Изучение генетического полиморфизма у больных коронарной болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Юферева, Юлия Михайловна

• Юферева, Юлия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юферева, Юлия Михайловна

Список сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. КБС как мультифакториальное заболевание

1.2. Полиморфизм ДНК и разнообразие генома человека

1.3. Гены предрасположенности к МФЗ и молекулярно-генетические подходы к их изучению

1.4. 11219К полиморфизм гена АВСА1 в определении риска сердечнососудистых заболеваний

1.5. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ в определении риска сердечно-сосудистых заболеваний

1.6. М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена в определении риска сердечно-сосудистых заболеваний

1.7. 4а/4Ь полиморфизм минисателлита гена еЫОБ в определении риска сердечно-сосудистых заболеваний

1.8. Полиморфизм гена белка р53 в определении риска сердечнососудистых заболеваний

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных

2.2. Клинико-функциональные методы исследования

2.3. Генетические методы исследования

2.4. Методы статистического анализа результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ вклада Я219К полиморфизма гена АВСА1 в развитие КБС

3.2. Анализ вклада инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ в развитие КБС

3.3. Анализ вклада М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена в развитие КБС

3.4. Анализ вклада минисателлитного 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной N0 синтетазы в развитие КБС

3.5. Анализ вклада рестрикционного (Ваш Н1) полиморфизма гена белка р53 в развитие КБС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетического полиморфизма у больных коронарной болезнью сердца»

Актуальность проблемы.

Достижения современной молекулярной генетики по расшифровке генома человека способствовали дальнейшему изучению механизмов возникновения заболеваний человека, рождению новой науки -медицинской геномики. На современном этапе ее развития делаются шаги в исследовании молекулярно-генетических механизмов формирования сложных признаков, в том числе мультифакториальных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), к которым относится коронарная болезнь сердца (КБС).

Актуальность изучения этого заболевания связана с широкой распространеностью, тяжелым течением, приводящим к инвалидизации, и высоким уровнем смертности [19]. Результаты большинства эпидемиологических исследований убедительно доказывают, что КБС в настоящее время продолжает оставаться одним из наиболее широко распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения трудоспособного возраста, как в нашей стране, так и за рубежом. В течение нескольких десятилетий они являются ведущей причиной смерти населения в индустриально-развитых странах, и в том числе и в России, где от ССЗ ежегодно умирает примерно 1 миллион 200 тысяч человек (около 55% общей смертности) [19]. Это обуславливает интерес к изучению этого заболевания.

В основе развития КБС лежит взаимодействие различных генетических факторов с факторами внешней среды. Сложность патогенеза создает большие трудности при изучении природы этого заболевания. Несмотря на значительные успехи и фундаментальные открытия по проблеме КБС, природа этой болезни и ее патогенез остаются еще далекими от полного понимания.

Влияние среды в происхождении КБС значительно. Однако это заболевание детерминировано на уровне ДНК, что определяет необходимость поиска молекулярно-генетических основ становления заболевания. Сложный механизм формирования клинического фенотипа КБС обусловлен большим количеством генов, вовлеченных в ее патогенез. Из 27000 генов, представленных в геноме человека, более половины экспрессируется в сердечно-сосудистой системе [94]. Кроме того, сложный характер наследования КБС обусловлен выраженным влиянием на ход патологического процесса факторов окружающей среды.

Необходимо отметить, что генетические особенности конкретного индивидуума могут быть либо факторами, увеличивающими риск развития болезни, либо факторами, снижающими восприимчивость к заболеванию.

В связи с этим проблема исследования генетических механизмов КБС является весьма сложной и связана с разработкой адекватных подходов и методов исследования, что отмечается многими авторами [39,82,83,95,169,182]. Один из плодотворных подходов к изучению роли молекулярно-генетических факторов в развитии сложных признаков связан с выделением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез - это, так называемые, гены-кандидаты [39,83,169,182]. Для КБС в их число, в первую очередь, включены гены липидного обмена, гены белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующие сосудистый гомеостаз и кровяное давление, и факторов пролиферации клеток.

На современном этапе наиболее эффективным методологическим подходом к изучению молекулярно-генетических основ КБС является анализ сцепления потенциальных генов заболевания с маркерами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в семьях пробандов*, в том числе -усибсов ** [157,158].

Пробанд - исходное лицо в рассматриваемой родословной (больной КБС, с которого начинается исследование).

