Клинические, компьютерно-томографические и биохимические предикторы исходов тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Рамазанов, Ганипа Рамазанович

• Рамазанов, Ганипа Рамазанович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рамазанов, Ганипа Рамазанович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте.

1.2. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте

1.3. Внутриартериальная тромболитическая терапия. Механическая тромбоэмболэктомия.

1.4. Геморрагическая трансформация при ишемическом инсульте.

1.5. Ранние компьютерно-томографические признаки ишемического повреждения головного мозга.

1.6. Биохимические предикторы геморрагической трансформации.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Компьютерно-томографическое исследование.

2.4. Ранние компьютерно-томографические признаки ишемического повреждения головного мозга.

2.5. Оценка геморрагической трансформации очага ишемического повреждения головного мозга.

2.6. Количественная оценка компьютерно-томографических изображений.

2.7. Ультразвуковое исследование. Дуплексное сканирование магистральных артерий головы.

2.8. Лабораторные методы исследования.

2.9. Протокол проведения тромболитической терапии.

2.10. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГОГ И ТОМОГРАФИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЙ БОЛЬНЫХ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Клиническая характеристика пациентов контрольной группы.

3.2. Результаты компьютерно-томографического исследования пациентов контрольной группы.

3.3. Клиническая характеристика пациентов основной группы.

3.4. Результаты компьютерно-томографического исследования пациентов контрольной группы.

3.5. Динамика ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга.

Глава 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИСХОДОВ

ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ.

4.1. Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа.

4.2. Лейкоцитарная эластаза.

4.3. Матриксная металлопротеиназа 9.

4.4. Лейкоциты. Полиморфноядерные нейтрофилы.

4.5. Фибриноген.

4.6. Биохимические предикторы осложнений тромболитической терапии и объем инфаркта.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические, компьютерно-томографические и биохимические предикторы исходов тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом»

Медико-социальные аспекты проблемы церебрального инсульта

Острые нарушения мозгового кровообращения являются в настоящее время проблемой огромной медицинской и социальной значимости, вследствие значительной частоты их развития, высокого процента инвалидизации и смертности [1, 8, 16, , 20, 22, 24]. В общей структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы нарушения мозгового кровообращения отличаются наиболее тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями. [3, 10, 119,]. Инсульт занимает одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности [69, 166]. Изучение динамики заболеваемости инсультом за последние десятилетия указывает на существование стойкой тенденции к росту, который составляет 0,5 - 1% в год [9]. В 1975 году показатель заболеваемости ОНМК не превышал 2,0 на 1000 населения. В течение последних 10 лет он существенно увеличился и достиг 2,5 - 3,0 на 1000 населения. Уровень заболеваемости инсультом в Москве за последние 20 лет вырос с 2,2 до 3,5 на 1000 населения [4]. В большинстве стран Европы в 80 годах прошлого столетия показатель заболеваемости инсультом был близок к 2,0 на 1000 населения. Но уже в конце 90-х он обнаруживает отчетливую тенденцию к росту, в том числе и в "благополучных" странах [13, 28]. На этом в целом неблагоприятном фоне, национальные программы по борьбе с инсультом, активно претворявшиеся в жизнь в 60-е - 70-е годы, демонстрировали обнадеживающие результаты. Но уже в следующем десятилетии число инсультов стало увеличиваться и в некоторых странах впервые превысило число инфарктов миокарда [35]. В Финляндии ежегодно инсультом заболевают 0,2% населения [13]. В США в течение последних десятилетий регистрируется более 700 тысяч случаев

ОНМК в год, несмотря на развитую систему здравоохранения, популяризацию здорового образа жизни и широкое применение технологичных методов диагностики и лечения [107, 110].

По данным регистра инсульта в России ежегодно переносят инсульт более 450 тысяч человек, т.е. каждые 1,5 минуты у кого-то из россиян впервые развивается данное заболевание, при этом до 200 тысяч случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, уступая лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к работе [10].

В соответствии с этим, остро встает проблема поиска новых терапевтических стратегий ведения острых нарушений мозгового кровообращения [5, 21].

