Структура факторов риска и прогноз больных с нестабильной стенокардией: зависимость от полиморфизма генов-кандидатов и сахарного диабета 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Привалов, Дмитрий Валерьевич

• Привалов, Дмитрий Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Привалов, Дмитрий Валерьевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Особенности течения нестабильной стенокардии у 11 больных с сахарным диабетом II типа (Обзор литературы)

1.1. Введение

1.2. Риск развития ИБС у больных сахарным диабетом

1.3. Прогноз больных, страдающих сахарным диабетом и ИБС

1.4. Сосудистые нарушения при сахарном диабете

1.5. Гипергликемия и гиперинсулинемия при сахарном диабете

1.6. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете

1.7 Нарушение эндотелиальной функции

1.8 Нарушения в системе гемостаза

1.9 Полиморфизм генов липидтранспортной системы крови

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Протокол исследования

2.2. Характеристика больных

2.3. Определения

2.4. Общеклинические методы обследования

2.5. Специальные методы обследования

2.6. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клиническая характеристика и прогноз у больных с 53 нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета

3.1.1. Клиническая характеристика и данные инструментальных и лабораторных исследований

3.1.2. Оценка прогноза при нестабильной стенокардии за три месяца наблюдения 58 3.1.3 Оценка прогноза при нестабильной стенокардии за два года наблюдения

3.2. Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов у больных с нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета

3.2.1. Особенности обследованной группы пациентов

3.2.2. Полиморфизм генов-кандидатов

3.2.3. Генетический анализ профиля основных факторов 70 риска

3.3. Состояние системы гемостаза у больных с нестабильной 75 стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета

3.3.1. Особенности обследованной группы пациентов

3.3.2. Состояние системы гемостаза

Глава 4. Обсуждение результатов 86 Выводы 101 Практические рекомендации 102 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСЕ ген ангиотензин-превращающего фермента

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

АроВ аполипопротеин В

АроЕ аполипопротеин Е

AGT ангиотензиноген

AT2R1 ген рецептора ангиотензина II типа

I/D полиморфный маркер типа вставка/отсутствие вставки

N0 оксид азота

N0S3 ген эндотелиальной NO-синтетазы

VNTR полиморфный маркер типа тандемных повторов с изменяющимся числом копий

АГ артериальная гипертония

ATM ангиотензин II

АД артериальное давление

БЛНПГ блокада левой ножки пучка Гиса

ВОТ веноокклюзивный тест

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ИАП ингибитор активатора плазминогена

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИНСД инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛВП липопротеины высокой плотности

ЛНП липопротеины низкой плотности

ЛОНП липипротеины очень низкой плотности

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка нд различия недостоверны нмк нарушение мозгового кровообращения

НС нестабильная стенокардия нтг нитроглицерин окн острая коронарная недостаточность оке острый коронарный синдром

ОР относительный риск

ПЦР полимеразная цепная реакция

ТАП тканевой активатор плазминогена тг Триглицериды тзелж толщина задней стенки левого желудочка тмжп толщина межжелудочковой перегородки хс Холестерин чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ Эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структура факторов риска и прогноз больных с нестабильной стенокардией: зависимость от полиморфизма генов-кандидатов и сахарного диабета 2-го типа»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Важным фактором риска многих сердечно-сосудистых заболеваний и частой причиной ранней смертности является сахарный диабет [2, 3]. В мире, в настоящее время, можно говорить об эпидемии сахарного диабета [14, 39, 41], по расчетам специалистов через 20 лет количество больных с диабетом увеличится на 120%. В настоящее время в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ИБС, больные сахарным диабетом являются единственной группой населения, в которой смертность от этой болезни незначительно снижается среди мужчин и увеличивается среди женщин [1]. Известно, что более чем у 60% больных сахарным диабетом 2 типа продолжительность жизни будет сокращена в связи с ранним развитием у них ИБС и ее осложнений [21, 88]. Описаны весьма характерные особенности клинического течения ИБС при этом заболевании. Наиболее часто упоминают о большом количестве безболевых вариантов, раннем появлении тяжелых осложнений, худшим прогнозом при обострении ИБС [1].

Затраты, связанные с лечением сахарного диабета и его осложнений, составили в США в 1997 году 100 миллиардов долларов. Смертность от сердечно-сосудистой патологии составляет около 70% от всего количества летальных исходов при сахарном диабете. Несмотря на то, что в основной попупяции отмечается снижение общего количества сердечно-сосудистых заболеваний, темпы этого снижения значительно меньше для пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

При исследовании американской популяции выявлено, что диабетом страдает 8% обследуемых в возрасте старше 20 лет, 12 % - в возрасте от 40 до 74 лет и 19% в возрасте старше 75 лет. Более того, около 35% обследуемых не знали о наличии у них сахарного диабета до обнаружения повышенного уровня глюкозы крови натощак. Аналогичные данные получены и при исследовании популяций других развитых стран [19,40].

