Клинические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Шерстнев, Виктор Михайлович

• Шерстнев, Виктор Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шерстнев, Виктор Михайлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФФУЗНОЙ В

КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ У БОЛЬНЫХ

ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА СИВ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Ю

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных диффузной В-крупноклеточной лимф омой и больных, инфицированных вирусами гепатита.

1.2. Противоопухолевая терапия больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита.

1.3. Противовирусная терапия больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Распределение по полу и возрасту.

2.3. Клиническое обследование.

2.4. Морфологическая верификация гепатита.

2.5. Вирусологическое обследование.

2.6. Лабораторные исследования.

2.7. Оценка отдаленных результатов лечения.

2.8. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Изучение клинических характеристик до противоопухолевой терапии.

3.2. Противоопухолевая терапия.

3.3. Противовирусная терапия у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Клинические особенности больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита.

4.2. Эффективность и переносимость противоопухолевой терапии.

4.3. Добавление противовирусной терапии больным диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В.»

Актуальность исследования

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет; она выше в развитых странах мира, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста заболеваемость лимфомой Ходжкина [9, 23]. Доля гемобластозов в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями достигла 4,7%, неходжкинские лимфомы (HXJI) составляют 2,5% от всех злокачественных опухолей. Хорошо известно, что одним из наиболее частых иммуноморфологических вариантов НХЛ взрослых является диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), которая составляет 25-30% в западных странах и высокий процент в развивающихся странах.

Существует проблема этиологического подхода к лечению злокачественных опухолей, в том числе гемобластозов, который зависит от знания особенностей течения этих заболеваний [6, 10]. Этиология гемобластозов носит многогранный характер. Наряду с такими факторами как наследственность, химические и физические канцерогены, ионизирующая радиация обсуждается роль некоторых вирусов [21]. Наиболее часто как этиологический фактор рассматриваются вирус Эпштейна-Барр (африканская лимфома Беркитта), человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус I типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы), вирус иммунодефицита человека (неходжкинские лимфомы), человеческий вирус герпеса VIII типа, а также вирусы гепатита С и В (неходжкинские лимфомы, диффузная В-крупноклеточная лимфома). Одни вирусы вызывают злокачественную лимфому путем прямого онкогенного воздействия на лимфоидную ткань, например вирус Эпштейна-Барр при лимфоме Беркитта. Другие, в частности человеческий вирус герпеса VIII типа, проявляют онкогенную активность только в условиях иммунодефицита, например при первичной лимфоме серозных оболочек. Имеются экспериментальные данные, указывающие на прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако, в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации. Таким образом, всё многообразие этиологических факторов, воздействующих на гемопоэтические клетки, приводят к одинаковому результату— их злокачественной трансформации и развитию гемобластозов. В этиологии ДВКЛ ведущей теорией является теория вирусного онкогенеза, которая представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В доступной литературе внимание в основном привлечено к изучению молекулярно-биологических механизмов становления и развития ДВКЛ у больных, инфицированных вирусами гепатита. Однако, не уделяется должного внимания особенностям клинического течения, ответу на терапию и прогнозу у этих больных.

В то лее время проблема вирусных инфекций стоит шире, т.к, помимо их этиологической" роли, часто они являются сопутствующей нозологией влияющей на течение опухолевого заболевания. Этой проблеме уделяется-недостаточное внимание в клинике, что требует анализа эффективности и токсичности лекарственного противоопухолевого лечения. На наш взгляд, в первую очередь следует уделить внимание ассоциации вирусной инфекции с ДВКЛ, поскольку этот вариант НХЛ самый распространенный и полученные данные по противовирусной терапии у этих больных могут быть статистически обработаны.

