ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Кипич, Наталия Владимировна

• Кипич, Наталия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кипич, Наталия Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Определение, классификация и морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия.

1.2 Основные аспекты этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.

1.3 Вопросы лечения гиперпластических процессов эндометрия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

2.1 Общая характеристика исследования.

2.2 Методы обследования женщин.

2.2.1 Клинический метод.

2.2.2 Лабораторные и инструментальные методы обследования

2.3 Методы терапии.

2.4 Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. ЗНАЧЕНИЕ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ГЕНА РАМ И МОТЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ.

3.1 Характеристика обследованных больных.

3.2 Анализ частоты аллелей исследованных генов в связи с различными клиническими параметрами у больных и в контрольной группе.

3.3 Сравнительная частота изученных функциональных генотипов при различной патологии эндометрия.

3.4 Ассоциации функциональных вариантов гена ММРс клиническим течением заболевания.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕР ЭКСПРЕССИИ ГЕНА РТЕИ И АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ ФЕРМЕНТЫ

ЦИТОХРОМА Р450 (СУР 19 И СУР 17) И КОМТ, У ЖЕНЩИН С

ПАТОЛОГИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ХЕМОКИНОВ И ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ У БОЛЬНЫХ

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ.

5.1 Взаимосвязи между уровнями экспрессии генов хемокинов и их рецепторов.

5.2 Зависимость уровня экспрессии генов хемокинов и их рецепторов от морфологии эндометрия.

5.3 Зависимость уровня экспрессии генов хемокинов и их рецепторов от характера нарушения менструального цикла

5.4 Связь уровня экспрессии хемокинов и их рецепторов с другими клиническими показателями.

5.5 Связь между генным полиморфизмом матриксных металлопротеиназ и экспрессией генов хемокинов и их рецепторов.

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ БЕЗ АТИПИИ.

6.1 Оценка эффективности малоинвазивных методов лечения гиперпластических процессов эндометрия.

6.2 Оценка эффективности негормональных методов (ТЭС-терапии и ТЭС-терапии в сочетании с индол-3-карбинолом) в лечении гиперпластических процессов эндометрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ»

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются распространенной гинекологической патологией, составляющей от 10 до 18% среди гинекологических заболеваний, частота которой увеличивается к • периоду возрастных гормональных перестроек в пери- и постменопаузе [3, 12, 15, 20]. Сложность этой проблемы обусловлена тем, что гиперплазия слизистой оболочки матки выявляется при многих патологических состояниях женского организма [11, 46]. Гиперпластические процессы эндометрия в большинстве случаев проявляются дисфункциональными маточными кровотечениями [76].

Атипические гиперпластические процессы эндометрия изучаются также в связи с неуклонным ростом заболеваемости раком эндометрия [7]. Известно, что фоном для развития рака эндометрия в периоде пери- и постменопаузы могут стать существующие в течение длительного времени и часто рецидивирующие атипические гиперпластические процессы (в 25-50% случаев) [3, 20].

Проблема патологических состояний эндометрия изучается в различных аспектах: этиология, патогенез, диагностика, профилактика, терапия. Однако работы, направленные на исследование патогенеза пролиферативных процессов в эндометрии, затрагивают в основном гормональные нарушения в организме женщины и экспрессию рецепторов стероидных гормонов в слизистой оболочке матки [12, 14, 39]. Дальнейшего изучения требует комплексная оценка факторов риска возникновения и развития гиперплазии эндометрия на основе молекулярно-генетического и иммунологического статуса.

Несмотря на появление новых направлений в ведении больных с этой патологией, вопросы ее лечения еще далеки от окончательного решения. Это обусловлено, прежде всего, сложным пато- и морфогенезом заболевания и индивидуальной чувствительностью организма к различным лечебным воздействиям. До сих пор не получили окончательной оценки методы гормональной терапии, не определена роль негормональных (применение иммуномодуляторов в зависимости от состояния локального иммунитета, фитоэстрогенов, индол-3-карбинола, ТЭС-терапии) и малоинвазивных (абляция эндометрия) методов лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Неясность отдельных патогенетических механизмов, наличие противопоказаний для проведения гормональной терапии, рецидивирующее течение заболевания, нередко отрицательное отношение больных к гормонотерапии и радикальным хирургическим методам лечения, а также органосохраняющее направление в современной медицине обуславливают необходимость углубленного изучения вопросов патогенеза и разработки новых подходов к диагностике и лечению гиперпластических процессов эндометрия.

