Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Серегина, Полина Евгеньевна

• Серегина, Полина Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Серегина, Полина Евгеньевна

Введение.

Глава I. Современные представления о молекулярно-генетических механизмах патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.

1.1 Генетическая предрасположенность.

1.2 Роль генов, регулирующих клеточный цикл в патогенезе ГПЭ.

1.3 Факторы, влияющие на апоптоз.

1.4 Факторы, контролирующие генетическую стабильность клетки.

1.5 Молекулы клеточной адгезии.

Глава II. Материал и методы исследования.{.

Глава III. Клиническая характеристика обследованных пациенток.

Глава IV. Результаты лабораторных и функциональных методов исследования.

4.1. Эхография органов малого таза.

4.2. Данные диагностической гистероскопии.

4.3. Данные патоморфологического исследования.

4.4. Анализ и оценка достоверности различий аллельного распределения гена ОРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, в группе контроля и в популяции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия.»

Актуальность проблемы. Гиперпластические процессы эндометрия - часто встречаемая гинекологическая патология, основными клиническими проявлениями которой являются аномальные маточные кровотечения. Частота встречаемости ГПЭ возрастает в период пери- и постменопаузы [37,47]. ГПЭ встречаются у 15-40% гинекологических больных разных возрастных групп [8]. Проблема ГПЭ заслуживает пристального внимания в связи с возможностью их злокачественной трансформации [11,14,15,26,44]. У женщин в пременопаузальном периоде частота злокачественной трансформации гиперпластических процессов матки достигает 10-12.4% [23].

Гиперплазия эндометрия встречается приблизительно у 5 - 42% гинекологических больных [3,25]. В 1% случаев простая гиперплазия эндометрия без атипии переходит в рак эндометрия, сложная гиперплазия эндометрия без атипии — в 3%, простая атипическая гиперплазия эндометрия переходит в рак эндометрия у 8% больных, сложная атипическая гиперплазия -у 29% больных [15].

Полипы эндометрия, по данным различных авторов, встречаются у 5.3%-39.2% гинекологических больных, при этом их малигнизация встречается у 23% женщин [47,56].

Рак тела матки у женщин занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости [11,14]. В США ежегодно от рака тела матки умирает более 6000 женщин [15]. В России, как указывает Максимова А.И. , заболеваемость раком эндометрия за последние 20 лет увеличилась в 2 раза [34]. По сводным данным 69 клиник мира пятилетняя выживаемость при раке тела матки составляет 66.6% [5].

В 1980 г. Г.М. Савельева и В.Н. Серов предложили клинико-морфологическую классификацию предрака эндометрия. Согласно этой классификации к предраку эндометрия относят: 1) атипическую гиперплазию эндометрия и аденоматозные полипы в любом возрасте женщины; 2) рецидивирующую гиперплазию эндометрия на фоне нейро-обменных эндокринных нарушений в любом возрасте; 3) железистую гиперплазию эндометрия в постменопаузе [44].

Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются высокой частотой рецидивирования. Особого внимания заслуживают часто рецидивирующие ГПЭ, которые переходят в инвазивный рак матки в 20-30% наблюдений [26]. Гиперплазия эндометрия рецидивирует у 39.3% женщин, несмотря на применение гормональной терапии, и у 9.5% пациенток после аблации эндометрия [7]. У больных, не получавших лечения, ГПЭ рецидивируют в 71.78% [37].

По отношению к полипам эндометрия термин «рецидивирующий» может быть использован только в том случае, если удаление первичного полипа производилось под контролем гистероскопии [47]. Полипы эндометрия рецидивируют у 25-78% пациенток [43]. При проведении кюретажа почти во всех случаях удаляются железистые полипы эндометрия. Полипы, имеющие фиброзный или мышечный компоненты, полностью удаляются при кюретаже только у 12% больных, с применением гистероскопической эндохирургии в 32%, в остальных 56% в матке остается большая или меньшая часть полипа или его основания, что в дальнейшем требует резектоскопического удаления [56].

В патогенезе гиперпластических процессов эндометрия ведущее значение занимает гиперэстрогения и различные патологические состояния, приводящие к ней [12,18,47, 51].

В последнее время в связи с внедрением высоких технологий в различных отраслях медицины становятся возможными исследования в области молекулярной биологии, генетики и иммунологии. Появляются исследования, посвященные участию в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия генов, регулирующих клеточный цикл, протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста, различных факторов роста, цитокинов, рецепторов стероидных гормонов и генов, их кодирующих.

