Клиническое и прогностическое значение поздней дисфункции трансплантата печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Малиновская Юлия Олеговна

• Малиновская Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Малиновская Юлия Олеговна

Введение

Глава I. Нарушение функции трансплантата печени: факторы риска, этиология и варианты течения

1.1. Введение

1.2. Семиотика и дифференциальная диагностика поздней дисфункции трансплантата печени

1.3.Причины и варианты дисфункции трансплантата печени

1.4.Иммуносупрессия и поздняя дисфункция трансплантата печени

1.5. Заключение

Глава II. Материалы и методы

2.1. Случаи, включенные в исследование

2.2.Протокол наблюдения реципиентов после трансплантации печени

2.3. Определение и диагностические критерии поздней дисфункции трансплантата печени

2.4.Лабораторно-инструментальные методы, использованные в работе

2.5.Методы расчета показателей и определения, использованные в работе

2.6. Статистические методы

Глава III. Результаты

3.1. Общая характеристика клинических наблюдений

3.2. Характеристика иммуносупрессивной терапии

3.3. Частота встречаемости поздней дисфункции трансплантата печени и ее этиологических вариантов

3.4. Этиологические варианты поздней дисфункции трансплантата печени

3.5. Клинические варианты и исходы поздней дисфункции трансплантата печени

3.6. Факторы риска поздней дисфункции трансплантата печени

3.7.Алгоритм диагностики и лечения поздней дисфункции трансплантата

печени

Глава IV. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список использованных сокращений

BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer staging system

CMV - cytomegalovirus

EBV - Epstein-Barr virus

HBV - hepatitis B virus

HCV - hepatitis C virus

HEV - hepatitis E virus

LFI - liver frailty index

MELD - Model for End-Stage Liver Disease

SPPB - short physical performance battery test

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ- аспартатаминотрасфераза

ВГН - верхняя граница нормы

ГГТ- гамма-глутамилтранспептидаза

ГКС - глюкокортикостероиды

ГЦР - гепатоцеллюлярный рак

ДСА - донор-специфические антитела

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИКН - ингибиторы кальциневрина

ИРП - ишемически-реперфузионное повреждение

КТ - компьютерная томография

МНО - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПБХ - первичный билиарный холангит

ПБЦ - первичный билиарный холангит

ПВТ - противовирусная терапия ПДТ - поздняя дисфункция трансплантата печени ПНФТ - первично-нефункционирующий трансплантат ПППД - препараты прямого противовирусного действия ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПТЛЗ - посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РДТ - ранняя дисфункция трансплантата печени

ССО - синдром синусоидальной обструкции

ТП - трансплантация печени

УЗИ - ультразвуковое исследование

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

ЦМВ- цитомегаловирус

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и прогностическое значение поздней дисфункции трансплантата печени»

Введение Актуальность

Современные результаты трансплантации печени в Российской федерации, как и во всем мире, в значительной степени обусловлены высоким уровнем хирургической техники и периоперационного лечения, тщательностью отбора пациентов и применением эффективной иммуносупрессивной терапии [5; 6; 7; 19; 48; 91]. Расширение донорских критериев, необходимое для увеличения доступности метода трансплантации в условиях дефицита донорских органов, неизбежно приводит к использованию менее качественных трансплантатов [107]. В связи с этим, диагностика и лечение дисфункции трансплантата является критически важной для достижения высокого уровня выживаемости пациентов, поскольку развитие этого состояния способно привести к утрате трансплантата и смерти реципиента [51; 71; 110].

Многообразие причин и вариантов естественного течения дисфункции пересаженной печени затрудняет своевременную диагностику и негативно влияет на эффективность лечебных мер. Тяжелая или резистентная к терапии дисфункция трансплантата снижает выживаемость больных и обуславливает необходимость выполнения повторной пересадки [19; 40; 48]. По данным анализа летальности более 3000 реципиентов, смерть реципиента наступает по причинам, связанным с трансплантатом, в 20% случаев [40]. Тяжелая прогрессирующая дисфункция трансплантата определяет показания к повторной пересадке печени в 10-19% после первой трансплантации, при этом около половины ретрансплантаций, проводятся в отдаленном послеоперационном периоде, так как они обусловлены развитием ПДТ [19; 58].

Непосредственные результаты трансплантации печени определяются наличием ранней дисфункции трансплантата (РДТ), которая зависит от донорских факторов, операционных событий и факторов реципиента [28; 68; 110] и развитием хирургических осложнений, острым отторжением и др. [23; 69; 87].

Поздняя дисфункция трансплантата (ПДТ) может быть обусловлена множеством причин, в частности иммунологическими, поздними сосудистыми и билиарными осложнениями, вирусным поражением трансплантата, возвратом исходного заболевания, лекарственной токсичностью, стеатогепатитом и другими причинами [34; 39; 51; 58; 61; 71; 113]. Отсутствие четкого определения ПДТ приводит к отсроченной диагностике этого состояния и снижению эффективности лечения.

В зависимости от срока после операции меняется структура причин развития ПДТ. Так реактивация вирусных инфекций чаще всего происходит на сроке около 6-12 недель, поздний тромбоз печеночной артерии на 10 неделе, позднее отторжение - на 12-24 неделе после пересадки [5]. В случае выявления отклонений лабораторных показателей функции печени или появления симптомов печеночной недостаточности показано обширное лабораторно-инструментальное обследование, которое включает в себя множество методов [51; 78; 84].

Необходима разработка оптимального алгоритма обследования, который будет удовлетворять принципам последовательности и полноценности, помогая обнаруживать максимально широкий спектр причин ПДТ, в первую очередь исключая наиболее частые из них наиболее простыми и быстрыми методами. Протокол обследования должен включать необходимый и достаточный набор методов, однако важным представляется персонализация диагностических подходов в зависимости от сроков и факторов риска с целью уменьшения продолжительности и улучшения точности диагностики. Исходя из этого необходимо проведение анализа частоты развития и факторов риска ПДТ и ее вариантов на всех сроках после ТП.

Таким образом актуальным является уточнение определения и диагностических критериев ПДТ, выявление частоты ее вариантов, наличия факторов риска, оценка ее влияния на исходы операций и разработка эффективной тактики обследования пациентов при данном осложнении, что позволит улучшить отдаленные результаты трансплантации печени.

