Прогнозирование и лечение ранней дисфункции трансплантированной печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Мойсюк Леонид Янович

• Мойсюк Леонид Янович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мойсюк Леонид Янович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАННЯЯ ДИСФУНКЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПЕЧЕНИ -СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. История вопроса, определения, классификация

1.2. Этиология и факторы риска ранней дисфункции трансплантированной печени

1.3. Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений трансплантата

1.4. Клинические проявления, течение и исходы ранней дисфункции

трансплантированной печени

1.5. Подходы к профилактике и лечению

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.1.1. Клиническая характеристика реципиентов и доноров печени

2.1.2. Методика изъятия и консервации печёночного трансплантата

2.1.3. Хирургическая методика выполнения ортотопической трансплантации печени

2.2. Анестезиологическое обеспечение операции ортотопической

трансплантации печени

2.2.1 Оборудование

2.2.2 Индукция анестезии

2.2.3 Мероприятия, выполняемые после индукции анестезии (до разреза кожи)

2.2.4 Поддержание анестезии

2.2.5 Ведение анестезии

2.2.6 Особенности анестезии на этапах операции

2.2.7 Лабораторный мониторинг в течение операции

2.3 Ведение ближайшего послеоперационного периода после ортотопической трансплантации печни в отделении реанимации и интенсивной терапии

2.3.1. Оборудование палаты отделения реанимации и интенсивной терапии

2.3.2. Неинвазивный мониторинг

2.3.3. Инвазивный мониторинг

2.3.4. Лабораторный мониторинг

2.3.5. Инструментальный мониторинг

2.3.6. Протокол лечебных мероприятий

2.4. Экстракорпоральные методы!

2.4.1. Принятые в нашем центре показания для начала заместительной почечной

терапии

2.4.2 Принятые в нашем центре показания для начала альбуминового диализа

2.5 Принятые определения

2.5.1. Категории доноров

2.5.2 Начальная функция трансплантированной печени

2.5.3. Определение острого почечного повреждения

2.7. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННЕЙ ДИСФУНКЦИИ

трансплантатированной печени

3.1 Начальная функция трансплантатов, распределение наблюдений по

группам и их характеристика

3.2. Факторы риска ранней дисфункции трансплантата

3.3. Факторы риска первично-нефункционирующего трансплантата

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ РАННЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПЕЧЕНИ

4.1.Характеристика начальной функции трансплантата

4.2. Особенности течения раннего послеоперационного периода в

зависимости от начальной функции трансплантата

4.2.1 Потребность и продолжительность послеоперационной искуственной вентиляции лёгких

4.2.2 Динамика концентрации лактата периферической крови

4.2.3 Связь ранней дисфункции трансплантированной печени с хирургическими осложнениями

4.2.4 Острое почечное повреждение и заместительная почечная терапия

4.4. Влияние начальной функции трансплантата на исходы. Показания к ретрансплантации

4.5. Отдаленные результаты

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и лечение ранней дисфункции трансплантированной печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Ортотопическая трансплантация трупной печени эволюционировала от хирургического вмешательства с высокой степенью риска, связанного с повышенной смертностью и заболеваемостью, до практически рутинной и стандартизированной процедуры, став методом выбора в лечении пациентов с терминальной стадией заболеваний печени. Однолетняя выживаемость трансплантатов составляет сегодня 80 - 90% [4,11,13,32,60].

Для того чтобы сократить разрыв между постоянно растущим листом ожидания пациентов на трансплантацию печени и количеством доступных посмертных доноров, трансплантационное сообщество во всем мире начало активно использовать субоптимальных доноров или, так называемых, доноров с расширенными критериями. Одновременно с этим растёт доля больных, подвергающихся пересадке в крайне тяжелом состоянии при оценке по шкале MELD [43,71]. Такое либеральное использование доноров приводит к увеличению количества операций и снижению смертности в листе ожидания, но может оказывать и негативное влияние на выживаемость пациентов и трансплантатов [69,183]. Вопросы определения стандартных доноров печени и критериев ДРК, использования таких доноров, допустимых границ расширения отдельных критериев, пост-трансплантационных исходов разработаны и изучены недостаточно и продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, результаты которых неоднозначны.

Ранняя дисфункция трансплантированной печени (РДТП) характеризует трансплантаты с плохой функцией или ее отсутствием в раннем периоде после трансплантации печени. Ранняя дисфункция может быть как обратимым, так и необратимым патофизиологическим состоянием.

Ранняя дисфункция трансплантированной печени является одной из ведущих причин осложнённого течения и смертности в раннем периоде после трансплантации трупной печени [9,186]. Причинами развития РДТП считают использование трансплантатов от доноров с расширенными критериями, хирургические осложнения при выполнении трансплантации печени, а также тяжёлое исходное состояние реципиентов.

Ведущим патофизиологическим механизмом развития ранней дисфункции трансплантированной печени является ишемическое/реперфузионное повреждение трансплантата, выраженность которого определяется взаимодействием различных факторов риска, как со стороны донора, так и реципиента. Однако вклад различных факторов, усугубляющих неизбежные холодовые и тепловые ишемические повреждения, до сих пор изучены недостаточно.

В настоящее время общепринятого определения ранней дисфункции трансплантированной печени не разработано, с чем связана вариабельность частоты выявления данного осложнения в различных исследованиях. Частота ранней дисфункции трансплантированной печени по определению, предложенному К. ОШой" и соавт.(2010), в крупном многоцентровом исследовании составила около 24% [183].

В связи с изложенным представляются актуальными вопросы прогнозирования ранней дисфункции трансплантированной печени, разработкипротокола интенсивной терапии реципиентов с потенциально обратимой ранней дисфункцией трансплантированной печени, а так же определения ранних предикторов необратимости нарушения (отсутствия) функции пересаженной печени с целью своевременного установления показаний к ургентной ретрансплантации, и оптимизации комплекса мер интенсивной терапии в период ее ожидания.

Цель исследования

Улучшение результатов трансплантации печени путем оптимизации прогнозирования и тактики лечения реципиентов с ранней дисфункцией печёночного трансплантата.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту и структуру ранней дисфункции трансплантированной печени, варианты ее течения и исходы.

2. Определить факторы риска развития ранней дисфункции трансплантата.

3. Установить предикторы необратимой дисфункции (первично-нефункционирующего трансплантата).

4. Определить объем и результативность лечебных мер при обратимой и необратимой дисфункции трансплантированной печени, включая ретрансплантацию.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечения (интенсивной терапии) реципиентов с ранней дисфункцией трансплантированной печени.

Научная новизна

В работе впервые на обширном клиническом материале проведен многофакторный анализ начальной функции трансплантированной печени в зависимости от категории посмертного донора, различных характеристик донора, реципиента и особенностей операции. Изучено влияние ранней дисфункции трансплантированной печени/первично нефункционирующего трансплантата (ПНФТ) на непосредственные и отдаленные исходы трансплантации печени. Установлены статистически значимые, независимые факторы риска развития РДТП. Показано, что ранняя дисфункция трансплантированной печени за счет случаев первично нефункционирующего

трансплантата, значимо ухудшает выживаемость трансплантатов и реципиентов в раннем периоде после ортотопической трансплантации печени, при этом обратимая ранняя дисфункция трансплантированной печенине влияет на непосредственные и отдалённые результаты. Получены новые данные о связи дисфункции трансплантата с острым почечным повреждением. Показано, что комплексная интенсивная терапия при первично нефункционирующем трансплантате, с обязательным включением экстракорпоральных методов делает возможным ожидание выполнения ургентной ретрансплантации в сроки до 2 недель, до развития необратимых органных повреждений и септических осложнений.

Практическая значимость

Разработаны алгоритмы прогнозирования, профилактики и лечения ранней дисфункции трансплантированной печени, ранней диагностики первично нефункционирующего трансплантата и предпочтительная тактика интенсивной терапии, способствующие улучшению результатов трансплантации печени в условиях дефицита донорских органов и вынужденного использования доноров с расширенными критериями и доноров высокого риска. Уточнены показания к раннему началу заместительной почечной терапии в виде постоянной вено-венозной гемофильтрации.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранняя дисфункция трансплантированной печени и ее необратимая форма -первично нефункционирующий трансплантат являются наиболее серьезными осложнениями раннего послеоперационного периода при трансплантации печени, требующими максимально ранней диагностики, интенсивного мониторинга и лечения, становятся основной причиной периоперационных осложнений и смертности, значимо ухудшают выживаемость трансплантатов и пациентов, пролонгируют длительность лечения в отделении реанимации и

интенсивной терапии, повышают затраты на лечение, а так же повышают потребность в ретрансплантации.