Одним из исследовательских направлений является изучение молекул клеточной адгезии, обеспечивающих межклеточное и клеточно-матрикспое взаимодействие. На настоящий момент выделено более 50 молекул клеточной адгезии. В зависимости от их белковой структуры они подразделяются на 4 семейства: кадхерины, интегрины, иммуноглобулины и селектины.

Интегрины являются трансмембранными гл икопротеи мам и клеточной поверхности, осуществляющими рецепторную функцию. Эти молекулы выполняют также функцию проведения внутриклеточных сигналов, которые опосредуют влияние матрикса на экспрессию генов, движение, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и другие функции клетки. В настоящее время установлена центральная роль интегринов в развитии некоторых злокачественных опухолей человека. В первую очередь, это относится к различным формам меланомы и некоторых других злокачественных опухолей кожи , также выявлена повышенная экспрессия интегрина а2рЗ в линии клеток рака предстательной железы Ои-145 у мышей [112]. Ген вРШа кодирует (3-субъединицу типа III, подтипа а интегринового рецептора.

Опубликован ряд работ, посвященных исследованиям экспрессии интегриновых рецепторов при раке эндометрия, из которых следует, что интегрины участвуют в патогенезе рака эндометрия и играют важную роль в его метастазировании. Наличие некоторых интегриновых рецепторов в ткани рака эндометрия определяет степень дифференцировки опухоли [100,104,124,127].

В последние годы на кафедре акушерства и гинекологии РУДН выполнен ряд исследований, посвященных участию аллельного распределения гена ОРШа в патогенезе различных гинекологических заболеваний, таких как миома матки, эндометриоз, а также гиперпластические процессы эндометрия

1,13,16,30,31,36,42]. Однако, в данных исследованиях мало внимания уделено рецидивирующим формам гиперпластических процессов эндометрия, кроме того совершенно отсутствуют данные о влиянии аллельного распределения гена вРШа на необходимость применения электрохирургических вмешательств при гиперпластических процессах эндометрия.

Цель исследования: определить клиническое значение аллельного распределения гена вРШа при гиперпластических процессах эндометрия. Для осуществления цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности алллельного распределения гена вРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.

2. Изучить аллельное распределение гена ОРШа у пациенток с полипами эндометрия.

3. Изучить аллельное распределение гена вРШа у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии.

4. Оценить влияние аллельной принадлежности по гену вРШа на возникновение рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.

Научная новизна.

Впервые на большом клиническом материале изучено аллельное распределение гена ОРШа при рецидивирующих формах полипов и гиперплазии эндометрия.

Установлено, что носительство генотипа РЬА1А2 увеличивает риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия, что позволяет выявить дополнительную группу риска по заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия.

Установлено также, что носительство генотипа РЬА1А2 гена вРШа увеличивает риск рецидивирования полипов эндометрия и гиперплазии эндометрия.

Практическая значимость.

Определение РЬА генотипа гена вРШа у женщин в пери- и постмепопаузе позволяет выявить группу риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия.

Также определение РЬА генотипа гена ОРШа помогает выявить пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, сопровождающимися высоким риском рецидивирования заболевания и требующими активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза. Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с гетерозиготным генотипом РЬА1А2 гена ОРШа в 2.2 раза выше риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия по сравнению с гомозиготами РЬА1А1.

2. Присутствие в РЬА генотипе мутантного аллеля РЬА2 в 2.3 раза повышает риск возникновения рецидива полипа эндометрия и в 6.4 раза -риск возникновения рецидива гиперплазии эндометрия без атипии.

3. У женщин-носительниц генотипа РЬА1А2 гена вРШа в 2.2 раза выше риск возникновения железисто-фиброзных полипов эндометрия по сравнению с женщинами с генотипом РЬА1А1.

Апробация диссертации.

Настоящая работа выполнена в 2003-2005 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, на клинической базе 22 и 23 гинекологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина.

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (2007). Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Серегина, Полина Евгеньевна

Выводы.

1. Аллельное распределение гена ОРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия статистически отличается от популяционного (р<0.005), а именно за счет достоверного увеличения частоты встречаемости генотипа РЬА1А2.

2. У пациенток с полипами эндометрия аллельное распределение гена ОРШа статистически не отличается от популяционного. Однако, генотип РЬА1А2 гена ОРШа статистически значимо чаще встречается у пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия (р<0.05) по сравнению с пациентками с железистыми полипами эндометрия и популяцией.