Цель исследования: определить роль генетических и иммунологических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия без атипии для выбора оптимальных методов терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить ассоциации промоторных генотипов генов ММР-1 {\GZ2G-1607), ММР-3 (5А/6А-600), РА1-1 (40/50-675), МЮТ!*. (С677Т) и уровней экспрессии генов хемокинов и хемокиновых рецепторов с морфологической структурой эндометрия и клиническими проявлениями заболевания у женщин с нарушениями менструального цикла.

2. Исследовать особенности экспрессии гена РТЕЫ у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями и оценить ее значимость для прогноза течения заболевания.

3. Изучить эффективность консервативных методов лечения простой гиперплазии эндометрия без атипии.

4. Разработать методику негормонального лечения простой гиперплазии эндометрия без атипии.

5. Оценить результаты малоинвазивных методов в лечении рецидивирующей простой гиперплазии эндометрия без атипии.

Новизна исследования.

Впервые определено влияние различных полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты, контролирующие коллагенолиз (ММР-1), а также процесс метилирования (МТЕРЯ), на возникновение гиперпластических процессов эндометрия и развитие клинических проявлений заболевания. Установлено отсутствие достоверного снижения уровня экспрессии гена РТЕЫ" при простой гиперплазии эндометрия без атипии, что определяет благоприятный прогноз течения заболевания и позволяет проводить консервативное лечение, в том числе с использованием негормональных и малоинвазивных методов.

Выявлена роль дисбаланса системы хемокинов, являющихся частью местных межклеточных регуляторных структур, как одного из возможных пусковых механизмов развития гиперпластических процессов эндометрия.

Проведена оценка и доказана эффективность различных методов лечения простой гиперплазии эндометрия без атипии (включая негормональные и малоинвазивные методы) в зависимости от возраста, клинических проявлений, длительности заболевания, гормонального фона, генетических и иммунологических факторов. Разработан алгоритм лечения доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия.

Практическая значимость работы.

Изучена роль молекулярно-генетических и иммунологических маркеров в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия для возможности прогнозирования течения заболевания и выбора оптимального метода лечения.

Обоснована целесообразность и определены показания для использования негормональных и малоинвазивных методов в терапии простой гиперплазии эндометрия без атипии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Значимую роль в патогенезе гиперплазии эндометрия играют процессы ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, нарушения метаболизма эстрогенов и экспрессии хемокинов и их рецепторов в ткани эндометрия. Важными механизмами в развитии гиперпластических процессов эндометрия являются изменения генной активности матриксной металлопротеиназы 1-го типа и метилентетрагйдрофолатредуктазы, приводящие прямо или косвенно к модификации межклеточного матрикса, нарушению* обмена эстрогенов и к патологической пролиферации.

2. В клетках с инактивированным геном РТЕЫ наблюдается стимуляция клеточной пролиферации. При простой гиперплазии эндометрия- без атипии отсутствует достоверное снижение уровня экспрессии гена РТЕК1, что подтверждает низкую вероятность развития аденокарциномы эндометрия у этих пациенток и определяет возможность их консервативного лечения.

3. Сочетанное использование ТЭС-терапии и индол-3-карбинола в лечении простой гиперплазии эндометрия без атипии является патогенетически обоснованным и приводит к профилактике рецидивов патологии эндометрия.

4. Метод Грамматикати является эффективным в лечении рецидивирующей простой гиперплазии эндометрия без атипии у женщин с низким овариальным резервом.

Апробация и внедрение результатов исследования.