Сибсы - потомки общих родителей (родные братья и сестры пробанда).

Помимо этого проводится поиск ассоциаций полиморфных локусов с КБС и ее субфенотипами в различных этнических популяциях.

В связи с тем, что работы по изучению молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к КБС в России малочисленны, а с использованием сибсового метода не проводились вообще, особую значимость приобретает проведение подобного рода исследований среди населения России.

Цель исследования: изучить вклад полиморфизма ряда кандидатных генов в развитие КБС у больных с ангиографически подтвержденной КБС и их сибсов, используя сибсовый и ассоциативный методы, и выявить генетические маркеры заболевания. Задачи исследования.

1. Сформировать выборку больных КБС, их сибсов и провести комплексное клинико-инструментальное и биохимическое обследования, собрать генетический анамнез.

2. Изучить частоты генотипов и аллелей при Я219К полиморфизме гена АТФ-связывающего кассетного транспортера типа А1 (АВСА1), инсерционно-делеционном полиморфизме гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), М235Т полиморфизме гена ангиотензиногена (АТГ), 4а/4Ь полиморфизме минисателлита гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (еЫ08) и рестрикционном (Ваш Н1) полиморфизме гена белка р53 у пробандов и сибсов.

3. Проанализировать возможное сцепление полиморфных участков каждого из пяти изучаемых генов-кандидатов с КБС, используя сибсовый тест на неравновесность передачи.

4. Провести корреляционный анализ изучаемых ДНК-маркеров с КБС и ее основными клиническими проявлениями в группах пробандов и сибсов.

5. Выявить генетические маркеры КБС и оценить их вклад в формирование заболевания.

Научная новизна работы. Впервые, используя сибсовый метод, проведен анализ вклада полиморфных ДНК-маркеров пяти генов-кандидатов в разритие КБС у лиц, относящихся к русскому этносу. Показано, что каждый из них не является главным геном КБС, что подчеркивает многофакторный характер заболевания.

Впервые установлено, что R219K полиморфизм гена ABC Al ассоциирован с развитием КБС и ее более тяжелым течением. У родственников больных КБС генетическим маркером заболевания выступает аллель К и генотипы, его содержащие (КК и RK).

При изучении пар сибсов обнаружено, что инсеционно-делеционный (I/D) полиморфизм гена АПФ ассоциирован с развитием и более тяжелым течением КБС. У сибсов генетическим маркером болезни служит DD генотип.

Показано, что М235Т полиморфизм гена АТГ, 4а/4Ь полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной N0 синтетазы и рестрикционный (Ваш HI) полиморфизм гена белка р53 не ассоциированы с развитием КБС.

Практическая значимость. Результаты молекулярно-генетического анализа полиморфных участков генов-кандидатов могут быть использованы для медико-генетического консультирования родственников больных КБС с целью раннего выявления лиц с высоким риском развития заболевания и проведения донозологической профилактики. Учитывая результаты генотипирования лиц, уже заболевших КБС, возможно выделение группы пациентов с более тяжелым течением заболевания, что поможет дифференцировать у них лечебно-профилактические мероприятия.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Юферева, Юлия Михайловна

выводы

1. Исследование полиморфизма пяти кандидатных генов: аденозинтрифосфат-связывающего кассетного транспортера типа А1, ангитензин-превращающего фермента, ангиотензиногена, эндотелиальной сннтетазы оксида азота и белка р53, вовлеченных в различные этиопатогенетические механизмы коронарной болезни сердца, показало, что у относящихся к русскому этносу больных этим заболеванием и их сибсов отсутствует тесное сцепление между изученными генами и болезнью (р=0,64; 0,55; 0,27; 0,32 и >0,90 соответственно). Таким образом, ни один из них не является главным геном коронарной болезни сердца.

2. Я219К полиморфизм гена аденозинтрифосфат-связывающего кассетного транспортера типа А1 ассоциирован с развитием коронарной болезни сердца (р=0,029) и ее более тяжелым течением. У лиц с отягощенным семейным анамнезом генетическим маркером повышенной частоты развития заболевания, служит аллель К и генотипы, его содержащие КК и ЫС (р=0,044).

3.Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангитензин-превращающего фермента ассоциирован с развитием коронарной болезни сердца (р=0,004). БЭ генотип является генетическим маркером повышенной частоты развития заболевания у сибсов (р=0,025).

4. М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена не ассоциирован с развитием коронарной болезни сердца (р=0,630).

