Значение кинетических параметров опухолевого роста в чувствительности лейкемической популяции к химиотерапии при острых лейкозах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Астрелина, Татьяна Алексеевна

• Астрелина, Татьяна Алексеевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Астрелина, Татьяна Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обюр литературы 13 I I Понятие о пролифсратнмгоЛ активности н особенностях шегачккнх параметров лейкемичоеких клеток

1.2 Программа ашмггаэа и механизмы ее реализации

1.3. Биологические основы механизма действия противоопухолевых

ГЛАВА II. Материалы к методы

Глав* III. Клиническое значение кннстнческнх параметров опухолевого роста при острых лейкозах

ГЛАВА IV. Клиническое значение узловых механизмов шоптотнчсского каскада лейксчических клеток при острых лейкоых у детей

ГЛАВА V Сравнение кинетического статуса, уиюиых механизмов апоптотического каскада н чувствительности лсйкемнчсскнх клеток к глюкокортиконлным гормонам при острых лей коих у да ей.

ГЛАВА VI, Клиническое значение чуткткитслынктм лсйкелнрюских клегок к хммионрепаратам при остром .шмфобласпюм лейкозе у детей по результатам МТГ тес га ГЛлвл VII. Клиническое значение чувствительности лейкемнческнх клеток к хиннонренаратам ггрн остром чыслпбластноч лейкозе у детей но результатам МТТ теста ( 7 J

Глава Vil L Заключение 1 %

ВЫВОДЫ 2(Ю

П ФАКТИЧЕСКИ ЕРЕ КОМ ЕНДЛЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение кинетических параметров опухолевого роста в чувствительности лейкемической популяции к химиотерапии при острых лейкозах у детей»

Существенные достижения конца прошлого столетия н терапии острых лимфобластпых лейкозов {ОЛЛ) у детей позволяют получать полную ремиссию примерно у 98-99% больных, а 5-летнюю Сезрецндивяую выживаемость у 72-75% пациентов 114-16,27,221,333.415| Однако результативность применения этих программ пол мхи uno repulí пн при остром мнелобластном лейкозе (ОМЛ) и рецидиве ОЛЛ ниже, чем при ОЛЛ Так при ОМЛ терапия индукции ремиссий окилывасгся успешной лишь у 85-90% больных, а показатель безрецидивной выживаемости составляет к среднем только 50% [21.414). При реиндинс ОЛЛ 5-летняя бесеобыгнйноя выживаемость составляет 28-43% [80.83.170.174.404,408]. У взрослых результаты лечения как ОЛЛ. тик и ОМЛ хуже по сравнению с дсп.мн, выживаемость не прекышлет 30 50% 120Л, 66,274] Природа лекарственной резистентности опухолевых клеток, лежащей в оспой неэффективности терапии, остается неясной н мадоизученной.

Острые лейкозы отноапся к группе опухолей с высотой чувствительностью к химиотерапии. Это позволяет использовать их в качестве модели для разработки современных коицеппнГг химиотерапии .трутих хзокачественных новообразований [100].

Успех противоопухолевой терапии Обеспечивается правильно подобранной комбинацией режимов интенсивной терапии и сопроводительного лечения, эффективность уничтожения лейкемических клеток зависит от их чувств1ттсльностн к химиотерапии и возможности достичь максимальной санации организма больного от лейкемических клеток i iptr дш moil терт иш [ 182,184).

Неоднократно применялись попытки оптимизации лечения с учетом особенностей кинетического состава опухолевых клонов н преимущественной 5 активности 1фотивоопухолевых препаратов в тех или иных фатах клеточного цикла Примером может служит* попытка использовать так называемую. синхронизирующую терапию» на рубеже 60-х и 70-х годов {12.241,272]. Пол синхронизацией понималось накопление н «ми № г и чес ной ловушке» болыното числа клеток, которые после снятия медикаментозного блока .должны были плотной когортой прохолип. через другие фазы мнтотнческого цикла, представляя собой удобную мишень для препаратов, активно уничтожающих клетки в них фазах | 10.136»40К]. "Зта тактика себя не оправляла. гак как не было возможное гн быстро контролировать кинетический статуе лсйкемической популяции, и к тому же препараты оказались совсем не такие фазоао- и шклоспсцифические» как представлялось [ 10.136,408 j

Роультатиыюсп, лечения значительно возросла в результате разработки высокоасрсссипной химиотерапии. Ко, несмотря гш повышение эффективности лечения, допускается, 'по многие пациенты получают неоправданно большую цнтоспгткчсскую нагрузку Кроме того, выявилась трунив резистентных к такой терапии больных В свят с ним наиболее вероятно, что пути повышения эффективности лечения ОМХО гематологических заболеваний лежат в направлении изучения биологических основ противоопухолевой терапии 1120.235]

Стало также ясно, что механизм действия любо« внтилеЙкемическоП lepaiiHii на опухолевые ыегки связан с шнчснкск программы длоггтоза (8,9,13.

147,302,37!,ЗН1.4021 Также нельзя забывать, что скорость и степень уничтожения лейкемнческоЦ ионуляпин завис in не только от быстроты смерти сс к.теток, но и от скорости пролиферации и массы пролиферируюшнх клеток,

Механизмы действия противоопухолевых ире пара ron различаются проникновение сквозь клеточную мембрану, пути внутриклеточного 6 тмчодейсгвил) и направлены на достижение одной цели - включение и клетках программы аполтооа, что является конечным этаном сложного процесса противоопухолевой активности (7,8.302,371,31111. Характерной особенностью опухолевых клеток является нарушение программы анопток! ни различных ее лапах, то мешает реализации i и ггореду г гивн о го действия проп i »oonyx оле вой терапии и лежит в основе развития лекарственной резистентности (7,8,9,212 215.216.3031.

Однако до настоящего времени предпринимались лишь немногочисленные попытки изучении свази опухолевых клеток с их биологическими особсмношмн, кинетическим статусом и вариантом острого лейкоза у дет ell н »зрослых. Ele охарактеризованы кинетический профиль и способность лейкемичеекнх клеток к aitoinoï) при различных вариантах острых лейкозов, влияние их на чувствительность лейкемичеекнх клеток к хнчиопрснардтам, а также их сиять с основными факторами прогноза. Исходи из этого, настоящее исследование представляется актуальным

Цели работы: еочдать алгоритм оценки противоопухолевой эффективности нолихичнотсрапии е учетом кинетических характеристик лейксмнчсскнч меток и основных сигнальных путей ажнттоза для различных вариантов острого лейкоза Дня достижении этой цели были поставлены следующие задачи 1 Изучить уровень внутриклеточной экспрессии основных белков и транскрипционных факторов, регулирующих ми готический цикл ( pRß и транскрипционный фактор E2F1; ни клипы Г> и Е; цнкднн-завиенчые кнназы 2 и -5) и узловых механизмов аполтогаческого каскада (антн- и iipoanoi логические белки семейства bcl-2: Bel-x и Вам каспазы 3 и 8: р53> в лейкемнческнх клетках при острых лейкозах.

2. Оценить млкчкну poeronofl фракции лейкеиической популяции но уровню экспрессии Ki67 п остром периоде при острых лейкозах у детей.

3. Оиенить анзнлеПкемнчсскнЛ :н|к|юk~i программкой химиотерапии н зависимости от кинетических характеристик лейкемнчеекнх клеток

4. Соопксг» зависимость кинетического статуса и способность к анониму дейкемнчееких клеток с их чу аствнтельнасто к химнопрепаратам (МТТ-зншп) при ОЛЛ и ОМЛ у детей.

5. Оценить влияние различных доз ГК in vitro на кинетический стапс. параметры anonnna н чувствительность лейкемнчеекнх клеюк при острых лейкозах у летей.

Установит* зависимость чуиствттедыюетн лейкемнчеекнх теток к отдельны м х им но пре нар атам от актнмюстн основных сигнальных молекул апоптоза при тестировании ex vivo,

7 Оценить клшгнческое и прогностическое значение резнстснтносгм лейкемнчеекнх клеток к тем или иным препаратам и долгосрочной безрецнднвноП выживаемости при ОЛЛ ten основе тестирования ex vivo книспшеских характеристик лейксмнчсскнх клеток и основных сигнальных молекул атюггтоза.

8. Сформулировать рекомендации по 1чтгималык»му сочетанию антнлейкемнческнх препаратов на основе индивидуального тестирования ех vivo механизмов реал издшш ilttl остатпческого эффекта каждого из них в лейксмнческой популяции конкретного больного.

Ниучняя новизна

В работе впервые одновременно охарактеризованы кинетические параметры и способность лейкемическнх клеток к апоцтозу при ОЛЛ. рецмдик ОЛЛ, ОМЛ у ft детей н взрослых н проведено их сравнение. Показано, что у детей при ОЛЛ. решите ОЛЛ и О МЛ уровень жспрессии Е2Р1 выше, чем в контрольной группе, а величина ростовой фракции в контрольной группе ниже. При ОЛЛ у детей уровень экспрессии касназы 3 и уровень апогггоэа выше, чем при ОМЛ н п контрольной группе (кроме шензэы 3),

Впервые проведено сравнение кннсгических и апоггтотнческнх параметров с чувствительностью лейксмичсских клеток к хнынопрепаратам при ОЛЛ у детей.

Было показано, что группа е высокой чувствительностью лейкеннческнх клеток к венезнлу характеризовалась низким уровнем ростовой фракции и высоким уровнем 31КЧПОИ, с высокой чувствительностью к мнтоксаитроиу - высоким уровнем экспрессии сйк4 и высоким уровнем молтоаа; с высокой чувствительностью к доксорубнцнну - высоким уровнем экспрессии с<1к2, цнклнна

В. высоким уровнем апотоза и низким уровнем экспрессии Вах, с высокой чувствительностью к 6-черкаптопурилу - высоким уровнем экспрессии сйк2. с(1к4 н высоким уровнем ли.ииом, с высокой чувствительностью к даунорубицкну, шггоэару. винкрнстпну ■ высоким уровнем ал оптом; с высокой чувствительностью к преднизалону и лексаметазону - высоким уровнем жспрсссни с<1к2, с«1к4. высокий уровнем втюитоза н низким уровнем ростовой фракции: с высокой чувствительностью к 1-аслара1 нназе высоким уровнем экспрессии рКЬ.

Впервые пока юно. что ншкий уровень экспрессии белков с4к2, с«1к4, низки Л уровень алолтоза и высокий уровень ростовой фракшш является самостоятельным фактором рнека развития рецидива при ОЛЛ у детей,

Показано, что при ОЛЛ н ОМЛ у детей действие различных лоз глюкокоргикондов т \зш> на леДкемнчсскнс клетки не оказывает влияния нд кинетические и алоптотическис параметры леВкемнческнх клеток- Это позволяет 9 предположить, что действие гаюкокортикоилов на лейкемкчсскне клегки вероятно связано с их молекулярными механизмами {пуп, сигнальной трансакции; репешорные механизмы ГКР; экспрессия ГКР, изменение функции ГК-ассоциируемых белкой и япоптощм) и особенностями биологических свойств ЛСЙКСМНЧеСКИХ клеток при кулътнвнрованнII 1П гИго, что необходимо учитывать при дальнейшем исследовании.

Полу «юн а положительная корреляция } детей при О Л Л между уровнем жсирсссни циклили Н н С(1к2. циклином О; между цпклнном О и сс1к4; между сйк2 н с*1к4: между рКЬ и Е2Т-' I, челну р53 н кпепизой 8, между Вс1х и Вах н отрицательная корреляция между росгояой фракцией и с4к2, с«1к4. циклинамн П и В; между р53 и Вах. При ОМЛ у детей выявлена положительная корреляции между уровнем экспрессии циютна и сйк4, В2Р1. рКЬ; между с4к2 и «Зк4; между рКЬ и Е2ЯI: между с(1к2 и рКЬ, Е2К1; между сс1к4 н рКЬ, Е2РI; между ростовой фракцией и !. между клеплзой К н каснатой между касналой 8 н способностью к апо1пшу, между Ве5х н Влх и отрицательная корреляция между р53 и Вах.

Практическая значимость 11рахтнчсскос значение выполненной работы заключается в возможности использования нмаоленных особенностей кинетического статуса н параметров пионгоза. чувствительности лейкемнчееких клеток для индивиду адттинн и повышения эффективное™ пол нхн м нотсрапнн при острых лейкозах у л лей

Установлены закономерности взаимодействия антилейкемнческих препаратов с опухолевыми клетками при различных вариантах ОЛЛ н ОМЛ.

Положен ни, выносимые на иШШ)

I Изучение белков клеточного цикла н апоптотического каскада ласт важную информацию о биологических свойствах клеток, имеющих клиническое н прогностическое значение.

2. Анализ кинетических параметров лейксмнческнх некие важен для оценки клеточного цикла.

3, Исследование одоптотаческнх параметров лсйкемнчсскнх клеток необходимо для оценки сохранности генетически легсриннкропанной программы аноптота.