Вирусная инфекция гепатитами С и В является важной и актуальной проблемой современной медицины, занимающая особое место среди инфекций сопутствующих гемобластозам [21, 125]. Одновременное лечение НХЛ и вирусной инфекции может быть сопряжено с глубокой иммуносупрессией, связанной с полихимио- и лучевой терапией, токсическим (медикаментозным) поражением печени, возникающим в процессе полихимиотерапии, сочетанным поражением печени, возникающим в процессе лечения и в результате поражения вирусной инфекцией, а также большим количеством гемотрансфузий.

Частота выявления маркеров вирусов гепатита С и В (ВГС и ВГВ) значительно разнится в различных исследованиях. Так, распространенность маркеров ВГВ среди больных злокачественными лимфомами варьирует в широких пределах - от 3,9 до 97% [24]. Такая значительная разница может быть связана с местом и временем проведения исследования, спектром выявляемых маркеров и используемыми для этого методами' (иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция), а также размерами выборки и, главное, уровнем тестирования донорской крови в данной стране. Данные об инфицированности ВГС скудны и разноречивы. В' России при тестировании иммуноферментным анализом у взрослых онкогематологических пациентов показатели не превышают 12,2-19,4% [16, 28]. Частота распространенности маркеров более редких вирусов гепатита - О и ТТ у больных гемобластозами не оценена.

Достижения в диагностике вирусной инфекции гепатитами' С и В у больных НХЛ по прежнему опережают успехи в лечении. Проблема инфекции ВГС и ВГВ у пациентов с гемобластозами по-прежнему актуальна. С одной стороны, при вирусной инфекции может возникнуть необходимость в уменьшении интенсивности лечения гемобластоза, что снижает эффективность терапии, приводя к повышению резистентности в лечении. С другой стороны вирусная инфекция у выздоровевшего от гематологического заболевания пациента может привести к формированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [24, 40]. Указанные обстоятельства формируют особый контингент больных, у которых клиническая картина, течение, диагностика, лечение и профилактика отличаются значительным своеобразием [24]. Таким образом, становятся очевидными острота1 и масштабность проблемы вирусной инфекции у пациентов с гемобластозами, и в частности с ДВКЛ.

Важными этапами для решения проблемы эффективного лечения больных ДВКЛ, инфицированных вирусами гепатита С и В являются их своевременная, качественная диагностика и адекватная оценка клинического течения ассоциации заболеваний.

Все вышеперечисленное позволяет считать задачу по изучению клинических особенностей диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В чрезвычайно актуальной и практически значимой.

Цель исследования

Улучшить диагностику и лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы, у больных инфицированных вирусами гепатита С и В на основании изучения клинических особенностей

Задачи исследования

1. Показать клинические характеристики больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

2. Оценить течение и эффективность противоопухолевой терапии у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

3. Проанализировать эффективность противоопухолевой терапии, включая непосредственные и отдаленные результаты лечения у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

4. Выяснить роль противовирусной терапии у больных диффузной В-крупнокпеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

Новизна, преимущества перед существующими аналогами

Впервые будет проведена оценка клинических особенностей на этапах диагностики и противоопухолевого лечения у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

Ожидаемая медико-социальная и экономическая эффективность

Планируется уточнить оптимальный объем обследования больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Комплексное обследование пациентов данной группы будет способствовать более раннему выявлению и своевременному лечению токсических осложнений, а также их вторичной профилактике после начала стандартной полихимиотерапии.

Результаты, полученные в ходе данной работы, могут быть полезны и в дальнейшем использованы для выработки врачебной тактики в отношении профилактики и лечения токсических осложнений у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шерстнев, Виктор Михайлович

выводы

1. Поражение селезенки встречается достоверно чаще (р=0,02) у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусом гепатита С, по сравнению с неинфицированными больными.

2. Международный прогностический индекс утрачивает часть своей предсказывающей ценности в связи с повышением показателей лактатдегидрогеназы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В.

3. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусом гепатита С синдром печеночного цитолиза наиболее выражен на всех этапах наблюдения.