2. Развитие ранней дисфункции трансплантированной печени/первично нефункционирующего трансплантата определяется совокупным вкладом факторов со стороны донора и реципиента, которые должны быть учтены при принятии решения о выполнении операции. При сочетании этих факторов риск РДТП / ПНФТ возрастает. В этой связи использование посмертных доноров с максимально расширенными критериями должно быть разумно и обоснованно ограничено. Модифицируемым фактором риска является время холодовой ишемии, сокращение которого до 8 и менее часов (при использовании для консервации раствора Кустодиол) может быть мерой профилактики ранней дисфункции трансплантированной печени/первично нефункционирующего трансплантата при использовании доноров с расширенными критериями.

3. Ранний дифференциальный диагноз природы ранней дисфункции трансплантированной печени (первичная или вторичная), а затем оценка ее обратимости у конкретного пациента имеет важнейшее значение для выбора лечебной тактики. Ранняя дисфункция трансплантата, не связанная с хирургическими причинами, которая постепенно регрессирует, оправдывает консервативную тактику, которая включает создание гемодинамических, газообменных, метаболических, детоксикационных, иммунологических и других условий для самостоятельного разрешения РДТП.

4. Фульминантно прогрессирующие печёночная и полиорганная недостаточности формируют диагноз ПНФТ и требуют немедленной постановки больного в ургентный лист ожидания ретрансплантации. В этой ситуации весь комплекс лекарственных и аппаратных методов интенсивной терапии должны быть направлены на стабилизацию клинического состояния пациента с целью его доведения до ургентной ретрансплантации, профилактику и лечение полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений (сепсиса).

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных в ходе исследования результатов обоснована объёмом выборки: 260 реципиентов трансплантированной печени от посмертного донора. Для расчёта цифровых показателей применялись современные методы статистической обработки данных. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Изучение биологических аспектов взаимодействия трансплантата и реципиента и разработка путей пролонгирования функции трансплантата в организме реципиента» (2012 - 2014 гг.),и «Разработка и усовершенствование технологий трансплантации органов и тканей в условиях несовместимости от ABO-несовместимых доноров» (2013 -2017 гг.).

Апробация работы состоялась 21 июля 2017 года на совместной конференции научных, клинических подразделений и лабораторий Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России).

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на VII Всероссийском Съезде трансплантологов, Москва,2014г.; 17 Конгрессе Европейского общества трансплантации органов, Брюссель, 2015г.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику хирургического отделения №1 Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова», центра трансплантации печени Государственного бюджетного учреждения здравоохранения г. Москвы «Научно-исследовательский

институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы», Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», отделения абдоминальной хирургии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке концепции и определении цели и задач исследования; самостоятельно осуществлял сбор клинического материала; формирование базы данных. Автором лично проведены статистическая обработка данных, анализ и интерпретация полученных результатов. В качестве врача анестезиолога-реаниматолога участвовал в ведении большинства реципиентов, включенных в исследование, в периоперационном периоде.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего190 источников, в том числе 18 отечественных и 172 зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками.

ГЛАВА 1. РАННЯЯ ДИСФУНКЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПЕЧЕНИ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. История вопроса, определения, классификация

К настоящему времени ортотопическая трансплантация печени (ОТТП) эволюционировала от хирургического вмешательства с высокой степенью риска, связанного с повышенной смертностью и заболеваемостью, до практически рутинной и стандартизированной процедуры, став преимущественным эффективным методом лечения пациентов с терминальной стадией заболеваний печени. Однолетняя выживаемость трансплантатов составляет 80 - 90% [4,11,13,32,60].

В связи с возрастающей диспропорцией между доступным количеством донорских органов и листом ожидания на трансплантацию печени сегодня все более часто используются доноры с расширенными критериями (ДРК). Одновременно с этим растёт доля больных, подвергающихся пересадке в крайне тяжелом состоянии при оценке по шкале MELD [43,71]. Такой подход привел к снижению смертности в листе ожидания, а также оказал значительное влияние на выживаемость пациентов и трансплантатов [69,185]. В связи с этим, появилась проблема вариабельности начальной функции трансплантата. Повышение рисков развития ранней дисфункции трансплантированной печени (РДТП), включающей в себя такие понятия, как первично нефункционирующй трансплантат (ПНФТ), и плохая начальная функция (ПНФ) - одно из наиболее негативных последствий расширения донорского пула.

До сих пор не установлено единого общепризнанного определения РДТП, однако существует множество определений, использующих различные клинико-лабораторные параметры. Разделение РДТП на две категории - ПНФ и ПНФТ характеризует различную степень тяжести и обратимость морфофункционального повреждения печеночного трансплантата. Считается, что ПНФ - это обратимое состояние, исход которого зависит от регенерационной способности трансплантированной печени. ПНФТ-

необратимое состояние, которое неизбежно ведёт к потере трансплантата. ПНФ и ПНФТ являются наиболее серьезными осложнениями раннего посттрансплантационного периода.

Клинические проявления ПНФТ включают в себя все признаки тяжёлой печёночной недостаточности: быстро растущие уровни аминотрансфераз (до 100-200 норм и более), отсутствие продукции желчи, тяжёлая коагулопатия, выраженная гиперлактатемия, гипогликемия, нестабильность гемодинамики, острая почечная и дыхательная недостаточности [78,119].

Как правило, у реципиентов с РДТП пролонгируется время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре, возрастают показатели смертности и потери трансплантата.

На сегодняшний день не существует универсального определения ПНФ[188]. В основном, наличие ПНФ определяется посредством оценки лабораторных показателей: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови и протромбинового времени в различных временных интервалах в течение первых дней или недель после операции [22,23,33,113,156,169].

Для определения ПНФ на ранних этапах развития клинической трансплантации печени в основном использовались уровни аминотрансфераз [111,132,156,176]. В 1993 г. Ploeg R.J. и соавт. впервые предложили определять ПНФ по уровню АСТ более 2000 МЕ/л и величине протромбинового времени более 16 секунд в промежутке между 2-м и 7-м послеоперационными днями [156].Это определение включает в себя универсальный маркёр печёночного повреждения (уровень АСТ), а также маркер нарушения синтетической функции (протромбиновое время).

В 1998 г. Deschenes M. и соавт. предложили для определения ПНФ использовать в качестве маркёров печёночно-клеточного повреждения и нарушения синтетической функции уровень биллирубина в сыворотке крови и протромбиновое время, а также наличие и глубину печёночной энцефалопатии в течение первой недели после трансплантации [63]. Исходя из результатов 710

ОТТП, выполненных в 3 центрах в США, они одними из первых установили функциональное определение ПНФ, заявили об ишемически-реперфузионном повреждении трансплантата (ИРПТ), как одном из главных пусковых механизмов развития данного состояния, определили его частоту - 23% [63].

В 2002 г. Nanashima определил пороговые значения АСТ и/или АЛТ более 1500 МЕ/л в течение первых 72 часов после ОТТП как критерий ПНФ [33]. Broering с соавт. констатировали ПНФ при наличии значений АСТ/АЛТ более 2000 МЕ/л в сочетании с необходимостью в переливании свежезамороженной плазмы в течение более, чем 5 первых суток [169].

Другие определения РДТП, которые являлись вариацией ранее существующих, включавшие аминотрансферазы, билирубин, МНО и другие показатели, докладывались из различных центров [21,23,33,166].

Цирульникова О.М.в 2004 году предложила оценивать ИРПТ по выраженности цитолиза, т.е. по максимальному уровню аминотрансфераз, зафиксированному в первые 48 часов после операции: более 3000 ЕД/л -тяжелое ишемическое повреждение; 1000-3000 ЕД/л - умеренное; до 1000 ЕД/л - минимальное [18].