3. Генотип РЬА1А2 гена ОРШа у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии встречается достоверно чаще, чем в популяции (р<0.001).

4. При рецидивирующих формах гиперпластических процессов эндометрия достоверно чаще, чем в популяции встречается генотип РЬА1А2 гена ОРШа: у пациенток с рецидивирующими полипами эндометрия (р<0.05) и у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия (р<0.001).

Практические рекомендации.

1. С целью выявления групп риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия показано определение PLA генотипа гена GP3A у женщин в пери- и постменопаузе.

2. Генотип PLA1A2 у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия ассоциирован с высоким риском рецидивирования заболевания и требует активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза.

3. Присутствие в PLA генотипе больных с полипами эндометрия мутантного аллеля А2 сопряжено с высокой вероятностью того, что для удаления полипов этим пациенткам потребуется гистерорезектоскопическое вмешательство. Таких пациенток необходимо госпитализировать в клиники, оснащенные гистерорезектоскопическим оборудованием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Серегина, Полина Евгеньевна, 2009 год

1. Акмурадова Г.Р. Роль иммунологических и генетических детерминант в возникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 2005.-18 с.

2. Акуленко Л.В., Манухин И.Б. и др. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака органов женской репродуктивной системы.//Проблемы репродукции — 2000.- № 1 -С. 14-19.

3. Андреева E.H., Адамян Л.В. Гиперплазия эндометрия: принципы хирургического и гормонального лечения.// Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве. / Под редакцией В.И.Кулакова и Л.В.Адамян. -М., 2002-С.402-413.

4. Азиева А. А. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед наук.- Москва. 1999.-20 с.

5. Ашрафян Л.А. Стандартизированная диагностика рака эндометрия. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва.- 1989.-24 с.

6. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М., Эдиториал УРСС, 2002.-320 с.

7. Бахвалова A.A. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки. Автореф. дис. канд.мед.наук.- Москва.-1998.- 22 с.

8. Безрукова Н.И. Дифференцированный подход к ведению больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Иркутск.-2001.- 19 с.

9. Берман А.Е., Козлова Н.И. Структура и функциональные свойства интегринов и их роль в проведении внутриклеточных сигналов, злокачественном росте и апоптозе.// Биологические мембраны.- 1999.-№2(16), С.169-19.

10. Берштейн JI.M., Имянитов E.H. и др. Изучение полиморфизма гена GYP19 убольных раком эндометрия.//Вопросы онкологии.- 2000.-№3.-С. 302-305. П.Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Спб.: ООО Фолиант, 2002.540 с.

11. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии./ Под редакцией Е. М. Вихляевой М. : Медицинское информационное агенство, 2006. - 784 с.

12. Войташевскй К.В. Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва -2005.-16 с.

13. Гилязутдинова З.Ш. Онкогинекология./ Под редакцией З.Ш. Гилязутдиновой и М.К.Михайлова. М.: Медпресс, 2000. 384 с.

14. Гинекология по Эмилю Новаку. / Под ред. Дж. Берека, И. Адши и П. Хиллард. Перевод с англ., М.: Практика, 2002. 892 с.

15. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Москва. 2003.-28 с.

16. Дамиров М. М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоиннозитидов в патогенезе, д иагностике и оценке результатов лечения. Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Санкт-Петербург,- 2000.- 26 с.

17. Дедов И.И., Андреева E.H. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение (методическое пособие для врачей). Москва.-2001 .-21 с.

18. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва. -1999.-24 с.

19. Демидов В.Н., Гус А.И. Эхография полости малого таза у женщин. Патология полости матки и эндометрия. ВМК.: Практическое пособие -Вып. З.-М.: РАМН ,2001.- 138 с.

20. Демидов В.Н., Красикова С.П. Рак эндометрия возможные пути его профилактики. Ультразвуковое исследование. Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в акушерстве, гинекологии и перинатологии. М.,1994, с. 66-78.

21. Долгих В. Т. Опухолевый рост. М., Медицинская книга.- 2001.- 82 с.

22. Каппушева Л.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А. и др. Внутриматочная патология в постменопаузе. Диагностика и лечение. // Акуш. и гин.-2003.-№2. — с.36-41.

23. Кузин Ф.А. Диссертация: Методика написания. Правила оформления. Порядок защиты. Практическое пособие для докторантов, аспирантов и магистрантов.- М., Ось-89; 2000. 320 с.

24. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии. 2007.- №5.- 6.-с.2-10.

25. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология. / Под редакцией В.И. Кулакова и В.Н.Прилепской.-М.: Медпресс-информ, 2001. 720 с.

26. Кулаков В.Н., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний.// Проблемы репродукции.- 1999.- № 2.

27. Кушлинский Н.Е. Рак предстательной железы./ Под ред. Кушлинского Н. Е., Соловьева Ю. Н., Трапезниковой М. Ф., М.: Издательство РАМН, 2002.- 432 с.

28. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической практике.// Клинико-лабораторная диагностика.- 1999.№ 3.-е. 123-129.

29. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции ГПЭ. Автореф. дис. канд.мед.наук.-Москва.-1999.-20 с.

30. Лобанова О.Г. Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза. Автореф. дисс. канд. мед. Наук. Москва.- 2003.-22 с.

31. Макаров О.В„ Патрушев Л.И. и др. Нестабильность микросателлитов -актуальность и клиническая значимость при гиперпластических процессах и раке эндометрия. //Клинико-лабораторная диагностика.- 2001 .№ 12.-е. 16-22.

32. Макаров О.В., Патрушев Л.И. и др. Нестабильность микросателлитов, как маркер дестабилизации генома при раке и гиперпластических процессах эндометрия. Материалы II Российского форума « Мать и дитя».-М., 2000.-С. 239-240.

33. Максимова А.И. Некоторые аспекты ультразвуковой диагностики рака эндометрия.//Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.-1999. №3.- С.199-201.35.0зерская И.А. Эхография в гинекологии. Медика.-2005, 292 с.

34. Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Москва. -2002.- 24 с.

35. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия. Автореф. дисс. канд .мед наук.- Москва, 1997.- 20 с.

36. Полетова Т.Н. Клинико-инструментальные биохимические критерии диагностики и контроля за лечением атипической гиперплазии эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед наук.- Москва, 1997. — 19 с.

37. Раскуратов А.Ю. Клинико-биохимические показатели у больных с доброкачественной патологией матки. Материалы II Российского форума «Мать и дитя».-М.- 2000.-С.274-275.

38. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. //Биохимия.- 1998.№ 63.-е. 1204-1221.

39. Романовский О.Ю. Оптимизация диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук,- Москва. 2006.- 21с.

40. Рудакова Е.Б., Кононов A.B., Акулинина И.Н. Клипико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения.// Гинекология.-2001.-№3,6.

41. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина, 1980. -168с.

42. Савельева Г.М.Эндоскопия в гинекологии. / Под ред. Савельевой Г. М., М.Медицина.-1983.- 200 с.

43. Савельева Г.М., Бреусенко В. Г., Каппушева JI. М. Гистероскопия. М.: ГЭОТАР Медицина, 2001.- 176 с.

44. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перипатологии. М., МИА, 2006.- 720 с.

45. Саркисов С. Э. Гистероскопическая электрохирургия матки. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва. -1999.- 28 с.

46. Серегин А. А. Роль аллельного распределения гена GP3A при раке предстательной железы. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва. 2005. — 20 с.

47. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. 3-е изд., перераб. и доп., М.: МИА.-2003. 591 с.

48. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н.Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д.Белоцерковцевой. М.: Медицина, 2004. 624 с.

49. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дементьева М.М. и др. Активность Са/ Mg-зависимой эндонуклеазы, как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия.//Акушерство и гинекология. 2000. № 4. - с.41-45.

50. Топчиева О.И., Прянишников В. А., Жемкова 3. П. Биопсии эндометрия., М.: Медицина, 1978. 232 с.

51. Харитонова Т.В. Опухоли женских половых органов. Справочник по онкологии. М., 1996, с.367-389.

52. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. Сотис. Санкт-Петербург.,2000г. 336 с.

53. Хужокова И. Н. Диагностическая и лечебная тактика при полипах эндометрия в постменопаузе. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.-2001.- 24 с.

54. Чиссов В. И., Трахтенберг А. X. Ошибки в клинической онкологии. / Под ред. Чиссова В.И., Трахтенберга А.Х., М.: Медицина.- 2001, 552 е.

55. Шабалина Н.В. Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы. Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Москва. 2002.- 21 с.