Цель исследования:

определить клиническое и прогностическое значение поздней дисфункции трансплантата печени и пути улучшения отдаленных результатов операций

Задачи исследования:

1. Уточнить определение и диагностические критерии поздней дисфункции трансплантата печени;

2. Определить частоту поздней дисфункции трансплантата печени на различных сроках после пересадки;

3. Выявить этиологические варианты поздней дисфункции трансплантата печени и особенности их клинического течения;

4. Изучить факторы риска развития поздней дисфункции трансплантата печени;

5. Разработать диагностический алгоритм и оптимизировать лечебную тактику при поздней дисфункции трансплантата печени.

Научная новизна

В работе предложены собственное определение поздней дисфункции трансплантата печени и диагностические критерии данного состояния. Разработана классификация ПДТ по этиологическому признаку. Определена частота ПДТ и ее этиологических вариантов на разных сроках после трансплантации печени. Описаны особенности течения разных клинических вариантов поздней дисфункции. Изучено влияние таких факторов риска ПДТ как этиология основного заболевания, хирургические особенности, РДТ, схемы иммуносупрессивной терапии, концентрация иммунодепрессантов в крови. Определена частота развития прогрессирующего тяжелого течения ПДТ, являющегося показанием к ретрансплантации. Сформулирован алгоритм обследования реципиента с признаками ПДТ.

Практическая значимость

По результатам проведения работы установлен необходимый и достаточный спектр диагностических тестов для определения ПДТ. Выявлены факторы риска ПДТ и определена частота вариантов ПДТ на разных сроках после трансплантации, что дает возможность персонализировать протоколы ведения пациентов. Сформулирован алгоритм диагностики ПДТ, что позволит обследовать реципиентов не только в специализированном центре трансплантации, но и в любом оснащенном ЛПУ, сокращая сроки и стоимость диагностики в условиях удаленности реципиентов от центра. В зависимости от варианта ПДТ сформулированы показания к назначению лечения и определены рекомендации. Совокупность этих мер позволит уменьшить риск формирования недостаточности трансплантата и число утрат трансплантатов в отдаленные сроки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Поздняя дисфункция трансплантата печени — это нарушение работы пересаженной печени, которое проявляется изменениями лабораторных показателей или симптомами ухудшения функции печени и манифестирует на различных сроках более 3 месяцев после трансплантации у 64% реципиентов.

2. Существует несколько вариантов этиологии ПДТ, частота которых различается в зависимости от срока после ТП, исходного диагноза, особенностей операции и послеоперационного течения: билиарная, сосудистая, вирусная, иммунная, неясная.

3. На вероятность развития ПДТ и ее вариантов влияют различные факторы риска, действующие в дооперационном периоде (факторы донора и реципиента), во время трансплантации и после нее.

4. Разработанный алгоритм диагностики позволяет оптимизировать процесс обследования реципиента с ПДТ, выбрать соответствующее

этиотропное/патогенетическое лечение, которое позволяет купировать ПДТ в 75% случаев или определить прогноз трансплантата.

5. Обратимая ПДТ не влияет на выживаемость трансплантатов и реципиентов при своевременной диагностике и эффективном лечении.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения хирургии и трансплантации печени ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения трансплантации печени ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Хирургического отделения №1 ГБУ РО «РОКБ», Хирургического отделения трансплантации органов и (или) тканей человека №20 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в планировании исследования, формулировке цели и задач работы, а также в выполнении всех этапов исследования и ведении пациентов. Совместно с соавторами участвовала в написании и подготовке к публикации научных статей по теме диссертационной работы, проводила сбор данных, их статистическую обработку и анализ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 20 января 2022 года на заседании секции ученого совета ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» им. М.Ф. Владимирского .

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на международном конгрессе Европейского общества трансплантологов ESOT 2019 (Копенгаген, Дания, 2019 г), межрегиональной научно-практической конференции «Иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов в Москве и Московской области: актуальное состояние и современные тенденции» (Москва, 2019 г.), межрегиональной научно-практической конференция

«Актуальные вопросы хирургии и трансплантации печени», (Москва, 2019 г), международном виртуальном конгрессе общества трансплантологов TTS 2020 Virtual, XXIV и XXV ежегодном международном конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2019 и 2021 г.), международном виртуальном конгрессе международного общества трансплантации печени ILTS Virtual Congress 2021.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 9 научных работ, из них 5 в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 3 из которых индексируются в Scopus.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, 5 выводов, 6 практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 17 отечественных и 97 зарубежных источников. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

Глава I. Нарушение функции трансплантата печени: факторы риска, этиология и варианты течения

1.1. Введение

Трансплантация печени (ТП) - единственный радикальный метод лечения терминальной стадии хронической или острой патологии печени, ухудшающей прогноз жизни пациентов или значительно снижающей ее качество [13]. Ежегодно в мире выполняется несколько тысяч трансплантаций печени [49; 78; 87]. В Российской Федерации также растет активность центров трансплантации. По сообщению регистра Российского трансплантологического общества в 2019 г. было выполнено 584 ТП [2; 19; 91]. Тяжесть состояния пациентов, существенно влияющая на непосредственные результаты трансплантации, изначально ставила перед специалистами нетривиальные задачи, решение которых позволило значительно снизить периоперационную летальность в наши дни. Достижения в анестезиологическом пособии, хирургической технике и периоперационном ведении обеспечивают сегодня 90-95% выживаемость трансплантатов и реципиентов в раннем периоде после ТП [5; 6; 7; 19; 48; 91]. Эти успехи позволили сместить научный интерес в сторону совершенствования подходов в ведении реципиентов печени на отдаленных сроках.

Нарушение функции пересаженного органа может быть жизнеугрожающим как в первые сутки после операции, так и через много лет наблюдения. Своевременное выявление дисфункции трансплантата и ее причин и последующее эффективное лечение являются ключевыми моментами в предотвращении утраты трансплантата и летального исхода.

Согласно анализу Европейского регистра трансплантации печени более половины ретрансплантаций происходит на сроках более 6 месяцев после операции [19]. Это свидетельствует о большом значении поздней дисфункции трансплантата, как причины его утраты.

Подход к дифференциальному диагнозу дисфункции трансплантата меняется в зависимости от времени, прошедшего с момента операции. В первые часы и дни большую роль играют донорские и операционные факторы, сосудистые и инфекционные осложнения, далее с увеличением послеоперационного срока возрастает частота желчных осложнений, острого отторжения, а на поздних сроках - рецидивов основного заболевания, приобретенных патологий (неалкогольная жировая болезнь и др.), хронических алло- и аутоиммунных процессов [34; 39; 61; 71; 109; 113].