Otthoff K.M. и соавт. [183] в 2010 году предложили новое, обоснованное многоцентровым исследованием, определение РДТП (включающее ПНФ и ПНФТ), нашедшее признание и широкое применение в современной клинической и исследовательской практике эпохи MELD. Они использовали комбинацию хорошо воспроизводимых лабораторных показателей, которые отражают состояние и функцию трансплантата (клеточное повреждение, холестаз, синтетическая функция) в первую неделю после трансплантации. РДТП диагностировали, когда один или несколько из выбранных показателей были следующими: уровень билирубина >10мг/дл на 7-ой послеоперационный день, МНО >1,6 на 7-ой послеоперационный день, максимальные значения аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) >2000 МЕ/мл в течение первых 7 послеоперационных дней. Было решено не использовать в качестве диагностического критерия значения билирубина и МНО в течение первых 6

послеоперационных суток, потому что они в большей степени отражают тяжесть состояния реципиента на момент трансплантации, чем начальную функцию трансплантата. В то же время значения аминотрансфераз с 1-го по 7-ой день после трансплантации объективно характеризуют степень ИРПТ. Использование значений билирубина и МНО на 7-ой день минимизирует вклад предоперационно высоких значений билирубина и периоперационной коагулопатии. Как крайне тяжелая и необратимая степень РДТП, в этом исследовании рассматривается и первично нефункционирующий трансплантат (ПНФТ), который определяется критериями UNOS [180].Частота РДТП составила 23,2%. Большинство трансплантатов с РДТП характеризовалось повышенным уровнем билирубина на 7-е сутки после трансплантации или высокими уровнями аминотрансфераз. Из всех пациентов, у которых определялась РДТП, 18,8% умерли в первые шесть месяцев, что противопоставлялось 1,8% умерших реципиентов в группе без РДТП (относительный риск 10,7). Больше реципиентов с РДТП (26,1%), чем без РДТП (3,5%) потеряли трансплантат (относительный риск 7,4). Исходя из полученных результатов, был сделан вывод, что РДТП, является сильным предиктором потери трансплантата и смертности пациентов.

Lock и соавт. в 2011г., для классификации функции трансплантата в течение первых 24-х часов после ОТТП, предложили использовать тест на максимальную функциональную печёночную способность, так называемый LiMAX тест [85,95].

Как упоминалось ранее, в концепцию РДТП сейчас также принято включать ПНФТ [22,33,106]. Считается неоспоримым тот факт, что без ургентной ретрансплантации ПНФТ приводит к смерти пациента. При развитии ПНФТ у пациентов фиксируется молниеносный подъём ферментов АЛТ и АСТ в течение первых 24-48 часов после ОТТП. Развивается олигурия, снижается или пропадает продукция желчи, растёт уровень билирубина в крови, резко снижается синтетическая функция печени. Быстро развивается тяжёлая

коагулопатия, лактатацидоз, гипогликемия, трудно поддающиеся коррекции. Прогрессируют энцефалопатия и острое повреждение почек (ОПП) [109,175].

Приводимая в литературе частота развития ПНФ и ПНФТ довольно щироко варьирует из-за того, что в различных центрах применяются разные критерии, и составляет от 5,2% до 36,3% для ПНФ, и 0,9% до 7,2% для ПНФТ [115,188].

1.2. Этиология и факторы риска ранней дисфункции трансплантированной печени

На сегодняшний день установлено множество различных факторов, которые влияют на начальную функцию трансплантата после ОТТП [58,95,138]. Среди них можно выделить несколько основных групп: 1) факторы риска со стороны донора, 2) особенности собственно трансплантации и 3) исходное состояние реципиента.

Возраст донора до сих пор остаётся спорным фактором риска развития РДТП [32,106]. Возрастные доноры с большей вероятностью имеют выраженную жировую дистрофию печени, сахарный диабет, тяжёлый атеросклероз сосудов, и конечно же все эти факторы могут значительно повышать вероятность развития РДТП. Возрастная печень более подвержена воздействию ишемии, и в меньшей степени обладает регенерационной способностью. В анализе Научного Регистра Трансплантационных Реципиентов доноры старше 50 и 60 лет были связаны с большей вероятностью развития ПНФТ, чем при возрасте донора моложе 40 лет [138]. Некоторые источники определяют пороговый возраст - 49 лет [41,156]. В исследовании Olthoff и соавт. возраст старше 45 лет оказался значительным фактором риска развития РДТП при многофакторном анализе [183], в то время как Corradini и соавт. а так же Rull и соавт. установили допустимую границу возраста 65 лет [66,133].

Стеатоз. В ряде исследований частота развития ПНФТ после трансплантации донорской печени без стеатоза составляет 1,8%, по сравнению с 5,1% после трансплантации донорской печени с выраженностью стеатоза

>30%. Именно поэтому доноры со стеатозом >30% относятся к категории ДРК [65]. Также имеются исследования, в которых было установлено, что стеатоз от 30% до 60% можно считать приемлемым, если исключены все остальные факторы риска [35]. Существует ряд механизмов, которыми жировая дистрофия печени может влиять на развитие РДТП: 1) жировые включения, высвобождающиеся из разрушенных гепатоцитов повреждают клетки синусоидов, 2) повышенное разрушение гепатоцитов обусловлено уплотнением жировых вакуолей во время холодовой ишемии, 3) происходит патологическая активация клеточной активности (в особенности Купфферовских клеток в донорской печени, 4) нарушается внутрипечёночная микроциркуляция [79,81]. В гепатоцитах с макровезикулярным жировым стеатозом происходят выраженные нарушения липидного обмена. Все эти патологические процессы могут обуславливать массивные некрозы гепатоцитов и, как следствие, развитие ПНФТ.

Некоторыми авторами микровезикулярный стеатоз не относится к факторам риска развития РДТП [86,113]. Микровезикулярный стеатоз может прогрессировать в период холодовой ишемии, и далее усугубляться во время тепловой ишемии непосредственно перед реперфузией, в то время как макровезикулярный стеатоз остаётся неизменным в течение этих периодов [96]. В исследовании Cieslak и соавт. показано, что увеличение микровезикулрного стеатоза на 12% эквивалентно росту риска развития ПНФ на 50% [113]. игепа и соавт. доложили, что у 50% печёночных трансплантатов, имеющих микровезикулярный стеатоз более 30%, будет развиваться ПНФ. Однако, несмотря на риски развития ПНФ, использование трансплантатов с микровезикулярным стеатозом не снижает выживаемость пациентов и трансплантатов [35]. Согласно данным литературы, трансплантация печени с макровезикулярным стеатозом до 30% не коррелирует с риском РДТП, при стеатозе 30-60% - риск повышен, а при стеатозе более 60% использование трансплантата не рекомендуется [8,17,111,163].

Биопсии у донора на доперфузионом этапе могут выявлять исходные изменения печени, включая стеатоз, стеатогепатит и некроз гепатоцитов [66,130]. Результаты биопсий могут предоставлять дополнительную информацию, способствующую в определении тактики выбора пациента, последующей терапии и профилактики, а так же наиболее правильному клиническому решению об использовании или неиспользовании трансплантата от донора высокого риска [8].

Доноры с расширенными критериями. Дефицит донорских органов заставляет искать новые способы расширения донорского пула. В связи с этим появились такие методики, как ОТТП от живого родственного донора, сплит-ОТТП, домино-ОТТП и даже повторное использование трансплантатов, а также быстро растущее использование доноров с расширенными критериями (ДРК) и доноров после остановки сердца (ДНС) [32,59,60,106,153].

Критерии идеального, или стандартного, донора печени со смертью головного мозга в настоящее время вполне сформированы: возраст донора менее 50 лет, отсутствие стеатоза, травматическое повреждение головного мозга, отсутствие гемодинамической нестабильности до и во время эксплантации, нормальные биохимические показатели. Критерии ДРК и их допустимые границы на сегодняшний день чётко не установлены и остаются предметом дискуссий.

Следует выделить три наиболее крупных исследования [152,160,187], в каждом из которых особое внимание акцентировалось на проблемах ИРПТ и РДТП, как лимитирующих расширение донорских критериев. Расширенные критерии, как правило, относятся к донорским факторам, которые могут предрасполагать к развитию разной степени выраженности РДТП и/или приводить к ухудшению непосредственных и отдалённых результатов.

К факторам риска развития РДТП относят: возраст донора старше 60 лет, ожирение (индекс массы тела ИМТ >27-30 кг/м2), макровезикулярный стеатоз >30-50%, длительность пребывания донора в ОРИТ более 4-5 дней, эпизоды гипотензии длительностью более 60 минут со средним систолическим

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мойсюк Леонид Янович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Влияние севофлюрана и ацетилцистеина на ишемически-реперфузионное повреждение печени донора со смертью мозга. / А.Е. Щерба, С.В. Коротков, А.Ф. Минов, Ю.В. Слободин, М.М. Савчук, А.М. Дзядзько, О.О Руммо // Вестник трансплантологии и искусственных органов .2013;15(1):39-44.

