Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Щеглова, Елена Витальевна

• Щеглова, Елена Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щеглова, Елена Витальевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МАРКЁРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АСЕ, N083, ЕИШ: ВОЗМОЖНАЯ СВЯЗЬ С КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1.генлс е.

1.2. Ген N083.

1.3. Ген ЕйИ1.

1.4. Место дисфункции эндотелия и её маркёров в возникновении и прогрессировании коронарного атеросклероза.

1.4.1 Патогенетическое и прогностическое значение эндотелиалъной дисфункции при ИБС.

1.4.2 Оксид азота.

1.4.3 Эндотелин-1.

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. общеклинические методы исследования.

3.1.1. Электрокардиография.

3.1.2. Эхокардиография.

3.1.3. Исследование крови.

3.2. Специальные методы исследования.

3.2.1. Исследование полиморфизма генов АСЕ, ЕОИ1 и N083.

3.2.2. Определение концентрации оксида азота.

3.2.3. Определение уровня эндотелина-1.

3.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ АСЕ, N083, ЕИШ И МАРКЁРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЁСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ).

4.1. клинико-анамнестические характеристики, факторы риска атеросклероза, прогноз ИБС и полиморфизм генов ЛСД n083, £ш у больных ИБС.

4.1.1. Полиморфный маркёр 1/Э гена АСЕ.

4.1.2. Полиморфный маркёр 01и298А$р гена N083.

4.1.3. Полиморфный маркёр Ьуя198А8п гена EDN1.

4.2. клинико-анамнестические характеристики, факторы риска атеросклероза, прогноз ИБС и маркёры дисфункции эндотелия.

4.2.1. Оксид азота.

4.2.2. Эндотелии-1.

4.3. юшнико-анамнестические характеристики и факторы кардиоваскулярного риска в определении прогноза у больных ИБС.

4.3.1. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогноз у больных ИБС в течение первого месяца после перенесённого ОКС.

4.3.2. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогнозу больных ИБС в течение 6месяцев после перенесённого ОКС.

4.3.3. Влияние клинико-анамнестических характеристик и факторов риска на прогнозу больных ИБС в течение 12 месяцев после перенесённого ОКС.

4.4. Клинико-генетическая модель прогнозирования неблагоприятного исхода.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Влияние клинико-анамнестических и генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1.

5.2. Роль полиморфизма генов АСЕ, N083 и ЕОЫ1 в определении характера течения ИБС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром»

Актуальность исследования

В большинстве экономически развитых стран ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из ведущих мест по распространённости среди населения и частоте летальных исходов. Характерной чертой данной патологии является волнообразный характер течения, когда периоды относительной стабильности сменяются эпизодами обострения с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) [8]. Больные, перенёсшие ОКС, даже после стабилизации состояния имеют повышенный риск неблагоприятного исхода. Так, летальный исход или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) за 1 год регистрируются у 4-5% больных стабильной стенокардией, тогда как в течение года после ОКС подобные коронарные события возникают в 3 раза чаще, по разным данным — в 14-15% случаев. В связи с этим выявление предикторов неблагоприятного исхода в группе пациентов с нестабильным течением ИБС является одной из актуальных проблем современной кардиологии [56].

Одним из перспективных подходов для выделения групп повышенного риска развития летального исхода и нефатального инфаркта миокарда, прогнозирования характера течения патологического процесса и развития осложнений, а также выбора терапии является анализ полиморфизма генов-кандидатов [61]. Генетические характеристики не изменяются в течение всей жизни, их можно отнести к немодифицируемым факторам риска. Вместе с тем влияние генотипа на возникновение и течение патологического процесса осуществляется при его аддитивном взаимодействии с факторами внешней среды. Более активное воздействие на модифицируемые причины прогрессирования ИБС у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к тяжёлому течению заболевания, может воспрепятствовать реализации неблагоприятных генетических факторов. Поэтому выявление генов, ответственных за прогрессирование коронарной патологии, несомненно, представляет научный и клинический интерес.

Ведущее место в патогенезе ОКС отводится нарушению функции сосудистого эндотелия [108, 198]. При эндотелиальной дисфункции нарушается выработка практически всех синтезируемых эндотелием субстанций, в том числе и таких регуляторов сосудистого тонуса, как оксид азота (NO), эндотелии-1 (ЕТ-1), ангиотензин превращающий фермент (АПФ). Дисфункция эндотелия может иметь генетическую основу. Выявление ассоциативных связей полиморфных маркеров генов, кодирующих вещества - регуляторы сосудистого тонуса, с содержанием их активных продуктов в плазме крови и факторами риска развития и неблагоприятного течения ИБС позволит прояснить некоторые патогенетические аспекты возникновения и прогрессирования данной патологии.

Цель исследования

Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), эндотелина-1 (EDN1), эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), а также биохимических маркёров эндотелиальной функции - оксида азота и эндотелина-1 у больных ИБС после перенесённого острого коронарного синдрома.

Задачи исследования:

1. Выявить изменчивость генов-кандидатов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции: полиморфизм I/D гена ангиотензин-конвертирующего фермента, полиморфизм Glu298Asp гена МЗ-синтетазы, полиморфизм Lys298Asn гена эндотелина-1 у больных, перенёсших ОКС.

2. Определить статус эндотелиальных механизмов регуляции сосудистого тонуса путём оценки концентрации в плазме крови эндотелина-1 и оксида азота.

3. Оценить взаимосвязь генотипа с клинико-анамнестическими характеристиками пациентов, плазменным содержанием оксида азота и эндотелина-1.

4. Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 12 месяцев после эпизода обострения.

