrl and mrp, but low topoisomerase II a gene expression in B-cell chronic lymphocytic leukemias.T

15. Cancer Letters, 1994, V. 86, p. 135-142.

16. Beck J., Neithammer D., Gekeler V.

17. MDR1, MRP, topoisomerase II a/p, and cyclin A gene expression in acute and chronic lymphocytic leukemias.1.ukemia, 1996, V. 10 (Suppl. 3), p.839-845.

18. Bellosillo В., Colomer D., Pons G., Gil J.

19. Mitoxantrone, a topoisomerase II inhibitor, induces apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells.

20. Brit. j. of Haematol., 1998, 100, p. 142-146.

21. Bellosillo В., Villamor N., Colomer D., Pons G., Montserrat E., Gil J.1. vitro Evaluation of Fludarabine in Combination with Cyclophosphamide and/or Mitoxantrone in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 1999, V.94, p. 2836-2843.

22. Benet I., Terol M.J., Sarsotti E., Marugan I., Martinez-Climent J.A., Ruiz M.A., Carral A., Montagud M., de Miguel A., Ortuno F., Garcia R., Garcia-Conde J.

23. A simple Clinicobiological Prognostic Score Identifies a Group of Patients with B-CLL at Binet Stage A with Poor Prognosis.

24. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 351b.

25. Berenson J., Yang H., Vescio R., Swift R.

26. Preliminary findings in a phase II study of trisenox (arsenic trioxide) doses twice weekly in patients with advanced multiple myeloma The Hematology. Journ. 2003, V4,S2,p 163

27. Bergmann M.B., Schmitt В., Wendtner C.M., Emmerich В., Herold M., Wilhelm M., Boning L., Hallek M.

28. Severe hematological and non-hematological toxicity but good efficacy of bendamustine (B) in pretreated patients with CLL-results of a phase I study of the german CLLstudy group (GCLLSG).

29. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 249.

30. Berrebi A., Schvidel L., Braeshter A., Levine N., Valinsky L.

31. Statistically Significant Correlation between T-Associated Antigen Markers, as Expressed by the Ratio CD5-CD3/CD3, and Disease Severity in B-CLL. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 350b.

32. Binet J.L., Dighiero G., CatovskyD., Hansen M., Jaksic В., Kimby E., Montserrat E., Richards S., WiernikP.

33. Collaborative meta-analysis of randomised trials in chronic lymphocytic leukaemia (CLL). British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.277.

34. Blonski J.Z., Najder M., Kasznicki M., Robac T.1.munological profile in chronic lymphocytic leukemia-treated with cladribine or chlorambucil

35. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 246.

36. Bonati A., TabilioA., Loloco F., Pelicci P.G., Lunghi P.

37. Therapeutic targeting of the MEK-ERK pathway enhances arsenic trioxide-mediated apoptosis in acute promyelocytic leukemia. The Hematol. Journ., 2003, V4, S. 2, p. 67.

38. Bosanquet A.G., Brito-Babupulle F., Sykes H.V., Thornton P.D.

39. Ex Vivo Efficacy of the Nitrosoureas Carmustine (BCNU) and Lomustine (CCNU) in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Clinical Responses in Heavily Pretreated Patients. Blood, 2002, V.100,Noll, part 2, p. 363b.

40. Bosanquet A.G., Copplestone J.A., Jonson S., Smith A.G., Povey S J., Orchard J., Oscier D.G.

41. Response to cladribine in previosly treated patients with chronic lymphocytic leukaemia identified by ex vivo assessment of drug sensitivity by DiSC assay. Brit.j. Of Haematol., 1999, 106, p.474-476.

42. Bosanquet A.G., Johnson S.A., Richards S.M. Do not treat all CLL patients with fludarabine? British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.l90.

43. Bosanquet A.G., Jonson S., Richards S.M.

44. Prognosis for fludarabin therapy of chronic lymphocytic leukaemia based on ex vivo drug response by DiSC assay. Brit.j. of Haematol., 1999, 106, 71-77.

45. Bosanquet A.G., Stephen A.J., Richards S.M.

46. High mortality of DiSC assay- resistant CLL patients treated with fludarabine. Brit.j. OfHeamatol., V. 101, S.l, 1998, p.24.

47. Bowen A.L., Bosanquet A.G., Catovsky D., Matutes E.

48. P53 deletion and fludarabine-resistance in chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 1999, V. 105, S. 1, p.85.

49. Bowen A.L., Dearden C.E., Matutes E., Catovsky D. Fludarabine-combination chemotherapy in chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 1999, V. 105, S. l,p.85.

50. Bramson J., McQuillan A., Panasci L.

51. DNA repair enzyme expression in chronic lymphocytic leukemia vis-a-vis nitrogen mustard drug resistance.

52. Cancer Lett., 1995, V.90, p.139-148.

53. Bruno A., Del Poeta G. Del Principe, Maurillo L.

54. High apoptotic index by propidium iodide identifies patients with poor prognosis in B-cell chronic lymphocitic leukemia Hematology Journ. 2003, V4, S 52, p. 187.

55. Bueso-Ramos C.E., Ferrajoli A, Keating M. J., Estrov Z.

56. Aberrant Cytokinesis, Proliferation, and Apoptosis of B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia Cells.

57. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 350b.

58. Cabrelle A., Trentin L., Dal-Zilio В., Maschio N., Baesso I., Facco M., Trevisan Т., Binotto G., Agostini C., Zambello R., Semenzato G.

59. Apoptotic Effect of Dexamethasone and Cyclosporin A in Malignant Cells of B-CLL Patients Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 354b.

60. Callera F., Garcia A.B., Falcao R.P.

61. Fas-mediated apoptosis with normal expression of bcl-2 and p53 in lymphocytes from aplastic anaemia.

62. Brit. j. of Haematol., 1998, 100, p.698-703.

63. Carson D.A., Ribeiro J.M. Apoptosis and disease.1.ncet, 1993, V. 341, N 8855, p. 1251-1254.

64. Catovsky D., Hamblin Т., Richards S.

65. Preliminary results of the UK Medical Research Counsil trial in chronic lymphocytic leukaemia -CLL3.

66. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.278.35. Cheson B.D.