5. Минисателлитный 4а/4Ь полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота не ассоциирован с развитием коронарной болезни сердца (р=0,366).

6. Рестрикционный (Ваш Ш) полиморфизм гена белка р53 не ассоциирован с развитием коронарной болезни сердца (р=0,278).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Результаты молекулярно-генетического анализа полиморфных участков гена АВСА1 и гена АПФ можно рекомендовать для разработки тестов для медико-генетического консультирования с целью раннего выявления лиц с высоким риском развития КБС и проведения донозологической профилактики заболевания среди родственников больных КБС.

2. Учитывая результаты геногипирования лиц, уже заболевших КБС, возможно выделение группы пациентов с более тяжелым течением заболевания для того, чтобы дифференцировать у них лечебно-профилактические мероприятия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юферева, Юлия Михайловна, 2003 год

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. 2000: 50-7.

2. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт. Природа. 1999; 3:17-27.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., и др. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину. Санкт-Петербург «Интермедика» 2000: 271.

4. Белова Л.А. Ангиотензин II-образующие ферменты. Биохимия. 2000;65(12):1589-99.

5. Бражник В. А., Горашко Н. М., Минушкина Л. О. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология, 2,2003:44-9.

6. Горрен АКФ, Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. Биохимия.1998;63(7):870-80.

7. Демографический ежегодник России. Статистический сборник. Москва. 2002.

8. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука. 1984:184.

9. Затейщиков Д.А., Игнатьев И.В., Затейщикова A.A., и др. Нарушение регуляции сосудистого тонуса у больных ишемической болезнью сердца: генетические аспекты. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003 ;2(3): 127.

10. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2000;11:28-32.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липипротеидов и его нарушения. 1999: 200-22.

12. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия. 2000;65:5-33.

13. Котовская Ю.В., Кобалаева Ж.Д., Сергеева Т.В., и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Артериальная гипертензия. 2002;8(3):86-90.

14. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Криводубская Т.Ю. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией. Кардиология 2000;4:19-22.

15. Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю. и др. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2000; 1:19-24.

16. Мустафина O.E., Тхаркахова З.Н., Бикмеева А.М. и др. Полиморфизм гена АПФ и риск мультифакториальных заболеваний. Медицинская генетика. 2002;1:5:212-21.

17. Никитин Ю.П., Малютин С.Н., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка: популяцйонное и тмолекулярно-генетическое исследование. Кардиология 1999;6:27-32.

18. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудитых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2002;1: 5-9.

19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Медиа Сфера. Москва. 2002:166-80,191-94.

20. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский H.A. Полиморфизм гена ангиотензинпревращаюшего фермента у больных с ишемической болезнью головного мозга. Инсульт 2001;3:21-7.

21. Соболева A.B., Киселев И.О., Рудоманов О.Г. и др. Влияние генотипа белков ренин-ангиотензинового каскада на структурно-функциональное состояние миокарда у спортсменов. Артериальная гипертензия.2002;8(3):99~103.

22. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Т., и др. Полиморфизм ангиотензинпревращаюшего фермента и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатей. Генетика. 1998;34(11): 1578-81.

23. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина. Кардиология 2001;2:66-71.

24. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. Биохимия. 2000;65:34-47.

25. Шадрина М.И, Сломинский П.А., Милосердова О.В., и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращаюшего фермента у больных с ишемической болезнью сердца в московской популяции. Генетика. 2001;37(4).

26. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Жидко Н.И., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензиногена у больных ИБС и в случайной выборке из Московской популяции. Генетика, 1998; 34(2): 1-5.

27. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и ишемическая болезнь сердца. Кардиология. 1999;8: 68-72.

28. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделироваиии сердечно-сосудистой систеиы при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия.2002;8(3): 107-14.

29. Шулугко Б.И. Артериальная гипертензия. СПб.: Гиппократ, 2001.

30. Agerholm LB, Nordestgaanl ВС, Steffensen R, et al. ACE gene polymorphism: ischemic heart disease and longevity in 10, 150 individuals. Acase-referent and retrospective cohort study based on the Copenhagen City Heart Study. Circulation 1997;95:2358-67.

31. Agerholm-Larsen B, Nordestgaard B, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analysis of small and large studies in whites. Artrioscler Tromb Vase Biol 2000;20:484-92.