Материалы диссертации представлены и доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (г. Волгоград, май 2004 г.), на заседании кафедры акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава (апрель 2010 г.), на заседании проблемной комиссии «Сохранение здоровья матери и ребенка» ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава (председатель д.м.н., проф. Репина М.А. от 05 мая 2010 г.), на врачебной конференции СПб ГУЗ «Городская клиническая больница № 31» (апрель 2010 г.), на заседании кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ГОУ ВПО СПб ГМУ им. академика И.П. Павлова Росздрава (апрель 2009 г.).

Результаты, полученные при выполнении работы, используются в учебной деятельности кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава и внедрены в лечебно-диагностический процесс гинекологических отделений Городского центра планирования семьи и репродукции города Санкт-Петербурга, МУЗ «Сертоловская центральная городская больница» и СПб ГУЗ «Городская клиническая больница № 31».

Личный вклад автора в разработку темы.

Автору принадлежит идея работы, основанная на анализе материала комплексного обследования больных с нарушениями менструального цикла. Самостоятельно выявлены значимые в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия без атипии генетические и иммунологические аспекты, на основании оценки факторов риска разработаны схемы патогенетического консервативного лечения больных. Лично проанализированы и обобщены сведения литературы по изучаемой проблеме.

Доля участия автора в анализе и интерпретации лабораторных показателей составляет 90%, в проведении клинических обследований, разработке протокола-опросника, изучении архивных материалов, осуществлении терапевтических мероприятий, статистической обработке полученных данных - 100%. Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнено автором лично.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением сведений о примененных методах обследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 82 отечественных и 67 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 178 страницах, иллюстрированы 35 таблицами и 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кипич, Наталия Владимировна

161 выводы

1. У пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в 92,0% случаев выявлено наличие гипоактивного аллеля Т гена МТИРЯ, что может рассматриваться как маркер рецидивирующего течения заболевания. Достоверное повышение частоты генотипа 20120~Ш1 гена ММР-1 при гиперпластических процессах эндометрия свидетельствует о патогенетической значимости активности генов коллагеназ как одного из факторов, приводящих к гиперплазии эндометрия и метроррагиям.

2. Снижение экспрессии гена ССК-З (рецептора эотаксина-1) в тканях полипов, развивающихся на фоне гиперплазии эндометрия без атипии, свидетельствует об участии системы хемокинов и их рецепторов в возникновении гиперпластических процессов эндометрия.

3. При простой гиперплазии эндометрия без атипии не обнаружено достоверного снижения уровня экспрессии гена РТЕЫ, как и при нормальной структуре эндометрия, что свидетельствует о низкой вероятности развития аденокарциномы эндометрия у этих больных. Отсутствие снижения уровня гена РТЕЫ определяет благоприятный прогноз течения заболевания и позволяет использовать консервативные методы лечения.

4. ТЭС-терапия является патогенетически обоснованным эффективным методом лечения и профилактики простой гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток с нормальным уровнем гена РТЕИ. Частота рецидивов при использовании ТЭС-терапии в лечении простой гиперплазии эндометрия без атипии составила 12,9%, при использовании гормональной терапии -6,7%.

5. Предлагаемая методика сочетанного применения ТЭС-терапии и индол-3-карбинола в лечении простой гиперплазии эндометрия без атипии является патогенетически обоснованной и высокоэффективной, так как рецидивов заболевания не отмечено ни в одном случае.

6. Терапия простой гиперплазии эндометрия без атипии по методу Грамматикати является эффективным способом лечения и профилактики рецидивов заболевания у пациенток с низким овариальным резервом в 95,2% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора адекватной терапии гиперпластических процессов эндометрия без атипии рекомендуется включить исследование овариального резерва, уровня экспрессии гена РТЕКГ, генотипа МТИБЯ в план обследования больных по системе обязательного медицинского страхования.

2. У пациенток с простой гиперплазией эндометрия без атипии при сохранённом овариальном резерве негормональная терапия включает в себя проведение ТЭС-терапии в первый цикл, с последующим назначением индол-3-карбинола в течение 3-6 месяцев.

3. При сохраненном уровне экспрессии гена РТЕЫ, наличии С677Т МТНРЫ у больных с рецидивирующей простой гиперплазией эндометрия без атипии и низком овариальном резерве могут быть использованы малоинвазивные методы лечения, в том числе метод Грамматикати.