67. Chronic Lymphoid Leukaemias.

68. Clinical Oncology.- New York, 1995.- p. 1999-2022.

69. Cheson B.D., Bennet J.M., Rai K.R., Grever M.R., Kay N.E.

70. Guidelines for clinical protocols for Chronik Lymphocytic Leukemia: recommendations of the National Cancer Institute sponsored Working Group. American Journal of Haematology 29:152-163(1988).

71. Cheson O'Brien S., Gicho A., Keating M.

72. Advances in the Biology and Treatment of B-Cell Chronic Lymphocytic Leukaemia. Blood.-V. 85,No 2, 1995, Chesonp. 307-318.

73. Chia P., Scielzo C., Guida G., Strola G., Granziero L., Caligaris-Cappio F.

74. The Functional Response to CD40 Ligation Reveals Two Subsets of CLL Patients with Different Clinical Prognosis. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 356b.

75. Chiang A.Y., Liu L.F., Costin D., Wall M.E., Wani M.C., Silber R., Potmesil M.10,11-Methylenedioxy derivates: Biochemistry of second generation camptothecine analogs. Am. Assoc. Cancer Res, 1993, V. 34, p.327.

76. Christiansen I., Sundstrom Ch., Totterman Th.

77. Elevated serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) closely reflect tumour burden in chronic B-lymphocytic leukaemia. Brit. j. of Haematol., 1998, 103, p . 1129-1137.

78. Clodi K., Asgary Z., Zhao Sh., Kliche K., Cabanillas F., AndreefFM., Younes A. Coexpression of CD40 and CD40 Iigand in B-cell lymphoma cells.

79. Brit. j. of Haematol., 1998, 103, p . 270-275.

80. Clodi K., Snell V., Zhao Sh., Cabanillas F., AndreefFM., Younes A. Unbalanced expression of Fas and CD40 in mantle cell lymphoma. Brit. j. of Haematol., 1998, 103, p . 217-219.

81. Collins R.J., Verschuer L.A., Harmon B.V.

82. Spontaneous cell death(apoptosis) of B-chronic lymphocytic leukemia cells following their culture in vitro.

83. Brit. J. Haematol.- 1989.-V.71, №3, p.345-350.

84. Consoli U., El-Taunsi I., Sandoval A., Snell V., Klein H., Brown W., Robinson J.R., Di-Raimondo F., Plunkett W., ChesonAndreeff M.Cheson

85. Differential Induction of Apoptosis by Fludarabine Monophosphate in Leukemic В and Normal T Cells in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Blood, -V.91,-No5, 1998, p. 1742-1748.

86. Consoli U., Priebe W., Ling Y., Mahadevia R., GriffinM., Zhao Sh., Perez-Soler R., An-dreeffM.

87. The Novel Anthracycline Annamycin Is Not Affected by P-Glycorotein Related Multidrug Resistance: Comparison With Idarubicin and Doxorubicin in HL-60 Leukemia Cell Lines. Blood, V.88, No 2, 1996, p. 633-644.

88. Conte G.F., Aravena P.C., Fardella P.D., Alfaro J.I., Araos D.M., Flores C.A., Gonzalez N.A.

89. Fludarabine as Therapy in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in Patients over 70 Years. Blood, 2002, V. 100, No 11, part 2, p. 363b.

90. Costin D., Potmesil M., Morse L., Mani M., Canellakis Z.N., Silber R. Sensitivity of chronic lymphocytic leukemia B-lymphocytes to camptothecin analogues. The 4th Conference on DNATopoisomerases in Therapy. New York, NY, 1992, p. 53.

91. Curt G.A., ClendeminnN.I., Chabner В .A. Drug resistance in cancer.

92. Cancer Treat Rep 68: 87-99, 1984.

93. Damiani D., Michieli M., Grimaz S., Ermacora A., Masolini P., Baccarani M. Absence of PGP expression and high intracellular daunorubicin accumulation distinguish AHLL with good prognosis.

94. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.331.

95. De Vries J.F., Barge R.M.Y., Willemze R., Falkenburg J.H.F.

96. Cytarabine-mediated killing of B-CLL cells does not require cell proliferation and DNA incorporation.

97. The Hematol. Journ. 2003, V.4, S 2, p. 189.

98. Dedoussis G.Y.Z., Menounos P., Kyrtsonis M.-C., Karameris A., Maniatis A. Endogenous produced interleukin-6 protects K562 cells from cisplatin mediated cytotoxicity. British Journal of Haematol., 1998,V. 102,No l,p.330.

99. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 357.

100. Del Poeta G., Del Principe M.I., Maurillo L., Venditti A., Buccisano F., Tamburini A., Suppo G., Suppo G., Mazzone C., Mazzone C., Tendas A., Marini R., Irno Consalvo M., Masi M., Amadori S.

101. Sequental fludarabine and rituxmab therapy improves outcome in B-chronic lymphocytic leukemia (B-CLL).

102. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 247.54. den Boer M., Holleman A., Kazemier K.M., Janka-Schaub G., Pieters R.

103. Chronic lymphocytic leukemia treatment. Hematology and Cell Therapy, 1997, V. 39, p.S31-S40.

104. Dighiero G., Maloun K., Dsabiens В., Cazin В., Navarro M., Leblay R., Leporrier M., Jaubert J., Lepeu G., Dreyfus В., Turpin F.-L., Tertian G., Bichoffe A., Binet J.-L., Travade P.

105. Early use of clorambucil is unable to influence survival in stage A chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients. Long term results from two randomized trials of the french copera-tive group in CLL.

106. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.278.

107. Dohner H., Stilgenbaurer S., Krober A., Dohner K., Leupolt E., Bentz M., Ho A.D., Ben-ner A., Lichter P.

108. Chromosome aberrations identify prognostic subgroups of B-cell chronic lymphocytic leukaemia.1. Blood, 1998,92,p.429a.

109. Dvorakova K., Payne C.M., Landowski T.U., Tome M.E.1.exon activates an intrinsic apoptosis pathway in RPMI 8226 myeloma cells. Anti-Cancer Drugs, 2002, 13, p. 1031-1042.