32. Anderson JL, Carlquist JF, King GJ, et al. Angiotensin-converting enzyme genotypes and risk for myocardial infarction in women. J Am Coll Cardiol 1998;31:790-6.

33. Attie AD, Kastelein JP, Hayden MR. Pivotal role of ABCA1 in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis. J Lipid Res 2001;42:1717-26.

34. Badenhop RF, Wang XL, Wilcken DE, et al. Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents. Circulation 1995;91:1888-90.

35. Barley J, Blarkwood A, Carter N, et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism: association with ethnic origin. J Hypertens 1994; 12:955-7.

36. Benditt EP, Benditt JM. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Proc Nail Acad Sci USA 1973:70:1753-6.

37. Bennett MR, Evans GI, Schwartz SM. Apoptosis of rat vascular smooth muscle cells is regulated by p53-dependent and -independent pathways. Circ Res 1995:77:266-73.

38. Bernhard R, Winkelmann BR, Hager J, et el. Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles. American Heart J 2000:511-26.

39. Bodzioch M, Orso E, Klucken J, et el. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat Genet 1999;22:347-51.

40. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeier S., et al. ecNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial disfunction. Eur Heart J 1999;20:Abstract 907: Suppl: 144.

41. Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, et el. Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat Genet 1999;22:336-45.

42. Brousseau ME, Bodzioch M, Schaefer EJ, et el. Common variants in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 in men with low HDL cholesterol levels and coronaiy heart disease. Atherosclerosis 2001; 154:607- 11.

43. Brugada R, Kelsey W; Lechin M, et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy.! InvestigNed. 1997; 45: 542-51.

44. Butler R, Morris A, Struthers A, et al. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular diseases. Clin Sei 1997; 93:391-400.

45. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene ACE is a potent risk factor of myocardial infarction. Nature 1992; 359:641-4.

46. Cardon L, Wotkins H. Waiting for the working draft from the human genom project. BMJ 2000;320:1223-4.

47. Carstensen S, Bonarjee V, Beming J, et al. Effects of early enalapril treatment on global and regional wall motion in acute myocardial infarction. CONSENSUS II Multi Echo Study Group. Am Heart J 1995;129:1101-8.

48. Celentano A, Mancicni FP, Crivaro M, et al. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and left ventricular mass. Am J Cardiol, 1999; 83 (8): 1196-2000.

49. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-5.

50. Cenarro A, Artieda M, Castillo S: A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk foK premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. J Med Genet 2003; 40:163-168.

51. Chiang FT, Lai ZP, Ghent TH, et al. Lack of association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and coronary heart disease in a Chinese population. Jpn Heart J 1997;38:227-36.

52. Clarkson PB, Prasad N, MacLeod C. et al. Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1997; 15: 995-1000.

53. Clee SM, Kastelein JJP, van Dam M, et el. Age and residual cholesterol efflux affect HDL cholesterol levels and coronary artery disease in ABCA1 heterozygotes. J Clin Invest 2000; 106:1263-70.

54. Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC, et el. Common genetic variantion in the ABCA1 gene is associated with altered lipoprotein levels and modified risk for coronary artery disease. Circulation 2001; 103:1198-205.

55. D'Agostino RB, Rüssel MW, Huse DM, et el. Primary and subsequent coronary risk appraisal:new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000; 139:272-81.

56. D'Agostini F, Fronza G, Campomenosi P, et al. Cancer biomarkers in human atherosclerotic lesions: no evidence of p53 involvement. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent 1995:4:111-5.

57. Dakik HA, Mahmarian JJ, Verani MS, et al. Association t." angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism with myocardial ischemia and patency of infarct-related artery in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;29:1468-73.

58. Devereux R, Alonso D, Lutas E, et al. Echocardiography assesment of left ventrciular hypertrophy: comparison to necropsy finding. Am J Cardiol 1986;57:450-8.

59. Doria A, Warram J, Krolewski A. Molecular characterization of a DDEI melting polymorphism at the angiotensin I-converting enzyme (ACE) locus Hum Mutat 1994; 4(2):155-7.

60. Ertl G, Gaudron P, Neubauer S, et al. Prevention with angiotensin-converting enzyme (ACE inhibitors). Z Kardiol 1992;8(4):205-10.

61. Espinosa J, Rueda E, Munoz E, et al. Association between myocardial infarction and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in young patients. Med Clin (Bare) 1998:110:488-91.