Большая часть ишемических острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) возникает вследствие окклюзии артерий головного мозга тромбом или эмболом. Лизис тромба или эмбола, явившихся причиной развития ишемического инсульта, восстанавливает приток крови к участку ишемизированной области мозга, которая еще не повреждена необратимо, что предотвращает дальнейшее развитие и распространение инфаркта мозга [11, 15, 51, 89, 95, 100, 136]. В настоящее время системная (внутривенная) тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза), является методом лечения с наибольшим уровнем доказательности при ишемическом инсульте (ИИ). Несмотря на высокую эффективность и безопасность ТЛТ при ИИ, существует риск развития такого грозного осложнения как симптомная геморрагическая трансформация очага ишемического повреждения головного мозга, нередко приводящего к гибели пациента.

Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель работы: изучение прогностического значения клинических симптомов, ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга, а также лабораторных маркеров для оценки эффективности тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом.

Задачи исследования

1. Изучить динамику восстановления нарушенных неврологических функций у больных с ишемическим инсультом на фоне проведения системной тромболитической терапии.

2. Исследовать динамику ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга у больных с инсультом.

3. Определить прогностическое значение ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга при проведении системной тромболитической терапии.

4. Выявить лабораторные предикторы развития геморрагической трансформации очага ишемического поражения головного мозга после системной тромболитической терапии.

Научная новизна

1. Впервые в российской практике подтверждена безопасность и высокая эффективность системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта.

2. Впервые при проведении системной тромболитической терапии оценена динамика восстановления отдельных неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом.

3. Впервые показано, что не только низкие концентрации фибриногена (ниже 100 мг/дл), но и его повышение (более 450 мг/дл) являются предикторами высокого риска развития геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим инсультом на фоне системной тромболитической терапии.

4. Впервые выявлено, что исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии.

5. Впервые установлено, что количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа после развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболитической терапии.

6. Впервые выявлена связь между характером ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга и функциональными исходами заболевания. Установлены прогностически благоприятные и неблагоприятные КТ признаки раннего ишемического повреждения головного мозга в отношении клинического и функционального исхода инсульта, развития геморрагической трансформации на фоне проведения тромболитической терапии.

Практическая значимость работы

1. Доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции.

2. Определены лабораторные предикторы эффективности системной тромболитической терапии: возможной геморрагической трансформации (уровень фибриногена более 450 мг/дл), возможной реокклюзии (уровень концентрации ингибитора активатора плазминогена 1-го типа выше 11,65 нг/мл), общей летальности (количество сегментоядерных нейтрофилов свыше 78%).

3. Определены ранние компьютерно-томографические предикторы эффективности системной тромболитической терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Впервые доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции.

2. Динамика восстановления очаговых неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдается преимущественно за счет восстановления двигательных функций (р=0,02). На фоне системной TJIT медленнее восстанавливаются речевые расстройства (р=0,03), причем регресс афатических нарушений менее интенсивен, чем регресс дизартрии (р=0,04).

3. Уровень концентрации фибриногена свыше 450 мг/дл в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является фактором высокого риска развития геморрагической трансформации при проведении системной тромболитической терапии (чувствительность - 80,68%, специфичность - 69,44%).

4. Исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии (чувствительность - 73,5%, специфичность - 90,0%).

5. Количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболитической терапии (чувствительность - 100,0%, специфичность — 93,75%).

6. Общий балл по шкале ASPECTS<7 перед проведением тромболитической терапии не является предиктором развития симптомной геморрагической трансформации. У 43,8% пациентов на фоне общего балла по ASPECTS<7 наблюдаются благоприятные клинические исходы.

7. Наличие изолированного симптома утраты ребристой структуры островка головного мозга является предиктором благоприятного исхода тромболитической терапии (г=0,49; р=0,001), несмотря на увеличение риска развития на его фоне геморрагической трансформации. Распространенность сдавления корковых борозд, не превышающая 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, является предиктором хороших исходов тромболитической терапии (р=0,001; г=0,4; чувствительность 80,0%, специфичность 70,97%) и значительного улучшения на фоне тромболизиса (р=0,007; г=0,41; чувствительность 70,0%, специфичность 67,74%).

8. Такие ранние КТ признаки ишемического повреждения головного мозга как сдавление корковых борозд, охватывающее более 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра, диффузная гиподенсивность в том числе, утрата контраста конвекситальной коры, утрата ребристой структуры островка, при проведении TJ1T достоверно повышают риск развития ГТ (р<0,03), но не симптомной (р>0,05).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в отечественной центральной печати и 1 — в зарубежной.