110. El Roubi S., Thomas A., CostinCheson D., Rosenberg C.R., Potmesil M., Silber R., New-comb E.

111. Р53 gene mutation in B-cell chronic lymphocytic leukemia is associated with drug resistance and is independent of MDR1/MDR3 gene expression. Blood, 1993, V.l 1,3452.

112. Fagerstrom S., OlssonB., Jarnas M., Jacobsson S., SwolinВ., Carlsson В., Carlsson L., Wadenvik H.

113. Gene expression profile in indolent compared to aggressive chronic lymphocytic leukaemia. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 247.

114. Fang W., Nath K.A., Mackey M.F., NoeUe R.J., Mue D.L., Behrens T.W.

115. CD40 inhibits В cell apoptosis by upregulating Bcl-XL expression and blocking oxidant accumulation.

116. American journal of Physiology, 1997, 272, C950-C956.

117. Faria J.R., Faria R.M.D., Yamamoto M., Kerbauy J., Oliveira J.S.R. Expression of Apoptosis-Modulating Proteins in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 352b.

118. Fingerle-Rowson G., Busch R., Schmitt В., Wendtner C., Bergmann M., Kuhn- Hallek I., Vehling-Kaiser U., Jager U., Echart M., Nerl Ch., Emmerich В., Hallek M.

119. Evaluation of Clinical Prognostic Factors for Progression-Free Survival in Patients with B-CLL in Stage Binet A: An Interim Report from the CLL1 Protocol of the German CLL Study Group (GCLLSG)

120. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 358b.

121. Foa R., Vischia F., Pini M., Lauria F., GuariniA.

122. Use of the MTT chemosensitivity assay in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 1991, S. 5, V.3, p. 71.

123. Foon K.A., Rai K.R., Gale R.P.

124. Chronic lymphocytic leukemia: new insights into biology and therapy. Ann. Intrn. Med., 1990, V. 113, 529-539.

125. Gaidano G., Ballerini P., Gong J.Z., Inghirami G., Neri A., Newcomb E., Magrath I.T., Knowles D.M., Della-Favera R.

126. P53 mutations in human lymphoid malignancies: Association with Burkitt lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Cheson Proc. Nati Acad.Sci. USA,1991, 88, p.5413.

127. Gamberale R., Gefiner J.R., Trevani A., Chernavsky A., Scolnik M., Arrosagaray G., Sarmiento M., Giordano M.1.mune complexes inhibit apoptosis of chronic lymphocytic leukaemia В cells. Brit. j. of Haematol., 1999, 107, p.870-876.

128. Garnache F., Billot M., Poulet, Bulabois В., Saas P., Brion A., Darodes de Tailly P. Relevance of the CD38 expression with the diagnosis of de novo chronic lymphocytic leukaemia.

129. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 242.

130. Gengenbacher D.M., Romanakis K., Knipper R., Schmetzer В., Bender M., Fauser A.A. Impact of cell cycle analisis and drug resistance for monitoring and followup of gematologic malignancies.

131. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.331.

132. GerbilN. M. :Tonks A., Burnett A.K.

133. A Comparison of the effects of arsenic trioxide on Apoptosis induction and inhibition of proliferation between acute promyelocytic leukemia and multiple myeloma cell lines. The Hematol. Journal 2003, V.4. S,2, p. 34.

134. Ghia P., Guida G., Stella S., Scielzo C., Gottardi D., Geuna M., Strola G., Caligaris-Cap-pio F.

135. Bimodal expression of CD38 defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia patients at risk of disease progression. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 357.

136. Ginaldi L., D'Ostilio A., De Martinis M., Loreto M.F., Marini L., Martorelli V., Quaglin-oD.

137. The value of immunophenotypic analyses in the characterization of B-CLL. British Journal of Haematology, 1999, V. 105, S. 1, p.83.

138. Glass В., Dingeldein S., Rave-Frank M., Hasenkamp J.

139. Radiation and Rituximab have additive cytotoxic and proapoptotic effects on B-cell lymphoa cell lines in vitro.

140. The Hematol. J., 2003, V.4, S.2, p. 108.

141. Golay J., Manganini M., Facchinetti V., Broady R.1.-2 increases the susceptibility of freshly isolated neoplastoc B-cells to Rituximab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxcity in vitro. The Hematol. J., 2003, V.4, S.2, p. 94.

142. Gonzalez-Garcia C., Montes-Ares O., Majado M.J., Montes-Casado M., Marin L.A., TamayoM., Moya-Quiles R.

143. Chronic Lymphocytic Leukemia: HLA Class I and CD23 Expression. Blood, 2002, V.l00,Noll, part 2, p. 349b.

144. Griesinger F., Kintrup Т., Truemper L.H., Brittinger G., Simon H.

145. Retrospective Analysis of CD38 Expression in B-CLL with a Maximum Follow-Up Period of 16.7 Years: Incidence and Prognostic Significance. Blood, 2002, V.l00, No 11, part 2, p. 358b.

146. Grudeva J., Nenova I., KarnolskyL, MatevaN. CLL Significance of Some Prognostic Factors. Blood, 2002, V.l00, Noll, part 2, p. 350b.

147. Guenther A., Baum W., Burger R., Bakker F., Faller G. Zolendronic acid inhibits myeloma growth in vitro and in vivo. The Hematol.Journ. 2003, V4, S 2, p. 257-258.

148. Guilhaume M.-N., Tabuteau S., Royer В., Qachouh M., Garidi R., Fernandes J., Las-soued K., Desablens B.

149. Prognostic Value of Seric Immunoglobulin Levels in B-CLL. Analysis on 272 Patients. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 359b.

150. Haarman E.G., Kaspers G.J.L., Pieters R., Rottier M.M.A., Veerman A.J.P. Comparative In Vitro Citotoxicity of Prednisolone, Methylprednisolone, Dexamethasone and Cortivazol in Childhood.

151. Blood, 2002, V.l00, Noll, part 2, p. 225b.

152. Hanada M., Delia D., Aiello A., Stadtmauer E., Reed J.C.

153. Bcl-2ne hypomethylation and high-level expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, V.82, 1993, p.1820-1828.