4. Показатели 2-летней общей выживаемости у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с поражением селезенки, инфицированных вирусом гепатита С достоверно лучше, по сравнению с больными без поражения селезенки (р=0,03).

5. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С совместное применение ритуксимаба и химиотерапии возможно. Однако этим больным требуется тщательное мониторирование биохимических показателей печеночной функции.

6. Больным диффузной В-крупноклеточной лимфомой, при выявлении маркеров инфекции вирусом гепатита В, во время противоопухолевой терапии и по её окончании необходимо назначение противовирусной терапии из класса аналогов нуклеоз(т)идов. Это необходимо для предотвращения реактивации вирусной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения диагностики вирусной инфекции необходимо использовать ПЦР-диагностику как на первичном этапе обследования больных, так и во время противоопухолевой терапии, особенно у больных с повышенными печеночными ферментами. Иммуноферментный анализ и ПЦР-диагностика не взаимоисключающие, а дополняющие друг друга методы обследования. Дополнительными синдромами, служащими показанием для ПЦР-диагностики являются синдром гепато- и/или спленомегалии, а также большая длительность астеновегетативного синдрома.

2. Для улучшения диагностики хронического гепатита необходимо использовать биопсию печени у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Улучшение диагностики должно идти как в направлении увеличения количества выполняемых диагностических процедур (выполнение пункционной биопсии не только у больных с опухолевым поражением печени), так и в направлении повышения акцента морфологов на выявление хронического гепатита при гистологическом исследовании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шерстнев, Виктор Михайлович, 2009 год

1. Амосов А.Д. Гепатит В. Кольцово: Институт средств медицинской диагностики ЗАО «Вектор-Бест», 1998. - 81с.

2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2004. - 384 с.

3. Бабичева Л.Г. Значение прогностических факторов при лечении больных диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой антрциклинсодержащими режимами химиотерапии: Дис. канд. мед. наук. — Москва, 2004. 180 с.

4. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Дополнительные клинико-лабораторные факторы прогноза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме // Современная онкология. Т.8. - 2006. - №1. - стр.17-22.

5. Балакирева Ю.Н. Клинико-морфологические особенности и факторы прогноза при первичных экстранодальных неходжкинских лимфомах: Дис. канд. мед. наук. Москва, 2005. - 165 с.

6. Вирусные инфекции у онкологических больных / Г.И.Сторожаков, И.Г.Никитин, С.В.Лепков и др. // Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. М.И.Давыдова, Г.Л.Вышковского. М.: РЛС - 2005, 2004. - С. 888894.

7. Вирусный гепатит С / Б.И. Санин , В.А. Борисов, Л.В. Соколова и др. -М.: Ин-т повыш.квалификации, 2000. 23с.

8. Гурцевич В.Э. Вирусы, онкогенные для человека // Первичная профилактика рака. 2006. - №1(3). - С.7-11.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006г // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2008. - №2 (прил.1). - с.52-57.

10. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. Скрининг злокачественных опухолей. // РЛС, Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей под ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. -М.:РЛС-2005, 2004. с.89-107.

11. Зиневич В.П., Иванова P.M., Бабкин В.Я. и др. Желчнокаменная болезнь и печеночная недостаточность // Вестник хирургии. 1986. - №11. -Т.137. - с.8-11.

12. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: Дис. д-ра мед. наук. Москва, 2000. -320с.

13. Ковригина A.M., Пробатова H.A. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: Медицинское информационное агентство -МИА, 2007.-214 с.

14. Круглова Г.В., Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - с.467-492.

15. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты. Инф. бюллетень. 2000. - №2(3). - с.5-6.

16. Лосева М.И., Поспелова Т.И. Печень при гемобластозах. -Новосибирск. 2000. - 145 с.

17. Маевская М.В., Золотаревский В.Б. Хронический вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под. ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. - М.: ООО «Издат.дом «М-Вести», 2005. -115-152.

18. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич.рук.: Пер. с нем.- 2-е изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 720с.

19. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты // Клин, медицина. 1998. - №12. - с.19-25.

20. Никитин Е.А., Баранова A.B. Патогенез B-клеточных лимфатических опухолей // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. /Под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С.645-678.

21. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - №3. - с.7-11.

22. Османов Д.Ш., Тупицын H.H., Кондратьева Т.Т. Синдром Рихтера //

23. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. /Под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С.813-18.

24. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. /Под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С.724-770.

25. Рейзис А.Р. Вирусные гепатиты у больных с онкогематологическими заболеваниями // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. /Под. ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С. 1077-1089.

26. Серов В.В., Апросина З.Г. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С) // Арх.патол. 1995. - №4. - с.3-5.

27. Синдромная диагностика внутренних болезней / М.П. Ильин, К.И. Крякунов, В.Н. Минеев и др. С.-П., 1996. ТЗ, 4. - 440с.

28. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит // Арх. пат. 2000. - №6. - с.27-32.

29. Туполева Т.А, Сомова A.B., Голосова Т.В. и др. Гепатит В, С, D и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики // Сб. научных трудов. М., 1997. - с.217.

30. Фёдоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач. №6. - 2002. - С. 34-38.

31. Хансон К.П., Имянитов E.H. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом // Практическая*онкология. 2004. - Т.5, №3. -с.163-168.

32. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ.бюлл. 1999г. - №3(7). - С.9-16.

33. Шульпекова Ю.О. Острый вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под. ред. В.Т. Ивашкина. -2-е изд. -М.: ООО «Издат.дом «М-Вести», 2005. 95-115.

34. Agnello V., De Rosa F.G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // J. Hepatol. 2004. - Vol.40. - p.341-352.

35. Aksoy S., Harputluoglu H., Kilickap S et al. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients. Leuk. Lymphoma. 2007. - Vol.48(7) - p.1307-12.

36. Ariko V., Maggiore G., Silint E. et al. // Blood. 1994. - Vol.84(9). -p.2919-2922.

37. Bellentani S., Miglioli L., Bedogni G. et al. Epidemiology of hepatitis С virus infection // Gastroenterol, dietol. 2005. - Vol.51(l). - p.15-29.

38. Besson C., Canioni D., Lepage E. et al. Characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphoma in hepatitis С virus-positive in LNH 93 and LNH 98 groupe d'etude des lymphomas de l'adulte programs // J. Clin. Oncol. 2006. -Vol.24, -p.953-960.

39. Bonkovsky H.L., Metha S. Hepatitis C: A review and update // Dis. Mon. -2001. -Vol.41.-p.610-47.

40. Cesaro S., Bortolotti F., Pétris M. et al. // Haematologicai 2000. -Vol.85(l). - p.63-66.

41. Chari A., Kaplan L. Diagnosis and Management of Non-Hodgkin's Lymphoma and Hodgkin's Lymphoma // Viral and immunological malignancies // Eds. Volberdiny P.A., Palefsky J.M., Walsh C.C. 2006. - p.180-205.

42. Chen M.H., Hsiao L.T. Chiou T.J. et al. High prevalence of occult hepatitis В virus infection in patients with В cell non-Hodgkin's lymphoma // Ann. Hematol. 2008. -Vol.87(6). - p.475-80.

43. Cocco P., Piras G., Monne M. et al. Risk of malignant lymphoma following viral hepatitis infection // Int. J. Hematol. 2008. - Vol.87. - №5. - P.148-154.

44. Coiffier B. et al. NEJM. 2002. - Vol.346. - p.235-242.

45. Coiffier B. Rituximab therapy in malignant lymphoma // Oncogene. 2007. - Vol.26, -p.3603-3613.

46. De Renzo A., Perna F., Persico M. et al. Excellent prognosis and prevalence of HCV infection of primary hepatic and splenic non Hodgkin's lymphoma // Eur. J. Haematol. 2008. - Vol.4. - P.28-34.