Быстрое развитие атеросклероза является общим и очень важным признаком диабета [28, 32, 140]. Популяционные исследования в США продемонстрировали, что распространенность ишемической болезни сердца (диагностированной по клиническим критериям) среди взрослого белого населения с диабетом составляет около 45%, в сравнении с 25% у не страдающих сахарным диабетом. Аналогичные исследования показали, что около 25% белого мужского и 10-15% женского населения, страдающего диабетом, имели в анамнезе инфаркт миокарда, в сравнении с 12% и 2.5-10% населения, не страдающих диабетом, соответственно.

В нескольких проспективных эпидемиологических исследованиях показано, что больные сахарным диабетом, имеют повышенный риск сердечно-сосудистой смерти в сравнении с пациентами, не страдающими диабетом (для мужчин соотношение риска составляет два к трем, а для женщин - три к пяти, соответственно).

Частота встречаемости сахарного диабета у больных с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией является очень значительной [108]. В нескольких эпидемиологических исследования показано, что 20% пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией страдают сахарным диабетом. В многочисленных крупных исследованиях показано, что пациенты, страдающие сахарным диабетом, имеют худший прогноз обострения ИБС, по сравнению с общей группой больных. 30-дневная и годовая летальность вследствие инфаркта миокарда приблизительно на 50-100% превышает летальность больных без диабета. В недавно законченном исследовании OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) по изучению влияния сахарного диабета на долгосрочный прогноз при нестабильной стенокардии и не

Q инфаркте миокарда, проводившегося в 6 странах, было доказано, что сахарный диабет является независимым предиктором смертности (OR 1.57), а также инфаркта миокарда, инсульта и недостаточности кровообращения. Было отмечено, что пациенты с сахарным диабетом, не имевшие ранее сердечнососудистых заболеваний, имели показатель риска неблагоприятных исходов, аналогичный показателю пациентов без диабета, но с существовавшим ранее сердечно-сосудистым заболеванием [111].

У пациентов с сахарным диабетом чаще встречаются факторы риска ИБС, такие как тяжелая гипертония, дислипидемия, ожирение, дисбаланс системы гемостаза, которые также определяют худший прогноз пациентов с сахарным диабетом [1]. Не совсем ясным остается, определяет ли сахарный диабет плохой прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом, или решающим является неблагоприятный профиль факторов риска у таких пациентов. Поэтому представляется актуальным проведение работы с проспективным наблюдением за пациентами с острым коронарным синдромом, и изучение у них профиля различных факторов риска, включая параметры системы гемостаза, липидный профиль, полиморфизм генов-кандидатов.

Агрессивное лечение факторов риска, связанных с сахарным диабетом, эффективно в снижении относительного риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете, а также коррекции основных факторов риска (дислипидемии, дисбаланса в системе гемостаза и пр.).

Цель исследования

Изучить взаимосвязь факторов риска атеросклероза (сахарный диабет II типа, липиды, гемостаз, полиморфные маркеры генов-кандидатов) и их влияние на прогноз больных с нестабильной стенокардией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить факторы риска атеросклероза и клиническое течение нестабильной стенокардии в зависимости от наличия сахарного диабета II типа.

2. Сравнить показатели гипертрофии левого желудочка по данным ЭхоКГ у больных с нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета II типа.

3. Сравнить показатели липидного профиля крови у больных в период обострения ИБС в зависимости от наличия сахарного диабета II типа.

4. Изучить влияние факторов риска атеросклероза на прогноз больных с нестабильной стенокардией в течение двух лет наблюдения.

5. Изучить частоту аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов (AT2R1, NOS3, АСЕ, АроЕ, АроВ, AGT) и их взаимосвязь с факторами риска у больных с нестабильной стенокардией.

6. Исследовать состояние системы гемостаза у больных с нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В работе установлено, что сахарный диабет II типа, сам по себе являясь важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором течения ИБС, чаще всего ассоциирован с наиболее тяжелыми формами других факторов риска (тяжелая артериальная гипертония, ожирение, нарушения липидного профиля, гипертрофия левого желудочка).

Установлено, что неблагоприятный отдаленный двухлетний прогноз больных с нестабильной стенокардией наиболее тесно связан с наличием сахарного диабета.

В работе впервые было проведено изучение частот встречаемости аллелей полиморфных маркеров генов АроВ и АроЕ у пациентов с нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета. Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом достоверно чаще встречался аллель / гена АроВ и реже аллель Е4 гена АроЕ.