Нарушение функции пересаженной печени на отдаленных сроках часто бывает бессимптомным и проявляется только изменениями лабораторных показателей. Клинические признаки в большинстве случаев присоединяются позже, когда патологический процесс приводит к выраженному фиброзу и снижению белок-синтетической функции трансплантата. Именно поэтому важен регулярный лабораторный мониторинг на любом послеоперационном сроке. Кратность и спектр рутинного обследования реципиента зависят, в первую очередь, от срока наблюдения. Протокол обследования должен включать необходимый и достаточный спектр методов, однако важным представляется персонализация диагностических подходов в зависимости от течения послеоперационного периода и имеющихся факторов риска [34; 47; 78; 94].

Выявление отклонений основных лабораторных показателей функции печени (аминотрасфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), билирубина, протромбина или международного нормализованного отношения (МНО)) является показанием к незамедлительному и полному лабораторному и инструментальному дообследованию, и в некоторых случаях -морфологическому [34; 39; 51; 71]. До сих пор не существует четкого определения того, какой уровень отклонения показателей от нормы влияет на прогноз и требует проведения диагностических и лечебных мероприятий, так же, как и не сформулировано общепринятое определение поздней дисфункции

трансплантата печени (ПДТ). Кроме того не определено влияние ПДТ на прогноз выживаемости трансплантата.

В отличие от формулировки ПДТ, определение ранней дисфункции трансплантата (РДТ) предложенное Kim Olthoff в 2010 году стало общепринятым [110]. Большую роль в развитии этого состояния играют донорские факторы, интраоперационные события и факторы реципиента [28; 68]. На дальнейшее клиническое течение влияют новые события, например тромбоз сосудов, инфекции, отторжение, желчные осложнения и др. Сложной клинической задачей является определение причин дисфункции, сохраняющейся у пациентов с РДТ на сроках от 7 дней до 3 месяцев: является ли она следствием РДТ, ишемически-реперфузионного повреждения или новых осложнений [27; 66; 67; 84; 105]. Также требует изучения вопрос влияния РДТ на частоту дисфункции трансплантата в отдаленном послеоперационном периоде (более 6 месяцев).

Тяжелая и прогрессирующая дисфункция трансплантата приводит к его утрате, то есть необходимости ретрансплантации. Ведущей причиной утраты трансплантата на отдаленных сроках по данным нескольких центров является возврат основного заболевания [58; 61; 109]. Следует отметить, что до появления препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) рецидив вирусного гепатита С вносил основной вклад в структуру негативных исходов, увеличивая риск утраты трансплантата в 11 раз, по данным Rowe и соавт. На втором месте стоит рецидив ПСХ (6-7 кратное увеличение риска) и возврат АИГ (риск утраты в 1,3-1,8 аза выше чем при возврате первичного билиарного холангита - ПБХ). Среди вновь возникших заболеваний одинаково частой причиной ретрансплантации являются хроническое отторжение/идиопатический гепатит трансплантата и тромбоз печеночной артерии, по данным опубликованным Watt и Souza [48; 58; 109].

Выживаемость пациентов после повторных ТП существенно ниже, чем после первой пересадки [19; 114]. Кроме того, существующий дефицит донорских органов ограничивает возможности проведения повторных операций. Сохранение

нормально функционирующего трансплантата печени позволяет не только улучшить выживаемость реципиентов, но и увеличивает количество доступных органов для других нуждающихся в пересадке пациентов.

Таким образом, необходимо уточнение определения и диагностических критериев ПДТ, оценка ее влияния на исходы, изучение вариантов тактики ведения пациентов при данном осложнении, с целью улучшения отдаленных результатов трансплантации печени и снижения количества ретрансплантаций.

1.2. Семиотика и дифференциальная диагностика поздней дисфункции трансплантата печени

Дисфункцию трансплантата печени выявляют при обнаружении отклонений лабораторных показателей цитолиза и холестаза от нормы или клинических признаков нарушения выведения желчи, печеночно-клеточной недостаточности или портальной гипертензии. Клинические проявления дисфункции включают зуд, желтуху, ахоличный кал, печеночную энцефалопатию, асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), снижение продукции желчи (при наличии желчного дренажа), гипогликемию, ацидоз. Но, чаще всего, изменения в анализах наблюдаются без каких-либо симптомов. Более того, отсутствие клинических проявлений не исключает наличия весьма серьезного нарушения функции трансплантата, требующего немедленного установления этиологии и лечения [34; 39; 51; 71; 113].

Остается неясным какой уровень превышения АЛТ и АСТ над верхней границей нормы (ВГН), следует считать диагностическим критерием дисфункции трансплантата и показанием для проведения дообследования. В гепатологической практике принято считать патологическим любое значение трансаминаз выше ВГН, с некоторыми нюансами. Так, согласно международным рекомендациям, при диагностике и назначении лечения хронической ИБУ-инфекции пороговым значением является превышение АЛТ более 2 норм, что требует определения вирусной нагрузки и, возможно, морфологической верификации [46]. Что

касается пациентов с пересаженной печенью, тактика зависит от принятого в центре протокола. Так, например в центре трансплантации клиники Мэйо (Рочестер, США) считают патологическим превышение трансаминаз, ЩФ или общего билирубина более чем в 1,5 раза и выполняют биопсию трансплантата [90]. Бепке1 и соавторы обсуждают такую же отсечку [51].

Диагностика причин дисфункции обязательна, когда при динамическом наблюдении трансаминазы, ферменты холестаза и/или билирубин нарастают или не снижаются [34; 39; 51; 63; 71; 113]. Также, необходимым является рутинное определение показателей белок-синтетической функции печени: альбумина, протромбина, и, при возможности холинэстеразы [47; 78]. Для того, чтобы невыявленное поражение трансплантата не достигло необратимой стадии, нужен регулярный скрининг, то есть протокол обследования и ведения реципиентов после выписки из стационара.

Протокол наблюдения в разных модификациях существует во всех трансплантационных центрах. Необходимость его применения не вызывает сомнений, поскольку протокол позволяет в большинстве случаев диагностировать дисфункцию трансплантата на доклинической стадии, реактивацию вирусных инфекций, нарушение почечной функции, нежелательные явления применения иммунодепрессантов и сопутствующих препаратов, осложнения и сопутствующие заболевания [34; 47; 51; 78; 87].

Спектр и частота исследований в рамках послеоперационного наблюдения варьируют от центра к центру и изменяются с увеличением срока после трансплантации, при появлении осложнений и при изменении терапии. Частота обследования является максимальной в первые дни (каждые 12-24 часа) и постепенно уменьшается с течением времени: 1 раз в неделю до 1 месяца, 1 раз в месяц до 6 месяца. Если состояние пациента стабильно и функция трансплантата удовлетворительная, большинство центров назначают плановые визиты 1 раз в 3 месяца после 1 года, в остальных случаях - так часто, как это необходимо [34; 47; 51; 78]. При отмене или резком снижении иммуносупрессии, назначении

препаратов, влияющих на метаболизм иммунодепрессантов, концентрацию последних и функцию трансплантата рекомендуют мониторировать часто, вплоть до ежедневного контроля [94].