56. Afify A.M., Craig S., Paulino A.F., Stem R. Expression of hyaluronic acid and its receptors, CD44s and CD44v6, in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium.// Ann. Diagn. Pathol.- 2005. №9(6).- р.312-318.

57. Alao J. P. ,Gamble S. C.,Stavropoulou A.V. ,Pomeranz IC.M. et all.The cyclin D1 proto-oncogene is sequestered in the cytoplasm of mammalian cancer cell lines. // Molecular Cancer. 2006. №5 (7).

58. Arai T., Watanabe J., Kawaguchi M.,et all. Clear cell adenocarcinoma of the endometrium is a biologically distinct entity from endometrioid adenocarcinoma.// H. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006 - №16(1). -p.391-395.

59. Ashihara K., Saito T. et all. Mutation of beta-cateninc gene in endometrial cancer but not in assotiated hyperplasia.// Med. Electron. Mirosc.- 2002.- №35 (1). -p. 9-15.

60. Atasoy P., Bozdogan O., Erekul S., Bozdogan N., Bayram M. Fas-mediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium.// Gynecol.Oncol. -2003.-№91 (2).- p. 309-17.

61. Banno K., Yanokura M., Susumu N., et all. Relationship of the aberrant DNA hypermethylation of cancer-related genes with carcinogenesis of endometrial cancer.// Oncol. Rep.- 2006.-№16(6).-p.l 189-1196.

62. Bianchi F.,Rosati S.,Belvederesi L.,et all.MSH2 splice site mutation and endometrial cancer.//Int.J.GynecolCancer. -2006.- №16(3).-p. 1419-1423.

63. Bidus M.A., Risinger J.I., Chandramouli G.V., et all. Prediction of lymph node metastasis in patients with endometrioid endometrial cancer using expression microarray. // Clin. Cancer Res. 2006 .-№12(1) - p.83-88.

64. Brakebusch C., Bouvard D., Stanchi F., Sakai T., Fassler R. Integrins in invasive growth.// J. Clin. Invest. 2002.- №109(8). -p.999-1006.

65. Bran J.L., Belaisch J., Rivel J., Hocke C. Endometrial hyperplasias resistant to progestins: alternatives to traditional treatments.//Gynecol. Obstet. Fertil.- 2002.-№30(3).- p.244-251.

66. Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D. Platelets: new understanding of platelet glycoproteins and their role in disease.// Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program).- 2000.-№ 5.-p.222-240.

67. Creus M.,Ordi J., Fabregues F., Casamitjana R., et all.The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study. // Hum.Reprod. 2003,- №18(4).- p.683-693.

68. Dvalishvili I., Charkviani L., Turashvili G., Burkadze G. The expression of cadherin e and clinical prognostic factors in uterine endometrioid adenocarcinoma.// Georgian Med. News.- 2005.- Nov.(128).-p.l7-21.

69. Elhafey A.S., Papadimitriou J.C., El-Hakim M.S., et all.Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium. //Arch. Pathol. Lab. Med.-2001. -№125(7).-p.872-879.

70. Erkanli S., Eren F., Pekin S., Bagis T.BCL-2 and P53 expression in endometrial carcinoma.//J.Exp.Clin.Cancer Res. 2004.- №23(1).- p.97-103.

71. Erkanli S., Kayaselcuk F., Kuscu E., et all. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium. // Int. J. Gynecol. Cancer.- 2006.- №16(3).- p.1412-1418.

72. Esteller M., Catasus L., Matias-Guiu X. et all. hMLHl promoter hypermetilation is an early event in human endometrial tumorogenesis.// Am. J. Pathol.- 1999.-№2 155(5).-p. 1767-1772.

73. Fabjam G., Kucera E. et all. Genetic alterations in endometrial hyperplasia and cancer. //Cancer Lett. 2002. -№175 (2). - p. 205-211.

74. Garcia F.U., Chen H.L., Yang Y., Pace J.L., Hu X.L., Hunt J.S. Tumor necrosis factor-alpha mRNA and protein in endometrial tumors: analysis by in situ hybridization and immunocytochemistry. // Hum. Pathol. 1994. - № 25(12).-p.1324-1331.

75. Gunthert U., Hofmann M., Rudy W. A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. // Cell. 1991. - № 65. - p. 13-24.

76. Hamid A.A., Mandai M. et all. Cyclic change of hMSH2 protein expression in normal endometrium during the menstrual cycle and its overexpression in endometrial hyperplasia and sporadic endometrial carcinoma. // Cancer. 2002. -№94(4).-p. 997-1005.