Показано, что у пациентов с сахарным диабетом в период обострения ишемической болезни сердца более высокие уровни липидов связаны не с фактом наличия диабета, а определяются генетическими различиями между группами. Показано, что высокий уровень холестерина связан с наличием в генотипе аллеля Е2 гена АроЕ, а триглицеридов с аллелем / гена АроВ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании данных работы показано, что с целью определения прогноза течения нестабильной стенокардии необходимо учитывать следующие два положения: сахарный диабет II типа, является наиболее тяжелым прогностическим фактором и, второе, что с сахарным диабетом II типа ассоциированы наиболее тяжелые формы других сопутствующих факторов риска.

В работе установлена взаимосвязь между полиморфными маркерами генов аполипопротеинов В и Е и уровнями липидов крови у больных с нестабильной стенокардией.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Привалов, Дмитрий Валерьевич

выводы

1. У больных с нестабильной стенокардией, имеющих сахарный диабет II типа, чаще встречается тяжелая артериальная гипертония, ожирение, нарушения липидного профиля и гипертрофия левого желудочка.

2. Наличие сахарного диабета II типа не влияет на прогноз за три месяца наблюдения и достоверно ухудшает отдаленный двухгодичный прогноз больных с нестабильной стенокардией.

3. У больных с нестабильной стенокардией при наличии сахарного диабета II типа достоверно чаще встречается аллель / гена аро-В, который ассоциирован с более высоким уровнем триглицеридов.

4. У больных с нестабильной стенокардией при наличии сахарного диабета II типа достоверно реже встречается аллель Е4 гена аро-Е. Аллель £2 гена аро-Е ассоциирован с более высоким уровнем общего холестерина.

5. У больных с нестабильной стенокардией, страдающих сахарным диабетом II типа, выявлен более высокий уровень фибриногена, антитромбина III и протеина С.

6. При проведении веноокклюзивного теста выявлена обратнопропорциональная зависимость между динамикой протеина С и уровнем глюкозы в венозной крови при наличии сахарного диабета, что указывает на большую степень эндотелиальной дисфункции у этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При оценке факторов риска атеросклероза у больных с нестабильной стенокардией необходимо учитывать, что наличие сахарного диабета II типа часто связано с наиболее тяжелыми формами других факторов риска (тяжелая артериальная гипертония, ожирение, нарушения липидного профиля, гипертрофия левого желудочка). Это имеет практическое значение при установлении прогноза.

2. Наличие сахарного диабета II типа не оказывает достоверного влияния на ближайший прогноз больных с нестабильной стенокардией, но влияет на отдаленный двухгодичный прогноз, что необходимо учитывать при ведении таких больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Привалов, Дмитрий Валерьевич, 2003 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся бляшек». Cons-med.2001,1; 10:12-19

2. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов. Cons-med.2001; 10:1-6

3. Александров А.А. Сахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств. Cons-med. 2002;4(10):3-9

4. Алмазов В.А, Благосклонная Я. В, Шляхто Е.В, Красильникова Е.И. Роль абдоминальногоо ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентости. Тер. Архив 1999;10:18-22

5. Амосова Е.Н. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Журн. АМН УкраЫи 2000;6(3):508-517

6. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Проблемы эндокринологии. 2000;46(6):29-34

7. Балаболкин М.И., Кремлинская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений диабета. Тер.Архив. 1999; 10:5-12

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Возможности лечения сахарного диабета 2 типа на современном этапе. РМЖ, 2002; 10(11): 15-23

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2. Cons-med. 2001;3(11):8-14

10. Благосклонная Я.В, Алмазов В.А, Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ИБС и ИНСД, профилактика, лечение. Кардиология. 1996;36(5):35-39

11. Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. Проблемы эндокринологии. 1997;43(1):43-46

12. Дворяшина И. В., Рогозина И. А., Коробицын А. А. Особенности метаболического синдрома при впервые выявленном нарушении толерантности к глюкозе на фоне ишемической болезни сердца. Проблемы эндокринологии. 2001;47(1):3-7

13. Дедов И.И., Демидова И.Ю. ОГсновные принципы терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 1999;1(2):46-51

14. Дедов И.И, Сунцов Ю.И, Кудрякова С.В., Рыжкова С.Г. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета. Проблемы эндокринологии. 1998;44(3):3

15. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа. Фарматека,2002;5(57):3-8

16. Денисенко Т. В. Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете. Вопр. Мед. хим. 1990;2:5-10

17. Джеймс Р. Соурес, Мелвин А. Лестер. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания. IMJ 1999; 11-12:619-26

18. Доборжигинидзе И.М., Нечаев А.С., Коннов М.В., Грацианский Н.А. Уровень инсулина в крови и коронарные факторы риска у мужчин с «преждевременной» ИБС, не страдающих сахарным диабетом. Кардиология. 1997;7:15-18

19. Елагин Р.И. Рентабельность лечения гиперлипидемии у больных сахарным диабетом. Cons-med. 2001;3(2):11-17

20. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения. Кардиология, 1997;11:81-90

21. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. РМЖ, 2001 ;9(24):2-9

22. Конради А.О., Киселев И.О., Усачев И.Е. Влияние длительной терапии телмисартаном на структурнофункциональное состояние миокарда: связь сl/D-полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента. Cons-med. 2002;4(3):22-28

23. Котовскап Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. ссоав. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтетазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Cons-med. 2002,4(3): 18-25

24. Курашвили Л.В., Семечкина Е.А., Адонина Т.С. Спектр липидов крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ИБС. Проблемы эндокринологии, 1998;44(3): 10-12

25. Мегадсанов P.M., Рахмани С.А. Динамика перекисного окисления липидов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии. 1989;35(1): 19-21

26. Мухин А. Влияние инсулинотерапии на смертность и заболеваемость больных диабетом, перенесших острый инфаркт миокарда. РМЖ.1996;5(3):

27. Нелаева А.А. Бышевский А.Ш., Тронина И.А. Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии. 1998;44(5): 10-14

28. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет 2 типа и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии. Cons-med. 2002;4(11):12-19

29. Погода Т.В., Никонова А.Л., Колосова Т.В., Людвигова Е.К., Перова Н.В., Лимборская С.А. Аллельные варианты генов апоВ и апоС-ll у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции. Генетика, 1995;31:1007-1012

30. Раков А.Л. Роль различных вариантов нарушения углеводного обмена и инсулинорезистентности в формировании сердечно-сосудистой патологии. СПб., 1993 г. с.317

31. Рухинин А.Ю., Демидова И.Ю. Артериальная гипертензия у Сольных сахарным диабетом 2 типа: особенности патогенеза и тактики лечения. Фарматека,2002;5(57):9-13

32. Савельева Л.В. Особенности тактики лечения больных ожирением и артериальной гипертонией/Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. Под ред И.И. Дедова. М.,2000. с 19-23

33. Салихова И.С. Значение нарушения толерантности к глюкозе и особенности ее клинического значения в развитии ИБС. М.,. 1993. с23

34. Сокольская OA Демидова ИЮ. Безопасность применения метформина при сахарном диабете 2 типа: риск лактацидоза. Фарматека,2002;5(57):24-29

35. Терещенко С.Н. Систолическая функция левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности и ингибиторы АПФ. Cons-med. 2002;4(11):6-12

36. Токмакова А.Ю., Староверова Д.Н., Анциферов М.Б. Антикоагулянты в терапии диабетической макроангиопатии. Cons-med. 2002;4(10):27-32

37. Чазова Т.Е., Мельниченко Г.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Проблемы эндокринологии. 1998;44(1):54-59

38. Чазова Т.Е. Коррекция углеводного обмена у больных сахарным диабетом при неотложных состояниях. Фарматека,2002;5(57): 19-23

39. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метабилический синдром. Cons-med. 2002;4(11): 27-32

40. Чазова ИЕ, Мычка ВБ, Стукалова ОВ с соав. Роль ингибиторов АПФ в лечении сахарного диабета типа 2: фокус на aKKynpo.Cons-med.2002;8(6):5

41. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом 2 типа. Cons-med. 2002;4(10):22-29

42. Шахнович P.M. Полиморфизм гена, концентрация и активность ангиотензин-превращающего фермента при различных формах ишемической болезни сердца. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1999

43. Шахнович P.M. Полиморфизм гена АПФ и ИБС. Кардиология, 1999;8:68-76

44. Шахнович P.M., Ноева Е.А., Руда М.Я. I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных с различными формами ИБС. Всероссийская конференция "Достижения молекулярной медицины и генетики в кардиологии", 1999. Тезисы докладов. С.20

45. Шевцов С.П., Кучинский А.П., Дзеранова Н.Я. и др. Анализ ДНК полиморфизмов генов аполипопротинов АПОВ и АПОСЗ у больных инфарктом миокарда. Молек. генетика, микробиология и вирусология, 1994; 3: 33-36

46. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? Русский Медицинский Журнал. 2001; 9(2):88-93

47. Шестакова М.В., Ярек-Мартынов И.Р., Кошель J1A. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешенные проблемы. Cons-med. 2002;4(10): 12-19

48. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Cons-med. 2002;4(10): 17-24

49. Barret-Connor Е., Cohn В.A., Wingard D.L.et al. Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? JAMA 1991; 265: 627-631

50. Beisbroeck R.C., Albers J.J., Wahl P.W. et al. Abnormal composition of high density lipoproteins in non-insulin-dependent diabetics. Diabetes. 1982;31:126-131

51. Bell D.S.H. Myocardial infarction in the diabetic patient. Endocrinologist 1996. 6: 196-206

52. Bentuzia F.M., Reina S., Sturley S. et al. Variation in the human apolipoprotein В signal peptide alter apo В secretion and degradation in McArdle RH 7777 rat hepatoma cells. Atherosclerosis, 1997; 134: 65