163

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кипич, Наталия Владимировна, 2011 год

1. Акмурадова Г.Р., Шишкина Ж.В., Белозеров Т.А. Генетические детерминанты возникновения гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. С. 277-278.

2. Активность матриксных металлопротеиназ ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови у пациенток с гиперплазией эндометрия в периоде перименопаузы / Стрижова Н.В., Соболева Г.М., Ибрагимов А.И., Рейснер Е.А. // Акушерство и гинекология. 2010. № 1. С. 18-19.

3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) М.: Димитрейд График Групп, 2007. 216 с.

4. Бантыш Б.Б. Выявление информативных визуальных факторов по изображениям гистологических препаратов при железистой гиперплазии эндометрия // Вестник новых медицинских технологий. 2006. № 4. С. 17-18.

5. Барышников Ю.А., Шишкин Ю.В. Програмированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал. 1996. № 1. С. 58-61.

6. Бахтияров K.P. Новый подход к лечению патологических состояний полости матки // Новые технологии в акушерстве и гинекологии. М., 1997. С. 19-21.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 463 с.

8. Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. 21 с.

9. Брехман Г.И. Роль экстрагенитальной патологии в генезе некоторых гинекологических заболеваний: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1990. 42 с.

10. Бурлев В.А. Роль ангиогенеза в женской репродуктивной системе // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. С. 340-341.

11. Василевская JI.H. Гинекология. M.: Медицина, 1985. 432 с.

12. Бенедиктова М.Г., Доброхотова Ю.Э., Задонская Ю.Н. Современные аспекты патогенетически обоснованной фармакологической коррекции гиперпластических процессов в эндометрии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. № 1. С. 24-25.

13. Вихляева Е.М., Уварова Е.В., Ищенко И.Г. Опыт применения даназола у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия // Акушерство и гинекология. 1995. № 1. С. 41-44.

14. Вовк И.Б., Задорожная Т.Д., Петербургская В.Ф. Лечение тяжелых форм пубертатных маточных кровотечений с учетом морфологических особенностей рецепторного аппарата эндометрия // Здоровье женщины. 2003. № 1 (13). С. 31-33.

15. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / Каппушева Л.М., Комарова C.B., Ибрагимова З.А., Бреусенко В.Г. // Акушерство и гинекология. 2005. № 6. С. 37-42.

16. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) / Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. СПб., 2000. 235 с.

17. Гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе / Кулаковский В.А., Афанасьев A.A., Жаринова С.М., Ткаченко В.Н. // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. С. 26-27.

18. Дедов И.И. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение: Методическое пособие для врачей. М., 2001. 32 с.

19. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Медицина, 1990. 220 с.

20. Железнов Б.И. Некоторые итоги изучения проблемы предрака эндометрия //Акушерство и гинекология. 1987. № 3. С. 10-17.

21. Заболотных И.И., Лебедев В.П., Заболотных В.А. Использование транскраниального электровоздействия для лечения аллергических заболеваний // Транскраниальная электростимуляция. Экспериментально-клинические исследования. СПб., 1998. С. 515-519.

22. Зайцев H.A. Дисфункциональные маточные кровотечения. Киев, 1972. 231 с.

23. Запорожан В.Н., Хаит О.В., Нагорная В.Ф. Состояние иммунитета у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы //Акушерство и гинекология. 1988. № 3. С. 47-50.

24. Каппушева Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991. 25 с.

25. Каппушева Л.М. Роль электрохирургии в лечении внутриматочной патологии // Лапароскопия и гистероскопия в диагностике илечении гинекологических заболеваний Под ред. В.И. Кулакова, JI.B. Адамян. М., 1998. С. 63-65.

26. Кеворков H.H., Шилов Ю.И., Ширшев C.B. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета. Екатеринбург: УИФ «Наука», 1993. 172 с.

27. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М., 2005. 48 с.

28. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 5-33.

29. Кулагина Н.В. Миома матки: иммунологическая и психосоматическая концепция развития, индивидуальный прогноз и тактика ведения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2008. 49 с.

30. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев O.A. Оперативная гинекология — хирургические энергии. М.: Медицина, 2000. 862 с.

31. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Принципы организации и перспективы эндоскопической хирургии в гинекологии // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М.: НЦ АгиП РАМН, 2001. С. 5-16.

32. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Хирургическая лапароскопия в гинекологии // Акушерство и гинекология. 1995. № 5. С. 3-6.

33. Кустаров В.Н., Лебедев В.П., Трусов C.B. Применение транскраниальной электростимуляции в акушерстве и гинекологии: Учебное пособие. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. 40 с.

34. Кустаров В.Н., Черниченко И.И. Дисфункциональные маточные кровотечения. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 163 с.

35. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 32 с.

36. Марченко Л.А., Александрова Н.В. Роль представителей семейства трансформирующего фактора роста beta в оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников // Гинекология. 2006. Т. 8, № 1. С. 9-10.

37. Мертвецов Н.П., Стефанович Л.Е. Ангиогенин и механизм ангиогенеза. Новосибирск: Наука, 1997. 77 с.

38. Назаренко Т. А., Мишева Н.Г., Франченко Н.Д. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва // Проблемы репродукции. 2005. № 6. С. 12-14.

39. Нефф Е.И., Глухов Е.Ю., Обоскалова Т. А. Термическая баллонная аблация — альтернатива в лечении гиперпластических процессов эндометрия // Журналъ акушерства и женскихъ болезней. 2009. Т. LVIII, Вып. 5. С. 87-88.

40. Никитин А.И. Фитоэстрогены. СПб.: Балтийский институт репродукции человека, 2000. С. 67-78.

41. Новиков B.C. Програмированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. 276 с.

42. Онкология для практикующих врачей: Учебное пособие. М.: Авторская Академия; Товарищество научных изданий КМК, 2009. 632 с.

43. Пашков В.М., Лебедев В.А., Коваленко М.В. Современные представления об этиологии и патогенезе гиперпластических процессов эндометрия // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т. 5, №3. С. 51-59.

44. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акушерство и гинекология. 2000. № 3. С. 5-8.

45. Побединский Н.М., Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. К вопросу о диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. С. 43-44.

46. Прилепская В.Н., Ревазова Ф.С. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена»: клинико-морфологические аспекты // Гинекология. 2003. Т. 5, № 3. С. 104-107.

47. Примак A.B. Метаболизм эстрогенов у женщин (общие представления и клиническая практика) // Эстетическая медицина. 2006. Т. V, №2. С. 208-214.

48. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Карелина С.Н. // Акушерство и гинекология. 2005. № 5. С. 25-29.

49. Репина М.А. Перспективы помощи женщинам в период пери- и постменопаузы // Aqua Vitae. 1997. № 1. С. 30-33.

50. Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде (обзор литературы) // Гинекология. 2004. Т. 6, № 6. С. 296-302.

51. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Постменопауза. Физиология и патология // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. № 2. С. 16-17.

52. Савельева Г.М., Курцер М.А., Азиев О.В. Современные взгляды на некоторые актуальные вопросы лапароскопической хирургии в гинекологии // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. Т. LIV, спецвыпуск. С. 16-18.

53. Савинов В.А. Иммунокоррекция. Брянск, 2001. 30 с.

54. Савицкий Г.А., Герман М.С. Локальная гипергормонемия и некоторые гиперпластические процессы матки. Кишинев: Штиинца, 1987. 143 с.

55. Саидова P.A. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции // Репродуктивное здоровье женщины. 2004. № 1. С. 75-78.

56. Саидова P.A., Федина Е.В., Мищенко А.Л. Значение исследования системы гемостаза для выбора тактики ведения больныхрепродуктивного периода с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия // Естественные и технические науки. 2006. № 3. С. 80-84.

57. Сметник В.П., Карелина С.Н., Самойлова Т.Е. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов альтернатива заместительной гормонотерапии // Акушерство и гинекология. 2001. № 3. С. 10-12.

58. Сметник В .П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2005. 632 с.

59. Состояние щитовидной железы у больных с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами женских половых органов / Руднев C.B., Волобуев А.И., Адамян Л.В., Малышева В.А. // Акушерство и гинекология. 2000. № 2. С. 41-43.