5. Выделить предикторы прогрессировать ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий.

Научная новизна работы

Определение генотипов ACE, NOS3, EDN1 у больных ИБС позволило впервые оценить распространённость различных аллелей изучаемых генов среди пациентов Ставропольского края. Впервые были выявлены ассоциации изучаемых полиморфных маркёров с особенностями течения ИБС: D/D вариант гена АСЕ ассоциировался с развитием ОКС у более молодых пациентов, с ранней дестабилизацией процесса, аллель Asp гена NOS3 обнаружил связь с выраженным нарушением систолической функции левого желудочка, Lys/Lys вариант гена EDN1 был взаимосвязан с таким фактором кардиоваскулярного риска, как избыточная масса тела. Впервые были полученыг данные о взаимосвязи полиморфизма I/D гена АСЕ - генотипа D/D с уровнем оксида азота в плазме крови у больных, перенёсших ОКС. Впервые установлена зависимость плазменного содержания эндотелина-1 от генотипа EDN1 и варианта ОКС и взаимосвязь уровня оксида азота с количеством факторов риска и частотой достижения конечных точек в течение 1 года после острого коронарного синдрома. Впервые изучено распределение генотипов полиморфных маркеров генов ACE, NOS3, EDN1 и плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса у пациентов с различными исходами в течение 12 месяцев после ОКС. Впервые показана ассоциация аллеля D и D/D генотипа гена АСЕ и низкого плазменного уровня оксида азота наряду с артериальной гипертензией и сниженной фракцией выброса левого желудочка с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС - частыми эпизодами дестабилизации и низкой выживаемостью. По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после ОКС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Связь, полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена EDN1 с некоторыми клиническими характеристиками и факторами риска ИБС.

2. Ассоциация уровня эндотелина-1 с тяжестью обострения ИБС и связь содержания оксида азота в плазме крови с количеством факторов риска и течением ИБС после перенесённого ОКС.

3. Влияние генетических факторов на плазменное содержание оксида азота и эндотелина-1 у больных ИБС.

4. Ассоциация полиморфного маркёра //О гена АСЕ с характером течения ИБС и риском неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев после ОКС.

5. Математическая модель прогнозирования вероятности неблагоприятного исхода ИБС в течение 1 года после ОКС на основе комплекса независимых предикторов.

Научно-практическая значимость работы

Установленный факт взаимосвязи генетического маркёра^ СЕ с низким уровнем, оксида азота и ранней дестабилизацией ИБС позволяет на начальных стадиях заболевания выявить пациентов, предрасположенных к развитию ОКС. Обнаружение аллеля Asp маркёра Ghi298Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота может указывать на возможность формирования дисфункции левого желудочка у больных ИБС. Выявленные ассоциации гомо- и гетерозиготности по аллелю D гена АСЕ и низкого уровня NO в плазме у больных после ОКС, с одной стороны, и высокой частоты дестабилизации ИБС в виде нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сравнительно более низкой выживаемости, с другой, дают возможность использовать эти показатели для прогнозирования течения заболевания на протяжении ближайшего года. Предложенная математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС, включающая, наряду с артериальной гипертензией и сниженной фракцией выброса ЛЖ, генотип D/D гена АСЕ и уровень NO, может применяться на стационарном и постстационарном этапах для выработки оптимальной тактики лечения.

11

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Щеглова, Елена Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Генотип D/D полиморфного маркёра I/D гена ангиотензин превращающего фермента ассоциирован с ранней дестабилизацией ишемической болезни сердца и сравнительно низким уровнем оксида азота в плазме крови.

2. Наличие у пациентов с ишемической болезнью сердца аллеля Asp маркёра Ghi298Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота ассоциировано с более выраженным, чем при генотипе Glu/Glu, нарушением систолической функции левого желудочка. Взаимосвязи гена NOS3 с течением заболевания после острого коронарного синдрома и с прогнозом не выявлено.

3. Больные с вариантом Lys/Lys гена эндотелина-1 чаще имеют избыточную массу тела, а носители аллеля Asn — сравнительно более высокий, чем у пациентов гомозиготных по аллелю Lys, уровень, эндотелина-1 в плазме крови. Не установлено влияние маркёра Lysl98Asn гена эндотелина-1 на прогноз у пациентов с ИБС после острого коронарного синдрома.

4. Содержание нитрата - активного продукта синтетазы оксида азота и эндотелина-1 в плазме крови больных, перенесших острый коронарный синдром, после стабилизации состояния не отличается от нормы. Уровень эндотелина-1 снижен у пациентов после эпизода нестабильнее стенокардии и увеличен либо нормальный после острого инфаркта миокарда. Показатель NO не зависит от варианта ОКС, но характеризуется снижением при наличии 4 и более факторов риска и у больных, достигших в течение 1 года конечных точек.

5. У больных ИБС с генотипом D/D гена АСЕ в течение 1 года после ОКС более часто наблюдается обострение заболевания (достижение конечных точек) в виде нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечной смерти. У больных гомо- и гетерозиготных по аллелю D наблюдается большее количество эпизодов дестабилизации и сравнительно более низкая выживаемость: Пациентам с генотипом I/I

119 „ свойственны стабильное течение болезни и более высокая выживаемость в течение года.

6. Генотип D/D гена ангиотензин превращающего фермента и уровень оксида азота, наряду с артериальной гипертензией и сниженной фракцией выброса левого желудочка, рассматриваются как независимые предикторы неблагоприятных коронарных событий в течение 1 года после острого коронарного синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выполнять типирование полиморфных маркёров Glu298Asp гена синтетазы оксида азота и I/D гена ангиотензин превращающего фермента при первом выявлении ИБС с целью выделения больных, предрасположенных к раннему развитию острого коронарного синдрома (гомозиготы по аллелю D) и прогрессированию систолической дисфункции левого желудочка (аллель Asp).