53. Bist A., Fielding P.E., Fielding C.J. Two sterol regulatory element-like sequences mediate up-regulation of caveolin gene transcription in response of low density lipoprotein free cholesterol. Proc Natl Acad Sci. 1997;94:10693-10698

54. Boerwinkle E., Chan L., A three codon insertion/deletion polymorphism in the signal peptide region of the human apolipoprotein В gene directly typed by the polymerase chain reaction. Nucleic Acide Res, 1989; 17: 1003

55. Boulanger C.M., Tanner F.C., Bea M.L. et al. Oxidised low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endothelin from human and porcine endothelium. CircRes. 1992;70:1191-1197

56. Bowie A., Owens D., Collins P. et al. Glycosylated low density lipoprotein is more sensitive to oxidation: implications for the diabetic patients? Atherosclerosis. 1993;102:63-67

57. Braunstein J.В., Kershner D.W., Bray P. Interaction of Hemostatic Genetics With Hormone Therapy New Insights To Explain Arterial Thrombosis in Postmenopausal Women. Chest,2002; 121(3):115-124

58. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation Myocardial infarction. Circulation.2000,102:1193-1209

59. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988;318:1315-1321

60. Bucala R., Makita Z., Koschinsky T. et al. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6434-6438

61. Bucala R., Tracey K.J., Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991;87:432-438

62. Burton E. S. Effects of glycemic control and other determinants on vascular disease in type 2 diabetes. American Journal of Medicine, 2002; 113(6) Suppl:984-988

63. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in gene for angiotensin-converting enzyme is a potennt risk factor for myocardial infarction. Nature, 1992;359:641-644

64. Cardillo C., Nambi S.S., Kilcoyne C.M. et al. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm. Circulation 1999;100:820-825

65. Ceolotto G., Gallo A., Miola M. et al. Protein kinase С activity is acutely regulated by plasma glucose concentration in human monocytes in vivo. Diabetes 1999;48:1316-1322

66. Conlan M.G., Folsom A.R., Finch A. et al. Associations of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis. The

67. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Thromb Haemost 1993;70:380-385

68. Cooke J.P., Tsao P.S. Is NO and endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb. 1994; 14:653-655

69. Corbo R.M., Scacchi R., Vilardo T. et al. Polymorphisms in the apolipoprotein E gene regulatory region in relation to coronary heart disease and their effect on plasma apolipoprotein E. Clin Chem Lab Med ,2001; 39(1): 2-6

70. Creager M.A., Selwyn A. When "normal" cholesterol levels injure the endothelium. Circulation 1997;96:3255-3257

71. De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991.14:173-194

72. Despres J.P., Lamarche В., Mauriege P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334:952-957

73. Douglas E. V. Angiotensin, fibrinolysis, and vascular homeostasis. The American Journal of Cardiology,2001;87(8A):1167-1174

74. Ducimetiere P., Eschwege E., Papoz L. et at. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-aged population. Diabetologia. 1980; 19:205-210

75. Dzimiri N., Meyer B.F., Hussain S.S. et al. Relevance of apolipoprotein E polymorphism for coronary artery disease in the Saudi population. Arch Pathol Lab Med, 1999; 123(12): 1241-1245

76. Feener E.P., Hansen H., Folli F. Angiotensin II inhibits insulin signaling in rat aortic smooth muscle cells. Diabetes 1997; 46 (suppl): 212 (abstr)

77. Fox K.A. Low molecular weight heparins in acute coronary syndromes. Eur. Heart J, 1998; 19: 817-819

78. Frayn K.N. Insulin resistance and lipid metabolism. Cur Opin Lipid. 1993;4:194-198

79. Frederick L. R. Atherothrombosis: Plaque instability and thrombogenesis. Progress in Cardiovascular Diseases, 2002;44(5)1286

80. Fujiwara A,. Tayama K., Takebayashi K. et al. Relationship between soluble thrombomodulin in plasma and coagulation or fibrinolysis in type 2 diabetes. Clin Chim Acta,2000; 301(1-2): 135-145

81. Garcia-Cardena G., Martasek B.S., Skidd P.M. et al. Dissecting the interaction between nitric oxide synthase (NOS) and caveolin. Functional significance of the NOS caveolin binding domain in vivo. J Biol Chem. 1997;272:25437-25440

82. Gardemann A., Ohly D., Fink M. et al. Assotiation of the insertion/deletion gene polymorphism of the apolipoprotein В signal peptide with myocardial infarction. Atherosclerosis, 1998; 141: 167-176

83. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996;19:257-267

84. Goldmann В., Newby L.K., Ohman E.M. Cardiac markers for decision making in acute ischmic syndromes. ACC Current J Review, 2000; Jan/Feb:43-46

85. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998. 339: 229-234

86. Haffner S.M., Miettinen H. Insulin resistance implications for type II diabetes mellitus and coronary heart disease. Am J Med. 1997;103:152-162

87. Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P. et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. JAMA 1990; 263: 2893-2898

88. Hamdan A.D., Quist W.C., Gagne J.B. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition suppresses plasminogen activator inhibitor-1 expression in the neointima of balloon-injured rat aorta. Circulation 1996; 93:1073-1078

89. Hanon O., Girerd X., Luong V. et al. Association between the apolipoprotein E polymorphism and arterial wall thickness in asymptomatic adults. J Hypertens, 2000; 18(4): 431-436

90. Hansen P., Norgaard Petersen В., Meinertz H. et al. Incidence of the apolipoprotein B-3500 mutation in Denmark. Clin Chim Acta, 1994; 230:101-104

91. Hirsh J. Low-molecular-weight heparin. A review of the results of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina. Circulation, 1998;98:1575-1582

92. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996,3:213-219

93. Howard B.V., Knowler W.C., Vasquez B. et al. Plasma and lipoprotein cholecterol and triglyceride in the Pima Indian population. Comparison in diabetic and non-diabetics. Arteriosclerosis. 1984;4:461-471

94. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28:613-628

95. Howard G., O'Leary D.M., Zaccaro D. et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation. 1996,93:1809-1817

96. Igarashi M., Wakasaki H., Takahara N. et al. Glucose or diabetes activates p38 mitogen-activated protein kinase via different pathways.J Clin Invesl 999; 103:185-195

97. Ishii H., Jirousek M.R., Koya D. et al. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor. Science 1996:272:728-731

98. Jacobs D.R., Kroenke C., Crow R. et al. PREDICT: A simple risk score for clinical severity and long-term prognosis after hospitalization for acute myocardial infarction or unstable angina. The Minnesota Heart Survey. Circulation, 1999; 100:599-607

99. Jessup W. Oxidized lipoproteins and nitric oxide. Curr Op Lipidol. 1996;7:274-280

100. Jiang Z.Y., Lin Y.W., Clermont A.C. et al. Direct demonstration of selective insulin resistance on PI 3-kinase pathway in vascular tissues in obese Zucker (fa/fa) rats. Diabetes 1997; 46 (suppl): 210 (abstr)

101. Jokel R., Colwell J.A. Arterial thrombosis in atherosclerosis in diabetes. Diabetes Reviews 1997,5:316-330

102. Kannel W.B. Lipids, diabetes and coronary heart disease: insights from the Framingham study. Am Heart J 1985; 110:1100-1107

103. Kim I.J., Hong B.K., Lee B.K. et al. Apolipoprotein E polymorphism in non-diabetic patients with acute coronary syndrome. Yonsei Med J, 1999; 40(4): 377382

104. King G.L., Wakasaki H. Theoretical mechanisms by which hyperglycemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care 1999;22(suppl 3): C31-37

105. Klas Malmberg et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the OASIS registry. Circulation 2000; 102: 1014

106. Knobler H., Savion N., Shenkman B. et al. Shear-induced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients. Thromb Res 1998;90:181-190

107. Koya D., Lee D.C., Ishii H. et al. Prevention of glomerular dysfunction in diabetic rats by treatment with d-tocopherol. JAm Soc Nephrol 1997; 8: 526-535

108. Lamarche В., Moorjani P., Lupien P. et al. Apolipoprotein A I and В levels and the risk of ischemic heart disease during a five years follow-up of men in the Quebec Cardiovascular Study. Circulation, 1996; 94: 273-278

109. Lehmann K.G., Gonzales E., Tri B.D. et al. Clinical Investigations Interventional Cardiology. American Heart Journal, 1999; 137(2):752-758

110. Liao J.K. Inhibition of G1 proteins by low density lipoproteins attenuates bradykinin stimulated release of endothelial derived nitric oxide. J Biol Chem. 1995;25:415020

111. Lopes-Virella M.F., Virella G. Cytokines, modified lipoproteins, and arteriosclerosis in diabetes. Diabetes 1996;45 (suppl 3):S40-44

112. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet, 1996;347(9001 ):561 -568

113. Luc G., Bard J.M., Arveiler D. et al. Impact of apolipoprotein E polymorphism on lipoproteins and risk of myocardial infarction: the ECTIM study. Arterioscler Thromb, 1994; 14:1412-1419

114. Lupu F., Bergonzelli G.E., Heim D.A. et al. Localization and production of plasminogen activator inhibitor-1 in human healthy and atherosclerotic arteries. Arterioscler Thromb 1993; 13:1090-1100

115. Magnus E. O., Armstrong P.W., Chistenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. The New Englan J Medicine, 1996;335:1333-1341