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и НИИ инсульта ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета (протокол №3 от 30 ноября 2008 года).

Основные результаты исследования были доложены на научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ, Всероссийском съезде неврологов в Ярославле в 2006 г, II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» 17 сентября 2007 года.

Внедрение результатов исследования

Системная тромболитическая терапия внедрена в практику нейрореанимационных отделений ГКБ №20 и ГКБ №31 г. Москвы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц, 40 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, 2 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит из 211 источников, включая 28 отечественных и 183 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Рамазанов, Ганипа Рамазанович

выводы

1. Системная тромболитическая терапия в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является безопасным и высокоэффективным методом лечения и достоверно увеличивает количество пациентов с хорошими функциональными исходами (по сравнению с пациентами, которым тромболизис не проводился; р=0,0001).

2. Динамика восстановления неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдается преимущественно за счет восстановления двигательных функций. Медленнее всего происходит восстановление речевой функции, при этом регресс афатических нарушений менее интенсивен, чем регресс дизартрии.

3. Уровень концентрации фибриногена выше 450 мг/дл в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является фактором высокого риска развития геморрагической трансформации при проведении системной тромболитической терапии (чувствительность — 80,68%, специфичность — 69,44%).

4. Исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл является предиктором риска развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии (чувствительность — 73,5%, специфичность - 90,0%).

5. Количество сегментоядерных нейтрофилов, превышающее 78% в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта, увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболизиса (чувствительность — 100,0%, специфичность - 93,75%).

6. Общий балл по шкале ASPECTS<7 перед проведением тромболитической терапии не является предиктором развития симптомной геморрагической трансформации. У 43,8% пациентов на фоне общего балла по ASPECTS<7 наблюдаются благоприятные клинические исходы.

7. Наличие изолированного симптома утраты ребристой структуры островка является предиктором благоприятного исхода тромболитической терапии (г=0,49; р=0,001), несмотря на увеличение риска развития на его фоне геморрагической трансформации. Симптом сдавления корковых борозд, охватывающий менее 1/3 бассейна васкуляризации СМА, является предиктором хороших исходов тромболитической терапии (р=0,001; 1=0,4; чувствительность - 80,0%, специфичность — 70,9%) и значительного улучшения на фоне тромболизиса (р=0,007; 1=0,41; чувствительность - 70,0%, специфичность — 67,74%).

8. Такие ранние КТ признаки ишемического повреждения головного мозга как сдавление корковых борозд, охватывающее более 1/3 бассейна васкуляризации СМА, утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра, диффузная гиподенсивность, утрата контраста конвекситальной коры, утрата ребристой структуры островка при проведении ТЛТ достоверно повышают риск развития ГТ, но не ее симптомной формы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется перед проведением системной тромболитической терапии определение биохимических маркеров геморрагической трансформации и реокклюзии, таких как концентрация фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, количество сегментоядерных нейтрофилов, для прогнозирования эффективности системной тромболитической терапии.

2. Целесообразно учитывать у пациентов ранние КТ предикторы возможного развития геморрагической трансформации при планировании системной тромболитической терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рамазанов, Ганипа Рамазанович, 2009 год

1. Боголепов Н.К. Церебральные кризы и инсульт. - М. Медицина, 1980.

2. Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Вавилов С.Б., Левина Г.Я. Компьютерная томография мозга. М. Медицина, 1986. 251 с.

3. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Инсульт, приложение к Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, выпуск №1. 2001.34-41.

4. Виленский Б.С. Инсульт. СПб: Медицинское информационное агентство, 1995. -288 с.

5. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. 288 с.

6. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., Ж. Ван Гейн. Инсульт. Практическое руководство для врачей. Издательство «Политехника». 1998.

7. Губский Л.В., Ерохина Л.Г., Вавилов С.Б. Рентгеновская компьютерная томография в неврологии. -М.: РГМУ, 1994г., с. 72.

8. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина, 2001.328.

9. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (ИНСУЛЬТ приложение к журналу).2003; 9: 3-7.