2. Готье С. В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2014 году. VII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. / С.В. Готье, Я.Г.Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; 17(2):8-22.

3. Готье С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2015 году. VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. / С.В. Готье, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов.2016;18(2):6-26.

4. Готье С.В. Трансплантация печени в России: 25-летний опыт и современные возможности. / С.В. Готье // Вестник трансплантологии и искусственных органов.2015;17(2):93-95.

5. Готье С.В. Трансплантация печени. / С.В. Готье, Б.А. Константинов, О.М. Цирульникова // Руководство для врачей - Медицинское информационное агентство, Москва, 2008, 246 с.

6. Загайнов В.Е. «Синдром обкрадывания» селезеночной артерии после ортотопической трансплантации печени / В.Е. Загайнов , А.А. Серегин, А.И. Зайцев и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2011, том XIII № 2, с. 87-94

7. Корнилов М.Н. Выбор методики кавальной реконструкции при ортотопической трансплантации печени: Автореферат дис. канд. мед.наук: 14.01.24 / Корнилов Максим Николаевич. - М., 2010 - 126с.

8. Морфологическая оценка трансплантата печени: роль экспресс-

биопсии / М.С. Новрузбеков, О.Д. Олисов, В.А. Гуляев, К.Н. Луцык, Е.И. Рябоштанова, А.С. Тертычный, О.Ф. Вострикова, А.С. Роженков // Трансплантология. 2016;(4):19-26.

9. Неотложные состояния при трансплантации печени / В.Н. Попцов, Я.Г. Мойсюк, С.Г. Ухренков и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2010, том XII, № 2, с. 10-13

10. Новрузбеков М. С. Сосудистые осложнения после ортотопической трансплантации печени / М.С. Новрузбеков, О.Д. Олисов // Трансплантология. 2017;9(1):35-50.

11. Опыт 100 трансплантаций" трупной печени в одном центре. / С. Готье, Я. Мойсюк, В. Попцов, М. Корнилов, О. Цирульникова, Е. Ярошенко, И. Милосердов, И. Погребниченко, Л. Бельских // Вестник трансплантологии и искусственных органов.2012;14(1):6 - 14.

12.Острое повреждение почек: исторические аспекты и критерии диагностики / Ю.В. Копылова, Я.Л. Поз, А.Г. Строков и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2010, том XII, № 1, с.94-99

13.Отдалённыерезультатытрансплантации трупной печени. / С.В. Готье, Я.Г. Мои"сюк, В.Н. Попцов, М.Н. Корнилов, Е.Б Ярошенко, И.В. Погребниченко, Л.Я. Мои"сюк, А.И. Сушков, Ю.О. Малиновская, Д.Л. Цои" // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014;16(3):45-53.

14.Погребниченко И.В. Эффективное использование печени

мультиорганного донора для трансплантации: Автореферат дис.....

канд. мед.наук: 14.01.24 / И.В. Погребниченко. - М., 2014 - 106с.

15.Предреперфузионная портально-артериальная перфузия трансплантата печени раствором HTK, содержащим такролимус, уменьшает частоту возникновения ранней дисфункции трансплантата печени. / А.Е Щерба, С.В. Коротков, Д.Ю. Ефимов, А.Ф. Минов, О.А. Лебедь, А.А. Коритко,

А.М. Дзядзько, О.О Руммо // Вестник трансплантологии и искусственных органов.2015;17(3):24-31.

16.Риск ранней дисфункции трансплантата печени ассоциирован с генотипом гена TLR-4 в последовательности RS913930 и реализуется через активацию ядерного белка HMGB1, клеток купфера и IL-23. /

A.Е. Щерба, А.М. Кустанович, А.И. Киреева, Д.Ю. Ефимов, С.В. Коротков, А.Ф. Минов, О.А. Лебедь, А.А. Коритко, Д.А. Федорук, Е.О. Сантоцкий, А.М. Дзядзько, О.О. Руммо // Вестник трансплантологии и искусственных органов .2016;18(3):22-38.

17.Хубутия М.Ш. Комплексная оценка состояния печени после выполнения лапаротомии у мультиорганных доноров / М.Ш. Хубутия,

B.А. Гуляев, Л.Н. Зимина и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2012, том XIV, № 1, с.41-49

18.Цирульникова О.М. Печень в ранние сроки после ее обширных

резекций и трансплантации: Автореферат дис...... докт. мед.наук:

14.01.24 / О.М. Цирульникова. - М., 2004 - 283с.

19.A proposal to grade the severity of early allograft dysfunction after liver transplantation. / P. Salvalaggio, R.C. Afonso, G. Felga, et al. // Einstein 2013; 11(1):23-31. PMID: 23579740.

20. A Score Model for the Continuous Grading of Early Allograft Dysfunction Severity. / E. Pareja, M. Cortes, D. Hervas, et al. // Liver Transpl 2015; 21(1):38-46.doi: 10.1002/lt.23990.

21. A simple scoring system to evaluate theeffects of cold ischemia on marginal liver donors. / K. Tekin, C.J. Imber, M. Atli, B.K. Gunson, S.R. Bramhall, D. Mayer, et al. // Transplantation2004;77:411-416.

22. A single nucleotide polymorphism of Toll- like receptor 4 identifies the risk of developing graft failure after liver transplantation. / N. Dhillon, L. Walsh, B. Kruger, et al. // J Hepatol 2010;53:67-72.

23.A survival-based scoring-system for initial graft function following orthotopic liver transplantation. / M. Heise, U. Settmacher, R. Pfitzmann, et al. // Transpl Int 2003;16:794-800.

24. Activation of hemostasis in brain dead organ donors: an observational study. / T. Lisman, H.G. Leuvenink, R.J. Porte, R.J. Ploeg. // J Thromb Haemost 2011;9:1959-1965.

25.Acute kidney injury following liver transplantation: definition and outcome. / Y. M. Barri, E.Q. Sanchez, L.W. Jennings, L.B. Melton, S. Hays, M.F. Levy, G.B. Klintmalm // Liver Transpl 2009;15:475-483.

26.Acute kidney injury during liver transplantation as determined by neutrophil gelatinaseassociated lipocalin. / C.U. Niemann, A. Walia, J. Waldman, M. Davio, J.P. Roberts, R. Hirose, J. Feiner // Liver Transpl 2009;15:1852-1860.

27.Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. / R.L. Mehta, J.A. Kellum, S.V. Shah, B.A. Molitoris, C. Ronco, D.G. Warnock, A. Levin // Crit Care 2007;11:R31.

28.Acute renal failure definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. / R. Bellomo, C. Ronco, J.A. Kellum, R.L. Mehta, P. Palevsky // Crit Care 2004;8:R204-R212.

29.Acute renal disease, as defined by the RIFLE criteria, post-liver transplantation. / A. O'Riordan, V. Wong, R. McQuillan, et al. // Am J Transplant 2007;7:168-176.

30.ADQI 7: the clinical management of the cardio-renal syndromes: work group statements from the 7th ADQI consensus conference. / A. Davenport, S.D. Anker, A. Mebazaa, A. Palazzuoli, G. Vescovo, R. Bellomo, et al. // Nephrol Dial Transplant 2010;25:2077-2089.

31.An effective model for predicting acute kidney injury after liver transplantation. / X. Xu, Q. Ling, Q. Wei, J. Wu, F. Gao, Z.L. He, et al. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2010;9:259-263.

32.Analysis of donor risk factors associated with graft outcomes in orthotopic liver transplantation. / Y. Sirivatanauksorn, V. Taweerutchana, S. Limsrichamrern, et al. // Transplant Proc 2012;44:

33.Analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation: experience of an australian single liver transplantation center. / A. Nanashima, P. Pillay, D.J. Verran, et al. // Transplant Proc 2 0 0 2 ; 3 4 : 1 2 31-1 2 3 5 .

34.Antibodymediatedrejection: hyperacute rejection reality in liver transplantation? A case report. / B. Della-Guardia, M.D. Almeida, S.P. Meira-Filho, et al. // Transplant Proc 2008; 40:870-871.