77. Hachisuga T., Miyakawa T., Tsujioka H., et all. K-ras mutation in tamoxifen-related endometrial polyps. // Cancer. 2003. - Nov. 1; 98(9). - p. 1890-1897.

78. Holway A.H. et all. Somatic mutation of PTEN in vulvar cancer. // Clin. Cancer Res. 2000. - №6(8). - p. 3228-3235.

79. Hong S.C., Song J.Y., Lee J.K., Lee N.W., Kim S.H., Yeom B.W., Lee K.W. Significance of CD44v6 expression in gynecologic malignancies. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. - № 32(4). - p. 379-386.

80. Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptors.// Cell. 1987. - №48(4). -p. 549-554.

81. Hynes R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. // Cell. 1992.-№69(1).-p.l 1-25.

82. Ito K., Sasano H., Yoshida Y., et all. Immunohistochemical study of cyclins D and E and cyclin dependent kinase (cdk) 2 and 4 in human endometrial carcinoma. // Anticancer Res.- 1998. №18(3A).-p. 1661-1664.

83. Jarvela I., Tekay A., Santala M., Jouppila P. Thermal balloon endometrial ablation therapy induces a rise in uterine blood flow impedance: a randomized prospective color Doppler study. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. -№ 17(1). -p. 65-70.

84. Kang S., Lee J.M., Jeon E.S., et all. RASSF1A hypermethylation and its inverse correlation with BRAF and/or KRAS mutations in MSI-associated endometrial carcinoma.//Int. J. Cancer. 2006. - Sep. 15; 119(6). - p. 1316-1321.

85. Kato N., Watanabe J., Jobo T., et all. Immunohistochemical expression of cyclin E in endometrial adenocarcinoma (endometrioid type) and its clinicopathological significance. // J. Cancer Res.Clin.Oncol. 2003. - №129(4). - p. 222-226.

86. Kim J.C., Steinberg G.D. The limits of Bacillus Calmette-Guenn for carcinoma in situ of the bladder. // J. Urol. 2001. - №165. - p. 745-756.

87. Konopka B., Paszko Z. et all. Assesment of the quality and frequencyof mutations occerence in PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasias. // Cancer Lett. 2002. - №178(1). - p. 43-51.

88. Kyushima N., Watanabe J., Hata H., et all. Expression of cyclin A in endometrial adenocarcinoma and its correlation with proliferative activity and clinicopathological variables. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002. - №128(6). -p. 307-312.

89. Lagarda H., Catasus L. et all. K-ras nutations in endometrial carcinoma with microsatellite instability. // J. Pathol. 2001. - №193(2). - p. 193-199.

90. Lax S.F. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification. // Virchows Arch. -2004. №444(3). - p. 213-223.

91. Lesley J., Hyman R., Kincade P.W. CD44 and its interaction with extracellular matrix. // Adv. Immunol. 1993. - №54. - p. 271-275.

92. Lessey B.A., Albelda S., Buck C.A., et all. Distribution of integrin cell adhesion molecules in endometrial cancer. // Am. J. Pathol. 1995. - №146(3). - p. 717726.

93. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Wolf L., et all. Use of integrins to date the endometrium. // Fertil. Steril. 2000. - №73(4). -p. 779-787.

94. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C.,et all. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle. // J.Clin.Invest. 1992. - № 90(1). - p. 188-195.

95. Lind G.,Thorstensen L., Lovig T.et all. A CpG island hypermethylation profile of primary colorectal carcinomas and colon cancer cell lines. // Molecular Cancer. 2004.-№3.-p. 28.

96. Lovecchio M., Maiorano E., Vacca R.A., Loverro G.JFanelli M., Resta L., Stefanelli S.,Selvaggi L., Marra E., Perlino E. beta 1C Integrin expression in human endometrial proliferative diseases. // Am. J. Pathol. 2003. - № 163(6). -p. 2543-2553.

97. Maia H. Jr., Maltez A. et all. Hysteroscopic and immunohistochemical findings in type I and type II endometrial carcinoma. // J. Am. Assoc. Laparosc. 2001. -№8(2). - p. 222-230.

98. Mangham D.C., Sneath R.J.S. The normal structure and function of CD44 and its role in neoplasia. // Molec. Pathol. 1998. - №51. - p. 191 -200.

99. Matias-Guin X. et all. Molecular pathalogy of endometrial hyperplasia and carcinoma. // Hum. Pathol. 2001. -№ 32(6). - p. 569-577.