116. Makita Z., Radoff S., Rayfield E.J. et al. Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med 1991;325:836-884

117. Manson J.E., Spelsberg A. Risk modification in the diabetic patient. In: Manson JE, Ridker PM, Gaziano JM, Henekens CH, eds. Prevention of myocardial infarction. Oxford: Oxford University Press 1996:241-273

118. Manson J.E., Spelsberg A. Risk modification in the diabetic patient. In: Manson JE, Ridker PM, Gaziano JM, Henekens CH, eds. Prevention of myocardial infarction. Oxford: Oxford University Press 1996:241-273

119. McGill H.C.J., McMahan C.A., Malcom G.T. et al. Relation of glycohemoglobin and adiposity to atherosclerosis in youth. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995;15:431-440

120. McVeigh G.E., Brennan G.M., Johnston G.D. et al. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilatation in patients with Type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1992;35:771-776

121. Meigs J.В., Mittleman M.A., Nathan DM. et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis. The Framingham Offspring Study. JAMA 2000;283:221-228

122. Monnier V.M., Glomb M., Elgawish A. et al. The mechanism of collagen cross-linking in diabetes: a puzzle nearing resolution. Diabetes 1996. 45 (suppl 3): S-67-S72

123. Morigi M., Angioletti S., Imberti B. et al. Leukocyte-endothelial interaction is augmented by high glucose concentrations and hyperglycemia in a NF-kappa.B-dependent fashion. J Clin Invest 1998;101:1905-1915

124. Nathan D.M. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet 1998; 352:832-833

125. Norgaard В., Andersen K., Dellborg M. et al. Admission risk assessment by cardiac troponin T in unstable coronary artery disease: Additional prognostic infirmation from continuous ST segment monitoring. J Am Coll Cardiol, 1999;33:1519-1527

126. Ohara Y., Sayegh H.S., Yamin J.J. et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase by protein kinase C. Hypertens. 1995;25:415-420

127. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insuline therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diab Res Clin Practl 995.28:103-117

128. Ono Y., Aoki S., Ohnishi K. et al. Increased serum levels of advanced glycation end products in NIDDM patients with diabetic complications. Diabetes Care 1998;21:1027

129. Orchard T.J., Eichner J., Kuller L.H. et al. Insulin as a predictor of coronary heart disease: interaction with apolipoprotein E phenotype: a report from the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Ann Epidemiol. 1994;4:40-45

130. Peacock R., Karpe F., Talmud P. et al. Common variation in the gene for apolipoprotein В modulates postprandial lipoprotein metabolism: a hypothesis generating study. Atherosclerosis, 1995; 116:135-145

131. Perry I.J., Wannamethee S.G., Whincup P.H. et al. Serum insulin and incident coronary heart disease in middle-aged British men. Am J Epidemiol 1996;144:224-234

132. Pyorala K., Laakso M., Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987,3:463-524

133. Pyorala К. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care. 1979:2:131-141

134. Reaven G.M., Chen Y.D. Insulin resistance, its consequences, and coronary heart disease: must we choose one culprit? (editorial). Circulat. 1996;93:1780-1783

135. Riches F., Watts G., van Bockxmeer F. et al. Apolipoprotein В signal peptide and apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men. J Lipid Res, 1998: 39; 1752-1758

136. Safstrom K., Nielsen N.E., Bjorkholmt A. et al. Unatable coronary artery disease in post-menopausal women. Eur H J, 1998;19:899-907

137. Scaglione L., Bergerone S., Gambino R. et al. Role of lipid, apolipoprotein levels and apolipoprotein E genotype in young Italian patients with myocardial infarction. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 1999; 9(3): 118-124

138. Scherrer U., Randin D., Vollenweider P. et al. Nitric oxide release accounts for insulin's vascular effects in humans. J Clin Invest 1994;94:2511-2515

139. Sharma K., Jin Y., Guo J. et al. Neutralization of TGF-p by TGF-beta antibody attenuates kidney hypertrophy and the enhanced extracellular matrix gene expression in STZ-induced diabetic mice. Diabetes 1996. 45: 522-530

140. Silva J.A., Escobar A., Collins T.J. et al. Unstable angina. A comparison of angioscopic findings between diabetic and nondiabetic patients. Circulation 1995;92: 1731-1746

141. Sobel B.E. Increased plasminogen activator inhibitor-1 and vasculopathy. A reconcilable paradox. Circulation 1999;99: 2496-8., Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850

142. Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. The sorbinil retinopathy trial: neuropathy results. Neurology 1993; 43:1141-1149

143. Sowers J.R. Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology. Hypertension 1997;29:691-699

144. Stamler J., Vaccaro 0., Neaton J.D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993;16:434-444

145. Steinberg H.O., Chaker H., Learning R. et al. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. JClin Invest 1996; 97: 2601-2610

146. Stern M.P. The insulin resistance syndrome: the controversy is dead, long live the controversy! Diabetologia 1994;37:956-958