На любом сроке при визите пациента проводится анализ уровня трансаминаз, ЩФ, ГГТ, билирубина, протромбина, альбумина, креатинина, глюкозы, концентрации иммунодепрессанта (такролимуса или циклоспорина) в крови и общий анализ крови. Рутинный протокол включает в себя также определение виремии цитомегаловируса (СМУ), вируса Эпштейна-Барр, вирусов гепатита (или проведение скрининга), гиперхолестеринемии, гиперурикемии, нарушения толерантности к глюкозе, которое проводится регулярно, но с меньшей частотой, чем определение параметров функции трансплантата. Инструментальные методы исследования также используются протокольно для скрининга возможных осложнений и вновь возникающих заболеваний: ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерометрией кровотока по магистральным сосудам, компьютерная или магнитно-резонансная томография (чаще с целью исключения рецидива ГЦР), эзофагогастродуоденоскопия (скрининг рака желудка, мониторинг ВРВП). Инвазивные методы (биопсия печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) в рутинном протоколе присутствуют не во всех центрах и вопрос введения этих методов в план наблюдения продолжает обсуждаться [47; 51; 71; 78; 80; 84; 87; 113].

Дифференциальная диагностика причин дисфункции трансплантата должна учитывать 3 важных параметра: срок после операции, анамнез (донора и реципиента) и особенности операции.

Вероятность манифестации вариантов дисфункции пересаженной печени на разных сроках обусловлена их патофизиологией. Те осложнения, которые вызваны донорскими и операционными факторами возникают в первые часы и дни после операции, а те, к которым приводит длительно текущий патологический процесс, развиваются спустя месяцы или годы. В случае, если вмешивается сопутствующая причина, развитие осложнения может быть не

связано со сроком после операции, однако, чаще всего, наблюдаются определенные закономерности (Рисунок 1).

•ПНФТ 5-10% • Тромбоз артерии 5-7% • Возврат основного заболевания 5-100%

•РДТ 5-30% • Желчный затек 4-10% (HCV, HBV, АИГ, ПБХ, алкоголь, НАЖБП...)

• Small-for- size • Стриктура холедоха 10-25% • Желчные осложнения 10-25%

10-30% (стриктуры, холедохолитиаз, сладж, дисфункция с [>. Одди)

• Острое отторжение • Иммунное поражение: 5-20%

• Инфекция (сепсис) 5-20%

(хроническое, острое отторжение, перивенулит.

• Синдром синусоидальной плазмаклеточный, идиопатическин гепатит, ABO..

обструкции (ССО) • Поздний тромбоз артерии 2-3%

•НВУ 2-5% • Ишемическая холангиопатия (неанастомотические

• СМУ 2-5% стриктуры)

• НЕУ 1% • Тромбоз воротной вены 7%

• Нарушение венозного оттока • De novo: HBV, НАЖБП, АИГ

• Лекарственный гепатит • Лекарственный гепатит *

• Неизвестная причина • Неизвестная причина 20%

I—I-1-1-1->

Тх День 1 ... День 30 ... 1 год ... 5 лет

Рисунок 1. Частота осложнений трансплантации печени в зависимости от срока после операции [34; 39; 48; 51; 61; 69; 71; 109; 110; 113].

Анамнез донора включает результаты вирусологического исследования (антиHBcore, антиCMV), данные «нулевой» биопсии трансплантата (макровезикулярный стеатоз), тип донора (донор со смертью мозга, с небьющимся сердцем, живой донор). Особенности хирургической операции необходимо учитывать при определении риска развития тромбоза печеночной артерии, нарушений венозного оттока, желчных затеков и стриктур. Использование части печени (split, reduced size, трансплантация от живого донора) также несет риски билиарных и сосудистых осложнений. Пролонгированное время тепловой и холодовой ишемии увеличивает вероятность развития РДТ, внепеченочного и внутрипеченочного холестаза [30; 31; 52; 62; 63; 69; 82; 87; 111].

В анамнезе реципиента важна этиология заболевания, послужившего показанием к трансплантации, предыдущие и послеоперационные осложнения, схема и история модификации иммуносупрессивной терапии, приверженность к

ней, прием дополнительных лекарственных средств, витаминов, биологически активных добавок, сопутствующие заболевания [20; 23; 34; 53; 64; 70; 76; 94; 100; 106; 109].

Анализ этих данных позволяет выделить группы риска, сузить спектр возможных причин дисфункции и исключить ненужные исследования, что ускоряет установление диагноза.

Билиарная гипертензия, обнаруженная при ультразвуковом исследовании, является показанием к проведению холангиопанкреатографии. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) имеет преимущества как чувствительный и специфичный метод неинвазивной бесконтрастной диагностики. Эндоскопическая холангиопанкреатография (ЭРХПГ) показана как лечебно-диагностическая процедура и выполняется при составленном плане лечения. После подтверждения диагноза с помощью контрастирования желчных протоков и уточнения уровня стриктуры проводится соответствующая манипуляция [27; 81]. При диагностике стриктур важным моментом является исключение нарушений артериального кровотока потому, что причиной развития стриктуры может быть артериальная ишемия [27; 105]. Важно отметить, что отсутствие расширения желчных протоков на УЗИ не исключает наличия билиарных стриктур, поскольку выраженная дилатация может отсутствовать при стриктурах в области желчного анастомоза в 60% случаев и в большинстве случаев при неанастомотических стриктурах. Поэтому при клинических проявлениях холестаза/холангита, несмотря на нормальную картину на УЗИ показано выполнение МРХПГ [31; 80].

Нарушение кровотока по печеночной артерии, изменение скорости кровотока, тромботические массы в просвете воротной и печеночных вен и подозрение на сужение устьев печеночных вен, нарастание количества асцитической жидкости являются показанием к томографии с контрастом [37; 56; 73; 111]. Выбор метода исследования (КТ или МРТ) определяется возможностями специалистов лучевой диагностики в отношении визуализации сосудов [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малиновская Юлия Олеговна, 2022 год

Список литературы

1. Билиарные осложнения после ортотопической трансплантации печени / В. А. Гуляев, М. Ш. Хубутия, О. Д. Олисов, М. С. Новрузбеков // Анналы хирургии. -2013. - № 4. - С. 17.