2. Определять концентрацию N0 в плазме крови и вариант генотипа полиморфного I/D маркёра гена АСЕ у больных, перенёсших ОКС, для выделения групп повышенного риска неблагоприятного течения ИБС, ассоциированных с генотипом D/D и сниженным плазменным уровнем NO.

3. Использовать клинико-генетическую математическую модель для индивидуализации подхода к оценке прогноза после перенесённого ОКС и, соответственно, для выработки оптимальной тактики лечения на постстационарном этапе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щеглова, Елена Витальевна, 2008 год

1. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Л. Агеев // М.: Инсайт полиграфик, 2002. 86 с.

2. Бувальцев, В.И. Роль коррекции синтеза оксида азота в профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И: Бувальцев, С.Ю. Машина, Д. А. Покидышев и др.// Российский кардиологический журнал. 2002. - №5. - С.74-81.

3. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. — С. 867 -869.

4. Вардугина, Н.Г. Уровень оксида азота в крови в зависимости от степени поражения коронарного русла у женщин моложе 55 лет с ишемической болезнью сердца / Н.Г. Вардугина, Э.Г. Волкова, Н.С. Орлова //Терапевтический архив №¡3 2004

5. Визир, В. А. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. Мед. Часопис. 2003. — JV2.V-VL-c.5-16.

6. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. // М. 2004. - 28 с.

7. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ электрокардиограммы. Российские рекомендации // Москва. -2007.- 146 с.

8. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента БТ на ЭКГ // Кардиология. 2004. № 4 (приложение). -С. 1-28.

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика./ С. Гланц// М., Практика, 1998. 459с.

10. Гомазков, O.A. Пептиды в кардиологии. / O.A. Гомазков // М.: Материк альфа, 2000.-С. 104-126.

11. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. 2001. - №. 2. -с.50-58.

12. Горрен, А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горрен, Б. Майер // Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 870 -880.

13. Грацианский, H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе в их значение для лечения / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1996. - №11. — С. 4 — 16.

14. Грацианский, H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1997. -№11.-С. 4-17.

15. Грацианский, H.A. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца / H.A. Грацианский, Д.В. Качалков, С.А Давыдов // Кардиология. 1994. - №2. - С. 21 - 26.

16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, III пересмотр // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2007. - 6(6).

17. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В. Ардашева, А.П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №1. - С. 11-15.

18. Затейщиков, Д.А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз убольныхишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. - № 11.-е. 28-32.

19. Затейщикова, A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-79.

20. Затейщикова, A.A. Кардиоспецифический тропонин Т в диагностике поражений миокарда / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 6. - С. 53 - 57.

21. Куликов, И.В. Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с внезапной сердечной смертью / И.В. Куликов // Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, к.м.н. — Новосибирск, 2006. — 22 с.

22. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия.- 1998. Т.63, вып. 7. - С. 10071028.

23. Мазур, H.A. Острый коронарный синдром / H.A. Мазур, О.В. Швец // М., 2000.-36 с.

24. Малая, JI.T. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы. / JT.T. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. // Харьков: Торсинг, 2000. 427с.

25. Малыгина, H.A. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др. // Кардиология. -2000.-№4.-с. 19-22.

26. Малыгина, Н.А. Связь ID полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наследственной предрасположенность к инфаркты миокарда /

27. H.А. Малыгина, И.В. Костомарова, А.С. Мелентьев // Клин. мед. — 2002. — № 8. с.25-29.

28. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б Манухина // Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 992 - 1006.

29. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. -№11.- С.73-34.

30. Моляка, Ю.К. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента при ишемическом инсульте / Ю.К. Моляка, С.В. Петрук, С.А. Кирьянов и др. // Журн. невропатол. и психиатр, им. Корсакова — 1998. № 6. - с. 35-37.

31. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва // М., МедиаСфера. 2002. - 312с.

32. Руда, М.Я. Инфаркт миокарда / М.Я. Руда, А.П. Зыско // М: Медицина.- 1981.-288 с.

33. Соколов, Е.И. Снижение антиатерогенной значимости ЛВП у лиц с ожирением / Е.И. Соколов, И.Н. Озерова, Н.В. Перова, A.M. Опферьев, В.А. Метельская, А.П. Сердюк, О.И. Горбачева, П.Н. Щукина // Кардиология. 2004. - Т.44. - №2. - С.45-50.

34. Стокле, Ж.-К. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.-К. Стокле, Б. Мюлле, Р. Андрианцитохайна, А. Кпещев // Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 976-983.

35. Тэйлор, Е.С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции / Е.С. Тэйлор, JI.X. Аларсон, Т.Р. Биллиар // Биохимия. — 1998. — Т.63, вып. 7.-С. 905-923.

36. Шахнович, P.M. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента и ишемическая болезнь сердца / P.M. Шахнович // Кардиология — 1999.-№8.-с. 68-74.

37. Aderson, J.L. Angiotensin-Converting enzyme genotypes and risk of myocardial infarction in women / J.L. Aderson, J.F. Carlquist, G.J. King et al.// J. Am. Coll. . Cardiol. 1998.-Vol. 31.-P. 790-796.

38. Akarasereenont, P. Serum nitric oxide in patients with coronary artery disease / P. Akarasereenont, T. Nuamchit, P. Khunawat // J. Med. Assoc. Thai. 2001. -Vol. 84.-P. 730-739.