62. Evans A, Poirier O, Kee F, et al. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease. Q J Med 1994;87:211-4.

63. Evans D, Beil FU. The association of the R219K polymorphism in the ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) gene with coronary heart disease and hyperLipidaemia. J Mol Med 2003; 81(4): 264-70.

64. Eyries M, Michaud A, Denium J, et al. Increased shedding of angiotensin-converting enzyme by a mutation identiied in the stalk region. J Biol Chem 2001 ;276 (8):5525-32.

65. Faure-Delanef L, Baudin B, Beneteau-Burnat B. et al. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I-converting enzyme in centenarians Clin. Chem. 1998; 44:2083-7.

66. Feng Y, Niu T, Xu X, et al. Insertion/Deletion Polymorphism of the ACE Gene Is Associated With Type 2 Diabetes Diabetes. 2002; 51:1986-8.

67. Fernhndez Llama P, Poch E, Oriola J, et al. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage. Am J Hypertens 1998; 11: 4 P 1, 439-44.

68. Francis G. ACE inhibition in cardiovascular disease N. Engl. J. Med 2000;42:201-2.

69. Friedl W, Krempler F, Paulweber B, et al. A deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population. Atherosclerosis 1995;112:137-43.

70. Gardemann A, Weiss T, Haberbosch W, et al. Gene polymorphism but not catalytic activity of angiotensin I converting enzyme is associated with coronaiy arteiy disease and myocardial infarction in low-risk patients. Curculation 1995;92:2796-9.

71. Giallard-Sancbez I, Matteri MG, Clauser E, et al. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band Iq32: the same region as human renin gene. Hum Genet 1990; 84:341-3.

72. Goldbourt U, Yaarri S, Medalie JH, et el. Isolated low HDL cholesterol as a risk factor fon coronary heart disease mortality: a 21 years follow-up of 8000 men. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1007-113.

73. Gotlo AM Jr. Lipid risk factors and the regression of atherosclerosis. Am J Cardiol 1995;76:3A-7A.

74. Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer. Lack of evidence for association between eNOS gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian population. J Cardiovasc Risk. 2001;8(4):235-41.

75. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70.

76. Hansen ES. International Commission for Protection against Environmental Mutagens and Carcinogens. ICPEMC working paper 7/1/2. Shared risk factors for cancer and atherosclerosis-a review of the epidemiological evidence. MutatRes 1990:239:163-79.

77. Heagerty AM. Angiotensin II: vasoconscrictor or growth factor? J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(2):14-9.

78. Hertwig S, Volzke H, Robinson D, et al. Angiotensinogen M235T gene polymorphism and recurrent restenosis after repeated percutaneous transluminal coronary angiography. Clin Sci 2002;103(l):101-6.

79. Hitoshi A, Kagawa K. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy. Japanese Heart J 1999; 40:589-93.

80. Hollslein M, Sidransky D, Vogelslein B, Harris CC. P53 mutations in human cancers. Science 1991:253:49-53.

81. Holtzman NA, Marteau TM. Will genetics revolutionize medicine? N Engl J Med 2000;343:141-4.

82. Huang S. The practical problems of post-genomic biology. Nat biotechnal 2000;18:471-2.

83. Ichihara S, Yamada Y, Fujimura T, et al. Association of a polymorphism of a endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in Japanese population. Am J Cardiol 1998; 81:83-86.

84. Ishanov A, Okamoto H,Yoneya K, et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J 1997; 133:1849.

85. Isner JM, Keaney M, Bortman S, et al. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995:91:2703-11.

86. Iwai N, Tamaki S, Ohmichi N, et al. The n genotype of the angiotensin-converting enzyme gene delays the onset of acute coronary syndromes. Arter Thromb Vase Biol 1997; 17:1730- 3.

87. Jeng JR. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensingen gene polymorphism in patients with hypertension. Am J hypertension 1999; 12:44350.

88. Jeunemaitre X, Charru A, Chatellier G, et al. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. J Hypertens 1993; 11: S80-81.

89. Jeunemaitre X, Ledru F, Battaglia S, et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study. Hum Genet 1997; 99:66-73.

90. Jeunemaitre X, Soubrier F, Kotelevtcev YV, et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensimogen. Cell 1992; 71:169-80.

91. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system. Tberapie 1998 May; 53(3): 271-7.