2. Готье С. В. Донорство и трансплантация органов в российской федерации в 2019 году XII сообщение регистра российского трансплантологического общества / С. В. Готье, С. М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. - № 2. - С. 8-34.

3. Ильинский И. М. Неалкогольная жировая болезнь печени - быстро растущее показание к трансплантации печени в современном мире / И. М. Ильинский, О. М. Цирульникова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. -Т. 21. - № 3. - С. 127-140.

4. Кокина К. Ю. Результаты трансплантации печени в эпоху современной противовирусной терапии гепатита С / К. Ю. Кокина, Ю. О. Малиновская, Я. Г. Мойсюк // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23(1). - С. 15-23.

5. Опыт 100 трансплантаций трупной печени в одном центре / С. В. Готье, Я. Г. Мойсюк, В. Н. Попцов [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - Т. 14. - № 1. - С. 6-14.

6. Опыт 500 трансплантаций трупной печени / М. Ш. Хубутия, М. С. Новрузбеков, К. Н. Луцык [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2018. - Т. 20. - С. 70.

7. Отдаленные результаты трансплантации трупной печени / С. В. Готье, Я. Г. Мойсюк, В. Н. Попцов [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 16. - № 3. - С. 45-53.

8. Рентгенэндоваскулярные вмешательства в коррекции артериальных осложнений после ортотопической трансплантации печени / А. В. Моисеенко, А. А. Поликарпов, П. Г. Таразов [и др.] // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2021. - Т. 15. - № 1. - С. 51-58.

9. Современные тенденции в лечении гепатита С до и после трансплантации печени / В. Е. Сюткин, П. О. Богомолов, М. С. Новрузбеков [и др.] // Инфекционные болезни. - 2020. - Т. 18. - № 2. - С. 5-13.

10. Сюткин В. Е. Терапия возвратного гепатита С после трансплантации печени препаратами прямого противовирусного действия: Опыт трёх российских центров / В. Е. Сюткин, Е. Н. Бессонова, М. Н. Давыденко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2018. - Т. 23. - № 1. - С. 4-14.

11. Сюткин В. Е. Биомаркеры толерантности и иммунологический мониторинг при трансплантации печени / В. Е. Сюткин, Н. В. Боровкова, М. С. Новрузбеков // Трансплантология. - 2020. - Т. 12. - № 2. - С. 126-134.

12. Сюткин В. Е. Противовирусная терапия инфекции НСУ в безинтерфероновую эру: Лечить больных с декомпенсированным циррозом до трансплантации печени или с возвратной инфекцией трансплантата? / В. Е. Сюткин, А. Б. Федин // Инфекционные болезни. - 2017. - Т. 15. - № 1. - С. 48-54.

13. Трансплантация печени как радикальный метод лечения конечных стадий заболеваний печени / М. Ш. Хубутия, А. В. Чжао, К. Р. Джаграев [и др.] // Практическая медицина. - 2010. - Т. 47. - № 8. - С. 13-19.

14. Увеличит ли аппаратная перфузия печени количество донорских органов, пригодных для трансплантации? / В. А. Гуляев, С. В. Журавель, М. С. Новрузбеков [и др.] // Трансплантология. - 2018. - Т. 10. - № 4. - С. 308-326.

15. Хубутия М. Ш. Лечение гепатита С без использования препаратов интерферона у больных, перенесших трансплантацию печени / М. Ш. Хубутия, В. Е. Сюткин // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 3. - С. 83-88.

16. Эндоскопические транспапиллярные вмешательства в диагностике и лечении билиарных осложнений у больных после ортотопической трансплантации печени / М. Ш. Хубутия, А. В. Чжао, Е. А. Солдатов [и др.] // Трансплантология. - 2010. -Т. 3. - № 4. - С. 27-32.

17. Эффективность вакцинации против гепатита В у больных, ожидающих трансплантацию печени, в профилактике развития НВУ-инфекции трансплантата

de novo / В. Е. Сюткин, О. И. Андрейцева, А. А. Салиенко, А. В. Чжао // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. -Т. 20. - № 2. - С. 20-24.

18. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection / A. J. Demetris, C. Bellamy, S. G. Hubscher [и др.] // Am J Transplant. - 2016. - Т. 16. - № 10. - С. 2816-2835.

19. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation / R. Adam, V. Karam, V. Cailliez [и др.] // Transpl Int. - 2018. - Т. 31. - № 12. - С. 1293-1317.

20. ABO-Incompatible Adult Living Donor Liver Transplantation Under the Desensitization Protocol With Rituximab / G. W. Song, S. G. Lee, S. Hwang [и др.] // Am J Transplant. - 2016. - Т. 16. - № 1. - С. 157-70.

21. Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know / N. S. Choudhary, S. Saigal, R. K. Bansal [и др.] // J Clin Exp Hepatol. -2017. - Т. 7. - № 4. - С. 358-366.

22. Acute Rejection Increases Risk of Graft Failure and Death in Recent Liver Transplant Recipients / J. Levitsky, D. Goldberg, A. R. Smith [и др.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Т. 15. - № 4. - С. 584-593 e2.

23. Advancing Transplantation: New Questions, New Possibilities in Kidney and Liver Transplantation / J. Wadstrom, B. G. Ericzon, P. F. Halloran [и др.] // Transplantation.

- 2017. - Т. 101 Suppl 2S. - С. S1-S41.

24. Algarni A. A. Anticoagulation and antiplatelets as prophylaxis for hepatic artery thrombosis after liver transplantation / A. A. Algarni, M. M. Mourad, S. R. Bramhall // World J Hepatol. - 2015. - Т. 7. - № 9. - С. 1238-43.

25. Association of hepatic artery stenosis and biliary strictures in liver transplant recipients / S. Dacha, A. Barad, J. Martin, J. Levitsky // Liver Transpl. - 2011. - Т. 17.

- № 7. - С. 849-54.

26. Automated Reminders and Physician Notification to Promote Immunosuppression Adherence Among Kidney Transplant Recipients: A Randomized Trial / P. P. Reese, R.

D. Bloom, J. Trofe-Clark [h gp.] // Am J Kidney Dis. - 2017. - T. 69. - № 3. - C. 400409.

27. Balderramo D. Current management of biliary complications after liver transplantation: emphasis on endoscopic therapy / D. Balderramo, M. Navasa, A. Cardenas // Gastroenterol Hepatol. - 2011. - T. 34. - № 2. - C. 107-15.

28. Bastos-Neves D. Risk factors, surgical complications and graft survival in liver transplant recipients with early allograft dysfunction / D. Bastos-Neves, P. R. O. Salvalaggio, M. D. Almeida // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2019. - T. 18. - № 5. -

C. 423-429.

29. Bergan S. Drug target molecules to guide immunosuppression / S. Bergan, S. Bremer, N. T. Vethe // Clin Biochem. - 2016. - T. 49. - № 4-5. - C. 411-8.