100. Meier-Gibbons F., Messmer E. Sebaceous gland adenoma of the palpebral conjunctiva in a patient with Muir-Torre-syndrome: a case report. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994. -№ 232(12). - p. 734-736.

101. Michelson A.D., Furman M.I., Goldschmidt-Clermont P., et al. Platelet GP Ilia PLA polymorphisms display different sensitivities to agonists. // Circulation. -2000.-№ 101.-p. 1013-1018.

102. Miyake Y., Matsumoto H., Yokoo M., Miyazawa K., Kimura N. et all. Expression and glycosylation with polylactosamine of CD44 antigen on macrophages during follicular atresia in pig ovaries. // Biol. Reprod. 2006. - № 74(3).-p. 501-510.

103. Mizejewski G.J. Role of integrins in cancer: survey of expression patterns.// Exp. Biol. Med. -1999. № 222. - p. 124-129.

104. Morris S.M. A role for p53 in the frequency and mechanism of mutation. // Mutat. Res. 2002. - № 511. - p. 45-62.

105. Murray M., Zhang J., Lessey B. Expression of a6 and (34 integrin subunits throughout the menstrual cycle:no correlation with uterine receptivity. // Fertility and sterility. 1999. - № 72(3). - p. 522-526.

106. Mutter G.L., Wada H. et all. K-ras mutation appear in the premalignant phase of both microsatelite stable and unstable endmetrial carcinogenesis. // Mol. Pathol. -1999. № 52(5). - p. 257-262.

107. Naot D., Sionov R.V., Ish-Shalom D. CD44: structure, function, and association with the malignant process. //Adv. Cancer Res. 1997. - №71.- p.241-3 19.

108. Palacios J., Catasus L. et all. Beta- and gamma catenin expression in endometrial carcinoma. Relationship with clinicopathological features and microsatellite instability. // Virchows Arch. 2001. - №438(5). - p. 464-469.

109. Palazzo J.P., Mercer W.E., Kovatich A.J., McHugh M.Immunohistochemical localization of p21 (WAF1/CIP1) in normal, hyperplastic, and neoplastic uterine tissues. // Hum. Pathol. 1997. - №28(1). - p. 60-66.

110. Pappa K.I.,Choleza M., Markaki S., et all.Consistent absence of BRAF mutations in cervical and endometrial cancer despite KRAS mutation status. // Gynecol.Oncol. 2006. - №100(3). - p. 596-600.

111. Park K.R.,Inoue T.,Ueda M., et all. Anti-CD9 monoclonal antibody-stimulated invasion of endometrial cancer cell lines in vitro: possible inhibitory effect of

112. CD9 in endometrial cancer invasion. // Mol.Hum.Reprod. 2000. - №6(8). - p. 719-725.

113. Peiro G. et all. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: corelatio with Bcl-2, Bax and caspase-3 expression and outcome. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. - № 20(4). - p. 359-367.

114. Pierro E., Minici F., Alesiani O., et all.In vitro regulation of betal and beta3 integrin subunits in endometrial epithelial cells from normal endometrium. // Am.J.Reprod.Immunol. 2003. - №49(6). - p. 373-376.

115. Prifli S., Zourab Y., Koumouridis A., et all. Role of integrins in invasion of endometrial cancer cell lines. // Gynecol.Oncol. 2002. - № 84( 1). - p. 12-20.

116. Reddy K.V., Meherji P.K. Integrin cell adhesion molecules in endometrium of fertile and infertile women throughout menstrual cycle. // Indian J Exp Biol. -1999.-№37(4).-p. 323-331.

117. Renkonen-Sinisalo L., Butzow R., Leminen A., et all. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. // Int. J. Cancer. 2007. - № 15;120(4). - p.821-824.

118. Saegusa M., Hashimura M. et all. Beta-catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorogenesis. // Br. J. Cancer. 2001. - № 84(2). -p. 209-217.

119. Saito T, Nishimura M, Yamasaki H, Kudo R. Hypermethylation in promoter region of E-cadherin gene is associated with tumor dedifferention and myometrial invasion in endometrial carcinoma. // Cancer. 2003. - №15;97(4). - p. 10021009.

120. Sakuragi N. et all. Bax, Bcl-2 and p53 expression in endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 2002. - №86(3). - p. 288-296.