35. Assessing risk of the use of livers with macro and microsteatosis in a liver transplant program. / M.A. Ureña, F.C. Ruiz-Delgado, E.M. González, et al. // Transplant Proc 1998;30:3288-3291.

36.Attia M. The marginal liver donor - an update. // M. Attia, M.A. Silva, D.F. Mirza // TransplInt 2008; 21:713-724.doi: 10.1111/j.1432-2277.2008.00696.x.

37. Bahde R. Hepatic ischaemia-reperfusion injury from bench to bedside. / R. Bahde, H.U. Spiegel // Br J Surg 2010:97:1461-1475.

38.Bekker J. Early hepatic artery thrombosis after liver transplantation: a systematic review of the incidence, outcome and risk factors. / J. Bekker, S. Ploem, K.P. de Jong // Am J Transplant 2009; 9:746-757.

39.Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. / R.C. Bone // Crit Care Med 1996; 24: 163.

40.Brain death activates donor organs and is associated with a worse I/R injury after liver transplantation. / S. Weiss, K. Kotsch, M. Francuski, et al. // Am J Transplant 2007;7:1584-1593.

41.Brokelman W. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation in the University of Wisconsin solution era. / W. Brokelman, A.L. Stel, R.J. Ploeg // Transplant Proc 1999;31:2087-2090.

42.Busuttil R.W. The utility of marginal donors in liver transplantation. / R.W. Busuttil, K. Tanaka // Liver Transpl 2003; 9:651-663. PMID: 12827549.

43. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index. / S. Feng, N.P. Goodrich, J.L. Bragg-Gresham, et al. // Am J Transplant 2006;6:783-790.

44.Chen X.B. Primary graft dysfunction after liver transplantation. / X.B. Chen, M.Q. Xu // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2014 Apr;13(2): 125-37. PMID:24686540.

45.Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. / A.O. Ojo, P.J. Held, F.K. Port, et al. // N Engl J Med 2003; 349: 931.

46. Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis. / R. Wald, R.R. Quinn, J. Luo, et al. // JAMA 2009; 302: 1179.

47. Cold preservation of pig liver grafts with warm ischemia and pentoxifylline-UW solution. / D.K. Qing, J.H. Dong, B.L. Han, X.R. Chen // Arch Med Res 2006;37:449-455.

48. Combination of extended donor criteria and changes in the Model for EndStage Liver Disease score predict patient survival and primary dysfunction in liver transplantation: a retrospective analysis. / G.R. Silberhumer, H. Pokorny, H. Hetz, et al. // Transplantation 2007;83:588-592.

49. Continuous renal replacement therapy (CRRT) in patients with liver disease: is circuit life different? / B. Agarwal, S. Shaw, M.S. Hari, A.K. Burroughs, A. Davenport // J Hepatol 2009;51:504-509.

50.Critical care issues in patients after liver transplantation / R.R. Razonable, J.Y. Findlay, A. O'Riordan, et al. // Liver Transplantation 2011, vol. 17 no.5, pp.511-527

51.Cytokine level modifications: molecular adsorbent recirculating system versus standard medical therapy. / G. Novelli, M.C. Annesini, V. Morabito, et al. // Transplant Proc 2009;41:1243-1248.

52. D-MELD, a simple predictor of post liver transplant mortality for optimization of donor/recipient matching. / J.B. Halldorson, R. Bakthavatsalam, O. Fix, J.D. Reyes, J.D. Perkins // Am J Transplant 2009:9:318-326.

53.Davenport A. Dialysis dose in acute kidney injury and chronic dialysis. / A. Davenport, K. Farrington // Lancet 2010;375:705-706.

54.Davenport A. Continuous renal replacement therapies in patients with liver disease. / A. Davenport // Semin Dial 2009;22: 169-172.

55.Delayed introduction of reduced dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study. / J.M. Neuberger, R.D. Mamelok, P. Neuhaus, et al. // Am J Transpl 2009; 9: 327.

56.Deschenes M. Early allograft dysfunction: causes, recognition, and management. / M. Deschenes // Liver Transpl. 2013; 19(11) suppl 2:S6-S8.doi: 10.1002/lt.23746.

57.Domino versus deceased donor liver transplantation: association with early graft function and perioperative bleeding. / M. Bispo, P. Marcelino, H.P. Marques, et al. // Liver Transpl 2011;17:270-278.

58.Donation after cardiac death: the University of Wisconsin experience. / A.M. D'Alessandro, L.A. Fernandez, L.T. Chin, et al. // Ann Transplant 2004;9:68-71.

59.Donation after cardiac death: where, when, and how? / R. Ciria, J. Briceno, S. Rufian, et al. // Tr a n s p l a n t P r o c 2 01 2 ; 4 4 : 14 7 0 -14 74 .

60.Donation after cardiac death: the University of Wisconsin experience with liver transplantation. / D.P. Foley, L.A. Fernandez, G. Leverson, et al. // Ann Surg 2005;242:724-731.

61.Donation after cardiac death liver transplant recipients have an increased frequency of acute kidney injury. / J.A. Leithead, L. Tariciotti, B. Gunson, et

al. // Am J Transplant 2012; 12: 965.

62. Donor age and longtermculture affect differentiation and proliferation ofhuman bone marrow mesenchymal stem cells. / M. Zaim, S. Karaman, G. Cetin, S. Isik // Ann Hematol2012;91:1175-1186.

63.Early allograft dysfunction after liver transplantation: a definition and predictors of outcome. / M. Deschenes, S.H. Belle, R.A. Krom, et al. //National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Trans plantation Database. Transplantation 1998:66:302-310.

64.Early lactate clearance as a reliable predictor of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation. / J.F. Wu, R.Y. Wu, J. Chen, et al. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011;10:587-592.

65.Effects of N-acetylcysteine on regeneration following partial hepatectomy in rats with nonalcoholic fatty liver disease. / M.A. Uzun, N. Koksal, H. Kadioglu, et al. // Surg Today 2009;39:592-597.

66.Evaluation of potential liver donors: limits imposed by donor variables in liver transplantation. / R. Rull, O. Vidal, D. Momblan, et al. // Liver Transpl 2003;9:389-393.

67.Exaggerated upregulation of tumour necrosis factor alpha-dependent apoptosis in the older mouse liver following reperfusion injury: targeting liver protective strategies to patient age. / M. Selzner, N. Selzner, L. Chen, et al. // Liver Transpl 2009; 15: 1594.

68.Experimental study on tolerance time limits from warm ischemia to cold preservation of liver grafts. / S.G. Zheng, X.B. Feng, Z.P. He, et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2006;14:250-254.

69.Extended-donor criteria liver allografts. / B. Alkofer, B. Samstein, J.V. Guarrera, et al. // Semin Liver Dis 2006;26:221-233.

70.Fan C. Therapeutic approaches for ischemia/reperfusion injury in the liver. / C. Fan, R.M. Zwacka, J.F. Engelhardt //Journal of Molecular Medicine. 1999; 77: 577-592.

71.Feng S. The dilemma of high-risk deceased donor livers: who should get them? / S. Feng //Liver Transplantation, 2010, vol.16 no.10, Supplement 2, pp. 60-64

72.Fisher L.R. Acute cellular rejection after liver transplantation: variability, morbidity, and mortality. / L.R. Fisher, K.S. Henley, M.R. Lucey // Liver Transpl Surg 1995;1:10-15.

73.Fondevila C. A. Bridge Too Far: We Have Not Overstepped the Line for Extended Deceased Donors. / C.A. Fondevila // Liver Transpl 2014; 20(11), suppl.2: S9-S13.doi: 10.1002/lt.24000.

74.Functional recovery of donation after cardiac death liver graft by continuous machine perfusion preservation in pigs. / T. Shigeta, N. Matsuno, H. Obara, et al. // Transplant Proc 2012;44:946-947.

75.Gao W. Apoptosis of sinuso- idal endothelial cells is a critical mechanism of preservation injury in rat liver transplantation. / W. Gao, R.C. Bentley, J.F. Madden // Hepatology. 1998; 27: 1652.

76.Gene expression profiling of human liver transplants identifies an early transcriptional signature associated with initial poor graft function. / V. Defamie, R. Cursio, K. Le Brigand, et al. // Am J Transplant 2008;8:1221-1236.

77.Glanemann M. Clinical implications of hepatic preservation injury after adult liver trans- plantation. / M. Glanemann, J.M. Langrehr, B.J. Stange, et al. // Am J Transplant 2003; 3: 1003.