•5 Изучение чувстшп ел Ы10СП1 лсйкемнчсскнх клеток ех \'(Уо в М ["Г-тесте может использоваться для сравнительной оценки эффеиИНЮСТИ ниторедуктнпного дейспня противоопухолевых препаратов. определения спекчра чувствительности к ним различных к;1С1 очных популяций и прогнозирования ответа на проводимую терапию.

Внутренне результатов в практику Результаты исследования внедрены а практику работы ФГУ Федеральною научно-клинического центра детской гематологии. онкологии и иммунологии Рлсздрава.

Материмы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников отдало» молекулярной гематологии (лаборатории регул я шш кроветворения >, клинической гематологии. клинической иммунологии, химиотерапии ФГУ Федерал ь ноте научно- клиническою центра детской гематологии, онкологии н иммунолопш Росхтрааа н отделений трачеплаттшнн костного мозга, общей гематологии и онкогематологни Российской детской клинической больницы (РДКБ).

По материалам диссертации опубликовано 55 печатных работ н России и m рубежом.

Материалы диссертации доложены на: I Всероссийском съезде шипикш (Москва, 2002). IX. X it XII Российском национальном конгрессе «Человек н лекарство» (Москва. 2002, 2003. 2005). Ш н IV симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематодогическнх заболеваний^ (Москва. 2003. 200?), 11-м Конгрессе Специалистов клинической лабораторной диагностики России «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва. 2002), V и VI Международном симпозиу ме но лекарственной резнетентноетн при лейкемиях н лнмфомах (Амстердам. Нидерланды 2003. 2005). Российско-Норвежской конференции но вопросам гематологии (Санкт-Петербург, 2003), Международном симпозиуме "Aculc (cukemias Basic Research, LxpcnmentaÎ Approaehcs and Novel Thérapies" (Мюнхен, 2004 , 2Q06), 31 и 32 Межлунаролном симпозиуме Европейской группы БВМТ (Прага. 2005; Гамбург. 2006}, Vfi.Vfil. X. ХГ конгрессе Европейской гематол отческой ассоциации (ЕНА) (Флоренция. 2002; Лион, 2003; Стокгольм. 2005; Амстердам, 2006).

Подготовлено и утверждено Минздравом РФ пособие для врачей-тсмаюлотв «Клиническое значение чувствительности лейке чнчсских клеток к геригши ex vi vo при остром яимфоблкпюм лейкозе у детей » (2004г. )

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Астрелина, Татьяна Алексеевна

ГЛАВА vm ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогресс н терапии ОЛЛ у детей лает новые перспективы для лечения других форы острого лейкоза у детей н у взрослых н в тоже же время диктует необходимость изучения причин такой избирательной эффективности терапии при этой форме острого лейкоза. Но, несмотря ил повышение эффективности лечения, допускается, что многие пациенты получают неоправданно большую цнтостатическую 1нирузку. Кроме того, выявилась группа резистентных к такой терапии больных [120,235}. Природа лекарственной резистентности опухолевых клеток, лежащей в основе неэффективности терапии, остается неясной и малоизученной.

Основная задача противоопухолевой терапнн - включение прогроммы яноптотичеекой cuepni в клетках опухоли. Однако известно, «по повреждение программы алоптоэа, характерное для опухолевых клеток, является в то же время одной из основных причин развития лекарственной резистентности. Различные противоопухолевые препараты пользуются разными путями вмешательства во внутриклеточный метаболизм, реализацией чего является активация определенных узловых механизмов внутриклеточной алоттничсской программы опухолевых клеток, Такими сайгами могут быть; пен р53- сенсор повреждения ДНК. янтн- н нроапопгогичсские белки семейства Bcl-2 (Bclx и Вах); каспазы и кх ингибторы; белковый продукт Rb-гена. транскрипционные факторы (E2F); молекулы сш'нальной гранедукини (пнклнны и циклшпавнеимые кнназы) н другие Мы поставили перед собой задачу выяснить степень и характер записи мости процессов апопгоза от кинетических особенностей лсйксмических клеток до терапии

Оценки противоопухолевой эффективности полнхнмнотсрапнн с учетом кинетических характеристик лейксмичсских клеток н основных сигнал иных путей анонтоза при различных вариантах острого лейкоза является адекватным алгоритмом для:

• оценки биологических особенностей лейкемнческнх клеток;

• понятия штогенеткческнх особенностей различных вариантов острого лейкоза;

• определения эффективности химиотерапии на нормальные н лсйкемичсскис клетки;

• прогнозирование эффективности проводимой химиотерапии и ее индивидуализации.

• поиска новых лекарственных средств, эффективно воздействующих на кинетический цикл и апотттотнчеекую программу клеток.

В результате проведенной работы были выявлены общие кинетические закономерности, характеризующие развитие острого лейкоза как у детей, так и у взрослых.

Как показали наши исследования, при ОЛЛ у детей отсутствие экспрессии гипофосфорнлированной формы рЯЬ встречается реже, чем при рецидиве ОЛЛ. А при ОМЛ у детей отсутствие экспрессии белков рКЬ, Е2Р1 и Вах отмечалось реже, чем при ОЛЛ у детей- У детей при ОЛЛ, рецидиве ОЛЛ и ОМЛ уровень экспрессии Е2Р1 был выше, чем в контрольной группе (лимфоциты здоровых доноров), а величина ростовой фракции в контрольной группе ■ ниже При ОЛЛ у детей уровень экспрессии каспазм 3 н уровень анонтоза бил выше. чем при ОМЛ и в контрольной группе (кроме каспазы 3).

При проведении корреляционного анализа между кинетическими параметрами опухолевого роста была выедена отрицательная корреляция между величиной ростовой фракции и cdk2, cdît4. циклнндми D, Е; между р53 и Вах при ОЛЛ; между касиазой & и Вах, Bclx при ОМЛ- Это означает, чем больше цнклннов D. Е, cdk2 и cdk4, тем меньше комплексов и тем меньше их активное влияние ив клеточный цикл; чем болыне белка р53, тем меньше экспрессия проапоеттогического тетта Вах при ОЛЛ; чем больше каеназы 8, тем меньше экспрессия нроапоггтотического гена Вах и аигнаноптотичеекого генп Bclx.

Нами была показана положительная корреляция при ОЛЛ у детей: между уровнем экспрессии белков цнклииа Е н cdfc2 н ииклнном О; между цнклшкш 13 н edk4; между cdk2 и cdk4; между pRb и E2F1; между р53 и каспаэой 8, между Bcfx и Вах; и при ОМЛ у детей: между уровнем экспрессии белков цикл и на Г> и etïk4, E2F1, pRb; между cdk2 н cdk4; между pRh и E2F1 ; между cdk2 и pRb, E2FI; между cdk4 и pKb, E2F1 ; между величиной ростовой фракцией и E2FI ; между каспнзой 8 и каспллой 3; между каспазой 8 и уровнем апотттоза; между Bclx и Вах. Таким образом, чем больше циклинов D„ Е. cdk2 и cdkí. тем больше комплексов и больше их активное нлнянне на клеточный цикл; чем больше белка р53, тем больше каспаэы 8 при ОЛЛ; чем больше каспазы 3. тем больше каспазы 8 при ОМЛ. чем больше экспрессия проапоптотического гена Вах. тем больше экспрессии антиалопготичеекого генл Bclx при ОЛЛ и ОМЛ. Установленная нами прямая связь между уровнем экспрессии pRh и E2FI противоречит устоявшимся понятиям Известно, что именно гнпофосфорнлированная форма pRb н транскрипционный фактор E2F1 находятся в связке, и било бы логтно ожидать наличие обратной корреляционной связи между значениями зтих показателей в исследованных случаях- Можно предположить, что пути метаболизма этих белков в процессе прохождения клеткой мнтотнческого цикла очень сложны, эти они икнут быть нейтрализованы другими молекулами, в том числе ииклинамн и ннклин-гавнеичымн кншшмн, рснрсееионньгми 1£2К - факторами, другими «роске!»-нротеннаии (например, р-107 и р-Ш). и не выявляться в тестируемом материале Кроме того, лейкемнческая популяция, как и любая опухолевая, неоднородна по своим кинетическим характеристикам Только небольшая, меняющаяся а динамике сечения и в процессе терапии доля клеток находится в ми готическом цикле, к ней н следует относить полученные опытным путем объективные параметры пролиферации. Внутриклеточные белки, экспресс нруемыс делящимися клетками, например, гнперфоефорнлнрованная форма рНЬ, могут нивелироваться экспрессией белков недели шимнея клетками, значительно превосходящих нх по массе Все эгн предположения нуждаются в дальнейшей экспериментальной проверке.

Резистентность опухолевых клеток к отдельным XII может быть обусловлена недоступностью клн неактивное гыо соответствующих внутриклеточных мишеней для их воздействия

При оценке результатов исследования чувствительности лсйкемичсскнх клеток к ХП ех т'о, следует учитывать, что на практике имеет место одновременное назначение нескольких препаратов н смена их в определенной последовательности Такое сочстаннос воздействие на лейкемнческую популяцию меняет ее кинетику и состав, а елсдораштьно, и ответ на тсрашгю. В связи с этим реальная эффективность лечения и результаты тестирования индивидуал той чувствительности клеток опухоли к химнопренаратам м01уг не совпадать Однако можно утверждать, что оценка чувствительности лейкемнческнх клеток проливает свет на некоторые биологические особенности опухолевого роста и может служить основанием для выбора наиболее эффективных препаратов при индивидуализации лечения в случае резистентности к программной терапии.

Дли выи чтения причин различной чувствительности лейкемических клеток к ХП необходимо изучение кинетических параметров лейкемнческих клеток вне организма при остром лейкозе. Именно это может выявить патогенетические особенности различных вариантов острого лейкоза, объяснить их различную чувствительность к ХП и дать объективный алгоритм прогнозирования течения заболевания н эффективности проводимой терапии для разработки се индивидуализации и контроля лечения при заболеваниях, в основе патогенеза которых лежат нарушения в кинетическом цикле и профаммы апоптоза.

Проводимое нами в работе сопоставление кинетических показателей и чувствительности лейкемнческих клеток к ХП при различных вариантах острого лейкоза у детей и взрослых, позволило выявить особенности в кинетике ОЛЛ у детей, обуславливающие его особое место среди других видов острого лейкоза, Так при В-ОЛЛ уровень экспрессии белков cdk4, пи клина D. цнклииа Е и уровень апоптоза В лейкемнческих клетках был высоким, а величина ростовой фракции -низкой, по сравнению с Т-ОЛЛ (кроме Cdk4) и про-В-ОЛЛ (кроме циклнна Е) вариантах. При Т-ОЛЛ величина ростовой фракции была выше, чем при про-В-ОЛЛ, Отличительной особенностью ОЛЛ у детей является высокая чувствительность лейкемнческих клеток к предннзолону, дексаметазону. вннкрнстнну и вспезнлу, чем при ОМЛ у дегей (кроме винкристина), при рецидиве ОЛЛ (кроме вннкриетнна и вспсзида) и при ОМЛ у взрослых При этом чувствительность лсйксмичсских клеток к хнмнонрепардтзм при В-ОЛЛ, про-В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ выла различной. Интересно отмспгтъ, высокую чувствительность к преднизалону при В-ОЛЛ. чем при иро-В-ОЛЛ и высокую чувствительность к винкристниу при В-ОЛЛ. чей при Т-ОЛЛ, При ОМЛ у детей не было существенных различий в кинетике лсйксмичсских клеток, отличающихся от общих закомомер1юетсЙ. характеризующих остый лейки. При МЗ-варнаиге быта отмечена высока» инициальна* чувствительность лейкемнчесхих клеток к винкристниу при сравнении с М2, а при М5 варианте высокая чувствительность лсйкемнческнх клеток была к вспезаду, чем при М4. М2. МЗ цг М4 нрнигш характер кзавалнсъ низкой чувствительностью лсйксмичсских клеток к 9 ш 10 тестированных химиопрепаратов.

Была уставдвлсиа снять инициальной лекарственной чувствительности с прогнозом заболевания по результатам исследования хромосомных аномалий' при ОЛЛ труппу благоприятного прогнои характеризовала высокая чувствительность к преднизалону и дексаметазону, вникристииу и 6-МР; группу промежуточного прогноза - высокая чувствительность к предннзолону и д с ксам е газ о н у, а при ОМЛ фуппу благоприятного прогноза - высокая чувствительность к винкристниу и 6-МР; группу про м сжут оч но го прогноза - низкая чувствительность ко всем 10 исследуемым препаратам.