154. Hanson J.A., Bentley D.P., Bean E.A., Nute S.P., Moore J.L.1. vitro chemosensitivity testing in chronic lymphocytic leukaemia patients. Leuk. Res., 1991, V.l5, p. 565.

155. Heredia Z.D., Mann K.K., Schipper H.M., Waxman ., Miller W.H. Effect of Methylation on the Arsenic-Mediated Apoptosis in APL Cells. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 222b.

156. Hilgenfeld E., KnaufW.U., ThielE.

157. Cytotoxity of fludarabine in vitro cannot predict clinical outcome in patients with advanced stage B-cell chronic lymphocytic leukemia(B-CLL). Leukemia, 1995, V.9, p.541-546.

158. Hilgenfeld E., KnaufW.U., Thiel E.1. vitro and in vivo cytotoxicity of fludarabine in patients with advanced stage B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL).

159. Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma II edited by R.Pieters, G.J.L. Kaspers and A.J.P. Veerman, Netherlands, Harwood, 1997, p. 245-253.

160. Hilgenfeld E., KnaufW.U., Thiel E.1. vitro and in vivo cytotoxitity of fludarabine in patients with advanced stage B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)

161. Drug resistance in leukemia and lymphoma II. Edited by R.Pieters, G.J.L. Kaspers and A.J.P.Veerman, 1997, Amsterdam, p. 245-253.

162. Hongo Т., Yajima Sh., Sakurai M., Horikoshi Y., Hanada R.1. vitro Drug Sensitivity Testing Can Predict Induction Failure and Early Relapse of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood, V.89, No8, 1997, p.2959-2965.

163. Huang P., Robertson L.E., Wright S., PluncettS.

164. High-molecular weight DNA fragmentation: a critical event in nucleoside analog-inducedapoptosis in leukemia cells.

165. Clin. Cancer Res., 1995, V.l, N 9, p. 1005-1013.

166. Huh Y.O., Lee J.N., Lerner S., Wierda W.G., Swen C., Keating M.J. T-Cell Subsets in В Cell Chronic Lymphocytic Leukemia.

167. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 358b.

168. Imamura J., Miyoshi I., Koeffler H.P. P53 in hematological malignancies. Blood, 1994, V. 84, n 8, p. 2412-2421.

169. Introna M., Gramigna R., Facchinetti V., Broady R., Borleri G.M., Barbui Т., Rambaldi A., Golay J.

170. Susceptibility of freshly isolated B-NHL and B-CLL to rituximab induced cellular and complement lysis in vitro.

171. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 248.

172. Ito K., Kizaki M., Nakazato Т., Ikeda Y.

173. New insights of caffeine as ah inducer of G2/M phase cell cycle arrest via a novel p53-depen-dent pathway in NB4 promyelocytic leukemia cells. The Hematol. Journ., 2003, V4, S.2, p. 262.

174. Jabbar Sh. А. В., Rassam S. M. B.

175. T-Cells Isolated from Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Patients Can Be Expanded In Vitro Using CD3/CD28 Costimulation and Feeder Cells; Evidence for Apoptotic humoral Factors Affecting In Vitro Expansion Blood, 2002, V. 100,Noll, part 2, p. 359b.

176. Jabbar Sh.A.B., Rassam S.M.B.

177. B-Cells Isolated from Chronic Lymphocytic Leukaemia Patients Survive and Expand In Vitro When Culttured with Autologous Sera: Strong Correlation of Growth Pattern with Clinical Status of Patients.

178. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 359b.

179. Jajeh A., Ali S., Abboud W., Hadad L., Zalzaleh G.

180. Pentostatin with an Alkylating Agents in Refractory or Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.

181. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 366b.

182. Jakab K., Szakacs G., Nahajevszky S., Hollo Zc., Sarkadi B.

183. Quantitative determination of multidrug resistance expression and function in haematological malignancies.

184. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.331.

185. JamroziakK., SmolewskiP., RobeyR.W., CebulaB., Balcerczak E., MirowskiM., Szmigielska-Kaplon A., Bates S.A., Robak T.

186. Activity of Breast Cancer Resistance Protein (BCR/ABCG2) in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL)

187. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 356b.

188. Johnson S., Smith A.G., Loffler H.

189. Complications in the treatment of CLL with purine analogues. Hematology and Cell Therapy, 1997, V. 39, p.S41-S44.

190. Juliusson G., Elmhorn-Rosemberg A., Liliemark J.

191. Response to 2-chlorodeoxyadenosine in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine. N. Engl.j. Med., 1992, V. 327, p.1056-61.

192. Kaspers G.I., Pieters R., Hahlen K., Veerman A.I.1. vitro drug resistance is related to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia.

193. Proc.Annu Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 1991, V. 10, p. A800.

194. Kaspers G.I., Pieters R., van Zantwijk C.H.1. vitro drug sensitivity of normal peripheral blood lymphocytes and childhood leukemic cells from bone marrow and peripheral blood Brit. j. Cancer, 1991, V. 64, p. 469-4.

195. Kerr J.F.R., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy. Cancer 1994.- V.73, .p.2013-2026.

196. Kitada S., Andersen I., Akar S., Zapata J.M., Schiffer C.A., Takayama S., Krajewski S., WangH.-G., Zhang X., Bullrich E., Croce C.M., Rai K., Hines J., Reed J.C.

197. Expression of apoptosis-regulating proteins in chronic lymphocytic leukemia -.correlations with in viand in vivo chemoresponses. Blood, 1998, V. 91, p. 3379-3389.

198. Kitada Sh., Zapata J.M., AndreefFM., Reed J.C.

199. Bryostatin and CD40-ligand enhance apoptosis resistance and induce expression of cell survival genes in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Brit. j. of Haematol., 1999, 106, p.995-1004.

200. Kowal M., Kowal M., Dmoszynka A., Jawniak D., Lewandowski K., Wegrzyn J., Wolowiec D., Piszcz J., Roznowski K.

201. Efficiency and toxicity of the fludarabine and cyclophosphamide comined therapy in relapsed/resistantpatients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia-polish multicenter stady. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 246.