92. Judkins MP. Seelective coronaiy arteriography. A percutaneus transfemoral technic. Radiology 1987; 89: 815-24.

93. Kaprio J. Genetic epidemiology. BMJ 2000;320:1257-9.

94. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H. Endothelial Cell Damage and Angiotensin-Converting Enzyme insertion/deletion Genotype in Elderly Hypertensive Patients J. Am. Coll. Cardiol. 1998;32:444-50.

95. Kaijalainen J, Kujala UM, Stolf A, et al. Genetic predisposition of renin angiotensin system and teft ventricular hypertrophy in endurance athletes. Abst. From ACC 1999, New Orleans, 1195-74.

96. Katsuya T, Koike G, Yee T, et al. Association of angiolensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease. Lancet 1995;345:1600-3.

97. Kauma H, Ikdbeimo M, Savolainen MJ, et al. Variants of renin-angiotensin system genes and echocardiographic left ventricular mass. Eur Heart J, 1998; 19(7): 1109-17.

98. Kennon B, Petrie J, Small M, et al. Angiotensin-Converting enzyme gene and diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16(6): 448-58.

99. Ko YL, Ko YS, Wang SM, el al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzyme gene polymorphisms and the risk of coronary artery disease in Chinese. Hum Genet 1997;100:210-4.

100. Kober L, Torp Pedersen C. Clinical characteristics and mortality of patients screened for entry into the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study. Am J Cardiol 1995;76:1-5.

101. Kobno M, Tfokokawa K, Minami M, et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors, Am J Med 1999; 106:544-9.

102. Krege J, John S, Langenbach L, et al. Male-female differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice. Nature 1995; 375:146-8.

103. Krizanova O, Obdrzalkova D, Polakova H, et al. Molecular variants of the renin angiotensin system components in the Slovak population Physiol. Res. 1997; 46(5): 357-61.

104. Kusnetsova T, Staessen JA, Wang J, et al. I/D polymorphism of the ACE gene and left ventricular hypertrophy. Hypertens 1999; 3: 250.

105. Lacolley P, Gautier S, Pairer O, et al. Nitric oscide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1998; 16:31-5.

106. Lachurie M, Azizi M, Guyene T, et el. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin- angiotensin-aldosteron system or blood pressure in normotensive subjects 1995;91:2933-42.

107. Langmonn T, Klucken J, Reil M, et el. Molecular cloning of the human ATP-binding cassette transporter 1 (hABCl): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages. Biochem Biophys Res Common 1999;257:29-33.

108. Leatham E, Barley J, Redwoods, et al. Angiotensin-I converting enzyme (ACE) polymorphism in patients presenting with myocardial infarction or unstable angina. J Hum Hypertens 1994:8:635-8.

109. Lee Y, Tsai J. ACE Gene Insertion/Deletion Polymorphism Associated With 1998 World Health Organization Definition of Metabolic Syndrome in Chinese Type 2 Diabetic Patients Diabetes Care 2002; 25:1002-8.

110. Levi F, Lucchini F, Negri E, et el. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world. Heart 2002; 88:119-24.

111. Liebermann DA, Hoffman B, Sleinman RA. Molecular conlrols of growth arrest and apoptosis: p53-dependent and independent pathways. Oncogen 1995:11:199-210.

112. Lindpaintner K, Pfeffer M, Kreutz R, et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med 1995;332:706-7.

113. Ludwig E, Borecki I, Ellison R, et al. Associations between candidate loci angiotensin-convertihg enzyme and angiotensinogen with coronary heartdisease and myocardial infarction: the NHLBI Family Heart Study. Ann Epidemiol 1997;7:3-12.

114. Ludwig E, Corneli P, Anderson J, et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymolphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis. Circulation 1995;91:2120-4.

115. Luciani MF, Denizot F, Savoiy S, et el. Cloning of two novel ABC transporters mapping on human chromosome 9. Genomics 1994;21:150-9.

116. Marcil M, Brooks-Wilson A, Clee SM, et el. Mutations in the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective cholesterol efflux. Lancet 1999;354:1341-6.

117. Marian A.J. Genetic markers: genes involved in human hypertension J Cardiovasc Risk. 1997;4(5): 341-5.

118. Martinez E, Puras A, Escribano J, et al. ^Noonines at position 174 and 235 of the angiotensinogen polypeptide chain are related to familial history of hypertension in a Spanish-Mediterranean population. J Biomed. Sci 2002;59(2):95 100.

119. Mastana S, Nunn J. Angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism is associated with hypertension in a Scin population. Hum Hered 1997:47:2503.