39. AI Suwaidi, J. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. / J. Al Suwaidi, S. Hamasaki, S.T. Higano, R.A. Nishimura, DR Jr. Holmes, A. Lerman //Circulation. 2000;101:948 -954.

40. Antman, E.M. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI / E.M. Antman, M. Cohen, P J. Bernink et al. // J. A. M. A. 2000. - Vol. 284. -P. 835-842.

41. Antoniucci, D. The vascular tree as an endocrine organ: Paracrine and autocrine effects of endothelin / D. Antoniucci, L.A. Fitzpatrick // Endocrinologist — 1996. -Vol. 6. — P.481-487.

42. Aras, O. Endothelial nitric oxide gene polymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population / O. Aras, N.Q. Hanson, S.M. Bakanay et al.// Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 87. - P. 347349.

43. Balligand, J.L. Control of cardiac muscle cell function by an endogenous nitric oxide signaling system / J.L. Balligand, R.A. Kelly, P.A. Marsden et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1993. Vol. 90.-P. 347-351.

44. Barley, J. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism association with ethnic origin / J. Barley, A. Blackwood, N. Carter et al.// J. Hypertens. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.

45. Berge, K. Cardiovascular risk factors in people with different genotypes in insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I-converting enzyme ACE / K. Berge, K. Berg // Clin. Genet. 1997. - Vol. 52. - P. 422426.

46. Beyer, M.E. Hemodynamic and inotropic effects of the endothelin A antagonist BQ-610 in vivo / M.E. Beyer, G. Slesak, B.R. Brehm, H.M. Hoffmeister // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31. - Suppl. 1. - S. 258-261.

47. Boger, S.M. Exercise increases nitric oxide production in men / S.M. Boger, R.H. Boger, J.C. Frolisch // J. Cardiovasc. Risk. 1994. - Vol. 1. - P. 173-178.

48. Bonetti, P. O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. -Vol. 12.-P. 1-9.

49. Braunwald, E. A. Unstable angina. A classification / E. A. Braunwald // Circulation. 1989. - Vol. 80. - P. 410 - 414.

50. Butler, R. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease / R. Butler, A.D. Morris, A. Struthers et al.// Clin. Sei. -1997.-Vol. 93-P. 391-400.

51. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840-845.

52. Cambien, F. Deletion polymorphism in the gene ACE is a potent risk factor of myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al.// Nature. — 1992. -Vol. 359.-P. 641-644.

53. Cambien, F. Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders / F. Cambien, O. Poirier, V. Nicaud et al.// Am. J. Hum. Genet. — 1999.-Vol. 65.-P. 183-191.

54. Campeau, L. Grading of angina pectoris / L. Campeau / Circulation. — 1976. -Vol. 54. P. 522-525.

55. Cannon, R.G. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium / R.G. Cannon // Clin. Chera 1998. - Vol. 44. - P. 18091819.

56. Casas, J.P. Endothelial nitric nxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries et al.// Circulation. 2004. - Vol. 109. - P.1359-1365.

57. Casas, J.P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and . cardiovascular disease: A HuGE review / J.P. Casas, G.L. Cavalleri, L.E. Bautista et al.// Am. J. of Epid. 2006. - Vol. 3. - P. 1054-1063.

58. Chambers, J.C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects / J.C. Chambers, O.A. Obeid, J.S. Kooner // Arteriosclerosis. 1999. - Vol. 19. - P. 2922-2927.

59. Channon, K.M. Mechanisms of superoxide production in human blood vessels. Relationship to endothelial dysfunction, clinical and genetic risk factors / K.M. Channon, T.J. Guzik // J. Physiol. Pharmacol. 2002. - Vol. 53. - P. 515-524.

60. Charbit, M. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M. Charbit, I. Blazy, J. Gogusev et al. // Pediatr. Nephrol. 1997. - Vol.11. - P. 617-622.

61. Charles, I.G. Expression of human nitric oxide synthase isozymes / I.G. Charles, C.A. Scorer, M.A. Moro et al. // Methods Enzymol. 1996. - Vol. 268. -P.449-460.

62. Ciang, F.T. Lack association between angiotensin- converting enzyme (ACE) gene polymorphism and coronary heart disease in Chinese population / F.T. Ciang, Z.P. Lai, T.H. Chern et al.// Jpn. Heart J. 1997. - Vol. 38. - P. 227-236.

63. Cody, R.J. The potential role of endothelin as a vasoconstrictor substance in congestive heart failure / R.J. Cody // Eur. Heart J. 1992. - Vol. 13(11). - P. 1573-1578.

64. Cohen, R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived'vasoactive substances in vascular diseases / R.A. Cohen // Progr. Cardiovasc. Dis. 1995. -Vol. 55-P. 105-128.

65. Colombo, M.J. ET-1 Lysl98Asn and ETA receptor H323H polymorphisms in heart failure: a case-control study / M.J. Colombo, E. Ciofinia, U. Paradossia et al. // Cardiology. 2006. - Vol. 105. - P.246-252.

66. Conroy, R.M. On behalf of the SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R.M. Conroy, A.P. Fitzgerald et al.// Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 987-1003.

67. Cooke, J.P. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? / J.P. Cooke, R.S. Tsao // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 653-655.

68. Creager, M.A. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, J.P. Cooke, M.E. Mendelsohn et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 228-234.

69. Devereaux, R. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. Devereaux,.D.R. Alonso, E.M. Lutas et al.// Am. J. Cardiol. 1986. - №7. - 450-458.