202. Kuribayashi N., Hata H., Yoshida M., Sonoki Т., Nagasaki A., Kimura Т., HaradaN., Matsuzaki H.

203. Establishment and Characterization of a CD95(Fas/Apo-l)-Negative Myeloma Cell Line. Acta Haematol. 1999,101, p. 113-118.

204. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 248.

205. Lazo-Langer A., Lome-MaldonadoC., Piedras J., Gaulard Ph., Quintanilla-Martinez L., Lopez-Karpovitch X.

206. Fludarabine/Rituximab-Induced Cytogenetic Remission in a Patient with B-Cell Prolympho-cytic Leukemia Bearing Burkitt's Variant Translocation t(2;8) (pl2;q24.1). Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 364b.

207. LemoineN.,Neoptolemos J., Cooke T. Cancer: a molecular approach. Oxford:Blakwell Scientific Publications, 1994.

208. Leporrier M., Chevret S., Cazin B.

209. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage В and С chronic lymphocytic leukemia patients. Blood, 2001, Vol. 98, P. 2319-2325.

210. Li X., Gong J., Feldman E.

211. Apoptotic cell death during treatment of leukemias. Leuk. Lymphoma, 1994, V. 13, p. 65-70.

212. Locke V.L., Davey R.A., Davey M.W.

213. Altered drug sensitivity in response to idarubicin treatment in K562 human leukaemia cells. Brit. j. of Haematol., 1999, 106, p. 86-91

214. Mahe В., Gueglio В., Morineau N., Vigier M., Moreau Ph., Chevallier P., Milpied N.J., Harousseau J.-L.

215. Campath-l-H Therapy of Patients with Advanced B-Cell Chronic Lymphocytic Leukaemia. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 361b.

216. Mahmoodzadeh A., Pourfathollah A.

217. The study of synergistic effect of gamma interferon and adriamycin on the human ery-throleukemia cell line К 562 clonogenic cells. The Hematol. Journal.,2003, V.4, S.2, p. 34.

218. Manshouri Т., Keating M.I., Giles F., O'Brien S., Kantaijian H.M, Albitar M. Measuring Free Campath-IH and Correlaton with Circulating sCD52 and Total Campath. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 361b.

219. Manshouri Т., Keating M.J., Giles F., O'Brien S., Kantaijian H.M., Albitar M. Measuring Campath-1H Validation of a Sensitive and Simple Enzyme-Linked Immunosorbant Assay.

220. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 360b.

221. Marce S., Ferrer A., Villaamor N., Bellosillo B.

222. Drug induced apoptosis in cell from mantle cell lymphoma patients. The Hematol. Journal, 2003, V.4, S.2, p. 44.

223. Marie J.-P., Legrand O., Simonin G., Zittoun R.

224. Biological significance of "resistance" genes expression in acute leukemia. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.5.

225. Mason J.M., Drummond M.F., Bosanquet A.G., Sheldon T.A.

226. DiSC assay: a cost-effective guide to treatment for chronic lymphocytic leukaemia? Intern, j. of Technology Assessment in Health Care, 1999, V. 15, p. 173-184.

227. McConkey D.J., Chairdra J., Wright S.

228. Apoptosis sensitivity in chronic lymphocytic leukemia is determined by endogenous endonu-clease cintent and relative expression of Bcl-2 and Bax. J. Immunol.- 1996.-V.156, №7, p 2624-2629.

229. McGanonAJ., Costa Pereira A.P., Daly L., Cotter T.G.

230. Chemotherapeutic drug-induced apoptosis in human leukaemic cells is independent of the Fas (APO-1/CD95) receptor/ligand system Brit. j. Of Haematol., 1998, 101, p.539-547.

231. McKenna S.L., Padua R.A. Multidrug resistance in leukaemia.

232. Brit. j. Of Haematology, 1997, V. 96, p. 659-674.

233. McKenna S.L., Whittaker J.A., Padua R.A., Holmes J.A.

234. Topoisomerase II expression in normal hemopoietic cells and chronic lymphocytic leukemia: drug sensitivity or resistance? Leukemia, 1993, V. 7, p. 1199-1203.

235. Michieli M., Damiani D., ErmacoraA., Masolini P., Michelutti A., Michelutti Т., Russo D., Pea F., Baccarani M.1.posome-encapsulated daunorubicin for PGP-related multidrug resistance. Brit.j. of Haematol., 1999, 106, p. 92-99.

236. Molica S., Vitelli G., Levato D., Gandolfo G., Liso V.1.creased serum levels of vascular endothelial growth factor predict risk of progression in early B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Brit.j. of Haematol., 1999, 107, p . 605-610.

237. Montillo M., Cafro A.M., Tedeschi A., Brando В., Oreste P.G., Veronese S., Cairoli R., Pungolino E., Morra E.

238. Consolidation with campath-lH in chronic lymphocytic leukemia responding to fludarabine is safe and effective.

239. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 248.129. Montserrat E., Rozman C.

240. Current approaches to the treatment and management of chronic lymphocytic leukaemia. Drugs, 1994, Vol. 47, Suppl. 6, p. 1-9.

241. Morabito F., Stelitano C., Callea I., Datolla A., Console G., Pucci G., Lacopino P., Cal-lea V., di RaimondoF., Brugiatelli M.1. vitro drug-induced cytotoxicity predicts clinical response to fludarabine in B-cell chroniclymphocytic leukaemia.

242. Brit.j. of Haematol., 1998, 102, p. 528-531.

243. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival. Application to prolifiration and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, 1983, V.65, p. 55.

244. Mulligan S.P., Wilson P.K., Christopherson R.I.

245. Metabolic Response Patterns of Nucleotides in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukaemia with Fludarabine, Cladribine and Deoxycoformycin. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 362b.

246. Nakazato Т., ItoK., Miyakawa Y., Ikeda Y., Kizaki M.

247. A Green Tea component, catechin, rapidly induces apoptosis of myeloma cell via/+novel mitochondrial pathway triggered by the production of RoS. The hematol. Journ., 2003, V.4, S.2, p. 45.

248. Norgaard J. M., Bukh A., Langkjer S. Т., Clausen N., Palshof Т., Hokland P. MDR-1 gene expression and drug resistance of AML cells.