30. Biliary Complications After Liver Transplantation: Incidence, Risk Factors and Impact on Patient and Graft Survival / G. A. Mejia, C. Olarte-Parra, A. Pedraza [h gp.] // Transplant Proc. - 2016. - T. 48. - № 2. - C. 665-8.

31. Biliary complications after liver transplantation: old problems and new challenges /

D. Seehofer, D. Eurich, W. Veltzke-Schlieker, P. Neuhaus // Am J Transplant. - 2013. -T. 13. - № 2. - C. 253-65.

32. Biopsy-proven acute cellular rejection as an efficacy endpoint of randomized trials in liver transplantation: a systematic review and critical appraisal / M. Rodriguez-Peralvarez, J. M. Rico-Juri, E. Tsochatzis [h gp.] // Transpl Int. - 2016. - T. 29. - № 9.

- C. 961-73.

33. Burra P. NAFLD and liver transplantation: Disease burden, current management and future challenges / P. Burra, C. Becchetti, G. Germani // JHEP Rep. - 2020. - T. 2.

- № 6. - C. 100192.

34. Care of the liver transplant patient / M. Bhat, S. Al-Busafi, M. Deschenes, P. Ghali // Can J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - T. 28. - № 4. - C. 213-9.

35. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury / G. P. Aithal, P. B. Watkins, R. J. Andrade [h gp.] // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - T. 89. -№ 6. - C. 806-15.

36. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ / A. O. Ojo, P. J. Held, F. K. Port [h gp.] // N Engl J Med. - 2003. - T. 349. - № 10. - C. 931-40.

37. Complications after endovascular treatment of hepatic artery stenosis after liver transplantation / L. E. Goldsmith, K. Wiebke, J. Seal [h gp.] // J Vasc Surg. - 2017. -T. 66. - № 5. - C. 1488-1496.

38. Current understanding and management of splenic steal syndrome after liver transplant: A systematic review / C. Li, B. Kapoor, E. Moon [h gp.] // Transplant Rev (Orlando). - 2017. - T. 31. - № 3. - C. 188-192.

39. Desai M. Chronic liver allograft dysfunction / M. Desai, J. Neuberger // Transplant Proc. - 2009. - T. 41. - № 2. - C. 773-6.

40. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study / F. Aberg, M. Gissler, T. H. Karlsen [h gp.] // Hepatology. - 2015. - T. 61. - № 2. - C. 668-77.

41. Donor-Specific Anti-HLA Antibodies and Endothelial C4d Deposition-Association With Chronic Liver Allograft Failure / S. Iacob, V. R. Cicinnati, M. Lindemann [h gp.] // Transplantation. - 2015. - T. 99. - № 9. - C. 1869-75.

42. Drug-induced liver injury after liver transplantation / M. Jimenez-Perez, R. Gonzalez-Grande, M. Garcia-Cortes, R. J. Andrade // Liver Transpl. - 2020.

43. Early allograft dysfunction after liver transplantation: an intermediate outcome measure for targeted improvements / D. D. Lee, K. P. Croome, J. A. Shalev [ h gp.] // Ann Hepatol. - 2016. - T. 15. - № 1. - C. 53-60.

44. Early tacrolimus exposure after liver transplantation: relationship with moderate/severe acute rejection and long-term outcome / M. Rodriguez-Peralvarez, G. Germani, V. Papastergiou [h gp.] // J Hepatol. - 2013. - T. 58. - № 2. - C. 262-70.

45. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series() / European Association for the Study of the Liver, C. Clinical Practice Guidelines Panel, Easl Governing Board representative, members Panel // J Hepatol. - 2020. - T. 73. -№ 5. - C. 1170-1218.

46. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection / European Association for the Study of the Liver // J Hepatol. - 2017. - T. 67. - № 2. - C. 370-398.

47. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation / European Association for the Study of the Liver // J Hepatol. - 2016. - T. 64. - № 2. - C. 433-485.

48. Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study / K. D. Watt, R. A. Pedersen, W. K. Kremers [h gp.] // Am J Transplant. - 2010. - T. 10. - № 6. - C. 1420-7.

49. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR) / R. Adam, V. Karam, V. Delvart [ h gp.] // J Hepatol. - 2012. - T. 57. - № 3. - C. 675-88.

50. Fan C. Q. Sinusoidal obstruction syndrome (hepatic veno-occlusive disease) / C. Q. Fan, J. M. Crawford // J Clin Exp Hepatol. - 2014. - T. 4. - № 4. - C. 332-46.

51. Fenkel J. M. Management of the Liver Transplant Recipient: Approach to Allograft Dysfunction / J. M. Fenkel, D. L. Halegoua-DeMarzio // Med Clin North Am. - 2016. -T. 100. - № 3. - C. 477-86.

52. Fishman J. A. Infection in organ transplantation: risk factors and evolving patterns of infection / J. A. Fishman, N. C. Issa // Infect Dis Clin North Am. - 2010. - T. 24. -№ 2. - C. 273-83.

53. Frequency, clinical presentation, and outcomes of drug-induced liver injury after liver transplantation / S. Sembera, C. Lammert, J. A. Talwalkar [h gp.] // Liver Transpl. - 2012. - T. 18. - № 7. - C. 803-10.

54. Functional Immune Anatomy of the Liver-As an Allograft / A. J. Demetris, C. O. Bellamy, C. R. Gandhi [h gp.] // Am J Transplant. - 2016. - T. 16. - № 6. - C. 1653-80.

55. Greenstein S. Compliance and noncompliance in patients with a functioning renal transplant: a multicenter study / S. Greenstein, B. Siegal // Transplantation. - 1998. -T. 66. - № 12. - C. 1718-26.

56. Hepatic artery thrombosis after adult liver transplantation / B. J. Stange, M. Glanemann, N. C. Nuessler [h gp.] // Liver Transpl. - 2003. - T. 9. - № 6. - C. 612-20.

57. Hepatitis C virus and liver transplantation: where do we stand? / P. Burra, E. De Martin, A. Zanetto [h gp.] // Transpl Int. - 2016. - T. 29. - № 2. - C. 135-52.

58. Histopathology of 460 liver allografts removed at retransplantation: A shift in disease patterns over 27 years / L. Neves Souza, R. B. de Martino, A. Sanchez-Fueyo [h gp.] // Clin Transplant. - 2018. - T. 32. - № 4. - C. e13227.