70. Dosenko, V.E. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V.E. Dosenko, V.Y. Zagoriy, N.V. Haytovich et al.// Act. Biochim. Pol. 2006. - Vol. 2. - P.299-302.

71. Dosenko, V.l. Pathophysiologic aspects of endothelial NOsynthase genetic polymorphism / V.l. Dosenko, V.l. Zahorii, O.O: Moibenko, O.M. Parkhomenko // Fiziol. Zh. 2002. - Vol. 48. - P. 86-102.

72. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / H. Drexler //Review Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 572 ^ 579.

73. Dzau, V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. / V.J. Dzau.//Arch Intern Med 1993; 153: 937-42

74. Elfatih, A. Nitrite plasma levels in acute and chronic coronary heart disease / A. Elfatih, N/ Anderson, S. Ferlito, M. Galina // Minerva Cardioangiol. 1997. Vol. 45.-P. 553-558:

75. Espinosa, J. Association between myocardial infarction and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in young patients / J. Espinosa, E. Rueda, E. Munoz et al. // Med. Clin. (Bare). 1998. - Vol. 110. - P. 488-491.

76. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21.-P. 1011-1053.

77. Evans, A.E. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in subjects who die from coronary heart-disease / A.E. Evans, O. Poirier, F. Kee, L. Lecerf, E. McCrum, T. Falconer, J. Crane, D.F. O'Rourke, // Q. J. Med.1994.-Vol. 87.-P. 211-214.

78. Fairchild, T.A. Acidic hydrolysis as a mechanism for the cleavage of the Glu(298)/Asp variant of human endothelial nitric-oxide synthase / T.A. Fairchild, D. Fulton, J.T. Fontana, et al.// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 26674-26679.

79. Ferlito, S. Nitrite plasma levels in acute and chronic coronary heart disease / S. Ferlito, M. Galina // Minerva Cardioangiol. 1997. - Vol. 45. - P. 553-558.

80. Filep, J.G. Endogenous endothelin modulated blood pressure, plasma volume and album in escape after systemic nitric oxide blockade / J.G. Filep // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 22-28.

81. Forstermann, U. Expressional control of the constitutive isoforms of nitric oxide svnthase (NOS I and NOS III) / U. Forstermann, J.P. Biossel, H. Kleinert // FASEB J. 1993. - Vol. 12. - P. 773-790.

82. Furchgott, R.F.The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. — 1980. Vol. 288. - P.373-376.

83. Galle, J. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress / J. Galle, K. Heermeier // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14. -P. 2585-2589.

84. Gielen, S. Exercise training in coronary artery disease and coronary vasomotion / S. Gielen, G. Schuler, R. Hambrecht // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 16.

85. Gimbrone, M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis / M.A. Gimbrone // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75. -P. 67B-70B.

86. Giuseppe, V., Molecular genetics of myocardial infarction: many genes, more questions than answers / V. Giuseppe, R. Bernhard // European Heart Journal. -2004.-Vol. 25.-P. 451-453.

87. Golser, R. Functional characterization of Glu298Asp mutant human endothelial nitric oxide synthase purified from a yeast expression system / R. Golser, A.C. Gorren, B. Mayer et al. // Nitric Oxide. 2003. - Vol. 8 - P. 7-14.

88. Goncalves, P.A. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS / P.A. Goncalves, J. Ferreira, C. Aguiar et al. // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26. - P. 865-872.

89. Granath, B. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian

90. Caucasian population / B. Granath, R.R. Taylor, F.M. Van Bockxmeer et al.// J. Cardiovasc. Risk. -2001. Vol. 8. - P. 235-241.

91. Hacket, D. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe / D. Hacket, G. Devies, A. Maseri // Eur. Heart J. 1988. - Vol. 9. - P. 1317-1323.

92. Halcox, J.P. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106 -P. 653-658.

93. Hamm, C.W. A classification of unstable angina revisited / C.W. Hamm, E.A. Braunwald // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 118 - 122.

94. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Harrison // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 11 -17.

95. Hibi, K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. i Ishigami, K. Tamura et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 521-526.

96. Hingorani, A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu2983Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D. Hingorani, C. Fan Liang, J. Fatibene et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100.-P. 1515-1520.

97. Hingorani, A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000 / A.D. Hingorani // Atherosclerosis. — 2001.-Vol.154.-P.521-7.

98. Hiroe, M. Plasma endothelin-1 levels in idiopathic dilated cardiomyopathy / M. Hiroe, Y. Hirata, N. Fujita, S. Umezawa, H. Ito, M. Tsujino, A. Koike, A. Nogami, T. Takamoto, F. Marumo // Am. J. Cardiol. 1991. - Vol. 68(10). -P.l 114-1115.

99. Huang, P.L. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P.L. Huang, Z. Huang, H. Mashimo // Nature. 1995. - Vol. 377. -P. 239-242.

100. Hubert, C. Structure of angiotensin-converting enzyme / C. Hubert, A. Houot, P. Corvol et ah// J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.

101. Hunley, T.E. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings / T.E. Hunley, S. Iwasaki, T. Homma, V. Kon / Pediatr. Nephrol. 1995. - Vol. 9. -P. 235-244.

102. Iwai, N. The II genotype of the angiotensine converting enzyme gene delay the onset of acute coronary syndromes / N. Iwai, S. Tamaki, N. Ochmichi et al.// Arter. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1730-1733.

103. Jeerooburkhan, N. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease / N. Jeerooburkhan, L.C. Jones, S. Bujac et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 1054-1061.

104. Jeunemaitre, X. Genetic polymorphism of the rennin-angiotensin system and severity of coronary artery disease: the CORGENE study / X. Jeunemaitre, F. Ledru, S. Bataglia et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99. - P. 66-73.