249. Brit. j. of Haematol., 1998, 100, p.534-540.

250. O'Brian S., Kantaryian H., Estey E.1.ck of effect of 2-chlorodeoxyadenosine therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine therapy. N. Engl.j. Med., 1994, V. 330, p.319-22.

251. O'Brien S., del Giglio A., Keating M.

252. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood-1995.- V.85, №2.- p.307-318.

253. O'Brien S.M., Kantarjian H.M., Cortes J., Beran M., Roller Ch.A., Giles F.J., Lerner S., Keating M.

254. Results of the Fludarabine and Cyclophosphamide Combination Regimen in Chronic Lymphocytic Leukemia.

255. Journal of Clin. Oncology, V.19,I5, 2001, 1414-1420.

256. Orchard J., Ibbotson R., Davis Z., Stevenson F.K., Oscier D.G.

257. CD38 expression and I-GV Gene Mutations are independent prognostic factors in chronic lymphicytic leukemia (CLL) and can be used to select stage a patient for treatment. Brit. j. Haematol., 2001. 113, S. 1, p.62.

258. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.l91.142. Oscier D.

259. Chronic lymphocytic leukaemia.

260. British Journal ofHaematology, 1999, V. 105, S. 1, p.1-3.

261. Oscier D.G., Gardiner A.C., Mould S., Glide S., Davis Z., Ibbotson R.E., Corcoran M.M., Chapman R.M., Thomas P., Copplestoun J.A., Orchard J., Hablin T.J.

262. Clinical stage, IGVH gene mutational status and loss or mutation of the P53 gene are independent prognostic factors in CLL. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 357.

263. Osipova E., Astrelina T.A.,Roumiantsev S.A., Vladimieskaya E.B. MTT- test in prognosis of disease -free survival on ALL (3 yeas in observation) The Hematol. Journal 2003, V.4, S.2, p.36

264. Otsuki Т., Yamada O., Sakaguchi H., Tomokuni A., Wada H., Yawata Y., UekiA. Human myeloma cell apoptosis inuced by interferon-a.

265. Brit. j. Of Haematology, 1998, 103, p. 518-529.

266. Pallis M., Tzanaki J., Harrison G., Weatley KL, Langabeer S., Burnett A.KL, Russell N.H.

267. Association between reproducibl flow cytometric methodology for measuring multidrug resistance and remission rates in AML. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.331.

268. Panasci L., Paiement J.-P., Christodoulopoulos G., Belenkov A., Malapetsa A., Aloyz R. Chlorambucil Drug Resistance in chronic lymphocytic leukemia: The Emerging Role of DNA Repair.

269. Clinical Cancer Res., 2001, V. 7, p. 454-461.

270. Park C. J. Kin M. J. Seo E. J., etal.

271. Vitro chemo sensitivity in acute leukemia. The Hematol. Journal 2003, V.4, S.2, p. 37.

272. Paul J.Т., Johnston J.B., Neufeld N.J., KroppD.M., Ни X., Gibson S.B. Myeloid Cell Factor (Mcl-1) Expression and Drug Sensitivity in Chronic Lymphocytic Leukemia

273. Blood, 2002, V. 100, No 11, part 2, p. 354b.

274. Pepper C.J., Thomas A., Hoy Т., Fegan C., Bentley P.

275. The vitamin D3 analogue, EB 1089, defines a novel class of therapeutic agents for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia. The Hematol. Journal 2003, V4, S2, p. 133

276. Pepper CH., Hoy Т., Bentley P.

277. Early up-regulation of BAX is a pre-requisite for chlorambucil-induced cell death in B-CLL. British j. OfHeamatol., V. 101, S.l, 1998, p.40.

278. Pepper Ch., Thomas A., Hoy Т., Bentley P.

279. Antisense-mediated reduction in BCL-2 expression is associated with increased in vitro apoptosis in b-cell chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 1999, V. 105, S. 1, p. 84.

280. Pepper Ch., Thomas A., Hoy Т., Cotter F., Bentley P.

281. Antisense mediated suppression of Bcl-2 highlights its pivotal role in failed apoptosis in Bcell chronic lymphocytic leukaemia.

282. Brit. j. of Haematol., 1999, 107, p . 611-615.

283. Pettitt A.R., Griffiths S.D., Cawley J.C.

284. Spontaneous apoptosis in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is inhibited by homotypic cell-cell contact involving a sialic acidcontaining ligand. British j. OfHeamatol., V. 101, S.l, 1998, p.41.

285. Pettitt A.R., Sherrington P.D., Cawley J.C.

286. The effect of p53 dysfunction on purine analogue cytotoxicity in chronic lymphocytic leukaemia. Brit. j. of Haematol., 1999, 106, p 1049-1051

287. Pieters R., Huismans D.R., Loonen A.H., Hahlen K.

288. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia.1.ncet, 1991, V. 338(8764), p. 399-403.

289. Pieters R., Huismans D.R., Loonen A.H., Hahlen K., van der Does-van den Berg A., van Wering E.R., Veerman A.J.P.

290. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia. The Lancet, V.338,1991,p.399-403.

291. Pieters R., Huismens D.R., Leyva A., VeermanA.J.

292. Adaptation of the rapid automated tetrazolium dye based (MTT) assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia. Cancer lett, 41(3), P323-323, 1988.

293. Pieters R., Kaspers G.J.L., Klumper E., Veerman A.J.P.

294. Clinical Relevance of In Vitro Drug Resistance Testing in Childhood Acute Lymphoblastic1.ukemia: The State of the Art.

295. Medical and Pediatric Oncology 1994, 22, p. 299-308.

296. Pieters R., Klumper E., Kaspers G.I.

297. Drug resistance in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia. Proc.Annu Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 1992, V. 33, p. A1404.

298. Pieters R., Loonen A.H., HuimansP.R., Broekema G.J.1. vitro drug sensitivity of cells from childrenwith leukemia using the MTT assay with im-pruved culture conditions Blood, 1990, V. 76, p.2327-2336.

299. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 353b.