78.Glasgow coma score and tumor necrosis factor a as predictive criteria for initial poor graft function. / G. Novelli, V. Morabito, Q. Lai, et al. // Transplant Proc 2012;44:1820-1825.

79.Gordon Burroughs S. Optimal utilization of extended hepatic grafts. / S. Gordon Burroughs, R.W. Busuttil // Surg Today 2009;39:746-751.

80.Hepatic ischemia reperfusion injury is associated with acute kidney injury following donation after brain death liver transplantation. / J. A. Leithead, M. J. Armstrong, C. Corbett, M. Andrew, C. Kothari, B. K. Gunson, P.

Muiesan, J. W. Ferguson. // Transplant International 2013; 26:1116-1125.

81.Hepatic microcirculatory changes after reperfusion in fatty and normal liver transplantation in the rat. / K. Teramoto, J.L. Bowers, J.B. Kruskal, M.E. Clouse // Transplantation 1993;56:1076-1082.

82. Hepatocellular oxidative stress and initialgraft injury in human liver transplantation. / E. Ardite, C. Ramos, A. Rimola, L. Grande, J.C. Fernandez-Checa // J Hepatol1999;31:921-927.

83.High mortality in orthotopic liver transplant recipients who require hemodialysis. / M.S. Zand, M.S. Orloff, P.Abt, S. Patel, G. Tsoulfas, R. Kashyap, et al. // Clin Transplant; doi:10.1111/j.1399-0012.2010.01238.x.

84.High preoperative recipient plasma 7beta-hydroxycholesterol is associated with initial poor graft function after liver transplantation. / S.G. Corradini, F. Micheletta, S. Natoli, et al. // Liver Transpl 2005;11:1494-1504.

85.How to define initial poor graft function after liver transplantation? - a new functional definition by the LiMAx test. / M. Stockmann, J.F. Lock, M. Malinowski, et al. // Transpl Int 2010;23:1023-1032.

86.Identification of ultrastructural changes in liver allografts of patients experiencing primary nonfunction. / A. Lawal, S. Florman, M.I. Fiel, et al. // Transplant Proc 2005;37:4339-4342. 87. Impact of preoperative steroids administration on ischemia-reperfusion injury and systemic responses in liver surgery: a prospective randomized study. / L. Aldrighetti, C. Pulitano, M. Arru, R. Finazzi, M. Catena, L. Soldinl, et al. // LiverTranspl 2006:12:941-949. 88.Impact of acute renal failure on mortality in end-stage liver disease with or without transplantation / D.S. Fraley, R. Burr, J. Bernardini, I. Angus, D.J. Kramer, J.P. Johnson // Kidney Int 1998:54:518-524. 89.Impact of RIFLE classification in liver transplantation. / A.C. Ferreira, F. Nolasco, D. Carvalho, S. Sampaio, A. Baptista, P. Pessegueiro, et al. // Clin Transplant 2010;24:394-400.

90.Impact of stable PGI2 analog iloprost on early graft viability after liver transplantation: a pilot study. / E. Barthel, F. Rauchfuss, H. Hoyer, et al. // Clin Transplant 2012;26:E38-47.

91.Increased Model for End-Stage Liver Disease score at the time of liver transplant results in prolonged hospitalization and overall intensive care unit costs. / M.R. Foxton, M.A. Al-Freah, A.J. Portal, E. Sizer, W. Bernal, G. Auzinger, et al. // Liver Transpl 2010;16:668-677.

92.Inflammatory mechanisms and therapeutic strategies for warm hepatic ischemia/reperfusion in- jury. / A.B. Lentsch, A. Kato, H. Yoshidome, et al. // Hepatology. 2000; 32: 169-173.

93.Influence of cumulative number of marginal donor criteria on primary organ dysfunction in liver recipients. / H. Pokorny, F. Langer, H. Herkner, et al. // Clin Transplant 2005;19:532-536.

94.Inhaled NO accelerates restoration of liver function in adults following orthotopic liver transplantation. / J.D. Jr. Lang , X. Teng, P. Chumley, et al. // J Clin Invest 2007;117:2583-2591.

95.Initial liver graft function is a reliable predictor of tacrolimus trough levels during the first post-transplant week. / J.F. Lock, M. Malinowski, E. Schwabauer, et al. // Clin Transplant 2011;25:436-443.

96.Intrahepatic complement activation, sinusoidal endothelial injury, and lactic acidosis are associated with initial poor function of the liver after transplantation. / M.A. Silva, D.F. Mirza, N. Murphy, et al. // Transplantation 2008;85:718-725.

97. Ioannou G.N. Development and validation of a model predicting graft survival after liver transplantation. / G.N. Ioannou // Liver Transpl 2006:12:1594-1606.

98.Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatory liver injury. / H. Jaeschke //Journal Gastroenterology and Hepatology. 2000; 15: 718724.

99.Jaeschke H. Molecular mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and preconditioning. / H. Jaeschke //American Jour- nal of Physiology -Gastrointestinal and Liver Physiolo- gy. 2003; 284: 15-26.

100. Kidney allocation to liver transplant. candidates with renal failure of undetermined etiologv: role of percutaneous renal biopsy. / H.M. Wadei, X.J. Geiger, C. Cortese, M.L. Mai, D.J. Kramer, Rosser, et al. // Am J Transplant 2008:8:2618-2626.

101. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int. In press.

102. Levin A: for Acute Kidney Injury Network, Acute Kidney injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. / J.A. Mehta RI- Kellum, S.V. Shah, B.A. Molitoris, C. Ranco, D.O. Warnock // Cut Care 2007:11:R31.

103. Liver transplantation using fatty livers: always feasible? / L. McCormack, P. Dutkowski, A.M. El-Badry, P.A. Clavien // J Hepatol 2011; 54: 1055.

104. Liver fatty acid-binding protein: an early and sensitive plasma marker of hepatocellular damage and a reliable predictor of graft viability after liver transplantation from non-heart-beating donors. / D. Monbaliu, B. de Vries, T. Crabbe, et al. // Transplant Proc 2005;37:413-416.

105. Liver retransplantation for primary nonfunction: analysis of a 20-year single-center experience. / T. Uemura, H.B. Randall, E.Q. Sanchez, et al. // Liver Transpl 2007;13:227-233.

106. Liver transplantation with donors over the expected lifespan in the model for end-staged liver disease era: is Mother Nature punishing us? / Z. Mathe, A. Paul, E.P. Molmenti, et al. // Liver Int 2011;31: 1054-1061.

107. MELD and other factors associated with survival after liver transplantation. / L.W. Narayanan Menon, S.L. Nyberg, W.S. Harmsen, N.E. DeSouza, C.B. Rosen, R.A. larom, R.U. Wiesner // Am 3 Transplant

2004;4:819-825.

108. MELD at POD 1 as a predictor of outcome in liver allografts with peak AST >5000 U/l. / D.P. Hoyer, G.C. Sotiropoulos, F.H. Saner, et al. // Transplant Int 2014;27: 1285-1293

109. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients. / W.K. Kremers, M. van IJperen, W.R. Kim, et al. // Hepatology 2004;39:764-769.

110. Merion R.M. Current status and future of liver transplantation. / R.M. Merion //Semin Liver Dis. 2010; 30(4): 411-421.doi: 10.1055/s-0030-1267541.

111. Merion R.M. How can we define expanded criteria for liver donors?/ R.M. Merion, N.P. Goodrich, S. Feng // J Hepatol 2006;45: 484-488.

112. Methylprednisolone therapy in deceased donors reduces inflammation in the donor liver and improves outcome after liver transplantation: a prospective randomized controlled trial. / K. Kotsch, F. Ulrich, A. Reutzel-Selke, A. Pascher, W. Faber, P. Warnick // Ann Surg. 2008; 248: 10421050.

113. Microvesicular liver graft steatosis as a risk factor of initial poor function in relation to suboptimal donor parameters. / B. Cie slak, Z. Lewandowski, M. Urban, et al. // Transplant Proc 2009;41:2985- 2988.

114. Mizock B.A. Lactic acidosis in critical illness. / B.A. Mizock, J.L. Falk // Crit Care Med 1992;20(1):80-93. 32.

115. Mohammad A. B. Al-Freah *, Mark JW McPhail *, Elena Dionigi, Matthew R. Foxton, Georg Auzinger, Mohamed Rela, Julia A Wendon, John G O'Grady, Michael A Heneghan, Nigel D Heaton and William Bernal. Improving the diagnostic criteria for primary liver graft non-function in adults utilizing standard and transportable laboratory parameters. An outcome based analysis.