105. Jing, J.J. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension / J.J. Jing, J. Nakura, Z. Wu, M. Yamamoto et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 163-165.

106. Johnstone, M.T. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / M.T. Johnstone, S.J. Creager, K.M. Scales et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2510-2516.

107. Kaddoura, S. Endothelin-1 in heart failure: a new therapeutic target? / S. Kaddoura, P.A. Poole-Wilson // Lancet. 1996. - Vol.348 (9025). - P.418-419.

108. Kaski, J.C. Concentration of circulating plasma endothelin in patients with angina and normal coronary angiograms / J.C. Kaski, P.M. Elliot, O. Salomone et al. // Brit. Heart J. 1995. - Vol. 74, № 6. - P. 620-624.

109. Kaski, J.C. Differential plasma endothelin levels of patients with^angina and. angiographically normal coronary arteries / J.C. Kaski, I.D. Cox, J.R. Crook et al. // Am. Heart. J. 1998. - Vol. 136. - P.412-417.

110. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J.L. Baffigand, T.W. Smith // Circulât. Res. 1996. - Vol. 79. - P. 363-380.

111. Kerkeni, M. Hyperhomocysteinemia, endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of coronary artery disease / M. Kerkeni, F. Addad, M. Chauffert, et al. // Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 52. - P. 53-58.

112. Kiely, D.G. Cardiopulmonary effects of endothelin-1 in man / D.G. Kiely, R.I. Cargill, A.D. Struthers, B.J. Lipworth // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33. -P. 378-386.

113. Kinay, S. Endothelial function and coronary artery disease / S. Kinay, P. Lippy, P. Ganz // Curr. Opin. Lipidol. 2001. - Vol. 12. - P. 383-389.

114. Kinlay, S. Role of endothelin-1 in the active constriction of human atherosclerotic coronary arteries / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainstein et al.// Circulation.-2001.-Vol. 104.-P. 1114-1117.

115. Ko, Y.L. Angiotensin-1 converting enzyme (ACE) gene polymorphism and the risk of coronary artery disease in Chinese / Y.L. Ko, Y.S. Ko, S.M. Wang et al. //Hum. Genet. 1997.-Vol. 100.-P. 210-214.

116. Kruger, D. Cardiac release and kinetics of endothelin after severe shot-lasting myocardial ischemia / D. Kruger, A. Sheikhzadeh, E. Giannitsis, U. Stierle // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 942-946.

117. Lerman, A. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis / A. Lerman, B.S. Edwards, J.W. Hallet, D.M. Heublein, S.M. Sandberg, J.C. Burnett//N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. -P. 997-1001.

118. Lerman, A. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans / A. Lerman, D.R. Holmes, M.R. Bell et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2426-2431.

119. Levin, E.R. Endothelins / E.R. Levin // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333, №6.-P. 356-363.

120. Lewis, T.V: Exercise training increases basal nitric oxide from the forearm in hypercholesterolaemic patients / T.V. Lewis, A.M. Dart, J.P. Chin-Dusting, B.A. Kingwell // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2782-2787.

121. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244 - 254.

122. Loscalzo, J. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system / J. Loscalzo, G. Welch // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. S7 -104.

123. Lozano, G. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide / G. Lozano, P. Pagliaro, D. Gatullo, N.A. Marsh // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 783-789.

124. Ludwing, E.H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is, associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis / E.H. Ludwing, P. Corneli, J. Anderson et al. // Circulation. 1995. -Vol. 91.-P. 2120-2124.

125. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction in coronary artery disease / T.F. Luscher, F.C. Tanner, M.R. Tschudi et al. // Ann. Rev. Med 1993. - Vol. 44. -P.395 - 418.

126. Luscher, T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels / T.F. Luscher // Lang. 1990. - Vol. 168. - P.27-34.

127. Luscher, T.F. From cholesterol-lowering to reduction of events: endothelial dysfunction as a bridge (abstract) / T.F. Luscher // 66 Congress of the EAS. -Florence, 1966. Abstract book: 31.

128. Lusher, T.F. Interactions between endothelium derived relaxing and contractin factors in health and cardiovascular disease / T.F. Lusher, C.M. Boulanger, Z. Yang, G. Noll et al. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - Suppl. V. - V.36-V.44.

129. Maier, L.S. Effects of left ventricular hypertrophy on force and Ca2+ handling in isolated rat myocardium / L.S. Maier, R. Brandes, B. Pieske, D.M. Bers // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. -P.1361-1370.

130. Maiorana, A. Effect of aerobic and resistance exercise training on vascular function in heart failure / A. Maiorana, G. O'Driscoll, L. Dembo et al. // Am. J. Physiol.- 2000. Vol. 279. - P. 1999-2005.

131. Mansoor, S. An investigation of nitric oxide metabolites during symptomatic myocardial ischaemia in relation to exercise tolerance test / S. Mansoor, S. Ahmed, R. Horton et al. // Med. Sei. Monit. 2003. - Vol. 9(12). - P. 511514.

132. Margulies, K.B. Increased endothelin in experimental heart failure / K.B. Margulies, F.L. Jr Hildebrand, A. Lerman, M.A. Perrella, J.C. Jr. Burnett // Circulation. 1990. - Vol. 82(6). - P. 2226-30.

133. Marsden, P.A. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene / P.A. Marsden,.H.H. Heng, S.W. Schereret al. //J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 17478-17488.

134. Masetti, S. Evidence for association of a common variant of the endothelial nitric oxide synthase gene (Glu2983Asp polymorphism) to the presence, extent and severity of coronary artery disease / S. Masetti et al. // Heart. 2002. — Vol. 87.-P. 525-528.