300. Potmesil M., Hsiang Y.H., Liu L.F., Bank В., Grossberg H., Kirschenbaum S., Forlenzar T.J., Penziner A., Kanganis D., Knowles D., Traganos F., Silber R.

301. Resistance human leukemic and normal lymphocytes to drug-induced DNA cleavage and lowlevels of Dna topoisomerase II.

302. Cancer Research, 1988, V. 48, p. 3537-3543.

303. Pritsch O., Troussard X., Magnac Ch., Mauro F.R., Davi F., Payelle-Brogard В., Dumas G., Pulik M., Clerget F., Mandelli F., ChiorazziN., Schroeder H.W., Leporrier M., Dighiero G.

304. Vh gene usage by family members affected with chronic lymphocytic leukaemia. Brit. j. of Haematol., 1999, 107, p . 616-624.

305. Qiao Z., Wang H., Ren W., Zhu L., Zhang L.

306. Tartaiy Buckwheat Flavonoid Induces Apoptosis in Human Leukemia Cell Lines. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 215b.

307. Rafel M., Colomer D., Bosch F., Bellosillo В., Cobo F., Villamor N., Montserrat E. In vitro cytotoxicity of purine analogues in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.330.

308. Rai K.R., Peterson B.L., Appelbaum F.R. N. Engl. J. Med., 2000, N. 343, p. 1750-1757.

309. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite Е.Р., Chanana A.D., Levy R.N. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.

310. Blood, 1975, V. 46, p. 219-234.170. Reed J.C.

311. Molecular biology of chronic lymphocytic leukemia: implicftions for therapy Seminars in Hematol., 1998, V. 35, p. 3-13.

312. Robac Т., Blonski J.Z., Kasznicki M., Gora-Tybor J., Dwilewicz-Trojaczek J., Stella-Holowiecka В., Wolowiec D.

313. Cladribine combined with cyclophosphamide is highly effective in the treatment of the chronic lymphocytic leukemia.

314. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 247.

315. Robac Т., Blonski J.Z., Kasznicki M., Gora-Tybor J., Hellmann A., Konopka L., Dmoszynska A., Dwilewicz-Trojaczek J., Wolowiec D.

316. Re-treatment with cladribine-based regimens in relapsed B-CLL chronic lymphocytic leukemia.

317. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 246.173. Robak T.

318. Cladribine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leuk.Lymphoma, 2001, 40(5-6),p.551-564.

319. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as fierst-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood, 2000, V.96, No8, p.2723-2729.

320. Rolinski J., Sieklucka M., Dmoszynska A., Wasik-Szczepanek E., Kowal M. Assessment of Ex Vivo. Spontaneous and Post Chemotherapeutic Apoptosis in Peripheral Blood Patients with B-CLL.

321. Blood, 2002, V.100,Noll, part 2, p. 361B176. Roninson I.

322. Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumor Cells. New York, 1991, p. 406.

323. Rossini F., Capalbo S., Fumagalli M., Battista C., De Santis G., Bolis S., Montesano R., Liso V., Pogliani E.M.

324. Standart dose"; rituximab in refractory chronic lymphocytic leukemia The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 248.

325. Saba H.I., Morelli G.A., Tannenum В., Loughran Th.P.

326. Single-Center Experence of Campath® ( alemtuzumab) Treatment of Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 365b.179. SalmonS.E., Hersh E.M.

327. Sensitivity of Multiple Myeloma to Imexon in the Human TumorCloning Assay. Joum. Of the National Cancer Institute, 1994, 86, 3, p, 229-230.

328. Sargent J.M., Taylor C.G., Elgie A.W., Wilson K.K.

329. The application of the MTT assaay to stady Drug resistance and dgug combination in acutelymphoblastic leukemia.

330. Brit. j. Cancer, 1990, V. 62 (3), p. 512.

331. Sarin A., Adams D.H., Henkart P.A. J. Exp. Med., 1993, V. 178, p. 1693-1701.

332. Schmitt B.F., Franke., Burkhard O., Schlag R., Hopfinger G., Stauch M., Bergmann M., Wendtner C.M., Busch R., Emmerich В., Hallek M.

333. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 364b.

334. Shi G.G., O'Brien S.M., Cortes J.E., Thomas D., Ker C., Beran M., Lerner S., Kantar-jian H.M., Keating M.J., Giles F.J.

335. Amifostine (A) Does Not Decrease the Toxicity of the Fludarabine (F) Plus Cyclophosphamide^) Regimen. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 366b.

336. Silber R., Degar В., Costin D., Newcomb E.W., Mani M., Rosemberg C.R., Morse L., Drygas J.C., Canellakis Z.N., Potmesil M.

337. Chemosensitivity of lymphocytes from patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia to chlorambucil, fludarabine, and camptothecin analogs. Blood, 1994, V. 84, p. 3440-3446.186. Slater T.F., Sawyer B.

338. Biochim. Biophis. Acta, 1963, V.77, p.383.

339. Smolewski P., Cebula В., Robak Т., Johnson G.L., Lee B.W., Darzynkiewicz Z.

340. Smolewski P., Szmigielska A., Cebula В., Rogalinska M. In vitro proapoptotic effect of alemtuzumab on B-CLL cells. The Hematol. Journ., 2003, V.4,S. 2, p.44.

341. Solemani M., Pourfathollah, Moazzeni S., Arasteh.

342. The combined effect of Gamma-interferon and chemotherapeutic drugs on KE-37 cell line. The Hematol. J., 2001, V.l, S.l, p. 80.190. Sonneveld P.

343. How to circumvent clinical resistancein leukemia and lymphoma? British Journal of Haematol., 1998,V.102,No l,p.5.

344. Spriano M., Chiurazzi F., Cassibba V., Leoni P., Liso V., Mazza P., Molica S., Bruni R., Clavio M., Gobbi M., Santini G.

345. Multicentric prospectine randomised trial of fldarabine versus chlorambucil and prednisone in previously untreated patients with active B-chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL): first interim report.

346. British Journal of Haematol., 1998, V. 102,No 1 ,p. 191.

347. Staib P., Dimski Т., Diehl V., Schinkothe T.

348. Ambivalent modulation of ARA-CTP formation by fludarabine, gencitabine, 2-CDA and ben-damustin in AML.

349. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 313.