116. Multi-factor analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation. / H. Chen, C.H. Peng, B.Y. Shen, et al. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007; 6 :141-146.

117. Olyaei A.J. Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs: new insight and preventative strategies. / A.J. Olyaei, A.M. de Mattos, W.M. Bennett // Curr Opin Crit Care 2001; 7: 384.

118. Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a singlecenter experience in over 1000 liver transplants. / A.M. Cameron, R.M. Ghobrial, H. Yersiz, et al. // Ann Surg 2006;243:748-755.

119. Organ survival after primary dysfunction of liver grafts in clinical orthotopic liver transplantation. / H. Pokorny, T. Gruenberger, T. Soliman, et al. // Transpl Int 2000;13:S154-157.

120. Outcome of liver transplantation based on donor graft quality and recipient status. / B. Nemes, F. Gelley, G. Z adori, et al. // Transplant Proc 2010;42:2327- 2330.

121. Paneth cellderived interleukin-17A causes multiorgan dysfunction after hepatic ischemia and reperfusion injury. / S.W. Park, M. Kim, K.M. Brown, V.D. D'Agati, H.T. Lee // Hepatology 2011; 53: 1662.

122. Pannen B.H. New insights into the regulation of hepatic blood flow after ischemia and reperfusion. / B.H. Pannen //Anesthesia and Analgesia. 2002; 94: 1448-1457.

123. Pathophysiology of septic acute kidney injury: what do we really know? L. Wan, S. Bagshaw, C. Langenberg, et al. // Crit Care Med 2008; 36(4 Suppl): S198.

124. Perioperative care of the liver transplant patient: part 2. / E.G. Carton, D.J. Plevak, P.W. Kranner, S.R. Rettke, H.J. Geiger, D.B. Coursin // Anesth Analg 1994;78:382-399.

125. Pinna A.D.Bridge Too Far: We Have Overstepped the Line for Extended Deceased Donors. / A.D. Pinna, F. Neri, M.A. Ravaioli // Liver Transpl 2014; 20(11), suppl.2: S6-S8.doi: 10.1002/lt.24003.

126. Pober J.S. Activation and injury of endothelial cells by cytokines. / J.S. Pober //PathologieBiologie. 1998; 46: 159-163.

127. Polyethylene glycol modified-albumin enhances the cold preservation properties of University of Wisconsin solution in rat liver and a hepatocyte cell line. / R. Abbas, R.S. Kombu, D. Dignam, et al. // J Surg Res 2010;164:95-104.

128. Post liver ransplant acute renal injury and failure by the RIFLE criteria in patients with normal pretransplant serum creatinine concentrations: a matched study. / J. Chen, T. Singhapricha, K.Q. Hu, et al. // Transplantation 2011; 91: 348.

129. Preconditioning with Sevoflurane Decreases the Incidence of Early Allograft Dysfunction in Liver Transplant Recipients of Steatotic Grafts. / A.F. Minou, A.E. Shcherba, A.M. Dzyadzko, O.O. Rummo, A.M. Fedoruk, Y.V. Slobodin // Liver Transplantation. May, 2012; 18; 1: S83.

130. Prediction of graft dysfunction based on extended criteria donors in the model for end-stage liver disease score era. / J. Briceno, R. Ciria, M. de la Mata, et al. // Transplantation 2010;90:530-539.

131. Predictive value of intraoperative biopsies and liver function tests for preservation injury in orthoptic liver transplantation. / M.J. Gaffey, J.C. Boyd, S.T. Traweek, et al. // Hepatology 1997; 25: 184.

132. Predictive factors of early postoperative graft function in human liver transplantation. / F.X. Gonzalez, A. Rimola, L. Grande, et al. // Hepatology 1994;20:565-573.

133. Preharvest donor hyperoxia predicts good early graft function and longer graft survival after liver transplantation. / S.G. Corradini, W. Elisei, R. De Marco, et al. // Liver Transpl 2005;11:140-151.

134. Preoperative donor scores and postoperative early measures of graft function: relevance to the outcome of liver transplantation. / Q. Lai, A. Molinaro, G. Mennini, et al. // Transplant Proc 2010 ;42:1209-1211.

135. Preservation of the canine liver for 24-48 hours using simple cold storage with UW solution. / N.V. Jamieson, R. Sundberg, S. Lindell, et al. // Transplantation 1988;46:517-522.

136. Pretransplant screening and evaluation of liver graft viability using machine perfusion preservation in porcine transplantation. / H. Obara, N. Matsuno, S. Enosawa, et al. // Transplant Proc 2012;44:959-961.

137. Primary graft dysfunction after liver transplantation. / A.K. Chui, L.W. Shi, A.R. Rao, et al. // Transplant Proc 2000;32:2219-2220.

138. Primary nonfunction (PNF) in the MELD Era: An SRTR database analysis. / S.R. Johnson, S. Alexopoulos, M. Curry, D.W. Hanto. // Am J Transplant 2007;7:1003-1009.

139. Prolongation of the halflife of lactate after maximal exercise in patients with hepatic dysfunction. / P.L. Almenoff, J. Leavy, M.H. Weil, N.B. Goldberg, D. Vega, E.C. Rackow // Crit Care Med 1989;17(9):870-873. 33

140. Prostaglandins for adult liver transplanted patients. / A.B. Cavalcanti, C.P. De Vasconcelos, M. Perroni de Oliveira, et al. // Cochrane Database Syst Rev 2011;9: CD006006.

141. Puschett JB. Acute and chronic renal failure in liver transplantation. / J. McCauley, D.H. Van Thiel, T.E. Starzl, J.B. Puschett // Nephron 1990:55:121-128.

142. Rana A. Earlyliver retransplantation in adults. / A. Rana, H. Petrowsky, B. Kaplan, et al. // Transpl Int 2014; 27(2): 141.

143. Randomized trial of shortcourse high-dose erythropoietin in donation after cardiac death kidney transplant recipients. / Z. Aydin, M.J. Mallat, A.F. Schaapherder, A.J. van Zonneveld, C. van Kooten, T.J. Rabelink, et al. // Am J Transplant 2012;12:1793-1800.

144. Recipient and perioperative risk factors associated with liver transplant graft outcomes. / Y. Sirivatanauksorn, V. Taweerutchana, S. Limsrichamrern, et al. // Transplant Proc 2012;44:505-508.

145. Recombinant human solublethrombomodulin (ART-123) prevents warm ischemiareperfusioninjury in liver grafts from non-heart-beatingdonors. / T. Kashiwadate, S. Miyagi, Y. Hara, Y. Akamatsu, N. Kawagishi, S. Sekiguchi, et al. // Transplant Proc 2012;44:369-372.

146. Reduced dose tacrolimus with mycophenolate mofetil vs standarddose tacrolimus in liver transplantation: a randomized study. / K. Boudjema, C. Camus, F. Saliba, et al. // Am J Transpl 2011; 11: 965.

147. Reduced use of intensive care after liver transplantation: influence of early extubation. / M.S. Mandell, D. Lezotte, I. Kam, S. Zamudio // Liver Transpl 2002;8:676-681.

148. Reduction of primary nonfunction with prostaglandin E1 after clinical liver transplantation. / S. Takaya, H. Doyle, S. Todo, et al. // Transplant Proc 1995;27: 1862-1867.

149. Renal biopsy in liver transplant recipients. / A. O'Riordan, N. Dutt, H. Cairns, M. Rela, J.O. O'Grady, N. Heaton, N.M. Hendry // Nephrol Dial Transplant 2009:24:2276-2282.

150. Renal ischemic injury results in permanent damage to perirubular capillaries and influences long-term function. / S.P. Basile, D. Donohoe, K. Roethe, J.L. Osborn // Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281: F887.

151. Report of the first international liver transplantation society expert panel consensus conference on renal insufficiency in liver transplantation. / M.R. Charlton, W.J. Wall, A.O. Ojo, et al. // Liver Transpl 2009; 15: S1.

152. Report of the Paris Consensus Meeting on Expanded Criteria Donors in Liver Transplantation / F. Durand, J.F. Renz, B. Alkofer, et al. // 2008.

153. Reuse of liver graft from a brain dead recipient. / O. Nafidi, R. Letourneau, B.E. Willems, R.W. Lapointe // Clin Transplant 2007;21:773-776.