135. Masuda, T. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction / T. Masuda, W. Koyama, Y. Saito et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 15061510.

136. McDonald, D.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells / D.M.

137. McDonald, N.J. Alp, K.M. Channon. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14. -P. 831-839.

138. Miyamoto, Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 3-8.

139. Mogne, J.S. Neurohormonal markers in cardiovascular disease: Is endothelin the best one? / J.S. Mogne // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32. -Suppl. 2. - S.36-S.42.

140. Moncada, S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilatator / S. Moncada, R.M. Palmer, E. A. Higgs // Hypertension. 1988. - Vol. 4. - P. 365-372.

141. Myocardial Infarction Redefined A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36.-P. 959-969.

142. Nakai, K. Deletion polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene associates with increased risk for ischemic heart disease in the Japanese / K. Nakai, C. Itoh, Y. Miura et al. // Rinsho Byori. - 1995. - Vol. 43. - P. 347352.

143. Ochmichi, N. The genotype of the angiotensin converting enzyme gene and glooal left ventricular dysfunction after myocardial infarction / N. Ochmichi, N. Iwai, Y. Nakamura et al. // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 76 - P. 326-329.

144. Omland, T. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction / T. Omland, R.T. Lie, T. Aarsland, K. Dickstein // Circulation. 1994. Vol. 89. - P. 1573-1579.

145. Oshiva, T. Evaluation of angiotensin-1 converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease / T. Oshiva, Y. Nakano, T. Matsumoto et al. // Rinsho Byori. 1997. - Vol. 45. - P. 115121.

146. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada //Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 534-526.

147. Paulus, W.J. Paracrine coronary endothelial control of left ventricular function in humans / W.J. Paulus, P.J. Vantrimpont, A.M. Shah // Circulation. 1995. -Vol. 92(8).-P. 2119-2126.

148. Penghai, W. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in post ischaemic heart / W. Penghai, J. Zeweir // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. -P. 29223-29230.

149. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / C.B. Pepper, A.M. Shah // Spectrum Int. 1996. - Vol. 36. - № 2. - P. 20-23.

150. Persu, A. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease / A. Persu, M.S. Stoenoiu, T. Messiaen et al. // Hum. Mol. Genet. — 2002. Vol. 11. - P. 229-241.

151. Perticone, F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. 2001. — Vol. 104.-P. 191-195.

152. Phizackerley, P.J. The estimation of nitrate and nitrite in saliva et urine / P.J. Phizackerley, S.A. Al-Dabbagh // Anal. Biochem. 1983. Vol. 13.1. - P. 242245.

153. Poirier, O. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study / O. Poirier, C. Mao, C. Mallet et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 29. - P. 284-290.

154. Pujia, A. Associacion between ACE D/D polymorphism and hipertantion in the type II diabetic subject / A. Pujia, C. Motti, C. Irace et al. // J. Hum. Hypertens. 1994. - Vol. 8. - P.687-691.

155. Quyyumi, A.A. Contribution of nitric oxide to metabolic coronary vasodilatation in the human heart / A.A. Quyyumi, N. Dakak, N.P. Andrews et al.// Circulation. 1995. Vol. 92. - P. 320-326.

156. Radomski, M.W. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation / M.W. Radomski, R.M. Palmer, S. Moneada // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol.87. - P. 5193-5197.

157. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. - P.5-20.

158. Richard, V. In vivo evidence of an endothelin-induced vasopressor tone after inhibition of nitric oxide synthesis in rats / V. Richard, M. Hogie, M. Clozel et al. //Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 71-775.

159. Rigat, B. PCR detection of the insertion!deletion polymorphism of the human ACE gene / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol et al. // Nucleic. Acid Research. -1991.-Vol. 20.-P. 1433-1438.

160. Rosas-Vargas, H. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in the Indian and Mestizo populations of Mexico / H. Rosas-Vargas, A. Flores-Segura, B. Guizada-Claure et al. // Hum. Biol. 2003. Vol. 75. - P. 91-96.

161. Rubanyi, G.M. Superoxide anion and hyperoxia inactivate endotheHal-derived relaxing factor / G.M. Rubanyi, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. -1986. Vol. 250. - P. H822-H827.

162. Russell, F.D. Evidence using immunoelectron microscopy for regulated and constitutive pathways in the transport and release of endothelin / F.D. Russell, J.N. Skepper, A.P. Davenport // J. Cardivasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31. -P. 424-430.

163. Sakai, S. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure / S. Sakai, T. Miyauchi, M. Kobayashi, I. Yamaguchi, K. Goto, Y. Sugishita //Nature. 1996. - Vol. 384.(6607). - P. 353-355.

164. Sase, K., Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / K. Sase, T. Michel // TCM. 1997. - Vol. 7(1). - P. 28-37.

165. Sawidou, M.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and maternal vascular adaptation to pregnancy / M.D. Sawidou, P.J. Vallance, K.H. Nicolaides et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38 - P. 1289-1293.

166. Schachinger, V., Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher// Circulation. -2000. Vol. 101. - P. 1899-1906.

167. Schiffrin, E.L., Vascular biology of endothelin / E.L. Schiffrin, R.M. Touyz // J. Cardivasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32. - Supp. 13. - S2-S13.

168. Serneri, G.G. Renal endothelin in heart failure and its relation to sodium excretion / G.G. Serneri, P.A. Modesti, I. Cecioni, A. Costoli, L. Poggesi, G. Galanti // Am. Heart J. 2000. - Vol. 140(4). - P. 617-622.