60. Софронов Б.Н., Левин М.Я., Орехова Л.Ю. Основы медицинской иммунологии. СПб.: ПиК, 1997. 163 с.

61. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / Тотолян A.A., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н., Закревская A.B., Зуева Е.Е., Калинина Н.М., Лисицина З.Н. // Медицинская иммунология. 1999. Т. 1, № 5. С. 21-43.

62. Стеблюкова И.А., Бобровская А.Н., Кононова С.Ю. Опыт применения ременса в терапии нарушений менструального цикла и климактерического синдрома // Terra Medica nova. 1998. № 2 (11). С. 20-21.

63. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Осложнения гистероскопии и гистерорезектоскопии: профилактика и лечение // Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1998. С. 132-137.

64. Тагиева A.B. Фитотерапия в гинекологии // Гинекология. 2004. Т. 6, №5. С. 219-222.

65. Татарчук Т.Ф. Принципы применения прогестагенов в гинекологии // Доктор. 2001. № 3. С. 39-42.

66. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1997. 52 с.

67. Факторы риска развития гиперпластических процессов матки / Трубникова Л.И., Демкина C.B., Баландин А.Н., Трубников B.C. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. С. 508-509.

68. Федина Е.В. Значение исследования системы гемостаза для выбора тактики ведения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. 31 с.

69. Федина Е.В., Саидова P.A. Исследование состояния системы гемостаза у женщин с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2006. T. XIII, № 3. С. 55-57.

70. Фунден P.A. Клинико-морфологическая оценка эффективности негормональной терапии дисфункциональных маточных кровотечений: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 2004. 24 с.

71. Хаит О.В. Возрастные изменения показателей иммунного гомеостаза у женщин с сохраненным ритмом менструаций // Акушерство и гинекология. 1989. № 2. С. 61-66.

72. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. 661с.

73. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология. 2004. Т. 5, № 1. С. 9-15.

74. Эндохирургия в лечении начального рака эндометрия /Новикова Е.Г., Саркисов С.Э., Пронин С.М., Новиков B.C. // Вопросы онкологии. 2002. № 4/5. С. 583-587.

75. A comparative analysis of Ki-67, p53, and p21WAFlCIPl expression in tamoxifen associated endometrial carcinomas / Ramondetta L.M., Palazzo J.P., Dunton C.J., Kovatich A.J., Carlson J.A. // Anticancer Res. 1998 Vol. 18, № 6B. P. 4661-4665.

76. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia / Amezcua C.A., Lu J J., Felix J.C., Atasoy P. // Gynecol. Oncol. 2000. Vol. 79, №2. P. 169-176.

77. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium / Bozdogan O., Atasoy P., Frekul S.O., Felix J.C. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2002. Vol. 21, № 4. P. 375-382.

78. Arnao M.B., Sanchez-Bravo J., Acosta M. Indole-3-carbinol as a scavenger of free radicals // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. Vol. 39, № 6. P. 11251134.

79. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / Mutter G.L., Zaino R.J., Baak J.P., Ince T.A. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. Vol. 26, № 2. P. 103-114.

80. Bonneau D., Longy M. Mutations of the human PTEN gene // Hum. Mutat. 2000. Vol. 16, № 2. P. 109-122.

81. Brignall M.S. Prevention and treatment of cancer with indole-3-carbinol // Altern. Med. Rev. 2001. Vol. 6, № 6. P. 580-589.

82. Brosens J.J., Gellersen B. Death or survival progesterone-dependent cell fate decisions in the human endometrial stroma // J. Mol. Endocrinol. 2006. Vol. 36, №3. P. 389-398.

83. Buckley C.H., Fox H. Biopsy Pathology of the Endometrium. 1st ed. N.Y.: Arnold Publ., 2002. 194 p.

84. Curry T.E. Jr., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle //Endocr. Rev. 2003. Vol. 24, № 4. P. 428-465.

85. Efficacy, acceptability and side effects of the levonorgestrel intrauterine system for menorrhagia / Kriplani A., Singh B.M., Lai S., Agarwal N. //Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. Vol. 97, № 3. P. 190-194.