Исследование кинетических показателей и чувствительности лсйксмичсских клеток к ХЛ позволяет определять результат воздействия хнмионренвратои непосредственно нл клетки конкретного больного, учитывать реальный шгтотокенческнй эффект действия тех НЛП иных препаратов, прогнозировать эффективность программной химиотерапии Существенных различий при сравнении экспрессии белковых молекул кинетического никла и ai юн to за н лейкемнчеекнх метках с основными факторами прогноза ОЛЛ у детей (коэкснрессия миеломаркеров, инициальный лейкоцитоз, плохой ответ на индукционную терапию - lf. Í5 и 33/36 день терапии) получено не было, отмечалось только снижение уровни ростовой фракции в лейкемнчеекнх клетках в группе ответивших на химиотерапию но сравнению с группой pciHcretmiux (более 10% бластов на 15 дет») к химиотерапии пациентов при В-ОЛД. Однако чувствительность лейкемнчеекнх клеток к XII нрн ОЛЛ у детей имела лругне особенности Так при В-ОЛЛ коэкспресснн миеломаркеров сопровождалась снижением чувствительности к нредннзолону. При Т-ОЛЛ на У-й день терапии наличие б ластов в периферической крови характеризовалась низкой чувствительностью к прелннзолону. дексамстаэону и вннкрнстнну. при F1-OJJJI на 15 день индукционной терапии лейкемнческнс клетки при постановке диагноза демонстрировали низкую чувствительность к [,-ясттардгнкязе, а яри Г-ОЛЛ -низкую чувствительность к преднизолоиу. дексамстазону и вннкрнстнну: при Т-ОЛЛ на 36 день терапии леПкемическис клетки больных отличались низкой чувствительностью к предшполону и дсксамсто-зоиу. а прн ОМЛ - низкой чувствительностью к вннкрнстнну

Мы установили, что лейкемнческне клетки больных, у которых впоследствии развился решили заболевания при В-ОЛЛ. в период манифестации болезни характеризовались низким уровнем экспрессии белков cdk2, edk4, низким уровнем апоитоза и высоким уровнем ростовой фракции н экспрессией белка Вах. а прн Т-ОЛЛ - более низкой чувствительностью к преднизолоиу и дексаметазону

Мы показали. что хорошим прогностическим признаком 5-лстнеЙ безрецнднвной bi.dk и в ас м оси i до начала терапии при ОЛЛ у детей значимым является инициально высокий уровень экспрессии с<1к2, ес!к4, циклина О, циклила Р. высокий уровень апоптоза и низкий уровень ростовой фракции в лейкемнческнх клетках. А в прогнозе 7-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ значимым является инициально высокая чувствительность лейкемнческнх клеток к гтрсдннзолону, дексамегязоку, винкрнстнну и Ь-аспарагнназе Комбинация высокой чувствительности к хотя бы трем нх четырех препаратов 11ДВА может считаться хорошим прогностическим признаком.

Доказательством зависимости чувствительности лейкемнческнх клеток к цнготоксическому действию ХП от нх кинетических параметров служат результаты проведенных нами исследований корреляционных связей между чувствительностью лсйкемических клеток к ХП и кинетическими параметрами опухолевого роета. Так при ОЛЛ у детей группа с высокой чулствнгелыюсгыо лсйхемичсскнх клеток К в&КУПду характеризовалась низким уровнем ростовой фракции и высоким уровнем алогизма, к митаксантрону - высоким: уровнем экспрессии С(1к4, уровнем эпоптоэа; к (кжеорубщину - высоким уровнем экспрессии с<1к2, никлина Е, уровнем кпоегтоза н низким уровнем экспрессии Бах. к даунорубщиму - высоким уровнем апоггтоза: к 6-МР высоким уровнем экспрессии С(1к2, «1к4 и уровнем апоптоза; к шггозару ■ высоким уровнем апоптоза; к вимкристину - высоким уровнем апоптоза; к преднизо.юну и двкеамштазону -высоким уровнем экспрессии с<1к2, сс!к4. уровнем апоптоза и низким уровнем ростовой фракции; к ¡-аспарааинше - высоким уровнем экспрессии рЯЬ

Таким образом» это даст нлм основание утверждать, что для прогнозирования первичной резистентности до терапии большое значение имею с ишегичсекис особенности лейкемии ескнх клеток и их способность к аиоптозу

Многие противоопухолевые препараты, входящие в программную терапию острого лейкоза у детей, обладают схожим механизмом действия на клетку. Было интересно выяснить, обладают ли лсйксмнческне клетки различного нммунофенотина схожей чувствительностью к препаратам одного класса В результате повденной работы была выявлена перекрестная чувствительность в труппе пролшлоопухомеых антибиотиков: к докеорубнцину к даучеорубицнну прн В-ОЛЛ и при Т-ОЛЛ, между митокеадтроиом и доксорубнцнноч при В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М5-ОМЛ. между митоксаигроном и дауиорубнпииом прн В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М4-ОМЛ, между митоксаигроном, даунорубиднном и доксорубишигом прн М2-ОМЛ; в групп* алкалоидов: между вепезнлом н винкрнегнном прн В-ОЛЛ; « группе антиметадо,штов между цнтозаром и 6-мсршттопурнном при В-ОЛЛ; а группе лтюкокортикоидов между иреднизолоном и декелметазоном при В-ОЛЛ н М2-ОМЛ, Таким образом, по эффективности воздействия на лейксчнчсские клетки взаимозаменяемыми могут быть следующие препараты: лохсорубшшн и даунорубнцин при В- и Т-ОЛЛ; митоксангрои и доксорубицнк при В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ н М5-ОМЛ; митоксантрон и даунорубнцин прн В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М4-ОМЛ; мнтоксантрои, даунорубнцин и доксорубнцин прн М2-ОМЛ; венезнл и вннкрисгнн при В-ОЛЛ. цитозар н 6-меркаптопурин при В-ОЛЛ; прелннзолон и декелметазон при В-ОЛЛ.

Эффекшаносгь использования ГК в программе индукционной терапии при ОЛЛ у детей составляет до 80% [ 14-16,27,221.333.415], Мы провели оценку

L'liisiitui различных доз ГК in vitro на кинетический статус, олоптотическнс параметры и чувствительность лсйксмнческнх клеток при ОЛЛ и ОМЛ у детей Однако проведенное исследование показало, что действие различных доз ГК in vitro I in дейксмнчсскнс клетки не оказывает влияния на кинетические и апогттопгческне параметры лсйксмичееких клеток. Мы пришли к выводу, что полученные данные можно интерпретировать с позиции молекулярных механизмов действия ГК (путь сигнальной гранедукнни: рецспторные механизмы ГКТ. экспрессия ГКР; изменение функции ГК- ассоциируем их белков и аноптозом) и особйнюстями биологических свойств лсйксмичееких клеток при культивировании in vitro, что необходимо учитывать при дальнейшем исследовании.

Таким образом, проведенные исследовании позволяют оценить противоопухолевую 1ффектив1юсть полнхнмиотсрапни с учетом кинетических характеристик лсйксмичееких клеток и основных сигнальных путей апоптоза для различных вариантов острого лейкоза.

I Оценки чувствительности к ХП с учетом кинетических характеристик лейкемнческнх клеток и основных сигнальных п>тсй апоггтоза при различных вариантах острого лейкоза является адекватным алгоритмом для оценки биологических особенностей лейкемнческнх клеток, прогнозирования течения заболевания и эффективности проводимой терапии, разработки ее индивиду «л извини и контроля лечения,

2. При В-ОЛЛ уровень жспрсссин белков с4к4, циклнна О. циклила Е и способность к опоптозу в лейксм(Р1еских клетках выше, а уровень ростовой фракции ниже, чем при Г-ОЛЛ (кроме СйМ) и про-В-ОЛЛ < кроме циклнна Е) Вариантах. При Г-ОЛЛ уровень ростовой фракции выше, чем при Про-В-ОЛЛ.

3- При ОЛЛ у детей чувствительность лейкемичеекзк клеток к нреднизолону. дексаметаэоиу, вннкристииу и вепеэнду выше, чем при ОМ Л у детей (кроме винкристина). при рецидиве ОЛЛ (кроме вннкрнстнна и веиезнда) и при ОМЛ у взрослых.

4. Чувствительность лейкемнческнх клеток к химиопренаратам при В-ОЛЛ, тгро-В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ различна Отмечено, что при В-ОЛЛ чувствительность к преднизалону выше, чем при про-В-ОЛЛ (р-0,05), а чувствительность к вннкристнну при В-ОЛЛ выше, чем при Т-ОЛЛ (р—0,001),

5. При МЗ-варианте отмечена высокая инициальная чувствительноегь лсйкемичсскнх клеток к вннкристнну. чем при М2, а при М5 варианте более высокая чувствительность лейкемнческнх клеток к вспезнду, чем при М4. М2, МЗ и М4 варианты характеризуется низкой чувствительностью лейкемнческнх клеток к 9 из 10 тестированных химиопрепаратов.

6. Козкспрессяя мнсломаркеров сопровождается снижением чувствительности к преднизалону при В-ОЛЛ (р»0,002),

7. Установлена связь инициальной лекарственной чувствительности с прогнозом заболевания по результатам исследования хромосомных аномалий при ОЛЛ: tpynny благоприятного прогноза характеризует высокая чувствительность к нредниэолону н дсксаметазону, вннкрнстнну и 6-МР, группу промежуточного прогноза ■ высокая чувствительность к преднизолону н лекевметазону. при ОМЛ группу благоприятного прогноза - высокая чувствительность к винкристнну н 6-МР; группу промежуточного прогноза - низкая чувствительность ко всем 10 исследуемым препаратам.

1$. Наличие бластов в крови на К-й день монотераннн преднизалоном или лексаметазоиом при Т-ОЛЛ характерно для случаев с низкой чувствительностью к преднизолону. дексаметазону и вннкрнстнну 9. Лейкемнческнс клетки больных, резистентных к первой фазе индукционной терапии (15 день) при В-ОЛЛ прн постановке диагноза отличались низким уровнем ростовой фракции и демонстрировали шокую чувствительность к L-аспарагиназс; с Т-ОЛЛ - низкую чувствительность к преднизолону, дексаметазону и винкристнну Ю-Лейкемическне клетки больных, резистентных к индукционной терапия (36 день) прн Т-ОЛЛ при постановке диагноза отличались низкой чувствительностью к преднизолону и дексаметазону, прн ОМЛ - низкой чувствительностью к винкристииу, 11, ЛеНксмнчсскнс клетки больных, у которых впоследствии развился решшгв заболевания прн В-ОЛЛ, в период манифестации болезни характеризовались низким уровнем экспрессии белков с<1к2, с<1к4. низким уровнем спонтанного «пилот и высоким уровнем ростовой фракции и экспрессией белка В ах. а при Т-ОЛЛ ■ ни экой чувствительностью к преднизолону и дсксаыетаэону

12, В прогнозе 5-летней безрецнднвной выживаемости при ОШ1 у детей инициально высокий уровень экспрессии м!к2. с<1к4, ЦЫКЛНН& О, цнклинл Е, высокий уровень спо>гганного апонтоза и низкий уровень ростовой фракции в лейкемнческих клетках может считаться хорошим прогностическим признаком

13, В прогнозе 7-летней безренилвткой выживаемости при ОЛЛ инициально высокая чувствительность лейкеынческнх клеток к преднизалону, дексамстазону, вянхр истину и Е.-аспараптазс, сочстинная высокая чувствительность к хотя бы трем нх четырех препаратов ПДВА может считаться хорошим прогностическим признаком.

4.Перекрестная чувствительность была выявлена в группе противоопухолееых антибиотиков, между доксорубицином н даунорубнцнном при В-ОЛЛ и при Г-ОЛЛ, между мнтоксантроном и доксорубицином при В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М5-ОМЛ, между митоксатроном и даунорубнцнном при В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М4-ОМЛ, между м1ттокса1ттроном. дэунорубицнком и доксорубнцнном при М2-ОМЛ; в группе алкалоидов: между вспезндом и винкрнстином при В-ОЛЛ; в группе антиметабалышж между щпозаром н 6-мсркшгтопурннон при В-ОЛЛ; в группе глюкокортикоидоа между прединзолоном и декеэ.чегаэоноч при В-ОЛЛ н М2-ОМЛ

15. При ОЛЛ у детей группа с высокой чувствительностью дейксмических клеток к кпезиду характеризовалась низким уровнем ростовой фракции и высокой способностью к апоптозу; с высокой чувствительностью к мшпоксантрону высоким уровнем экспрессии cdk4n высоким уровнем спонтанного апоптоза; с высокой чувствительностью к Ооксорубыцшу - высоким уровнем экспрессии cdk2, цнклнна Е, высоким уровнем спонтанного апоптоза и низким уровнем экспрессии Вах, с высокой чувствительностью к даунорубацнну - высоким уровнем спонтанного апоптоза, с высокой чувствительностью к 6-МР * высоким уровнем экспрессии cdk2, cdk4 и способностью к апоптозу, с высокой чувствительностью к цитозару - высоким уровнем спонтанного агкнгтоза, с высокой чувствительностью к винкристину - высоким уровнем спонтанного апоптоза; с высокой чувствительностью к преднизалону и дексаметазону -высоким уровнем экспрессии cdk2, cdk4, способности к спонтанному апоптозу и низкой величиной ростовой фракции; к I-аспарагиназе - высоким уровнем экспрессии pRb.