121. Salvesen H.B., Kumar R., Stefansson I. Low frequency of BRAF and CDKN2A mutations in endometrial cancer. // Int. J. Cancer. 2005. - №20; 115(6). - p. 930-934.

122. Schwartz M.A. Signalling by integrins: implications for tumorigenesis. // Cancer Res. 1993. - №53. p. 1503-1507.

123. Shalon L., Markowitz J., Bialer M., Kahn E., et all. Ovarian neoplasm and endometrioid carcinoma in a patient with Turcot syndrome. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. - №25 (2). - p. 224-227.

124. Sherman M.E. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. //Mod.Pathol. 2000. - №13 (3). - p. 295-308.

125. Skrzypczak J., Mikolajczyk M., Szymanowski K. Endometrial receptivity: expression of alpha3betal, alpha4betal and alphaVbetal endometrial integrins in women with impaired fertility. // Reprod.Biol. 2001. - № 1 (2). - p.85-94.

126. Smith M.E.F, Pignatelli M. The molecular histology of neoplasia: the role of the cadherin/catenin complex. // Histopathology. 1997. - №31. - p. 107- 111.

127. Somkuti S.G., Yuan L., Fritz M.A., Lessey B.A.Epidermal growth factor and sex steroids dynamically regulate a marker of endometrial receptivity in Ishikawa cells. //J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - №82 (7). - p. 2192-2197.

128. Stambolic V., Tsao M.S. et all. High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome ih PTEN +/- mice. // Cancer Res. 2000. - № 60 (13). - p. 3605-3611.

129. Stig E. Bojesen, Anne Tybjasrg-Hansen, and B0rge G. Nordestgaard. Integrin3 Leu33Pro Homozygosity and Risk of Cancer. // J. Natl. Cancer Inst. -2003.-№95.-p. 1150-1157.

130. Sun H. et all. Mutational analysis of the PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasia. // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - № 115 (1). - p. 32-38.

131. Syrigos K.N., Harrington K.J., Pignatelli M. Role of adhesion molecules in bladder cancer: an important part of the jigsaw. // Urology. 1999. - № 53 (2). -p. 428-434.

132. Tabibzadeh S.Patterns of expression of integrin molecules in human endometrium throughout the menstrual cycle. // Hum. Reprod. 1992. - № 7 (6). - p. 876-882.

133. Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. // Science. 1991. - №22 (251). - p. 1451-1455.

134. Tanoguchi K., Yaegashi N., Jiko K., et all. K-ras point mutations in spontaneously occurring endometrial adenocarcinoma. // Tohoku J. Exp. Med. -1999.- № 189 (2). p.87-93.

135. Terlikowski S., Lenerewski A. Patterns of mmunohistochemical staining for p53 expression in hyperplastic endometrium and adenocarcinoma. // Folia Histochem. Cytobiol. 2001. - № 39. - Suppl. 2. -p. 195-196.

136. Thomas K., Thomson A.J., Wood S.J., et all. Endometrial integrin expression in women undergoing IVF and ICSI: a comparison of the two groups and fertile controls. // Hum. Reprod. 2003. - № 18(2). - p. 364-369.

137. Tsuda H., Hashiguchi Y., Inoue T., Yamamoto K. Alteration of G2 cell cycle regulators occurs during carcinogenesis of the endometrium. // Oncology. 2003. -№65 (2). - p.159-166.

138. Van Goor M.L., Gomez Garcia E., Brouwers G.J., et all. PLA1/A2 polymorphism of the platelet glycoprotein receptor Ilb/IIIa in young patients with cryptogenic TIA or ischemic stroke. // Thromb Res. 2002. - № 108 (1). - p. 6365.

139. Vascivuo T.E., Stenback F., Tapanainen J.S. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha and NP-kappa B in human endometrial hyperplasia and carcinoma. // Cancer 2002. № 95 (7). - p. 14631471.

140. Wallen M., Tomas E., Visakorpi T., Holli K., Maenpaa J. Endometrial IC-ras mutations in postmenopausal breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen or toremifene. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - № 55 (4). -p. 343-346.

141. Weinberg R.A. Oncogenes, antioncogenes, and the molecular bases of multistep carcinogenesis. //Cancer Res. 1989. -№49 (14).-p. 3713-3721.

142. Zhou X.P., Loukola A., Salovaara R., et all. PTEN mutational spectra, expression levels, and subcellular localization in microsatellite stable and unstable colorectal cancers. // Am.J.Pathol.- 2002. № 161 (2). - p. 439-447.