147. Stout R.W. Insulin and atheroma. 20-yr perspective. Diabetes Care 1990;13:631-654

148. Syvanne M., Taskinen M.R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 350(suppl I): 2023

149. Takahara N., Kashiwagi A., Nishio Y. et al. Oxidized lipoproteins found in patients with NIDDM stimulate radical-induced monocyte chemoattractant protein-1 mRNA expression in cultured human endothelial cells. Diabetologia 1997;40:662-670

150. Takezako Т., Saku K., Zhang B. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and insulin resistance in patient with angina pectoris. Am J Hyper, 1999; 12:291-297

151. Taskinen M.R. Dyslipidaemia in non-insulin-dependent diabetes. Cardiovasc Risk Factors. 1995;5:22-29

152. Tesfamariam В., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. J Clin Invest 1991;87:1643-1648

153. Tesfamarian В., Cohen R.A. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. Am J Physiol. 1992;263:321-326

154. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N EnglJMed 1993; 329: 977-986

155. Tilton R.G., Chang K., Hasan K.S. et al. Prevention of diabetic vascular dysfunction by guanidines. Diabetes 1993; 42:221-232

156. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S. et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with nori-insulin-dependent diabetes mellitus. JClin Invest 1996; 97: 22-28

157. Tiret L., de Knijff P., Menzel H.J. et al, for the EARS group. ApoE polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European populations: the EARS study. Arteriosclar Thromb, 1994;14:1617-1624

158. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A. et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation, 1997;96(12):4204-4210

159. Tribble D.L., Holl L.G., Wood P.D. et al. Variations in oxidative susceptibility among six low density lipoprotein subfractions of different density and particle size. Atherosclerosis. 1992;11:298-306

160. Utriainen Т., Makimattila S., Virkamaki A. et al. Dissociation between insulin sensitivity of glucose uptake and endothelial function in normal subjects. Diabetologia. 1996;39:1477-1482

161. Velloso L.A., Folli F., Sun X.J. et al. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems. Proc Natl Acad Sci USA 1996:93:12490-12495

162. Viitanen L., Pihlajamaki J., Miettinen R. et al. Apolipoprotein E gene promoter (-219G/T) polymorphism is associated with premature coronary heart disease. J Mol Med, 2001; 79(12): 732-737

163. Watanabe K., Sekiya M., Tsuruoka T. et al. Relationship between insulin resistance and cardiac sympathetic nervous function in essential hypertension. J Hypertens 1999; 17: 1161-1168

164. Watts G.F., Playford D.A. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesis. Atherosclerosis. 1998;141:17-30

165. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care. 1979;2:154-160

166. Wells-Knecht M.C., Thorpe S.R., Baynes J.W. Pathways of formation of glycoxidation products during glycation of collagen. Biochemistry \995; 34: 15134-15141

167. Wever R.M.F., Lscher T.F., Cosentino F. et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation/. 1998;97:108-112

168. Wingard D.L., Barrett-Connor E.L., Ferrara A. Is insulin really a heart disease risk factor. Diabetes Care 1995;18:1299-1304

169. Winocour P.D. Platelet turnover in advanced diabetes. Eur J Clin Invest 1994;24(suppl 1):34-37

170. Wolff S.P. Diabetes mellitus and free radicals. Free radicals transition metals and oxidative stress in the aetiology of diabetes mellitus and complications. Br Med J. 1993;49:642-652

171. Wu K.K., Thiagarajan P. Role ofendothelium in thrombosis and hemostasis. Annu RevMed 1996; 47: 315-331

172. Wu X., Sakata N., Lui E. et al. Evidence for a lack of regulation of the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoprotein from HepG2 cells by cholesteryl ester. J Biol Chem, 1994; 269: 12375-12382

173. Xu C., Tikkanen J., Huttunen J. et al. Apolipoprorein В signal peptide intertion/deletion polymorphism is accociated with Ag epitopes and involved in the determination of serum triglyceride levels. J Lipid Res, 1990; 31: 1255-1261

174. Yan S., Zhou X., Lin Q., Song Y. Association of polymorphism of apolipoprotein E gene with coronary heart disease in Han Chinese. Chin Med J (Engl), 1999; 112(3): 224-227

175. Yarnell J.W.G., Sweetnam P.M., Marks V. et al. Insulin in ischaemic heart disease: are associations explained by triglyceride concentrations? The Caerphilly Prospective Study. Br Heart J. 1994;71;293-296

176. Yemeni K.K., Bai W., Khan B.V. et al. Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription factor kappaB in vascular smooth muscle cells. Diabetes 1999;48:855-864

177. Zeng G., Quon M.J. Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. JClin Invest 1996; 98: 894-898

178. Zhu D., Kim Y., Steffes M.W. et al. Glomerular distribution of type IV collagen in diabetes by high resolution quantative immunochemistry. Kidney Int 1994; 45: 425-433