120. Menard J, AmraniA, Savoie F, et al. Angiotensinogen: an atractive and underrated participent in hypertension and inflomation. Hypertension. 1991; 18:705-6.

121. Miettinen H, Korpela K, Hamalainen L, et al. Polymorphisms of the apolipoprotein and angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease. Hum Genet 1994;94:189-92.

122. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene is Positivly Associated with Essential Hypertension. Hypertension 1998;32:3-8.

123. Nakai K, Itoh C, Miura Y, et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene associates with increased risk for ischemic heart diseases in the Japanese. Rinsho Byori 1995;43:347-52 .

124. Nakayama T, Soma M, Takahashi Y, et al. Association analysis of CA repeat polymorphism on Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Essential Hypertension. Clin Genet 1997;51:26-30.

125. O'Malley J, Maslen C, Illingworth D, et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 1998;97:1780-3.

126. Ohmichi N, Iwai N, Nakamura Y, et al. The genotype of the angiotensin-converting enzyme gene and glooal left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;76:326-9.

127. Oike Y, Hata A., Ogata Y, et al. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary aitery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. J I i Invest 1995;96:2975-9.

128. Oram JF, Lawn RM. ABCA1. The gatekeeper for eliminating excess tissue cholesterol. J Lipid Res » «01 ;42: 1173-9.

129. Oram JF, Vaughan AM, Stacker R. ATP-binding cassette transporter Al mediates cellular secretion of a-tocopherol. J Biol Chem 2001;276:39898-902.

130. Oram JF. Tangier disease and ABCA1. Biochim Biophys Ada 2000;1529:321-30.

131. Oren I, Brook J, Gershoni-Baruch R, et al. The D allele of the angiotensin-converting enzyme gene contributes towards blood LDL-cholesterol levels and the presence of hypertension. Atherosclerosis. 1999;145(2):267-71.

132. Oshima T., Nakana Y. Matsumoto T. el al. Evaluation of angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension and coronary artery disease. Rinsho Byori I997;45:l 15-21.

133. Paillard F, Chansel D, Brand E, et al. Genotype-Phenotype Relationships for the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in a Normal Population. Hypertension. 1999; 34:423-9.

134. Perola M, Sajantila A, Sarti S, et al. Angiotensin-converting enzyme genotypes in the high- and low-risk area for coronary heart disease in Finland. Genet Epidemiol 1995; 12:391-9.

135. Perticone F, Raffaele M, Carmela C, et al. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE gene polymorphism. Cardiovascular research 1999; 43: 192-9.

136. Pfohl M, Athanasiadis A, Koch M, et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with coronary artery plaque calcification as assessed by intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 1998;31:987-91.

137. Pontremoli R, Ravera M, Viazzi, et al. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. Kidney Int 2000; 57:561-9.

138. Pujia A, Motti C, Irace C, et al. Association between ACE I/D polymorphism and hypertention in the type II diabetic subject. J Hum Hypertens 1994;8:687-91.

139. Roff DA, Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymoiphisms: X2 and problem of small samples. Mol Biol Evol 1989, 6:539-45.

140. Rubaniy G, Polokoff M. Endothelin: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology and pathophysiology. Pharmacol Rev 1994;46:325-415.

141. Rudker PM, Gabouiy CL, Conlin PR, et al. Stimulation of plasminogen activator ingibitor in vivo by infision of AT II. Circulation 1993;87:1969-73.

142. Rust S, Rosier M, Funke H, et el. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet 1999;22:352-5.

143. Samani NJ, CT Toole L, Martin D, et al. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and risk of and prognosis after myocardial infarction, i Am Coll Cardiol 1996;28:338-44.

144. Santamorina-Fojo S, Peterson K, Knapper C, et el. Complete genomic sequence of the human ABCA1 gene: analysis of the human and mouse ATP-binding cassette A promoter. Proc Nati Acad Sei USA 2000;97:7987-92.

145. Schelling P, Fischer H, Ganten D. Angiotensin II and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? Hypertens 1991;9:3-15.

146. Seller H. Montenarh M. The emerging picture of p53. Int J Biochem 1994:26:145-54.

147. Setti AA, Nordestgaard B, Graenholdt M, et al. Mutations in angiotensinogen gene, elevated blood pressure, risk of ischemic heart and cerebrovascular disease. The Copenhagen city heart study. 73 rd EAS Congress. 2002: 224.