86. Endocrine changes in postmenopausal women after high-dose danazol therapy / Rigano A., Sturlese E., Rigano M., Baviera G. // Panminerva Med. 1999. Vol. 41, №2. P. 139-142.

87. Endometrial hyperplasia: a review / Brun J.L., Descat E., Boubli В., Dallay D. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). Пер. с франц.. 2006. Vol. 35, № 6. P. 542-550.

88. Endometrioid adenocarcinoma treated by hysteroscopic endomyometrial resection / Vilos G.A., Ettler H.C., Edris F., Al-Mubarak A. // J. Minim. Invasive Gynecol. 2007. Vol. 14, № 1. P. 119-122.

89. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women / Goldin B.R., Adlercreutz H., Gorbach S.L., Gorbach T.L. // New Engl. J. Med. 1982. Vol. 307, № 25. P. 1542-1547.

90. Estrogen regulates CCR gene expression and function in T lymphocytes / Mo R., Chen J., Grolleau-Julius A., Murphy H.S., Richardson B.C., Yung R.L. // J. Immunol. 2005. Vol. 174, № 10. P. 6023-6029.

91. Garry R., Erian J., Grochmal S.A. A multi-centre collaborative study into the treatment of menorrhagia by Nd-YAG laser ablation of the endometrium // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. Vol. 98, № 4. P. 357-362.

92. Gene expression profile of leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin-releasing hormone analogue therapy / Chegini N., Verala J., Luo

93. X., Xu J., Williams R.S. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2003. Vol. 10, № 3. p. 161171.

94. Gene expression studies in leiomyomata: new directions for research / Catherino W., Salama A., Potlog-Nahari C., Leppert P., Tsibris J., Segars J. // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22, № 2. P. 83-90.

95. Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding / Garuti G., Sambruni I., Cellani F., Erian J. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1999. Vol. 65, № 1. P. 25-33.

96. Immunobiology. The Immune System in Health and Disease (5th ed.) / Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. N.Y.: Garland Science, 2001.480 p.

97. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells / Meng Q., Yuan F., Goldberg I.D., Rosen E.M., Auborn K., Fan S. // J. Nutr. 2000. Vol. 130, № 12. P. 2927-2931.

98. Johansson N., Ahonen M., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell. Mol. Life Sci. 2000. Vol. 57, № 1. P. 5-15.

99. Lane D.A., Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. Vol. 95, № 5. P. 1517-1532.

100. Levine A.J. The tumour suppressor genes // Annu. Rev. Biochem. 1993. Vol. 62. P. 623-651.

101. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs transcervical endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding / Gupta B., Mittal S., Misra R., Cellani F. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. Vol. 95, № 3. P. 261-266. .

102. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinaiy hydroxylated estrogen metabolites // Altern. Med. Rev. 2002. Vol. 7, № 2. P. 112-129.

103. Maehama T., Dixon J.E. PTEN: a tumour suppressor that functions as a phospholipid phosphatase // Trends Cell Biol. 1999. Vol. 9, № 4. P. 125-128.

104. Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: long-term follow-up / Wildemeersch D., Janssens D., Pylyser K., Mittal S. // Maturitas. 2007. Vol. 57, №2. P. 210-213.

105. Marsden D.E., Hacker N.F. Optimal management of a hyperplasia endometrium // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001. Vol. 15, № 3. P. 393-405.

106. Martineau I., Lacoste E., Gagnon G. Effects of calcium and thrombin on growth factor release from platelet concentration: Kinetics and regulations of endothelial cell proliferation // Biomaterials. 2004. Vol. 25, № 18. P. 4489-4502.

107. Mazur M., Kurman RJ. Diagnosis of Endometrial Biopsies and Curettings: A Practical Approach. 2nd ed. N.Y.: Springer, 2004. 296 p.

108. Molecular identification of latent precancers in histologically normal endometrium / Mutter G.L., Ince T.A., Baak J.P., Kust G.A. // Cancer Res. 2001. Vol. 61, №11. P. 4311-4314.