59. HLA-DR Mismatch and Black Race Are Associated With Recurrent Autoimmune Hepatitis After Liver Transplantation / M. McCabe, N. Rush, C. Lammert [h gp.] // Transplant Direct. - 2021. - T. 7. - № 7. - C. e714.

60. Hogen R. Antibody-mediated rejection: what is the clinical relevance? / R. Hogen, J. DiNorcia, K. Dhanireddy // Curr Opin Organ Transplant. - 2017. - T. 22. - № 2. -C. 97-104.

61. Hubscher S. G. What is the long-term outcome of the liver allograft? / S. G. Hubscher // J Hepatol. - 2011. - T. 55. - № 3. - C. 702-717.

62. Impact of machine perfusion of the liver on post-transplant biliary complications: A systematic review / Y. L. Boteon, A. P. Boteon, J. Attard [h gp.] // World J Transplant. - 2018. - T. 8. - № 6. - C. 220-231.

63. Incidence and risk factors for the development of prolonged and severe intrahepatic cholestasis after liver transplantation / G. Fusai, P. Dhaliwal, N. Rolando [h gp.] // Liver Transpl. - 2006. - T. 12. - № 11. - C. 1626-33.

64. Incidence and Risks for Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis Post-liver Transplant: Systematic Review and Meta-analysis / N. Saeed, L. Glass, P. Sharma [h gp.] // Transplantation. - 2019. - T. 103. - № 11. - C. e345-e354.

65. International Liver Transplantation Society Consensus Statement on Immunosuppression in Liver Transplant Recipients / M. Charlton, J. Levitsky, B. Aqel [h gp.] // Transplantation. - 2018. - T. 102. - № 5. - C. 727-743.

66. Ischaemia reperfusion injury in liver transplantation: Cellular and molecular mechanisms / W. A. Dar, E. Sullivan, J. S. Bynon [h gp.] // Liver Int. - 2019. - T. 39. -№ 5. - C. 788-801.

67. Ischaemia-reperfusion injury in liver transplantation--from bench to bedside / Y. Zhai, H. Petrowsky, J. C. Hong [h gp.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. -T. 10. - № 2. - C. 79-89.

68. Ischemia-reperfusion injury and its relationship with early allograft dysfunction in liver transplant patients / T. Ito, B. V. Naini, D. Markovic [h gp.] // Am J Transplant. -2021. - T. 21. - № 2. - C. 614-625.

69. Itri J. N. Hepatic transplantation: postoperative complications / J. N. Itri, M. T. Heller, M. E. Tublin // Abdom Imaging. - 2013. - T. 38. - № 6. - C. 1300-33.

70. Kerkar N. «De novo» and «recurrent» autoimmune hepatitis after liver transplantation: A comprehensive review / N. Kerkar, G. Yanni // J Autoimmun. -2016. - T. 66. - C. 17-24.

71. Kok B. Graft Dysfunction and Management in Liver Transplantation / B. Kok, V. Dong, C. J. Karvellas // Crit Care Clin. - 2019. - T. 35. - № 1. - C. 117-133.

72. Late acute rejection in liver transplant: a systematic review / L. S. Nacif, R. S. Pinheiro, R. A. Pecora [h gp.] // Arq Bras Cir Dig. - 2015. - T. 28. - № 3. - C. 212-5.

73. Late hepaticartery thrombosis after liver transplantation: which strategy? A singlecenter retrospective study / R. Capelli, M. A. Allard, O. Ciacio [h gp.] // Transpl Int. -2019. - T. 32. - № 5. - C. 473-480.

74. Lee M. Evaluation of histologic changes in the livers of patients with early and late hepatic artery thrombosis / M. Lee, D. Agostini-Vulaj, R. S. Gonzalez // Hum Pathol. -2019. - T. 90. - C. 8-13.

75. Lee M. Antibody-Mediated Rejection After Liver Transplant / M. Lee // Gastroenterol Clin North Am. - 2017. - T. 46. - № 2. - C. 297-309.

76. Lieber S. R. Non-adherence and graft failure in adult liver transplant recipients / S. R. Lieber, M. L. Volk // Dig Dis Sci. - 2013. - T. 58. - № 3. - C. 824-34.

77. Liver biopsy interpretation for causes of late liver allograft dysfunction / A. J. Demetris, O. Adeyi, C. O. Bellamy [h gp.] // Hepatology. - 2006. - T. 44. - № 2. -C. 489-501.

78. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the

American Society of Transplantation / M. R. Lucey, N. Terrault, L. Ojo [h gp.] // Liver Transpl. - 2013. - T. 19. - № 1. - C. 3-26.

79. Longterm Survival After Liver Transplantation for Autoimmune Hepatitis: Results From the European Liver Transplant Registry / M. Heinemann, R. Adam, M. Berenguer [h gp.] // Liver Transpl. - 2020. - T. 26. - № 7. - C. 866-877.

80. Lorenz J. M. The Role of Interventional Radiology in the Multidisciplinary Management of Biliary Complications After Liver Transplantation / J. M. Lorenz // Tech Vasc Interv Radiol. - 2015. - T. 18. - № 4. - C. 266-75.

81. Macias-Gomez C. Endoscopic management of biliary complications after liver transplantation: An evidence-based review / C. Macias-Gomez, J. M. Dumonceau // World J Gastrointest Endosc. - 2015. - T. 7. - № 6. - C. 606-16.

82. Management of portal venous complications after liver transplantation / D. H. Woo, J. M. Laberge, R. L. Gordon [h gp.] // Tech Vasc Interv Radiol. - 2007. - T. 10. - № 3.

- C. 233-9.

83. Management of Recurrent and De Novo NAFLD/NASH After Liver Transplantation / G. Germani, M. Laryea, L. Rubbia-Brandt [h gp.] // Transplantation. -2019. - T. 103. - № 1. - C. 57-67.

84. Mason A. L. Systematic investigation of elevated cholestatic enzymes during the third posttransplant month / A. L. Mason, A. J. Montano-Loza // Liver Transpl. - 2013.

- T. 19 Suppl 2. - C. S23-30.

85. Molecular detection of hepatitis E virus (HEV) in liver biopsies after liver transplantation / U. Protzer, F. Bohm, T. Longerich [h gp.] // Mod Pathol. - 2015. -T. 28. - № 4. - C. 523-32.

86. Naini B. V. Liver Transplant Pathology: Review of Challenging Diagnostic Situations / B. V. Naini, C. R. Lassman // Surg Pathol Clin. - 2013. - T. 6. - № 2. -C. 277-93.