350. Steinbach D., Furchtbar S., Sell W., Hermann J., Zintl F., Sauerbrey A.

351. Contrary to Adult Patiens, Expression of the Multidrug Resistance Gene (MDR1) fails to Define a Poor Prognostic Group in Childhood AML. Blood, 2002, V.100, Nol 1, part 2, p. 215b.

352. Stoetzer O.J., Podgrebniak A., Scholz M., Pelka-Fleischer R., Gullis E., Darsow M., Nussler V., Wilmanns W.

353. Drug-induced apoptosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1999, 13, p.1873-1880.

354. Szmigielska-Kaplan, Robak Т.1.teractions of cladribine with antracyclines or mitoxantrone on murine leukemias L1210 and

355. P 388 invivo and in vitro.

356. The Hematol. J., 2001, V.l,S.l, p. 79.

357. Tanghe A., Delforge A., Bernier M., Massey M., Bron D., Stryckmans R. Apoptosis of B-chronic limphocytic leukemia (CLL) cells in presence of glucocorticoids and modulation of their effect by interleukin-4.

358. Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma II edited by R. Pieters, G. J.L. Kaspers and A.J.P.Veerman, Netherlands, Harwood, 1997, p, 141-145.197. tasa Tasic J.T.

359. High dose chlorambucil versus CHOP in patients with advanced B-chronic lymphocytic leukemia (B-CLL).

360. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 249.

361. Thomas A., El Rouby S., Reed J.C., Krajewski S., Silber R., Potmesil M., Newcomb E.W.

362. Drug induced apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia : relationship between p53 gene mutation and bcl-2/bax protein in drug resistance. Oncogene, 1996, V. 12, N. 5, p. 1055-1062.

363. Tomoda A., Koshibu-Koizumi J., MizunoF., Takasaki M.

364. A novel Phenoxazine, 2 Amino-4,4A-Dihydro-4A,7Dimethyl-3H-Phenoxazine-3 jne, excerts anti-tumor activity against human B-cell and T-cell lymphoblastoid cell lines. The Hematol. j., 2003, V.4, S.2, p.91.

365. Trafalis D.T., Camoutsis Ch., Pangalis G. A., Poulakidas E.1.stestronyl: a lastam steroidal ester of chlorambucil on the treatment of lymphocytic leukemia.

366. The Hematol. Journal 2003 V.4, S.2, p.40.

367. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M.J. Science, 1989, V. 245, p. 301-305.

368. Tsubata Т., Wu J., Honjo T. Nature, 1993, V. 364, p. 645-648.

369. Twentyman P.R. Modulation of drug resistance.

370. Drug Resistance in Leukemia and Limphoma II edited by R. Pieters, G. J.L. Kaspers and AJ.P.Veerman, Netherlands, Harwood, 1997, p, 403-411.

371. Twentyman P.R., Fox N.E., Rees J.K.

372. Alternative antracycines and resistance modifiers in human leukemias an in vitro stady using the MTT-assay

373. Br.j.haematol:71(l)-P 19-24, 1989.

374. Twentyman P.R., Fox N.E., Rees J.K.

375. Chemosensitivity testing of fresh leukaemia cells using the MTT colorimetric assay. Brit. j. Haematol., 1989, V. 71(1), p. 19-24.

376. Veerman A.J.P., Pieters R. ^ Drug sensitivity assays in leukemia and lymphoma.

377. Br. j. Haematol., 1990, V.74, p. 381-384.

378. Vorontsova E.V., Grishanova A.Y., Muchin O.V., Domnikova N.P., Lyakhovich V.V. Expression of MDR-associated cenes in bone marrow of patients with lymphoproliferative disease.

379. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 310.

380. Wasik-Szczepanek E., Koczkodaj D., Dmoszynska A., Wach M. P53 mutations in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. The Hematology Journal, 2002, V. 3, S.l, p. 244.

381. Weisental L.M., Dill P.L, Finklestein J.Z.1.boratory detection of primary and aequired drug resistance in human lymphatic neoplasms. Cancer Treatment Reports 70:1283-1295, 1986.

382. Weisenthal L.M., Dill P.L., Finklestein J.Z.1.boratory detection of primary and acquired drug resistance in human lymphatic neoplasms. Cancer Treatment Reports, 1986, V. 70, p. 1283-1295.

383. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 365b.

384. Williams J.F., Petrus M.J., Wright J.A. Husebekk A., Fellowes V., Read E.J., Gress R.E., Fowler D.

385. Fas-mediated lysis of chronic lymphocytic leukaemia cells: role of type I versus type II cytokines and autologous FasL-expressing T cells. Brit. j. of Haematol., 1999, 107, p. 99-105.

386. Won J.H., Cheong H.J., Kim S.IC

387. Erytroid differentiation and apoptosis of k562 cell resistant to ATTRA is induced by arsenic trioxide.

388. The Hematol. Journ., 2003, V.4, S. 2, p. 44.

389. Zaker F., Bakhshayesh M., Osati F.

390. Anti tumoral and differentiation of Harmine and Harmaline on HL 60 treated with ATRA and G-CSF.

391. The Hematol. Journal 2003 V.4, S.2, p. 35

392. Zent C.S., Chen J.B., Kauscal G.P., Liu L., Schichman S.A. Caspase Activation by Clorambucil in Blood.

393. Blood, 2002, V.100, Noll, part 2, p. 355b.

394. Zhou P., Qian L.P., Bieszczad C.KL, Noelle ., Binder M., LevyN.B., Craing R.W. Mcl-1 in transgenic mice promotes survival in a spectrum of hematopoietic cell types and immortalization in the myeloid lineage.

395. Blood, 1998, V. 92, p.3226-3239.

396. Kravtsov D., Greer J.P., Whitlock J.A., Koury M.J.

397. Use of the microculture kinetic assay of apoptosis to determine chemosensitivities of leukemias.

398. Blood, 1998, V. 92, p.968-980.

399. Ormerod M.G., Orr R.M., Peacock J.H.

400. The role of apoptosis in cell killing by cisplatinA a flow cytometry stady/ British J. Cancer, 1993, V.69, p.104-110.