16 При ОЛЛ у детей отсутствие экспрессии гапофосфорилироваииоЯ формы pRb встречается реже, чем при рецидиве ОЛЛ. При ОМЛ у детей отсутствие экспрессии белков pRb, E2F1 и Бах отмечалось реже, чем при ОЛЛ у детей (8, i н 25,8 %; 10,8 н 18.9%; 4,5 и 8,2 % соответственно).

17, У детей при ОЛЛ, рецидиве ОЛЛ и ОМЛ уровень экспрессии E2F1 выше, чем в контрольной группе, а величина ростовой фракции в контрольной группе ниже При ОЛЛ у детей уровень экспрессии каспазы 3 н уровень спонтанного апоптоза выше, чем при ОМЛ и в контрольной группе (кроме каспазы 3).

18. При ОЛЛ у детей выявлена положительная корреляция между уровнем экспрессии белков циклина Е н cdk2, пи клином О. между пиклнном D и cdk 4, между cdk2 и edk4; между pRb и E2F1; между р53 н каспаэой 8, между Dclx и Вах и отрицательная корреляция между величиной ростовой фрахнней и cdk2, cdk4. аншиит D к H; между p53 и Вех, При ОМЛ у детей пошзни положительная корреляция между уровнем экспрессии белков цнклнна D м edk4r E2F1, pRb; между cdk2 н cdk4; между pRb н E2F1; между cdk2 н pRb, E2FI. между cdk4 н pRb, E2FI; между величиной ростовой фракцией н E2F1; между каепаэой 8 н каспазой 3; между каспазой R н спонтанным аноптоюм, между Bclx и Вах и отрицательная корреляция между каспазой Я и Вах, Вс1к 19. При ОЛЛ и ОМ Л у детей Не выявлено различий в кинетическом статусе н в уровне экспрессии белковых молекул апонтогнческого каскада в лсйкемичсскнх клетках при действии различных доз ГК in viuo.

1. Следует учитывать, что низкий уровень ростовой фракции лейксмическнх клеток при В-ОЛЛ до начала терапии ассоциируется с резистентностью к индукционной терапии.

2. Инициально низкий уровень экспрессии с4к4, цнклнпа П. циклина Б. низкий уровень спонтанного аноптоэа. большая величина ростовой фракции лсйкемнческих клеток, сичетанмая низкая чувсгвительность к хотя бы трем их четырех препаратов ПДВА (иредннэолон, дексамстаэон, винкриепш, лсларагиназа) До начала тераннин является фактором риска тю развитию рецидива.

3. Следует учитывать, что высокий уровень экспрессии с&2, с<1к4, циклнна Й, циклина Е. высокий уровень спонтанного апоптоза, низкая величина ростовой фракции до начала терапии является благоприятным прогностическим признаком, и может применяться для уточнения стратификации по группам риска,

4. При индивидуальном подборе химиотерапии следует учитывать, что для лейксмическнх клеток при В-ОЛЛ характерна высокая чувствительность к преднизалону н винкрнстнну, при про В-ОЛЛ ннзхая к преднизалону, при Т-ОЛЛ низкая - к вникристину, при МЗ-ОМЛ высокая к вннкристину, при М5-ОМЛ высокая к вепезнду,

5. При индивидуальном подборе терапии мислопозитивноИ формы В-ОЛЛ следует учитывать низкую чувствительность лсйкемнческих клеток к преднизалону.

6. По эффективности воздействия ив лсйксмичсскнс клетки взаимозаменяемыми могут быть следующие препараты: доксорубнинн и лаупорубкцнн при В- и Т-ОЛЛ; митокеаитрон и доксорубнинн при В-ОЛЛ, Г-ОЛЛ и М5-ОМЛ; митокеаитрон н двунорубиинн при В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и М-1-ОМЛ; ынтоксангрон, двунорубиинн и доксорубнинн при М2-ОМЛ, вепстид к вникристии при В-ОЛЛ; интоэар и б-меркантопурнн при В-ОЛЛ; предшполон и дсксамегаэон при В-ОЛЛ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Астрелина, Татьяна Алексеевна, 2006 год

1.Астрслина Т.А. Механизм действия анлелейкемнчеекнх премратов при лечении острых нелнмфобластных лейкозов // Гематология и транефузиололм.-М-, 2000,- Jfe 2.' с .34-38,

2. Байдун Л 0 Современная диагностика и классификация острой лнмфобластной .тейкемнн. // Гематология и трансфузиология • М,, 1997 -т,42, Jfe3.-e.37-4 2,

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Экспресеня и проявление функциональной активности Fas.'Apo-l/CD-95 антигена, опосредующего апоитоз. при гемобласпвах человека. ЛТематологня н граксфузяология.- М., 1995. -т.40, jVbd -cJ5-38.

4. Барышников ЮЛ. Полосухина Е.Р., Шишкин Ю.В. н др. Новый прогностический маркер octpoj'o лимфобласпюго лейкоза антиген CD95 (FAS/APO-1), //Гематология и трансфузиологня- М. 1998. - Ns2 - q.S.

5. Барышников Ю А, Шишкин Ю.В. FAS/APO-b'CD95 антиген молекула, опосредующая апоптоз. // Гематолотмя н трянсфузиологня.- М.,1996. - №6 -с35-38.

6. Владимирская Е,Б, Биологические основы противоопухолевой терапии ОчсркнУ/ М,, Агат-Мед , 2001.- б-с.3-8.

7. Владимирская Б,Б„ Кошель ИВ. Курмашов ВЛЖ1ро6д.гсмат,пер,кровн, М.,1971-12-е.6-10.

8. Владимирская 1.Е»., Румянцев А. Г. Роль ростовых факторов в регуляции кроветворения Л Гематология и трвнефузкологня. М.,2000. -т.45, Лв 6.- с.4-9.

9. Добренькое К В., Тимаков A.M. Ворфоломеева С Р, Урмаева М.М, Lpiiiia Т А. Проблемы лечения лейкозов у детей.// Русский Медицине кий Журнал.-М-Л998,-т.бн№ 23,- с, 14«9-1495

10. Карачунский АЛ., Румянцев АГ, Хснпе Г- Основные принципы лечения острой димфобластиой лейкемии у детей н предварительные результаты собственных исследований.'/ Педиатрия -М, 1995 №4.-с,Ш,

11. Карачунекий А,И-, Румянцев АГ.,Самочатова Е.В. и др. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии. ' Гематология н трансфуэнологня.- М.,1994.-х,39, Nt2.- с. 18-21,

12. Кисляи Н.С., Ленская Р.В, Клетки кропи у детей в норме и патологии. И М., Медицина, 1978,- с. 256.

13. Кисляе н.С., Лене кал Р.в. Шведова Е.к). к др. Ретроспективная оценки иммунологических показателей крови у детей в разные сроки ремиссии острого лимфобластного лейкоза. // Гематология и трансфузнологня- М„ 996 №2,-с.7-10.

14. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. // М, 1990. с. 272,

15. Майкова С А. Лечение и прогноз острого лимфоблвстного лейкоза у детей ■'■' Лвтореф. дисс. д-ра мед. наук М.,1086.

16. Новиков ВС Iпрограммированная клеточная гное ль ¡i С-Пб., Наука, 1996.- с. 276.

17. Погорелое В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоэа при нормальном н патологическом гемопоэдо И Гематология и трансфузнологня- М-,1995 № 5.- с. 17-24.

18. Поддубная ИВ Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы).// Русский Медицинский Журнал.-М,, J998.-T-6. Л? lQ.-c.62l-62В.

19. Попа А.В. Критерии прогноза н лечение острого неднмфобластного лейкоза у детей j1!1 Авторсф, дисс. канд. мед. наук- М-, 1996209

20. Румянцев А.Г, Самочатова Е.В, Хамдам Т. Лечение острого лимфобластиого лейкоза у детей jV Псдиатрия-М. 1991- №1 I.-C.58-63.

21. Савицкий В-П. Буглова С.Е., Алейникова О.В. Методы проточной цнтомегрнн в медицинских н биологических исследованиях. //Минск, 2004.- с. 99-104.31 .Савченко В.Г., Паровнчннкова ЕЛ. Лечение острых лейкозов. // М, 2004.-е. 220.

22. Сергеев П.В.ДИнмановскнй ПЛ., Петров В H Рецепторы физилогическн активных веществ7/ Монография, М-В , 1999.

23. Скобни B.BjVTемдго.тогия н трансфузнология M.Í999 NH4 - с.34-37.

24. Утешсв Д.Б., Сергееев A.B., Утешев Б.С, Апоптоз: фармакологические аспекты.-1/ Экспериментальны и клиническая фармакология 199S.-t.61, №4,-0.-57-65.

25. ФлейИ1Маи Е-В Сокова ОЛ. Попа A.B. и соавт. Клиническое значение хромосомного анализа при остром мнелондмом лейкозе у детей /I Вопросы гсматолоппп'онкологни и иммунопатологии в педиатрии 2002. - т. 1, X« 1. с.28.34.

26. Adebodura F. Role of intracellular free Ca1* und Zn1* in dcxamcthasonc-induced apopiosis and dcxameihosonc resistance in human leukemic CEM cell lines. // J, Cell. Physiol.- 1995 Vol. 163, № I. P 80-86

27. Jg.Adida C-. Recher C., Raffoux E, et.al. Expression and prognostic significance of survivin in de novo acute myeloid leukemia. // Brit J. Haematol.- 2000 Vol. Ill- i* 196-203.

28. Akbar A.N., Salmon M-, Janossy C. Role of bcJ-2 and apopiosis in viral infections, // Intcm. Arch. Allergy Immunol 1994 - Vol. 105, № 4 - P. 359-362.

29. Akiyama T., Shimizu.e.aj'/Anticancer Drugs 1999,- Vol. 10. -P.67-78.

30. AJarcon PA, Trigg ME,OillCr RH el al. Bone marrow transplantation improves survival for acutc lymphoblastic leukemia in relapse: a preliminary report V l ive American Journal of Pediatric Hematology. Oncology. 1990,- Vol 12.-P.468-471.

31. Aldcrson L.M-, Castlebcrg R.L., Harsh O.R, ct al,, Human gliomas with wild-type p53 express bcl-2, // Cancer Res.- 1995,- Vol. 55, №. 5,- P, 999-1001

32. Allen R.G„ Ballin K. Oxidative influence on development and differentiation: an overview of free radical theory of development, t! Free Radic. Biol. Med.- 1989 Vol. 6,- P 631-661.

33. AHsopp T.E., Wyatt S„ Paierson H.V., Davies A.M. The proto-oncogcn bcl-2 can selectively rescue neutrophil- factor-dependent neurons from apopiosis. // Ccll -1993-Vol.73.-P. 295-307.

34. Alncmry F„S-, Femandes TJ\, Haldar S, ct, al. Involvement of bcI-2 in glucocorticoid induced apoplosis in human prc-B leukemia*. U Cancer Res 1992- Vol. 52.- P. 491495.

35. Alncmry F.S-. Litwack G. Activation of ¡niernucleosomal DNA clcvage in human CEM lymphocytes by glucocorticoid and novobiocin. // J. Biol, Chcm- 1990,- Vol, 256 -P 317-323,

36. Allien D. The molecular basis and potential role of survivin in cancer diagnosis and therapy. // Trends in Molecular Medicine.- 2001.- Vol. 7.- P. 542-547

37. Amnti B, Land H. Myc-Max-Mad: a transcnplion factor network controlling cell cycle progression, differentiation and death. // Curt. Opin. Genet Dev.- 1994 Vol. 4.JM.-P. 102-108.

38. Ameisen J.S. Programmed cell death (apoptosis) and AIDS pathogenesis U AIDS Res, Hum Retroviruses.' 19^4,- Vol.10.-Suppl.I, P,3-5,

39. Amcisen J.S. Programmed cell death (apoplosis) and cell survia. regulation relevance to AIDS and cancer, // AIDS,- 1994.-, Vol.8, Ns 9.- P. 1197-1213.

40. Andcrer G-, Schrappe M , Brechlin A.M., ct al, Polymorphisms within glutathione S-transfcrase genes and initial response to glucocorticoids in childhood acute lymphoblastic leukaemia, Pharmacogenetics.- 2000,- Vol. 10.-P. 715-726.

41. Apoptosis FACS Laboratory Review It Igaku Shorn Lid. USA.- 1997.-P. 60.

42. Apoptosis. Applied reagents and technologies.// Pharmingcn* Edition, 1998. 98 P

43. Archimbaud E., Fenaux P-,e.a. Gronulocytc-mttcrophagc colony-stimulating factor in association to timed-sequential chemotherapy with initoxanuooc, cioposidc. and cytarabine for rcfnKtory acute myelogenous leukemiaJ/Lcukeima.-1993.- Vol 7.-P372-377.

44. Arcnds M J. Morris R.G.* Wyllie A.H. Apoptosis, The role of the endonuclease ft Amcr, J Pathol ■ 1990.- Vol. 13«.- P.593-598.

45. Arends M.J., Wyllie A.H, Apoptosis, Mcchanism and role in pathology Intern,Rev, Exp Pathol.- 1991,- Vol,32-P.223-254.