47. De Rosa G., Gobbo M.L., De Renzo A. et al. High-prevalence of hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disordes in Italy // Am. J. Hematol. 1997. - Vol.55. -P.77-82.

48. De Rosa G., Gobbo M.L., De Renzo A. High prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection patients with non-Hodgkin lymphoma at the onset. Preliminary results of a Multicentre Italian Study // Recenti Progressi in Medicina. 1998. -Vol".89. -P.63-67.

49. De Sanjose S., Benavente Y., Vajdic C. et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol.6(4). -p.451-458.

50. De Vita S., Sansonno D. et al. Lack of HCV infection in malignant cells refutes the hypothesis of a direct transforming action of the virus in the pathogenesis of HCV-associated B-cell NHLs // Tumori. 2002. - Vol.88. - p400-406.

51. Dervite I., Hober D., Morel P. et al. Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab. N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344(l). - p.68-9.

52. Dizdar O., Tapan U., Aksoy S. et al. Liver dysfunction after chemotherapy in lymphoma patients infected with hepatitis C. // Eur. J. Haematol. 2008. -Vol.80(5). - p.381-385.

53. Engels Е.А. Infectious agents as causes of non-hodgkin lymphoma // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - Vol.l6(3). - p.401-3.

54. Ennishi D. Monitoring serum hepatitis С virus (HCV) RNA in patients with HCV-infected CD20-positive B-cell lymphoma undergoing rituximab combination chemotherapy // Am. J. Hematol. 2007. - Vol.21. - №8. - P.43-48.

55. Franceschi S., Polesel J., Rickenbach M. et al. Hepatitis С vims and non-Hodgkin's lymphoma: findings from the Swiss HIV Cohort Study // Br. J. Cancer. -2006.- V.95.- N11,- P.1598-1602.

56. Freeman A.J., Marinos G., French R.A., Lloyd A.R. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection // Immunol. Cell Biol. 2001. Vol.79.- P.515-536.

57. Gasztonyi В., Prar A., Szomor A. et al. Hepatitis С virus infection associated with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in Hungarian patients. // Br. J. Haematol. 2000. - 110. - P.497- 498.

58. Gatta A., Giannini C., Lampertico P. et al. Hepatotropic viruses: new insights in pathogenesis and treatment // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. -Vol.26(Suppl. 48).-s.33-38.

59. Giannelli F., Moscarella S., Giannini C. et al. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation. // Blood. 2003. -Vol.102.-p.l 196-1201.

60. Gisbert J.P., Garcia-Buey L., Pajares J.M. et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: Systematic review and metaanalysis // Gastroenterology. 2003. - Vol.125. - p.1723-1732.

61. Gururajan M., Chui R., Karuppannan A.K. et al. C-jun N-terminal kinase (JNK) is required for stimulation of proliferation of B-lymphoma cells // Blood. -2005. Vol.706 - №4. - P. 7382-7397.

62. Hausfater P., Cacoub P., Rosenthal E. et al. Hepatitis C virus infection and lymphoproliferative diseases in France: a national study. The GERMIVIC Group. // Am. J. Hematol. 2000. - Vol.64. - p. 107-111.

63. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. - p.89-94.

64. Idilman R., Colanntoni A., De Maria N. et al. Lymphoproliferative disorders in chronic hepatitis C // J Viral Hepat. 2004'. - Vol.11(4). - p.302-309.

65. Imai Y., Ohsawa M., Tanaka H. et al. High prevalence of HCV infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma: comparison with birth cohort- and sex-matched blood donors in a Japanese population // Hepatology. Vol.35. - N4. -P.974-976.

66. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. et al. (eds.). Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001.

67. Jemal A. et al. // Cancer J. Clin. 2006. - Vol.56. - p.106-130.

68. Kallel S., Essid M., Boujelbene S. et al. Non Hodgkin's lymphoma^and chronic hepatitis C virus infection: a non-fortuitous association. Two case reports // Tunis Med. 2007. - V.85. - №8. - P.697-701.