109. Murillo G., Mehta R.G. Cruciferous vegetables and cancer prevention //Nutr. Cancer. 2001. Vol. 41, №> 1-2. P. 17-28.

110. Pepper M.S. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. Vol. 21, №7. P. 1104-1117.

111. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN /Bell M.C., Crowley-Nowick P., Bradlow H.L., Pereira C. // Gynecol. Oncol. 2000. Vol. 78, № 2. P. 123-129.

112. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Indications and options for endometrial ablation // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, № 5, Suppl. P. S6-S10.

113. Regulation of granulosa cell proliferation and apoptosis during follicular development / Maruo T., Laoag-Fernandes J.B., Takekida S., Kuroboshi H. // Gynecol. Endocrinol. 1999. Vol. 13, № 6. P. 410-419.

114. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor la / Ravi R., Mookerjee B., Bhulwalla Z.M., Dunton C.J. // Genes and Dev. 2000. Vol. 14, № 1. P. 34-44.

115. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in high-risk women with atypical endometrial hyperplasia / Edris F., Vilos G.A., Al-Mubarak A., Ettler H.C. // J. Minim. Invasive Gynecol. 2007. Vol. 14, № 1. P. 6873.

116. Salamonsen L.A., Zhang J., Brasted M. Leukocyte networks and • human endometrial remodelling // J. Reprod. Immunol. 2002. Vol. 57, № 1-2. P. 95-108.

117. Sherman M.E., Bur M.E., Kurman R.J. P53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis // Hum. Pathol. 1995. Vol. 26, № n. p. 1268-1274.

118. Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human endometrial carcinoma / Utsunomiya H., Ito K., Suzuki T., Kitamura T., Kaneko C., Nakata T. Niikura H., Okamura K., Yaegashi N., Sasano H. // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, № 17. P. 5850-5656.

119. Stoner G., Casto B., Ralston S. Development of a multi-organ rat model for evaluating chemopreventive agents: efficacy of indole-3-carbinol // Carcinogenesis. 2002. Vol. 23, № 2. P. 265-272.

120. Sui L., Xie F., Cao B. Management of abnormal uterine hemorrhage with atypical endometrial hyperplasia by transcervical resection of endometrium // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. Vol. 16, № 3. P. 1482-1486.

121. Tashiro H., Isacson C., Levine R. P53 gene mutations are common in uterine serous carcinoma and occur early in their pathogenesis // Am. J. Pathol. 1997. Vol. 150, № 1. P. 177-185.

122. The role of Pipelle Mark II sampling in endometrial disease diagnosis / Polena V., Mergui J.L., Zerat L., Sananes S. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 134, № 2. P. 233-237.

123. Three-dimensional hysterosonography versus hysteroscopy for the detection of intracavitary uterine abnormalities / Makris N., Kalmantis K., Skartados N., Ettler H.C. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. Vol. 97, № 1. P. 6-9.

124. Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathological, clinical morphometric and DNA-cytometric data / Agorastos T., Bontis J., Vakiani A., Verala J. // Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 65, № l.P. 102-114.

125. Uterine balloon therapy under local analgesia: is it the way forward / Abramovich D.R., Amso N., Cullimore J., Parker M. // VII World Congress of Gynecology and Obstetrics. Copenhagen, 1997. P. 22-23.

126. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp / Inagaki N., Ung L., Otani T., Ikeo T. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. Vol. 111, № 2. P. 197-203.

127. Validation of hysteroscopic view in cases of endometrial hyperplasia and cancer in patients with abnormal uterine bleeding / Lasmar R.B., Barrozo P.R., de Oliveira M.A., Kalmantis K. // J. Minim. Invasive Gynecol. 2006. Vol. 13, № 5. P. 409-412.

128. Zhang X., Nothnick W.B. The role and regulation of the uterine matrix metalloproteinase system in menstruating and non-menstruating species // Front. Biosci. 2005. Vol. 10. P. 353-366.

129. Zhou H.E., Nothnick W.B. The relevancy of the matrix metalloproteinase system to the pathophysiology of endometriosis // Front. Biosci. 2005. Vol. 10. P. 569-575.