46. Ausserlechner MJ. Obexcr P, Bock G, Geley S and R Kofler Cyclin D3 and c-MYC control glucocorticoid-induced cell cycle arrest but not apoptosis in lymphoblastic leukemia cells // Cell Death and Differentiation.-2004,- Vol. II.- 165-174.

47. Azuma Y.r Kusaki H. Molecular mechanisms of apoptosis in the immune system. ' Nippon. Rinsho.- 1995,- Vol. 53, Si 3,- P, 753-760.

48. Haer R. Bcl-2 breathes life into embriogencsis. H Amer. J. Pathol.- 1994 Vol- 145, »1,- P. 7-10,

49. Iiaggiotini M., Dahingcn C A CC Chemokines in allergic inflammation it Immun Today 1994.- Vol.15- P.127-131.

50. Bailey S„ Hall A„ Pearson A., Redfem C. Tlic role of AP-l in glucocorticoid resistance in leukemia. // Leukemia, 2001,- Vol. 15.- P, 391-398,

51. Bailey S., Hall A.G„ Pearson A.D„ Redfem C.P. The role of AP-l in glucocorticoid resistance in leukaemia, // Leukemia, 2001Vol 15,- 391-397.

52. Baradas K„ Sizcnsky YA. , Faulk WP, Transferrin conjugates of adriamycin are cytotoxic without intercalating nuclear DNA. ft J. Biol. Chem-1992- Vol,267-P.9437-9442,

53. BcUetheim P .Valcnt P,,AndrccirM.,eA//Blood -1991.- Vol. 77.- P,700-7 U.

54. Black M M . Speer F.D. Effects of cancer chcmotherapcutic agent« on dehydrogenase activity of human cancer tissue En vitro// Am i.Clin Phathol -1953,- Vol. 23.-P.2I8-227.

55. Boise L.H., Ciottcbalk A.R., Quintans J. Thompson C B. Bcl-2 and bcl-2-relatcd proteins in apoptosis reflation. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- E995-- Vol. 200-P. 107-121,

56. Borgmann A., Stackelberg A- Hcnzc (.¡. el at. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission: a matched pair analysis. H Blood • 2003,- Vol I0l.>ft.0.-P, 3835-9.

57. Brcslin M.B., Gcng C.D., Vedeckis W V. Multiple promoters exist in the human gr gene, one of which is activated byglucocortieoids. // Mol Endocrinol 2001,- Vol 1S.-P. 1381-1395,

58. Broom J D- Evidence that the 1-as.paraginase of guinea pig scrum is responsible for its antilympoma effects and properties of the 1-as.paraginasc of guinea pig scrum in relation to of the amilymphoma substancc.//J.Exp.Mcd,-1963,- Vol. 1I8.-P.99-120,

59. Buchner TV/Acute Leukemia IV:Prognostic Factors and Treatment Strategics,-1993.-Berlin

60. Boechner S.A., Wernlt M., Harr T~ Regression of basal cell carcinoma by intmlesion itilerferon-alpha treatment is mediated by CD95 (Apo-l/Fai)-CD95 ligand-indueed suicide. !i i Clin Invest- 1997 Vol, 100, №. II.- P. 2691-2696

61. Buhrer C., Hanman R. Fcngler R,. ct al Superior prognosis in combined compared to isolated bone marrow relapses in salvage therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia. // Med Ped Oncol- 1993.-Vol. 21J67.-P. 470-6,

62. Burke TO., Sartoreifi AC. Tritton TR Selectivity of the antracydines for negativeiy charged model membranes: role of the aminogroup. //Cancer Chemother, Pharmacol 1998 -Vol.21 -P.274-280,

63. S7 BtOTCh W Kleme L., Tenniswood M. The biochemistry of cell death by apoptosis .' 'Biochem Cell. Biol.- 1990 Vol. 68 - P. 1071-1083.

64. Cairns J.S. Mainwaming M.S. Cacehione ILN, et a!. Regulation of apoptosis in thymocytes ttThymus 1993,- Vol.2 .,№3- P. 177-193.

65. Ciiraiwi.csiic L.M. CfrDowsskl J A. Evaluation of the role of protein synthesis inhibition in apoptosis in glucocorticoid sensitive and glucocorticoid resistant S42 cells., it Endocrinol. J.- 1994 Vol. 2.- P- 47-52.

66. Casale F., Addeo R., D'Angelo V., et al. Determination of the in vivo effects of prednisone on Bct-2 family protein expression in childhood acute lymphoblastic leukemia.//Int J Oncol -2003 -Vol 22.-?. 123-128.

67. Chabncr B.A., Myers C-E Clinical pharmacology of cancer chemotherapy, /dancer: principles and practice of oncology.- 1989 P.349-395

68. Chnmiandari E. Kino T. and ChiWiSOS G,P. Glucocorticoids and Their Actions. If Ann NV Acad Set.- 2004,- Vol. 1024.-P. 1-8 .

69. Consoli U., Von N.T. Neamati N., Mactiadevia R., Bcran M„ lhao S and AndelTM Cellular pharmacology of mitoxantrone in P-glicoproicin-positive and "negative human myeloid leukemic cell lines. //Leukemia, -1997. -Vol. II. -P.2066-2076,

70. Cortes J, Katarjian H. Acuie leukemia comprehensive review with emphasize on biology and therapy .//Cancer.-1995.- Vol. 76.- P. 2393-2417

71. Cortes J. Katarjian H. Acute lymphoblastic leukemia. A comprehensive review with emphasis on biology and therapy. /.Cancer.- 1995.- Vol. 76.-P. 2393-2417.

72. Costtow M E,, Рш C.H. Nuclear translocation of lymphobiast giucoeorticoid receptor in childhood leukemia does not predict steroid responsiveness,Hi. Steroid.Biochem -1987,- Vol. 26.- P. 15-18.

73. Cotman C.W., Anderson AJ, A potential rote for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer diseases If Mol, Neurobiol- 1995.- Vol.10.- P. 19-23.

74. Crans If, Sakamoto К Transcription factors and translocations in lymphoid and myeloid leukemia, // Leukemia 2001,- Vol. 15.- P. 313-332.

75. Cronkite E P. Analytical review of structure and regulation of hemopoiesis U Blood Cells 1988,-J(j,14 -P. 313-328.

76. Daniel PT. Detecting ihc pathways to death.// Leukemia 2000.- Vol 14,-P,2035-2044.

77. Dchatin K.M., Suss D., Kramer P.H, Differential expression of APO-I on human thymocytes: implication for negative selection. K Eur. J. Immunol- 1994,- Vol. 24 P. 753-758.

78. PeGregori J.,c.a7/Ge«cs Dev.-1995.- Vol 9.-P 2873-2887

79. Deigin V.l„ Povcrenny A.M-, Scmina O.V, ct al, Reciprocal efTecl of optical isomerism of EW-dipeptides on immune response // Immun, Letters t999- Vol.67.-P.4I-46.

80. Den Boer M.L., Pieters R, Kazemier K.M. eL al. Different expression of glutathione S-transferase alplut, mu and pi in childhood acute lymphoblastic and myeloid leukaemia. // Br J Haematol .- 1999,- Vol. 104 ,-P. 321-327.

81. Detection of apoptotic cells using the fluorescent lcchnique. I-ACS lab. // Promega Notes Magazine.- 1996 № 57.- P. 10-43.

82. Distelhorst C.W. Benutto B M. Griffith R/C. A »ingle common clectrophoreUc abnormality of glucocorticoid receptors in human leukemia cellsBlood 1985.-Vol. 66.-P,679-685.

83. Dive C-, Hickman J.A. Drug-target interactions: only (he first step in the commitment to a programmed cell death. H Brit J. Cancer.-1991.- Vol. 64,- P 192196

84. Dong J. Nfikihiko Naito and Tacashi Tsuruo, C- Myc plays a role in cellular susceptibility to death receptor- mediated and chemotherapy indticcd apoptosis in human monocitie leukemia U 937 cell, //Oncogene. - 1997 -Vol. l5„Nt6 -P. 639-647

85. Donna M. Bnidshaw and Robert J.Arceci Clinical relevance of transmembrane drug efflux as a mechanism of multidrug resistance, v J.Clin.Oncology 1998. • Vol.16. -P.3674-3690.

86. Dordeimann M., Reiter A. Borkhardt A., et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatmcnl outcome in infant acute lymphoblastic leukemia ' Blood 1999-Vol 94.-P, 1209-1217,

87. Downward J. Mechanisms and consequences of activation of protein kinase B/Act U Curr. Opin. Ceil Biol -1998 Vol.10.- P.262-267

88. Dyson Ny/Genes Dev.-1998 Vol 12 -P^24 5-2262,

89. Effcrth T„ Fabri U and Osieka R. Apoptosis and resistance to daunorubicin in human leukemic cell, //Leukemia, 1997, -Vol,. I. -P.I 180-1186.

90. Enari M, Mug H„ Nagata S. Involvement of an ICE-ltkc protease in FAS-mcdiatcd apoptosis. //Nature,-1995,- Vol, 375, X«6526.- P. 78-81136, Ernst PjVDan.Med.Bull,-1976,-Vol. I9-P271-284

91. Escrida PV. , Ferrcs-Moticl AV. Ferragut JA, . Conwtfcs-Ros JM- Role of membrane lipids in the interaction of daunomycin with plasma membranes from tumor cell: implications in dntg-resistancc phenomena. //Biochemistry. 1990. -Vol ,29. -P ,7275-7282,

92. Fan S, P 53 gene mutations are assosiatcd with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging agents II Cancer Res.- 1994,- Vol.54, №22 -P.5824-5830.

93. T-'anidi A., Harrington E.A., Evan G.J, Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogcnes, //Nature.- 1992- Vol.359,Ne.6359.- P.554-556.

94. Feng J., Zheng J-, Bennett W.P., el al. Five missense variants tn the amino-tcrminal domain of the glucocorticoid receptor; no association with puerperal psychosis or schizophrenia. // Am J Med Genct.-20QQ.- Vol. 96.-P. 412-417.

95. Fesus L.P., Davies J.A., Piacentini M. Apoplosis: Molecular mechanisms in programmed cell death. // Eur, J, Cell. Biol.-1991.- Vol. 56.- P 170-177.

96. Firpo E„ KoiT A.//Molecular and Ctllutar Biol-1994 Vol. !4.-P.488«MS9l

97. Ftsher D. Apoptosis in cancer therapy: crossing theshoid. 7 Cell.- 1994 -Vol,78 Jft.4,- P.539-542,

98. Franceschi C, Cell proliferation, cell death and aging. // Aging Milano.- I989--Vol.lj&.l.- P.3-15.

99. Franklin R.A., Mc Cuhrey JA. Kinases: positive and negative regulators of apoptosis,// l,cukemia,-2000.- Vol. I4.-P. 2019-2034,

100. Franklin RA, Mc Cubrey JA, Kinases: positive and negative regulators of apoptosis.// Leukemia,- 2000,- Vol. R-P.2019-2034.

101. Gañido S., Coopcr J , Appelbaum F. el al. Blasts from eldcrty acule mycloid leukemia patienls ore eharüclcnzed by low levéis of culture- and drug-induccd upoptosis // Utík Res.- 2001.- Vol. 25.- P. 23-32.

102. Gsssori J.C., Ryden T.r Bourgeois S. Role of de novo DNA melhylaticm in (he glucocorticoid resistunce of a T-Iymplloid cell líncj'/Nature.- 1983 -Vol. 302 P.62I-623.

103. Geiger K.D„ Gurushamhaitt D,, Howes B.L. et al. Cytokine- mediaicd survival froin leihal herpes simples virus mfeeiioii role of programmed cell neuroaal deaih, .'V Proc Nal. Acad Sci. USA.- 1995 VoL92,Jfr,8- P.3411-3415

104. Gerdes K. Beger C„ Lauien M. el al. Quaniifieation of the glucocorlieoid receptor and its splice variant gamma in cbildhood acule lymphoblastic leukemia usmg real-lime PCR. H Btood 2001.- Vol 98 -P. 113a (Abslr-J.

105. Gershenson L.E., Rotetlo R.J. Apoptosis: A differenl type of cell death. ff FASEB J.- 1992- Vol. 6.- P. 2450-2457.

106. S. Goriick R.,Goker.E-,Trippetl T.et al Jntrrnsic and acífuircd rcsistancc (o methotrexate in acute leukemia. ,VN Engl i Med 1996,- Vol. 335^14 -P 1041-8

107. Greenstein S.,GhiasK.f KreltN.L. and Rosen ST. Mcchonisms ofglucocorticoid-medialcd apopiosis in hematological malignancies clinical cancer research. -2002.-Vol 8-P. 1681-1694.

108. Halicka H D . Sciler K. Feldman Ei, Fragonos I" , Mitteiman A . Ahmed T. and Dar/yitkiwic/. Cell cycle specificity of apoptosis during treatment of leukemics. II Apoptosis. -1997.-Vol-2. -P25-39.