69. Karavatthayyil' SJ, Kalkeri G, Liu HJ, et al. Detection of hepatitis C virus RNA sequences in B-cell non-Hodgkin's lymphoma // Am. J Clin. Pathol. 2000. -Vol.113.-P.391-396.

70. Kaya H., Polat M.F., Erdem F. et al. Prevalence of hepatitis C virus and hepatitis G virus in patients with non-Hodgkin's lymphoma // Clin. Lab. Haem. -2002,-Vol.24.-p.107-10.

71. Landau D.A., Saadoun D., Calabrese L.H. et al. The pathophysiology of HCV induced B-cell clonal disorders // Autoimmun. Rev. 2007. - Vol.6. - №8. -P.581-587.

72. Lei K.I., Chow J.H., Johnson P.J. Aggressive primary hepatic lymphoma in Chinese patients. Presentation, pathologic features and outcome. // Cancer. 1995.- Vol.76(8). p.1336-43.

73. Lorez-Jimenez J., Cancelas J., Garsia-Larana J. et al. // Transfusion. 1995.- Vol.35(4). p.313-318.

74. Luppi M., Longo G., Ferrari M. et al. Clinicopathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. // Ann. Oncol. 1998. - Vol.9. - p.495-498.

75. Manas Garcia, Marchan Carranza E. Primary splenic lymphoma and hepatitis B virus // An. Med. Interna. 2007. - Vol.24(8). - p.405-6.

76. Maso L.D., Talamini R., Montella M. et al. Hepatitis B and C viruses and Hodgkin's lymphoma: a case control study from Northern and Southern Italy // Haematologica. 2004. - Vol.89. - N10. - p. 17-26.

77. Maso D.L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: A Meta-analysis of epidemiologic studies. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15(11). - p.2078-85.

78. Mazzaro C., Zagonel V., Monfarardini S. et al. // Brit.J.Haemat. 1996. -Vol.94(3). - p.544-550.

79. Mazzaro C., Tirelli U., Pozzato G. Hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphomas 10 years later. // Digestive and Liver Disease. 2005. - Vol.37 -p.219-226.

80. Meir H., Balawi J., Nayel H. et al. // Med.Pediatr.Oncol. 2001. -Vol.36(4). - p.469-473.

81. Mele A., Pulsoni A., Bianco E. et al. // Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an Italian multicenter case-control study. //Blood. 2003. -Vol.102.-p.996-999.

82. Mizorogi F, Hiramoto J, Nozato A, et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma // Intern Med . 2000. - Vol.39. -P.112-117.

83. Montella M., Crispo A., Frigeri F. et al. HCV and tumors correlated with immune system: a case-control study in an area of hyperendemicity // Leuk. Res. -2001.-Vol.25.-p.775-781.

84. Morton L.M., Engels E.A., Holford T.R. et al. Hepatitis C Virus and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma: A Population-Based Case-Control Study among Connecticut Women // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2004. -Vol.13.-p.425-430.

85. Musolino C., Campo S. et al. Hepatitis C virus Infection in patients with B-cell Non-Hodgkin's Lymphoma // Haematologica. 1996. - Vol.81(2). - p. 162164.

86. Nagao Y., Sata M. Hepatitis C virus and lichen planus // J.Gastroenterol.Hepatol. -2004. Vol.19. -N10. -P. 1101-1113.

87. Nakamura Y., Motokura T., Fujita A. et al. // Cancer. 1996. - Vol.78(l0). -p.2210-2215.

88. Negri E., Little D., Boiocchi M. et al. B-cell non-Hodgkin's lymphoma and hepatitis C virus infection: a systematic review // Int. J. Cancer. 2004. - Vol.111. -p. 1-8.

89. Nieters A., Kallinowski B., Brennan P. et al. Hepatitis C and risk of lymphoma: results of the European multicenter case-control study EPILYMPH // Gastroenterology. 2006. - Vol. 131(6). - p.1879-1886.