148. Setti AA, Nordestgaard B, Tybjaerg-Hansen A, et al. Angiotensinogen gene polymorphisms, plasma angiotensinogen, risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis. 73 rd EAS Congress. 2002: 225.

149. Singaraja RR, Fievet C, Castro G, et el. Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis. J Clin Invest 2002;110:35-42.

150. Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, et al. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. PNAS.1988; 85(24):9386-90.

151. Speir E, Modali R, Huang E-S, et al. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis. Science 1994:265:391-4.

152. Spielman RS, Ewens WJ. A sibship test for linkage in the presence of association: the sib transmission/disequilibrium test. Am J Hum Genet 1998, 62:450-58.

153. Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Am J Hum Genet 1993, 52:506-16.

154. Staessen J., Wang J., Ginocchio G., Petrov V. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk J. Hypertension. 1997; 15:1579-92.

155. Stary HC. Changes in components and structure of atherosclerotic lesions developing from childhood to middle age in coronary arteries. Basic Res Cardiol 1994;89(1): 17-32.

156. Strong JP. Natural history and risk factors for early human atherogenesis. Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PDAY) research group. ClinChem 1995:41:134-8.

157. Sullivan DR, Marwick TH, Freedman SB, et al A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factors. Am Heart J 1990;119:1262-67.

158. Takami S, Wong ZY, Stebbing M. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure. Hypertens. 1999; 17:1431-6.

159. Tiret L, Kee F, Poirier O, et al. Deletion polymorphism in ACE gene associated with hystoiy of myocardial in farction. Lancet 1993;341:991-2.

160. Tiret L, Rigat B, Viskivis S, et al. Evidence from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am J Hum Genet 1992;51:197-205.

161. Todd JA. Interpretation of results from genetic studies of multifactorial diseases. Lancet 2000;354(l):15-6.

162. Tokgozoglu S, Alikasifoglu M, Atalar E, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients. Coron Artery Dis 1997;8:137-41.

163. Trzeciak T, Mullauer A, Kwiatkowska J, et al. Analysis of angiotensin converting enzyme (ACE) polymorphism in patients with myocardial infarction in the Polish population. Pol Arch Med Wewn 1996;95:35-40.

164. Tsucada T, Yokoyama K, Aral T, et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans. Biochem Biophys Res Commun 1998;245:190-3.

165. Villard E, Tiret L, Visvikis S, et al. Identification of new polymorphisms of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene and study of their relationship to plasma ACE levels by two-QTL segregation-linkage analysis. Am J Hum Genet 1996;58:1268-78.

166. Vogelstein B, Lane D, Levine A. Surfing p53 network. Nature. 2000;408:307-10.

167. Wang J, Burnett JR, Near S, et el. Common and rare ABCA1 variants affecting plasma HDL cholesterol. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1983-9.

168. Wang XL, Mahaney MC, Slew A, et al. Genetic Contribution of the Endothelial Constitute Nitric Oxide Synthase Gene to plasma Nitric Oxide Levels. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:3147-53.

169. Wang XL, Wang J, Wilcken DE. Interactive effect of the p53 gene and cigarette smoking on coronary artery disease. Cardiovasc Res. I997;35:250-55.

170. West MJ, Summers KM, Wong KK, et al. Renin-angiotensm system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association. Adv Exp Med Biol 1997;432:117-22.

171. Wilson PWF, Abbot RD, CasteUi WP. High density lipoprotein cholesterol and mortality: the Framingham Heart Study. Arteriosclerosis 1988;8:737-41.

172. Winkelmann BR, Hager J. Genetic variation on coronary heart disease and myocardial infarction: methodological ooverview and clinical evidece. Pharmacogenomics 2000;1:73-94.

173. Woods DB, Vousden KH. Regulation of p53 function. Exp Cell Res. 2001;264:56-66.

174. Wuyts B, Delangbe J, De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. Acta Clin Belg 1997; 52 (6): 338-49.

175. Young SG, Fielding CJ. The ABCs of cholesterol efflux. Nature genetics 1999; 22:316-8.

176. Zambetti GP. Levine AJ. A comparison of the biological activities of wildtype and mutant p53. FASEB J 1993:7:855-865.

177. Zee RY, Bennett CL, Schrader AP, et al. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:925-30.

178. Zwarts KY, Clee SM, Zwinderman AH, et el. ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet 2002:61:115-25.