109. Hannum Y. Apoptosis and «he dilemma of cancer chemotherapy. tt Blood ■ 1997-vol. 89, № 6 -P 1845-1853.

110. Harbour J.W. Dean D.C, The Rb/E2F pathway expanding roles and emerging paradigms, //Genes and Dcvclopmen-2000.- Vot.l4.-P.2393-2409.

111. Harbous D,V. Chantmbon P. Thompson E.B. Steroid mediated lysis of Ivmphoblast requires the DNA binding region of the steroid hormone receptor. // J Steroid. Biochcm -1990 Vol 35-P.3316-3324.

112. Mnrtmann B.L., Geley S. Loftier M , et al. Bcl-2 interferes with the execution phase, but not upstream events, in glucocorticoid-induced leukemia apoptosis. Oncogene A 999 -Vol 18-P 713-719.

113. Haskell C. L-asparaginase resistance in human leukemia asparaginase-synthetase //Biochem. Pharmacol. -1969-- Vol 18.-P. 2578.

114. J 68. HaUa Y .Yarnada Y.,Tomoriaga M.,KocfS\ei H. Extensive analysis of retinoblastoma gene in adult T-cel! leukemiai'lymphoma // Leukemia.-1997.- Vol. I1.-P.984-Wl,

115. Haupt Y. Rowan S- Oren M. P-53 mediated apoptosis in Hela cells can be overcome by express pRb //Oncogene.- 1995 -Vol. 10, №10- P 1563-1571

116. Hengartner M. The biochemistry of apoptosis. // Naiure.- 2000.- Vol. 407 P 770776.

117. Henze O,, Fcngler R, Hartmann R. ct al. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent hildhood acute lymphoblastic leukemia (ALL-REZ BFM 85). A relapse study of the BFM groupjV Blood -1991 -Vol. 78,/fe5--P- 1166-72.

118. Herman JCivm C., Issa JV/Cancer Rcs-1997.- Vol. 57.-P.837-841.

119. Herold R., Stackelberg A. Hartmann R. et aJ. Acute lymphoblastic leukemia relapse study of the Berlin-Frankfurt-Munsier group (ALL-REZ-BFM) experience carly treatment intensity makes the difference. // J Clin Oncol.- 2004.- Vol. 99.- P. 570-1,

120. Hillmann A.Ci , Ramdas J., Multonen K , et al. Glucocorticoid receptor gene mutations in leukemic cells acquired in viUo and in vivo. // Cancer Res 2000.- Vol 60.-P. 2056-2062.

121. Mraroa T„ Akashi M., Koeffler HJ! EHA,Educatio«aJ book -2000. -P. 146-151

122. Minima T., Koefller HV/Btood.-1995,- Vol. 86.-84 I -854.

123. Hiromatsu K., Aoki M., Makino Y et. al. Increased FAS antigen expression in murine retrovjius-induced immunodeficiency syndrom. MAIDS. // Eur. J. Immunol -1994.-Vol. 24,- P. 2446-2451.

124. Holbrook NJ. Bloomficld C.D., Munck A Analysis of activated and non-activated cytoplasmic glucocofiicoid-reeeptor complex from human leukemia cclls fay rapid DNA-diclhylaminoethyl minicolumn chromatography, it Cancer Res -1983 Vol. 43.-P.4478-4482.

125. Hongo T, Fujii Y, Igarashi Y An in vitro chcmosensitivity test for the screening of anti-cancer drugs in childhood leukemia^ Cancer.- 1990.- Vol. 65.-P.1263-1272,

126. Hongo T. Fujii Y. In vitro ehemoscnsiiivily of lymphoblast at relapse in childhood leukemia using the MTT assay, it lntJ Hcmatol -1991 Vol 54 -P 219-230.

127. Hongo T. Yajima S, Sakurai M et af. la vitro drug sensitivity testing can predict induction failure and early relapse of childhood acule lymphoblastic leukemia. //Blood.- 1997.- Vol, 89,-P,2959-2965.

128. Hongo T., Fujii Y, Mizuno Y. Et at. Anticancer drugs sensitivity test using the short-term microplate culture and MTT dye reduction assayJt Jpn J. Cancer Chemother.-1987,- Vol, N-P.472-478.

129. Hongo T. Watanabc C, Okada S, Inoue N, Yajima S, Fujii Y, Ohzeki T, Analysis of the circumstances at the end of life in children with cancer symptoms, suffering and acceptance- WPcdiatr tnL- 2003.- Vol, 45,Ntl.-P 60-4

130. Howie SAL. Harrison D.J. Wyllie Л.Н- Lymphocyte apoptosis mecharuMiis and implications гл disease. H Immunol. Rev.- 1905.- Vol. 142.- P. МЫ 56.

131. Hsu H.„ Xiong J. Goeddel D.V. The TNF receptor-1 associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation. И CdL- 1995,- Vol. 81- P 495-504,

132. Ни X., Zuckerman Ki/Lcukctnia and Еугор1штз-2000.- Vol. 38.-P.23 5-246.

133. Jacobson M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death, tt Trends Biochem, Sci,-1996--№ 2L- P. S3-94.

134. Jamal R .Gale K.,l~homas N.e.a. The retinoblastoma gene in acute myeloid leukemia: analysis of gene rcarrengments, protein expression and companson of disease outcomc, I/ BrJ.Haematology .-1996,- Vol. 94,-P, 342-348.

135. Janka-Schaub G.E. Harms D O., den Boer M.L„ Veerman A,J, Picters R. In vitro drug resislance as independent prognostic factor in the srudy COAI.L-05-92

136. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia; two-tiered classification of treatments based on accepted risk criteria and drug sensitivity profiles in study COALL-06-97, / Klin Padtatr.- 1999 Vol 211 .-P. 233-238,

137. Jatella M-, Benedict M , Tewan M. et. al. BcJ-x nd Bcl-2 inhibit TNF and FAS-induced apoptosis and activation of phospholipasc A2 in breast carcinoma cell. Oncogene.- 1995,- Vol. I0J612.- P. 2297-2305.

138. Jean-Philippe Viat, Francis Lacombe, Michel R . Boissean. Josy Rafters. and Philippe Bernard. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumor at drug a leukemic cell. .VLeukemia Research. 1997. - Vol.21, Jfe2 -P. 163-172.

139. John S, Macdonald MD. Drug-induced liver disease. //Clinics in liver disease. -1998. -Vol. 2Jfe3

140. Kagi D.I:., Vtgnaux B , l.cdermann K eL al. Fas and perforin pathways as major mechanisms of Tccll-mediated cytotoxicity. // Science 1994 - Vol. 265.- P. 528-530

141. Karl M., Lamberts S.W. Koper J.W. el al. Cushing's disease preceded by generalized glucocorticoid resistance: clinical conscqucnces of a novel, dominantnegative glucocorticoid receptor mutation. H Proe Assoc Am Phys- 1996,- Vol. 108,-P. 296-307.

142. Karl M . Lamberts S.WJ,, Delera-Wadleigh S.D. ct al, Familial glucocorticoid resistance caused by a splice site deletion in the human glucocorticoid receptor gene //J Clin Rndocrinol Metab -1993,- Vol, 76.-P 683-689.

143. Karovokyros I and Pclilheos F Effect of antineoplastic agents on non proliferating yeast cell a possible membrane effect of doxorubicin. //Anticancer Research -1997, -Vol.17 -P.1079-1Q&9.

144. Kaspcrs GJ. Veermatt A J.P., Pieters R,, Van-Zantwyfc I. Kt al. Drug combination testing in acute Lymphoblastic leukemia using the M'rf'-assay.//Leuk-Res.-l995.-Voll9.m-P!75-«l

145. Kaspers GJJ\, Pieters R,, Van Zantwijk C.Y et al. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: viiro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs. // Blood.- 1998,- Vol. 92^sl P.259-266,

146. Kaspers GJJ*., Vcerman AJ.P., Pieters R. ct al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. IIBlood -1997.-Vol, 90^7,- P.2723-2729.

147. Kaspcrs GJ, Crcutzig U. Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directionsJl Leukemia. -2005.- Vol. 19rNsl2.-P^025-9.

148. Kaufmann S.H., Dcsnoycrs S,. Ottiviano Y et. al Specific proleolitic cleavage of poly(ADP-ribosc) polymerase. An early marker of chcmothcrapy-mduced apoptosis U Canccr Res l993--№ 53 - P- 3976-3985

149. Keams PR-, Pieters R., Rattier M.M., ct al. Raised blast glutathione levels are associated with an increased risk of relapse in childhood acute lymphocy tic leukemia // Blood.- 2001- Vol. 97 -P. 393-398

150. Keizer HG-, Pinedo HM., Schuurhies CJ., Joenje H. Doxorubicin ( adriamvein): a critical review of free radical-dcpcndcnt mechanism of cvtotoxity. /V Pharmacol. Ther. 1990,-Vol,47- -P.219-231.

151. Ken- J F. Sehrikagc Necrosis: A distinct mode of cellular death // J. Pathol,-1971-Vol.105.- P.13-18.

152. Kerr JJ\, Wyllie A.M., Curtie A.R. e( al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-tanging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer -1972,- Vol.26, Xs 4.- P.239-257.

153. Kersey J, Fifty years of stidtes of the biology1 and therapy of ehilhood leukemia // Blood.- 1997,- Vol. 90,- P 4243-4251.

154. Kitajiama J. Kawahara K,. Nakajtma T. et. al, Nitric oxide-mediated apoptosis in murine mastocytoma, tt Biochem. Biophis. Res. Communs.- 1994.- Vol. 204,Np I.- P. 244-251.

155. Komblau S,.Chcn N-.del Giglio A.,e,a, Retinoblastoma protein expression in CLL. U Cancer Res -1994.- Vol 54-P.242-250.

156. Korsmeyer SJ„ Shutter J R., Vies D. et al Bcl-2/Bax: a rheostat that regulates an antioxidant pathway and cell death expression of lymphocyte death. H Immun. Today. 1992 Vol. 13,- Semin. Cancer Biol.- 1995,- Vol,4, №,6,- P, 327-332.

157. Kotani T, Aratake Y., Kondo S. Et al, Expression of functional Fas ajitigcn on adull T-cell leukemia. //Lcuk-Res 1994,-VoI, 18.-P.305-310.

158. Kravtsov D, Greer JP, Whitlock J A ct al. Use of the microcullure kinetic assay of apoptosis to determine chemoscnsitivjty of Icukemiasi1' Blood.- 1998.- Vol. 92.-P,968-980.

159. Kroemer G Mitochondrial implication in apopcosis, // Cell Death And Diffcrcn.-1997.* Vol. 1- P- 450-456.

160. Laeronique V., Mignon M, Fahre В. et iL Bcl-2 protect from Irthal hepatic apoptosis induced by en onfi-Fas antibody' in mice. // Nature Med.- 1996,- Vol, 2,- P 80-86.

161. L-fli J.Prcudhomme C.,Zandccki M Et al Myelodysplasie syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion, An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of P53 mutations-''/ Leukemia.-1995 -VoL9 -P.370-81.

162. Lajtha L7/Blood cells,-1981 Vol 7.-P.45-63.

163. Lauten M. Carlo G, Asgcdom G„ et al. Protein expression of the glucocorticoid receptor in childhood acute lymphoblastic leukemia-// llaematologica'jounial of hematology 2003,-Vol, 88-P, 1253-1258.

164. Laytragoon-Lewin N„ Rossmann E-. Castro J. Significance of phosphotyrosine proteins, BCL-2 and P53 for apopcosis in resting B-chronic lymphocytic leukemia (CLL)ceHs, 11 Inf J, Cancer 2Ш- Vol. 97 - P. 344*348

165. Lennon S., Martin S,. Gottcr T Dose-dependent induction of apoptosis in human tumor cell Lines. //Cell, Prolif- 1991Vol. 24,^ P, 203-214

166. Li X. Traganos F-, Melamed M.R. eLal. Single step procedure for labelling DNA slrand breaks with fluorescein- or BODIPY-eonjugated deoxynucleotidcs Detection of apoptosis and bromdeoxyuriduie incorporation. // Cytometry.- 1995.- Vol. 20,- P. 172-180.

167. Liies W.C. DbJc D C „.Kfebanofl" S.J, Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils. //Blood.-1995,- Vol 86.№«,-P.318.-3l88.

168. Linda A. ilogarth and Andrew G. Hall Increased BAX Expression Is Associated With an Increased Risk of Relapse in Childhood Acute Lymphocytic Leukemia /•'Blood.* 1999,-Vol 93, № 8.-P. 2671-2678,

169. List A.F. Role of multidrug resistance and its pharmacological modulation in acute myeloid leukemia. IILeukemia, -1996, -Vol,.0Jfs6. -P.937-942.

170. Lloyd RV.,e.a .// Am J Pathol,-1999,- Vol 154.-P 313-323.

171. Lfiiilcr M„ Aus-wriechner M.J., Tonka M. et, »1 c-Mye does not prevent glucocorticoid- induced apoptosis of human leukemic Jymphoblasts. //Oncogene.-1999 -Vol. 18,-P 4626-4631.