90. Okan V., Yilmaz M., Bayram A. et al. Prevalence of hepatitis B and C viruses in patients with lymphoproliferative disorders // Int. J. Hematol. 2008. -Vol.88(4). - p403-408.

91. Pagano J.S., Blaser M., Buendia M.A. et al. Infectious agents and cancer: criteria for a causal relation // Semin.Cancer Biol. 2004. - Vol.14. - N6. - P. 453-471.

92. Park S.C., Jeong S.H., Kim J.S. et al. High prevalence of hepatitis B virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in Korea // J. Med. Virol. 2008. - Vol.80(6). - p.960-966.

93. Perret J.L., Moussavou-Kombila J.B., Delaporte E. et al. Prevalence of hepatitis B and C virus, HTLV-1 and HIV in type B lymphoproliferative syndromes in Gabon // Bull.Soc.Pathol.Exot. 2003. - Vol.96. - N4. - P. 275-278.

94. Quinn E., ChanC., Hadlock K. et al. The B-cell receptor of a hepatitis C virus (HCV)-associated non-Hodgkin lymphoma binds the viral E2 envelope protein, implicating HCV in lymphomagenesis // Blood. 2001. - Vol.98.p.3745-3749.

95. Rabkin C.S., Tess B.H., Christianson R.E. et al. Prospective study of hepatitis C viral infection as a risk factor for subsequent B-cell neoplasia // Blood. 2002. - Vol.99. - p.4240-4242.

96. Ramos-Casals M., la Civita L., de Vita S. et al. Characterization of B cell lymphoma in patients with Sjogren's syndrome and hepatitis C virus infection // Arthritis Rheum.- 2007,- Vol.57.- N1.- P.161-170.

97. Realdon S., Pontisso P., Adami F. et al. High levels of soluble tumor necrosis factor superfamily receptors in patients with hepatitis C virus infection and lymphoproliferative disorders. Int. J. Hepatol. 2001. - Vol.34. - p.723-729.

98. Romero-Gomez M., Garcia-Romero D. Hepatitis C: cryoglobulinemia and non-Hodgkin lymphoma // Rev.Esp.Enferm.Dig. 2008. - Vol.100. - №3. -P.164-170.

99. Sanjose S., Nieters A., Goedert J.J. et al. Role of hepatitis C virus infection in malignant lymphoma in Spain // Int.J.Cancer. 2005. - V. 777. - N 7. - P. 87-85.

100. Sansonno D., Cornacchiulo V., Iacobelli A. et al. // Clin.exp.Rheum. 1996. -Vol.14 (suppl!4). - s.45-50.

101. Satoh T., Yamada T., Nakano S. et al. The relationship between primary splenic malignant lymphoma and chronic liver disease associated with hepatitis C virus infection // Cancer. 1997. - Vol.80(10> - p. 1981-8.

102. Schollkopf C., Smedby K.E., Hjalgrim H. et al. Hepatitis C infection and risk of malignant lymphoma // Int. J. Cancer. 2008. - VoH22(№8). - p.1885-1890.

103. Sohn S.K., Jung J.T., Kim D.H. et al. Prognostic significance of bcl-2, bax, and p53 expression in diffuse large B-cell lymphoma // Am. J. Hematol. 2003. -V. 73.-N2.-P. 707-707.

104. Spinelli J.J., Lai A.S., Krajden M., Andonov A., Gascoyne R.D., Connors J.M., Brooks-Wilson A.R., Gallagher R.P. Hepatitis C virus and risk of non-Hodgkin lymphoma in British Columbia, Canada // Int. J. Cancer. 2008. - V.122.- №3. -P.630-633.

105. Stein H., Warnke R.A., Chan W.C., Jaffe E.S., Chan J.K.C., Gatter K.C., Campo E. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified // WHO Classification of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon.: 4th Edition, 2008.