87. Neuberger J. An update on liver transplantation: A critical review / J. Neuberger // J Autoimmun. - 2016. - T. 66. - C. 51-9.

88. Non-adherence to immunosuppressive medications in kidney transplantation: intent vs. forgetfulness and clinical markers of medication intake / K. Griva, A. Davenport, M. Harrison, S. P. Newman // Ann Behav Med. - 2012. - T. 44. - № 1. - C. 85-93.

89. Normothermic Machine Perfusion (NMP) of the Liver as a Platform for Therapeutic Interventions during Ex-Vivo Liver Preservation: A Review / F. Dengu, S. H. Abbas, G. Ebeling, D. Nasralla // J Clin Med. - 2020. - T. 9. - № 4.

90. Not All Cellular Rejections Are the Same: Differences in Early and Late Hepatic Allograft Rejection / C. C. Jadlowiec, P. E. Morgan, A. K. Nehra [h gp.] // Liver Transpl. - 2019. - T. 25. - № 3. - C. 425-435.

91. OPTN/SRTR 2019 Annual Data Report: Liver / A. J. Kwong, W. R. Kim, J. R. Lake [h gp.] // Am J Transplant. - 2021. - T. 21 Suppl 2. - C. 208-315.

92. Outcomes of liver transplantation for non-alcoholic steatohepatitis: A European Liver Transplant Registry study / D. Haldar, B. Kern, J. Hodson [h gp.] // J Hepatol. -2019. - T. 71. - № 2. - C. 313-322.

93. Post-Liver Transplantation Sinusoidal Obstruction Syndrome With Refractory Ascites Induced by Mycophenolate Mofetil / E. Poli, I. Kounis, C. Guettier [ h gp.] // Hepatology. - 2020. - T. 71. - № 4. - C. 1508-1510.

94. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group / J. M. Neuberger, W. O. Bechstein, D. R. Kuypers [h gp.] // Transplantation. - 2017. -T. 101. - № 4S Suppl 2. - C. S1-S56.

95. Primary Stent Placement for Hepatic Artery Stenosis After Liver Transplantation: Improving Primary Patency and Reintervention Rates / A. Sarwar, C. Chen, K. Khwaja [h gp.] // Liver Transpl. - 2018. - T. 24. - № 10. - C. 1377-1383.

96. Prospective, single-centre, randomised controlled trial to evaluate the efficacy and safety of ischaemia-free liver transplantation (IFLT) in the treatment of end-stage liver disease / C. Huang, S. Huang, Y. Tang [h gp.] // BMJ Open. - 2020. - T. 10. - № 5. -C. e035374.

97. Rath T. Tacrolimus in transplant rejection / T. Rath // Expert Opin Pharmacother. -2013. - T. 14. - № 1. - C. 115-22.

98. Reactivation of hepatitis B after liver transplantation: Current knowledge, molecular mechanisms and implications in management / R. Chauhan, S. Lingala, C. Gadiparthi [h gp.] // World J Hepatol. - 2018. - T. 10. - № 3. - C. 352-370.

99. Recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation - analysing the European Liver Transplant Registry and beyond / T. Visseren, N. S. Erler, W. G. Polak [h gp.] // Transpl Int. - 2021. - T. 34. - № 8. - C. 1455-1467.

100. Recurrent and De Novo Autoimmune Hepatitis / G. Stirnimann, M. Ebadi, A. J. Czaja, A. J. Montano-Loza // Liver Transpl. - 2019. - T. 25. - № 1. - C. 152-166.

101. Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients Receiving Different Prolonged-Release Tacrolimus Regimens-The DIAMOND Study / P. TruneCka, J. Klempnauer, W. O. Bechstein [h gp.] // Am J Transplant. - 2015. - T. 15. - № 7. -C. 1843-54.

102. Rethinking de novo immune hepatitis, an old concept for liver allograft rejection: Relevance of glutathione S-transferase T1 mismatch / I. Aguilera, E. Aguado-Dominguez, J. M. Sousa, A. Nunez-Roldan // World J Gastroenterol. - 2018. - T. 24. -№ 29. - C. 3239-3249.

103. Reversible sinusoidal obstruction syndrome associated with tacrolimus following liver transplantation / T. Shen, X. W. Feng, L. Geng, S. S. Zheng // World J Gastroenterol. - 2015. - T. 21. - № 20. - C. 6422-6.

104. Schlegel A. Impact of Machine Perfusion on Biliary Complications after Liver Transplantation / A. Schlegel, P. Dutkowski // Int J Mol Sci. - 2018. - T. 19. - № 11.

105. Severe Unresolved Cholestasis Due to Unknown Etiology Leading to Early Allograft Failure Within the First 3 Months of Liver Transplantation / R. Angelico, U. A. Gerlach, B. K. Gunson [h gp.] // Transplantation. - 2018. - T. 102. - № 8. -C. 1307-1315.

106. Shuker N. Intra-patient variability in tacrolimus exposure: causes, consequences for clinical management / N. Shuker, T. van Gelder, D. A. Hesselink // Transplant Rev (Orlando). - 2015. - T. 29. - № 2. - C. 78-84.

107. Steatosis in Liver Transplantation: Current Limitations and Future Strategies / I. Linares, M. Hamar, N. Selzner, M. Selzner // Transplantation. - 2019. - T. 103. - № 1. - C. 78-90.

108. Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation / A. J. Montano-Loza, R. A. Bhanji, S. Wasilenko, A. L. Mason // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - T. 45. - № 4. - C. 485-500.

109. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience / I. A. Rowe, K. Webb, B. K. Gunson [h gp.] // Transpl Int. -2008. - T. 21. - № 5. - C. 459-65.

110. Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors / K. M. Olthoff, L. Kulik, B. Samstein [ h gp.] // Liver Transpl. - 2010. - T. 16. - № 8. - C. 943-9.

111. Venous complications after orthotopic liver transplantation / U. Settmacher, N. C. Nussler, M. Glanemann [h gp.] // Clin Transplant. - 2000. - T. 14. - № 3. - C. 235-41.

112. Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations: A 2019 Update / E. J. Smolders, A. M. E. Jansen, P. G. J. Ter Horst [h gp.] // Clin Pharmacokinet. - 2019. - T. 58. - № 10. - C. 1237-1263.

113. Wiesner R. H. Late hepatic allograft dysfunction / R. H. Wiesner, K. V. Menon // Liver Transpl. - 2001. - T. 7. - № 11 Suppl 1. - C. S60-73.

114. Zarrinpar A. What is the prognosis after retransplantation of the liver? / A. Zarrinpar, J. C. Hong // Adv Surg. - 2012. - T. 46. - C. 87-100.