154. Risk factors for renal dysfunction in the postoperative course of liver transplant. / M. Lebron Gallardo, M.E. Herrera Gutierrez, G. Seller Perez, E.

Curiel Balsera, J.F. Fernandez Ortega, G. Quesada Garcia // Liver Transpl 2004; 10:1379-1385.

155. Risk factors of acute renal failure after liver transplantation. / J.B. Cabezuelo, P. Ramirez, A. Rios, F. Acosta, D. Torres, T. Sansano, et al. // Kidney Int 2006;69:1073-1080.

156. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation a multivariate analysis. / R.J. Ploeg, A.M. D'Alessandro, S.J. Knechtle, et al. // Transplantation 1993;55:807-813.

157. Risk factors for acute renal failure requiring dialysis after liver transplantation. / L. Bilbao, R. Charm, J. Balsells, J.L. Lazaro, E. Hidalgo, L. Llopart, et al. // Clin Transplant 998:12:123-129.

158. Risk factors for development ofacute renal failure after liver transplantation. / E.Q. Lima, D.M. Zanetta, I. Castro, P.C. Massaroilo, S. Mies, M.M. Machado, L. Yu // Ken Fah 2003:25:553-560.

159. Rituximab with plasmapheresis and splenectomy in ABO-incompatible liver transplantation. / I. Monteiro, L.M. McLoughlin, A. Fisher, et al. // Transplantation [2003;76:1648-1649.

160. Ronald W.B. The Utility of Marginal Donors in Liver Transplantation. / W.B. Ronald, Tanaka Koichi //Liver Transplantation. 2003; 9: 651-663.

161. Rosen H.R. Significance of early aminotransferase elevation after liver transplantation. / H.R. Rosen, P. Martin, J. Goss, et al. // Transplantation 1998; 65: 68.

162. rPSGL-Ig for Improve- ment of Early Liver Allograft Function: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Single-Center Phase II Study. / R.W. Busuttil, G.S. Lipshutz, J.W. Kupiec-Weglinski, S. Ponthieux, D.W. Gjertson, C. Cheadle // American Journal of Transplantation. 2011; 11: 786797.

163. Selecting the donor liver: risk factors for poor function after orthotopic liver transplantation. / S.M. Strasberg, T.K. Howard, E.P. Molmenti, M. Hertl // Hepatology 1994; 20:829-838.

164. Serracino-Inglott F. Differential nitric oxide synthase expression during hepatic ischemia-reperfusion. / F. Serracino-Inglott, I.T. Virlos, N.A. Habib //American Journal of Surgery. 2003; 185: 589-595.

165. Serracino-Inglott F. Hepatic ischemia-reperfusion injury. / F. Serracino-Inglott, N.A. Habib, R.T. Mathie // Am J Surg 2001; 181: 160.

166. Serum cholestasis markers as predictors of early outcome after liver trans- plantation. / Z. Ben-Ari, H. Weiss-Schmilovitz, J. Sulkes, et al. // Clin Transplant 2004;18:130-136.

167. Serum cytokineprofiles associated with early allograft dysfunction in patients undergoing liver transplantation. / B.H. Friedman, J.H. Wolf, L. Wang, M.E. Putt, A. Shaked, J.D. Christie et al. // Liver Transpl 2012:18:166-176.

168. Shito M. Interleukin 1 receptor blockade reduces tumor necrosis factor production, tissue injury, and mortality after hepatic ischemia-reper- fusion in the rat. / M. Shito, G. Wakabayashi, M. Ueda //Transplantation. 1997; 63: 143-148.

169. Split liver transplantation and risk to the adult recipient: analysis using matched pairs. / D.C. Broering, S. Topp, U. Schaefer, et al. // J Am Coll Surg 2002;195:648-657.

170. Survival outcomes following liver transplantation (SOFT) score: a novel method to predict patient survival following liver transplantation. / A. Rana M.A. Hardy, K.J. Halazun, D.C. Woodland, L.E. Ratner, B. Samstein, et al. // Am J Transplant 2008:8:2537-2546.

171. Temporary perioperative decline of renal function is an independent predictor for chronic kidney disease. / J. van Kuikj, W. Flu, M. Chonchol, et al. // Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1198.

172. The clinical relevance of the anhepatic phase during liver transplantation. / A.J. Ijtsma, C.S. van der Hilst, M.T. de Boer, et al. // Liver Transpl 2009;15: 1050-1055.

173. The difficulty in defining extended donor criteria for liver grafts: The Eurotransplant experience. / G.R. Silberhumer, A. Rahmel, V. Karam, et al. // Transpl Int 2013; 26:990-998.doi: 10.1111/tri.12156.

174. The European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA) and Eurotransplant Liver Intestine Advisory Committee (ELIAC). The Eurotransplant Donor Risk Index in Liver Transplantation: ET-DRI. / A.E. Braata, J.J. Bloka, H. Putterb, et al. // The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2012.

175. The extent of vacuolation in non-heart-beating porcine donor liver grafts prior to transplantation predicts their viability. / D. Monbaliu, L. Libbrecht, R. De Vos, et al. // Liver Transpl 2008;14:1256-1265.

176. The predictive value of hepatocyte glycogen content on liver allograft biopsy. Correlation with early graft function. / E. Mor, W. Tillery, H. Solomon, et al. // Transplantation 1995;59:141-143.

177. The survival benefit of deceased donor liver transplantation as a function of candidate disease severity and donor quality. / D.E. Shaubel, C.S. Sima, N.P. Goodrich, et al. // Am J Transplant 2008; 8:419-425.doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.02086.x.

178. Triiodothyronine attenuates hepatic ischemia/reperfusioninjury in a partial hepatectomy model through inhibitionof proinflammatory cytokines, transcription factors, andadhesion molecules. / A. Taki-Eldin, L. Zhou, H.Y. Xie, K.J. Chen, D. Yu, Y. He, et al. //J Surg Res 2012;178:646-656.

179. Tumor necrosis factor-induced, superoxide-mediated neutrophil accumulation in cold ischemic/reperfused rat liver. / H. Shibuya, N. Ohkohchi, S. Tsukamoto, S. Satomi //Hepatology. 1997; 26: 113-120.

180. United Network For Organ Sharing. United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee. 2014. www.unos.org.

181. Upadhya A.G. Evidence of a role for matrix metalloproteinases in cold preservation injury of the liver in humans and in the rat. / A.G. Upadhya, R.P. Harvey, T.K. Howard //Hepatology. 1997; 26: 922-928.

182. Use of older donor livers is associated with more extensive ischemic damage onintraoperative biopsies during liver transplantation. / M. Deschenes, C. Forbes, J. Tchervenkov, J. Barkun, P. Metrakos, J. Tector, E. Alpert // Liver Transpl Surg 1999:5:357-361.

183. Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors / K.M. Otthoff, L. Kulik, B. Samstein, et al. // Liver Transplantation, 2010, Vol. 16 no. 8, pp.943-949

184. Variation in the levels of inflammatory cytokines depending on ischemic time: effects on respiratory variables. / J. Arranz Duran, A. Arteaga Gonzalez, D. Dominguez Garcia, et al. // Transpl Proc 2009; 41: 980.

185. Waitlist mortality decreases with increased use of extended criteria donor liver grafts at adult liver transplant centers. / N.R. Barshes, I.B. Horwitz, L. Franzini, et al. // Am J Transplant 2007;7:1265-1270.

186. Williams J. Hepatic transplantation - Phyladelphia: W.B. Saunders Company, 1990-245 p.

187. Workgroup on Expanded Criteria Organs for Liver Transplantation, New York State Department of Health Workgroup, 2005.

188. Xiao-Bo C. Primary graft dysfunction after liver transplantation. / C. Xiao-Bo, X. Ming-Qing // HepatobiliaryPancreat Dis Int 2014;13:125-137.

189. Zhou W.Subcellular site of superoxide dismutase expression differentially controls AP-1 activity and injury in mouse liver following ischemia/ reperfusion. / W. Zhou, Y. Zhang, M.S. Hosch //Hepatology. 2001; 33: 902-914.

190. Zwacka R.M. Redox gene therapy for ischemia/reperfusion injury of the liver reduces AP1 and NF-kappaB activation. / R.M. Zwacka, W. Zhou, Y. Zhang //Nature Medicine. 1998; 4: 698-704.