169. Serrano, N.C. eNOS genotyping and risk of preeclampsia: a multicentric case-control study / N.C. Serrano, J.P. Casas, L.A. Di'az et al.// Hypertension. -2004. Vol.44. - P. 702-707.

170. Simonson, M.S. Endothelins: multifunctional renal peptides / M.S. Simonson // Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. - P. 375^09.

171. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide ; / J.S. Stamler // Cell 1994. Vol. 74. - P. 931 -938. .

172. Tanaka, S. Plasma nitrite/nitrate level is inversely correlated with plasma low-density lipoprotein cholesterol level / S. Tanaka, A. Yashiro, Y. Nakashima et al.// Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20(4). - P. 361-365.

173. Teerlink, J.R. An overview of contemporary etiologies of congestive heart failure / J.R. Teerlink, S.Z. Goldhaber, M.A. Pfeffer // Am. Heart J. 1991. -Vol. 121.-P. 1852-1853.

174. The 1996 report of a World Health Organization expert committee on hypertension control// JHypertens.-1996.-Vol.l4.-№8.-P.929-933

175. Tiret, L. Deletion polymorphism' in ACE gene associated with history of myocardial infarction / L. Tiret, F. Kee, O. Poirier et al. // Lancet. 1993. — Vol. 341.-P. 991-992.

176. Tiret, L., Poirier O., Hallet V. et al. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people / L. Tiret; O. Poirier, V. Hallet et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 11691174.

177. Tiritiili, A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO / A. Tiritiili // Press. Med. — 1998.-Vol. 27(21). P.1061-1064.

178. Tokgozoglu, S. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients / S. Tokgozoglu, M. Alicasifoglu, E. Atalar et al. // Coron. Artery Dis. 1997. -Vol. 8. — P.137-141.

179. Toprakci, M. Age associated changes in nitric oxide metabolites nitrite and nitrate / M. Toprakci, D. Ozman, I. Mutaf et al.// Int. J. Clin. Lab. Res. 2000. -Vol. 30.-P. 83-85.

180. Trochu, J-N. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of cardiac oxygen metabolism / J-N. Trochu, J-B. Bouhour, G. Kaley, T.H. Hintze // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 49-51.

181. Trzeciak, T. Analysis of angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism in patients with myocardial infarction in Polish' population / T. Trzeciak, A. Mullauer, J. Kwatcowska et al.// Pol. Arch. Med. Wewn. 1996. -Vol. 95. - P.35-40.

182. Umans, J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G. Umans, R. Levi // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 771-790;

183. Vallance, P. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // L Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - Vol. 20(suppl. 12). -P.60-62.

184. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

185. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. - Suppl. E. - E19-E29.

186. Vanhoutte, P.M. Endothelium derivative relaxing genes and inhibition of an enzyme of conversion / P.M. Vanhoutte, C.M. Boulanger, J.V. Mombouli // J. Cardiol. - 1995. - Vol. 24. - P. 3-12E.

187. Vanhoutte, P.M. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture / P.M. Vanhoutte // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 658-667.

188. Vanni, S. Cardiac endothelin receptors in ishaemic and. idiopathic cardiomyopathies / S. Vanni, G. Polidori, R. Paniccia et al. // Eur. Heart J. -1998.-Vol. 19.-P. 177-180.

189. Vogel, R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. / R.A. Vogel //Clin Cardiol 1997;20:426-432.

190. Watanabe, T. Influence of sex and age on serum nitrite and nitrate concentration in healthy subjects / T. Watanabe, M. Akishita, K. Toba et al. // Clin. Chim. Acta. 2000. - Vol. 30. - P. 169-179.

191. Wennmalm, A. Metabolism and excretion of nitric oxide in humans. An experimental and a clinical study / A. Wennmalm, G. Benthin, A. Edlund // Circ. Res. 1993. - Vol. 73. -P. 1121-1127.

192. Wilson, P.W.F. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P.W.F. Wilson, R.B. D'Agostino, D. Levy et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97.-P. 1837-1847.

193. Winkles, J. Endothelin-1 and endothelin receptor mRNA expression in normal and atherosclerotic human arteries / J. Winkles, G. Alberts, E. Brogi, P. Libby //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 191. - P. 1081-1088.237. www.gks.ru

194. Yamashita, T. Resistans to endotoxin shock in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase / T. Yamashita, S. Kawashima, Y. Ohashi et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 931-937.

195. Yanagisawa, M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, Y. Tomobe, M. Kobayashi, Y. Mitsui, Y. Yazaki, K. Goto, T. Masaki // Nature. 1988. - Vol. 332.-P. 411-415.

196. Yoshida, A. Flow-mediated vasodilation and plasma fibronectin levels in preeclampsia / A. Yoshida, S. Nakao, M. Kobayashi, H. Kobayashi // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 400-404.

197. Zee, R.Y. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennett, A.P. Schrader et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.

198. Zeiher, A.M. Increased tissue endothelin immunoreactivity in atherosclerotic lesions associated with acute coronary syndrome / A.M. Zeiher, C. Ihling, K. Pistorius, V. Schachinger, H.E. Schaefer // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1405-1406.

199. Zeiher, A.M. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeiher, V. Schachinger, J. Minners // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1094-1100.

200. Zhang, W.J. Effect of endothelin-1 on the regulation of the fibrinolytic system of cultured human vascular smooth muscle cells / W.J. Zhang, T. Bammer, B.R. Binder, J. Wojta // Fibrinolysis Proteolysis. 1997. - Vol. 11. - P. 245250.