172. Longui CAH Vottcro A. Adamson PC., et at, Low glucocorticoid receptor alpha/beta ratio m T-cell lymplroblastic leukemia /llorm Mctab Res -2000 Vol 32-P. 401-406.

173. Marchctti P. Natoli V., Kartellen F.Ö. etal Glucocorticoid receptor studies in human leukemia.//J. Steroid. Biochem, J981.- Vol, I5.-P.261-26B

174. Marks D, Kur?. BL, Line M. High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute lymphoblastic leukemia at diagnosis. II Blood.- 1996.-Vol.87.-P. 1155-61

175. Martin SJ. et. al. ApoAlett anncsin V apoptosis kiL // J, Exp. Med, 1995.- Vol, 182.- P. 1545-1566

176. Marlin S J. Brien G Л,, Nishtoka W, cl, a!- Prutcilysis of fodrin during apoptosis. Hi. Biol. Chem 1995 - Vol 270Л12-- P. 6435-6428,26S МнШпВ LT„ Wrtston i.C. Tumor inhibitory effect from E.coliJ/ Л rch Biohem Uiophys -1964,- Vol, 105 -P 450-452.

177. Musson E.Relting M.Synold T.ct al. Accumulation оГ methotrexate polyghnainatcs in lymphobùists ¡я a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate. // J,Clin.lnvcst.-1996.-Vol.97--P.?3-80

178. Matsuoka S.c a//Gcnes Dcv.-1995.- Vol. 9 -P 650-662

179. Mauer ЛЛСшгРгоЫ. Cancer.-1977-- Vol. 2 -P. 1-46.

180. Mauer A M /Haematologica -1975,- Vol 60.-P.394-399

181. Bcl-2 regulated caspase activation,/'" Mo J Cell BodocrinoL- I99«.- Vol, 139.-P 229-238.

182. McConkey D.J. Orrenius S. Signal transduction pathways to apopiosis. // Trends Celt Biol.- 1994.- Xi 4 P. 370-276.

183. Mechanisms of cell death II. The third annual conference of the international cell death society, ff Annals of the New-York Acad Sci-2000.- Vol. 926.-P.238,

184. Metcalf D. The colony stimulating factors, discovery, development, and clinical applications // Cancer 1990,- Vol.65.- P.2185-2195.

185. Mizel S.B. The inlerleukines. U FASEB J.- 1989-- Vol.13.- P.2779-2388.

186. MoalU PA. Pitlay S,. Krett N.L., Rosen S-T. Alternatively spliced glucocorticoid receptor messenger RN.Ys in glucoco/ticoid-restftan! human multiple myeloma cells. // Cancer Res -1993 ,- Vol. 53,- P, 3S77-3S79,

187. Morgan D.WAnnu Rev Cell Dev.Biol -1997 Vol. 13 .-P 261-299.

188. Mosmann T. Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays, ff i. Immunol Methods. -1983.-Vol, 65.-P.55-63

189. Mu/io M., Chmnaiyan AM, Kbehkcl F.C, et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like proteasc to the CD 95 (FAS/APO-I) dealh-inducing signaüng complcx. // Cell.- 1996 №85 - P 817-826.

190. Nac&niura. S-, Takeshitna, M. Nacumuxa, E.r Ontake. S,. and Maisuda, N. tnduclioo of apopiosis in HL 60 leukenuc cell by anticancef drugs in combination wälh anti-Fas monoclonal antibody. //Anticaflcer Research 1997. -VoI.I7,NbIA. -P. 173-179.

191. Nagata S. Apopiosis by dealh factor, //Cell 1997.- Vol-88 - P.35J-365.

192. Nagalu S. Apopiosis regulated by a dcath factor and itt reeeptor FAS ligand and FAS.!/ Phil Trans R. Soc Laad. Biol 19M - № 345 - P 281-294

193. Nakayama K .Vamada Y .Koji T.e.a. Eixprcsion and phosphonlation status of relinoblaxtonia protein in adull T-cett Icukcmia'lyiJiphonia // Leukemia Research .2000,- Vol. 24.-P299-305.

194. Nailtiin C.E., Xic Q. Nitric oxide synthases, roles, lools and control. H Cell-1994.- Vol. 78.- P- 915-918.

195. Neta N . Oppenheint JJ, Cytokines in therapy of radiation injury. // Blood.-1988,- Vol, 723.- P, 1093-1098.

196. Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-bosed therapeutic agents. Nature.- 2000,- Vol. 407.- P. 810-816.

197. Nicota N A Hematopoietic cell growth factors and their receptors U Annu. Rev Bwcbem 1989,- Vol.58.- P.45-47.

198. N icoletty 1.„ Migl iorati G,, Pagliaeei M-C. et al. Cel lular enginiring. //J. 1 mmunol. Methods 1991.- Vol. 139-P 271-279.

199. Norgaord J.M., Skovgaanl Paulsen H. Glucocorticoid reccptors in human malignancies: A review.// Ann Oncol,-1991,- Vol. 2.-P.54I-557.

200. Nosaka T. et al. Dcfcctivc lymphoid development in mice lacking JAK3. II Science.- 1995,- Vol .270.- P.800-806,

201. Nrump BF, Beeersky I K- the role of cytosolic Ca in cell injury, necrosis and apoptosis. // Curt. Opto, Cell, Biol -1992.- Vol. 290, № 2.- P 527-538

202. O Gorman DM, Cotter TG. Molecular signals in anti-apoptotic survival pathways Jt Leukemia.- 2001.- Vol. I5.-PJ1-34.

203. Ormcrod MG, Orr RM. Peacock JH. The role of apoptosis in cell killing by cisplaiin: a (low cytometry study.// BrJ. Cancer-1993.- Vol. 69.-P 104-110.

204. Palombella VJ., Rando OJ., Goldberg A.L. The uboquiun-proteasome pathway is retired for processing the NF-kBI precursor protein and the activation of NF-kB. H Cell,- 1994,- Vol, 78 Jfs 5,- P 773-785.

205. Paul JT, Henton ES, Mai S, Mushinski FJ, Chcang M, Gibson SB, Johnston JB, Cyclin D expression in chronic lymphocytic leukemia/'Leuk Lymphoma,- 2005,-Vol. 46^9.-P, 1275-85,

206. Pieters R. Kaspcrs GJL, Van Wering ER ct.al Cellular drug resistance profiles that might the prognostic value of immunophenotipe and age in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Leukemia 1993,- Vol. 3.-P.392.

207. Pieters R. Raspers GJL, Van Wering ER ct.al In vitro drug resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia in relation to age and iminunophenotypc-//Haemotof Blood Transf.-1992.-Vof. 34.-P3Q9-320.

208. Pieters R, Huismans DR,l,ooncn AH ct al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia/' Lancet.-1991,- Vol. 338.-P 399-403.

209. Prefers R. Ifursmaits f>.R,, Leyva A„ Vcemurrt AJP Adaptation of (fie rapid automated tctrazolium dye bases MTT- assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia // Cancer Lctt-1988.- Vol. 41 ,-PJ23-332.

210. Pieters R. Kaspcrs G.J. Klumpcr E , Vcerman A.J. Clinical relevance of in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia: the stale of the art-// Med-Pediatr-Oncol. -1994, -Vol,22Jfí5. -P.299-308.

211. ЗМ Pike В., Robinson W, Human bone marrow colony growth in agar-gel // J. Ceil Physiol.- 1970.- Vol.76,№ I.- P. 77-84

212. Piters R, Klumper E, Kaspers GJL, Veerman AJP. Everything you always wanted to know about cellular drag resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia. Л review. //Critical Reviews in Hematology/ Oncology,- 1997 Vol. 25,-PI 1-26,

213. Pitman, S.M., Strickland, D., and Ireland, C,M, Polymerization of tubulin in apoptic cell is not cell cycle dependent. VExp.Cell Research 1994. -Vol.2! 5Jfi2. -P 263-272.

214. Qin J, Tao D, Chen X. Feng Y, Hu J. Reed E, Li QQ. Gong J Down-regulation of cyclrn E expression by call erne promotes cancer cell entry into the S* phase of the cell eyelet Anticancer Res 2004 - Vol. 24Jfi;5A -P 2991-5,

215. Qin JC, Chen XX, Tao DD, Feng YD, Hu JB, Gong JP. Promotive effect of decreased cyelin E threshold on cell proliferation.// Ai Zheng ■ 2004,- Vol. 23hN?1 I -P-1244-8,

216. Qucsncl B., e.aJ/B.ood,-l998 Vol. 91.-P.2985-2990.

217. Radosevic N, Delmcr A. Tang R. Marie JP, Ajchcnbaum-Cymbalista F. Cell cycle regulatory protein expression in fresh acute myeloid leukemia cells and after drug exposures Leukemia. -2001.- Vol, .5,№4.-P: 559-66.

218. RaiTaelc Addeo, Michclc Caraglia, Alfonso Baldi et.al Prognostic Rote of bcl-xL and p53 in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) //Cancer Biology & Therapy,- 2004.- Vol. 4.- Issue P. 132-138.

219. Ramachadran G„ You W, and Krishan F. Bcl-2 and mdr-t gene expression during doxorubicin-induced apoptosis in murine leukemic cell. /JAnticancer Research -1997 -Vol.17. -P.3369-3376.

220. Rapi S., Gardini A. Panel I i A. et al. Flow cytometric measurement of DNA content in human fotlid tumor // Cytometry (Comunicontimus in Clinical Cytometry) 1996.- VoL26.- P 192-197

221. Ray D.W., Davis J.R.E., White A., Clark AJ.L, Glucocorticoid receptor vtrocture and function in glucocorticoid-resistant small cell lung carcinoma celts. D Cancer Res 1996 - Vol 56,-P 3276- 3280.

222. Reichardt KM., Kaestncr KM., Tuckermann J. DNA binding of the glucocorticoid receptor is not essential for survival.// Cell,- 1998.- Vol. 93.-P. 531-541.

223. Retter A. Schrappe M,, Ludwig W.D., et at. Chemotherapy in 998 unselectcd childhood acute lymphoblastic leukemia patients, Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86, //Blood.- 1994,- Vol 84.-P 3122-3133.

224. Riehm H4 Gadncr H. Hen« G, Kornhuber B. Lampert F. Niethammer D. Reiter A, Selicllong G- Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies/rtiaematol Blood Transfus. -1990 Vol. 33,-P,439-50.

225. Rivers C-, Levy A., Hancock J., et al. Insertion of an amino acid in the DNA-binding domain of the glucoconicoid receptor as a result of alternative spiking.// J Clin Endocrinol Mctab- 1999 Vol. 84.-P 4283-4286.

226. Roberts J.prager M.D.,Bacbinsky N. The antitumor activity of E.coli I-asparaginasej'/Cancer.Res.-1966,- Vol, 26.- P. 2213-2217.

227. Ron Rose, Marccl Verheij, Adriana Haimovitz-Friedman, et al. Ceramide sinthase mediates daunorudicin induced apoptosis an alternative mechanism for general ing deartt signa). //CcIL-1995- Vol. 82 - P405-414

228. Ross M.E. Caligiuri M. Cytokine-induced apoptosis of human natural killer cells identifies a novel mechanism to regylate the innate immune response // Blood • 1997.- Vol, 89, Jfe. 3,- P 6348-6352.

229. Ross T.M. Spotlight on apoptosis. // Leukemia,- 2001,- Vol. 15.- P. 332-342.

230. Roszak AW, Lcfebvre YA. Howell GM. Codding P.W. Structural requirements for die binding of dexamcihasone to nuclear envelopes and plasma membranes. HI. Steroid Biochem.Mol.Riol.- 1990,- Vol. 37.-P. 201-214

231. Rots MG, Kaspers GJL, Noordhuis P et al. In vitro cytotoxity test Tail to determine resistance to methotrexate of childhood leukemia eel Is Jt Abstract 2ni Int. Svmp. Drug resistance in Leukemia and Lymphoma -1996.-P.I6.

232. Roy N. Machudeven M.S. McLean M. ct al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is portiaJle delected in individuals with spinal muscular alrophy // Cell 1995 -Vol 80, Ksl.- P. 167-178,

233. Ru« M. Lind U„ Gafvels M, Characterization of two novel mutations in the glucocorticoid receptor gene in patients with primary Cortisol resistance. // Clin KndocrinoL- 2001.- Vol. 55.-P. 363-371.

234. Sargent JM. Taylor CG. Appraisal of the MTT assay as a rapid test of chcmosensitivity in acute micloid leukemia.// Br J.Cancer.-I989.- Vol. 60.-P.206-2I0.

235. Sasano H. Frost AR. Saitoh R- Immunolocali/ation of cyclins D and E and cyelin dependent kinase (cdk) 2 and 4 in human breast carcinoma. // Anticancer Res -199? ■ Vol. 17JfaSA.-P 3685-90,

236. Sato N. Sakamaki K , Terada N. et at. Signal transduction by the high-affinity GM-CSF receptor two distinct cytoplasmic regions of die common fl-subwnit responsible for different signaling. // EMBO J 993.- Vol.12.- P 4181-4189

237. Saucrbrey A. Hafer R, Zinll F, Volm M. Analysis of cyclin Dl in de novo and relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia^// Anticancer Res. -1999 Vol. l9JfelB.-P645-9.