106. Suarez F., Lortholary O., Hermine O. et al. Infection-associated lymphomas derived from marginal-zone B-cells: a model of antigen-driven lymphoproliferation // Blood. 2006. - Vol.9. - P. 1-37.

107. Sung V.M., Shimodaira S., Doughty A.L. et al. Establishment of B-cell lymphoma cell lines persistently infected with hepatitis C virus in vivo and in vitro: the apoptotic effects of virus infection. // J. Virol. 2003. - Vol.77. -p.2134-2146.

108. Szynglarewicz B., Matkowski R., Smorag Z. et al. Hepatitis C virus infection and locally advanced splenic marginal zone lymphoma // Pathol. Oncol. Res. -2007. Vol.l3(4)-p.382-4.

109. Takai S, Tsurumi H, Ando K et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infection in haematological malignancies and liver injury following chemotherapy //Eur. J. Haematol. -2005. Vol.74, -p.158-165.

110. Takeshita M., Sakai H., Okamura S. et al. Splenic large B-cell lymphoma in patients with hepatitis C virus infection. // Hum. Pathol. 2005. - Vol.36(8).p.878-85.

111. Takeshita M., Sakai H., Okamura S. et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in cases of B-cell lymphoma in Japan // Histopathology. 2006. -Vol.48(2). - p.189-198.

112. Talamini R., Montella M., Crovatto M. et al. Non-Hodgkin's lymphoma and hepatitis C virus: a case-control study from northern and southern Italy // Int.J.Cancer.- 2004.- Vol.110.- N3,- P.380-385.

113. Tomita N., Kodama F., Takabayashi M. et al. Clinical features and outcome in HCV-positive aggressive non-Hodgkin's lymphoma. // Leuk. Lymphoma. -2003. Vol.44. - p. 1159-1164.

114. Turner N.C., Dusheiko G., Jones A. et al. Hepatitis C and B-cell lymphoma // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14(9). p.1341-1345.

115. Vallisa D., Bernuzzi P., Arcaini L. et al. Role of anti-hepatitis C virus treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2005; 23: 468-473.

116. Vento S., Cainelli F., Longhi M. et al. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy: an unresolved issue. Lancet Oncol. 2002. - Vol.3(6). - p.333-40.

117. Viguier M., Rivet J., Agbalika F. et al. B-cell lymphomas involving the skin associated with hepatitis C virus infection // Int. J. Dermatol. 2002. -Vol.41. -p.577-82.

118. Visco C., Arcaini L., Brusamolino E. et al. Distinctive natural history in hepatitis c virus positive diffuse large B-cell lymphoma: analysis of 156 patients from northern Italy. // Annals of Oncology. Vol. 17. - 2006. - p. 1434-1440.

119. Wade J.C. Viral infections in patients with hematological malignancies // Hematology. 2006. - V. 34. - P.l-8.

120. Yang S.H., Kuo S.H. Reactivation of hepatitis B virus during rituximab treatment of a patient with follicular lymphoma. Ann. Hematol. 2007, Oct 12.

121. Yoshiba M., Sekiyama K., Sugata F. et al. // Dig. Dis. Sci. 1992. -Vol.37(8). - p.1253-1259.

122. Zignego A.L., Giannini O., Ferri C. Hepatitis C virus-related lymphoproliferative disorders: An overview. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol.l3(17). -p.2467-2478.

123. Zuckerman E., Zuckerman T., Levine A.M. et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma // Ann. Intern. Med. 1997.1. Vol.127. p.423-428.

124. Zuckerman E., Zuckerman T., Douer D. et al. Liver dysfunction in patients infected with hepatitis C virus undergoing chemotherapy for hematologic malignancies. // Cancer. 1998. - Vol.83. - p.1224-1230.

125. Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D. et al. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection. //Blood 2001; 97: 1555-1559.

126. Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D. et al. Bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection // Br. J.Haematol. -2007. V. 772. - N 2. - P. 364-369.