238. Sausville E., e.a//Ann NY Acad.Seu-2000.- Vol, 910.-P.207-221.

239. SatHville E, Zacharevitz D , e aJTharmiKol Thcr -1999 Vol «2.-P 285-292.

240. Savasan S„ Oacgen M., Buck S., Wein W2. liamre M. WetnsiemY Becton D. Ravindranth Y. Heterogeneous effect of free radical scavenging on cytarabine and npoptosis in childhood AML. //Blood. 1998, - Vol,92, Nt lO.supplement 1,194b. -P 3830,

241. Savill J, Apoptosis an d the kidney, ft J, Amer Nephrol1994Vol.5, Jfe I.- P. 1221.

242. Schwartz J.H, Reeves J.Y., Broom JD. Two l-asparaginases from E.coli and their action against tumors, //Proejjatl.Acad. Sci.USA,- 1966,- Vol. 56.-P.244-252.

243. Schwarlzman R.A. Gidlowski J.A Glucocorticoid induced apoptosis of lymphoid cells. // Intern Arch. Allergy Jmmun- 1994 Vol. 105, №.4 - P347-354.

244. Scuderi R, Palucka KA, Pokrovskaja K, Bjorkholm M, Wiman KG, Pisa P- Cyclin -. overcxpression in relapsed adult aculc lymphoblastic (cukcinius of B-ccJI lineage Blood. 1996 Apr l5;87(8):3360-7, '/Erratum in: Blood- 1996 Vol 88.NEtO.-P 4083

245. Segercn C.M-, Sonneveld P., de Lange P. et al. Molecular mechanisms of thcrapyrcsistajice in multiple myeloma: the role of the non-functional glucocorticoid receptor delta. M Blood.- 1999.-Vol. 94.-P. 593a (Absir).

246. Sendcrowicz A.,Sausville EJt J.Natl Cancer lnst--20Q0.- Vol. 92.-P.-376-387.

247. Senderowicz A.M. Development of cyclin-dependent kinase modulators as novel therapeutic approaches for hematological malignancies. // Leukemia -2001-Vol. I5J&1 -P. 1-9.

248. Sencibrey A, Zinll F, Malke H et al Results and experiences with a modified BFM protocol for treatment of recurrences In children with acute lymphoblastrc teukemia in East German areas. // Klin Pcdialr-1993 Vol, 205 -P 28t-287.

249. Sengupta S., Wasylvk B. Physiological and pathological conséquences of the interactions of the p53 tumor suppressor with the glucocorticoid, androgen, and estrogen receptors. // Ann NY Acad Set.- 2004,- VoL 1024,-P. 54-71

250. Shi J. Shao ZH, Lui H etal. Expression of cell control genes in myelodysplastte syndromes. !i Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi jan 2000 Vol.26jfsl -P. 10-14.

251. Shin S.t Sung B. Cho Y.S. et.al. An anti-apoptotic protein human survivin is direct inhibitor of caspase-3 and -7. tl Biochemistry.- 2001.- Vol. 40.- P, 1117-1123

252. Sdnffcr C A. Acute myeloid leukemia in adults // Cancer Medicine, 4i!i edn Holland J-F-, Bast R.C. Jr., Morton D.L. et al. (Eds.) Baltimore Williams & Wilkins.-I996. - P. 2617-2649.

253. Shiobara M.C-BJ,/Btood.-l994,- Vol, 84.-P.3781-3784

254. Siitoncn T. Mantymaa P., Sally M., Savolainen E.R., Koistcn P Apoptosis induced by etoposid in not associated with fa» pathway in acute mycloblasttc leukemia cell, //Blood.-1998. -Vol.92, № IO,supplemcmf. -P I95b; 3832,

255. Slovak M , Ho J., Bhardwaj G , at al Localization of a novel multidrug resistant t-assotiated gene m the HT 1080 / DR 4 and H 69 AR Human Tumor cell lines. //Cancer Rcsearsh-1993. -Vol.53. -P.3221-3225.

256. Smith B.D. Bambach BJ . Vala M.S., Barber J,P cl al, Inhibited apoptosis and drug resistance in acute myeloid leukemia, ti British Journal Hacmatology. -1998 ■ Vol 102Jf?4 -P, 1042-1049.

257. Solary E., Dram N , Bettaied A. et al. Positive and negative regulation of apoptotic paihways by Citotoxic agents in hematological malignances, .'.leukemia -2000, -Vol. 14 -P 1833-1849.

258. Steinman H,M. The Bct-2 oncoprolcin functions as a pro-oxidant. // J. Biol. Chem.-1995,- Vol. 270, № S.-P. 3487-3490.

259. Stellate C Post-transcripiional and nongenomic effects of glucocorticoids // Pmc Am Tborac Soc 2004 -Vol. L-P. 255-263.

260. Thompson S.E. Effects of thymopentin on disease progression and surrogate markers in HIV infection A. one year study, tt Abstr.WS D.484. 6°' Inter. Conf. on Aim, S-Fran 1994.- P.20-24.

261. Tissing W.J.E„ Meijcrink J.P.P. den Boer M.L-, Pieiexs R. Molecular determinants of glucocorticoid sensitivity and resistance in acute lymphoblastic leukemia- // Leukemia.- 2003,- Vol. 17.-P.17-25.

262. Tonko M,, Ausserlechner M.J, Bernhard D. et al- Ciene expression profiles of proliferating vs. Ci 1 /GO arrested human leukemia cells suggest a mechanism for glucocorttcoidinduced apoptosis //FASEB J 2001.- Vol . 5,-P. 643-699.

263. Touw Ivo P. Cytokine Receptor Signaling Pcrturbances in Hematopoietic Disordery HISH ■ EHA, Amsterdam,- 1998,- P.57-59.

264. Towatari M-. Adachi K-.Kato H.Saito H. Absence of retinoblastoma gene product in die megakaryoblastic crisis ofCML. // Blood -1991- Vol 78.-P.2178-2191.

265. Treiscn. C, Fulda, S.r and Debatin. K- Deficient activation of the CD 95 (APO-|/Fas) system in drug-resistant cell. //Leukemia. -1997. -Vol.1 1. -P. 1833-1841.

266. Tnmarchi J.M.Lees J.A Siblings rivalry in the E2F family. Nature fcviewcs //Molecular cell biology 2001,- Vol. 31.-P. 11-20,

267. Tsujimoto Y Molecular Mechanism of Cell Death ft ISII EHA, Combined Hematology Congress. Amsterdam -1998,- P, 78-81

268. Tsujimoto Y„ Gorham J., Cossman J, ct al. The 1(14:18) chromosome translocations involved in B-cdl neoplasms result from mistakes in VDJ joining Jf Science,-1985.-Vol299. -P. 1390-1393,

269. Tsurusawa. M-. Sack», K. and Fusimobo. T. Differential induction of apoptosis on human lymfoblastic leukemia NALT-6 and MOLT-4 cell by various antitumor drug*. //IntJ.Hatmatology. 1997, -Vol, 66Jisl. -P. 79-88.

270. Twcntyman PR. Fox NE, Recs JK, Chemoscnsitivity testing of fresh leukemia cells using the MTT colorimetric assa>vVBrJ-Haonotol.-1989.- Vol- 71 .-P, 19-24

271. Twentyman PR. Luscobe M, A study or some variables in a tetra?olium dvc (MIT) bases assay for cell growth and chcmosensitivhy J/Br J .Cancer- 1987 Vol, S6.-P.279-285.

272. Ucda K. Kino K. Taguehi Y., et aE. Role of P-gly copra tein in the transport of hormones and peptides. In: Gupta S. Tsuruo T (eds), H Multidrug Resistance in Cancer Cells Jolin Wiley & Sons; Chichester- 1996,-P. 303-319.

273. Vaux D.L-, Haccker G., Strasser A. Prevention of prognumcd cell dath in C. Elcgans by human bcl-2.//CdL- 1994,- Vol. 76.- P. 777-785.

274. J. Veerman A J., Raspers GJ,, Pietcrs R. Cellular drug resistance in childhood leukemia. // Ann llematol, -1994. -Vol.69 (Suppl.l). -P S31-S34

275. Veerman AJ.P, Pietcrs R, Drug sensitivity assays in leukemia and lymphoma // Br; HaemotoL- 1990.- Vol, 74.-P. 381-384,

276. Veerman AJP, Pieters R Drug sensitivity assay inleukemia and lymfciOftJ/BrJ. Yaemotol -1990.- Vol. 74,-P381-384.

277. Vînt J.P. Gclloct F. Study of the apoptosis induced in vitro by antitumoral drugs on Icukacmic celts. // Leukemia Res -1996 Vol. I - P. 163-172.

278. Vinogradova Yu.E,Zanuilacva 1A, Sclivanova EJ. ct at, Diagnostics of B~ cellular lymphoid leukemia using two-color flow cytofluorometry II Abstracts of VII international Conference on Malignant Lymphoma, . Lugano. Switzerland.- 19991. P.32I.

279. Von Stackelbcrg A., Harms D-. Ktingebiel T. et al. Improved outcome after relapse of childhood ALL results of trial ALL-REZ-BFM 95/96 (abstract). // Med Pediatr 0neo1.-2002.- Vol. 39.-P.23i.

280. Voutsadakis I, Apoptosis and the pathogenesis of lymphoma, tt Acta Oncologics ■ 2000,-Vol. 39 -P, 151-156.

281. Waga S, Walsh K ¿/Nature.-1994,- Vol 369.-P.574-578,

282. Want/in G t Karle H., Killmann S-VRr J Haematol,-1976,- Vol. 32.-P.283-289

283. Wcide R, Ticmann M ^Plluger K .e.a. Altered expression of the retinoblastoma gene product in human high-grade non-Hodgkin's lymphoma. // Leukemia -1994 -Vol SJfel.-P.97-I0L

284. Weiscnthal LM. Morsden J. A „Dill P.L^Macaluso C .K, A novel dye exclusion method for testing in vitro chcmoscnsiiivity of human tumor*.'/ Cancer Res.-1983 -Vol. 43-P.749-757.

285. Wells RG. Lapldn BC, Woods WG. Acute micloid leukemia in children // From the book: Cancer Medicine. 4,h edition. Edited by Holland IF, Bast RC. Morton DL, Frel Eetal. Williams -fcWitkms.- 1997 -Vol. 2 -P.2961-2973

286. White J.L., Eileen F.K, Life, death and the pursuit of apoptosis // Genes And Develop.- l996.-№t0.- P. 1-15.

287. Wikstrflm AC. Glucocorticoid action and novel mechanisms of steroid resistance role of glucocorticoid receptor-interacting proteins for glucocorticoid responsiveness // Journal of Endocrinology.- 2QQ3- Vol- 178.-P. 331-337.

288. William S. Beck Hematology, ed. London. England.-1991.- P.t-20,

289. Woods W.G., Kobrinsky N. Buckley J.D- ct al- Timed-sequential induction chcmoLherapy improves post-remission outcome in acute myeloid leukemia: a report from the children's cancer group // Blood 1996. Vol. 87 - P 4979^1985.

290. Wu SJ. Du X, Chen YX. Jiang WL. Zhong LY, Lin V, Huang ZL. Relationship between cyclins and prognosis of acute leukemia //Ai Zheng.- 2003.- Vol. 22J*fe8,-P.852-5.

291. Wylii AH,« J Pathol-1987-Vol. I53^2.-P,313-316,

292. Wyllie Л.Н, Km G.F„ Curric A.R. c<- al, Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implication. И Brit- J. Cancer 1972,- Vol. 26, №. 4 -P. 239-257.

293. Wyllie A H. Kerr G.F. Curric A.R ct al. The significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol-1992.- Vol. 68 P. 251-264.

294. Wyllie A.H, Glucocorticoid induced thymocytes apoptosps is assosiatcd with endogenous endonuctcasc activation, //Nature,- 1980.- Vol, 284,- P. 555-556,

295. Yamamo К R, Steroid rcccptor regulated transcription of specific genes and gave networks,//Annu Rcv,Gcik*.-I985.- Vol. I9 -P 209-252,

296. Ych W,C„ Pompn M.E., McCurrsch H-B. ct. at. FADD: essential for embryo development and signalling from some, but not all, inducers of apoptosis, II Scicnce-1998,- Vol. 279,- P. 739-750.427. /hang H .Postigo A., »can D7/Ccll.-1999.- Vol. 97.-P.53-61.

297. Zhang L, Li i Expression and role of cycline D3 in childhood acute leukemia. // Zhonghua Xue Yc Xuc Za Zhi juL-2003.- Vol. 20,№7,-P,347-349

298. Zina Ben-Ishay,Prindal G„Sharon S//Leuk Res -1991.- Vol, 15 -P 321 -325.