10. Ю.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Киликовский В.В., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. «Проблема инсульта в Российской Федерации»; Качество жизни, №2 (13), 2006, стр. 10-14.

11. П.Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. Неврология и нейрохирургия. ГЭОТАР-Медиа, 2007. 608 е.: ил.

12. Гусев, Е.И. Современные представления о механизмах повреждающего действия острой церебральной ишемии. Неотложныесостояния в неврологии. Труды всероссийского рабочего совещания неврологов России. Фаворъ, 2002. - 448с.

13. Касте М. Как улучшить качество медицинской помощи больным с инсультом в общенациональном масштабе? Опыт Финляндии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (ИНСУЛЬТ приложение к журналу).2003; 9: 65-68.

14. Никифоров А.С., Гусев Е.И. Общая неврология. ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 720 е.: ил.

15. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации. -М.: Литтера, 2007.-192 с.

16. Скворцова В.И. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте. Методические рекомендации. Москва 2005.

17. Скворцова В.И., Волынский Ю.Д., Шамалов Н.А. «Новые технологии реперфузионной терапии ишемического инсульта». Качество жизни. Медицина. 2 (13)/2006. стр 44-50.

18. Скворцова В.И., Крылов В.В. Геморрагический инсульт. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-160 е.: ил.

19. Стулин И.Д. Диагностика смерти мозга. ГЭОТАР-Медиа, 2006.

20. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта. Журн. Лечение нервных болезней. №1, том 1, 2000. 3-8.

21. Суслина З.И. Ангионеврология. М.: Атмосфера, 2005. 368 е.: ил.

22. Танашян М.М. Реперфузионная терапия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. Атмосфера. Нервные болезни. №1, 2004г.

23. Федин А.И., Румянцева А.И. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М.: Медицинская книга, 2004. -284 е.: ил.

24. Хейсс В.-Д. Исследование пенумбры как основной мишени при терапии ишемического инсульта. Инсульт. Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 9, 2003. 11-14.

25. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 272с.

26. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии: Практическое руководство. 3-е изд., стер. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003.-301 с.

27. Ямагучи Т. Современное состояние проблемы острого ишемического инсульта в Японии: результаты общенационального госпитального исследования 1999-2000//Журнал неврологии и психиатрии им.

28. С.С. Корсакова (ИНСУЛЬТ приложение к журналу).2003;9:С.72-74.

29. Adams Н, Brott Т, Crowell R, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke (AHA Medical/Scientific Statement). Stroke. 1994;25:1901-1914.

30. Alexandrov A, Black S et al; Predictors of Hemorrhagic Transformation Occurring Spontaneously and on Anticoagulants in Patients With Acute Ischemic Stroke, Stroke. 1997;28:1198-1202.

31. Alexandrov AV, Demchuk AM, Felberg RA, Malkoff M, Grotta JC. High rate of complete recanalization and dramatic clinical recovery during tPA infusion when continuously monitored with 2-MHz transcranial Doppler monitoring. Stroke. 2000;31:610-614.

32. Anthony J. Furlan and George Kanoti. When Is Thrombolysis Justified in Patients With Acute Ischemic Stroke?: A Bioethical Perspective. Stroke, Jan 1997; 28:214-218.

33. Antonicelli R, Germano G. What is new about stroke prevention? Ital Heart J. 2003; 4(12):958-64.

34. Assia Jaillard, Catherine Cornu, Anne Durieux, Thierry Moulin, Florent Boutitie, Kennedy R. Lees, and Marc Hommel. Hemorrhagic

35. Transformation in Acute Ischemic Stroke : The MAST-E Study Stroke, Jul 1999; 30: 1326- 1332.

36. Astrup J, Siesjo BK, Symon L: Thresholds in cerebral ischemia: The ischemic penumbra. Stroke 1981;12:723-725.

37. Barber A. Philip, Demchuk M. Andrew, Hudon E. Mark et al. Hyperdense Sylvian Fissure MCA «Dot» Sign A CT Marker of Acute Ischemia. Stroke. 2001;32:84-88.

38. Bastianello S., Pierallini A., Colonnese C., Brughitta G., Angelony U., Antonelly M: Hyperdense middle cerebral artery CT sign/ Neuroradiology 1991;33:207-211.

39. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et. al. Hemorrhagic Transformation of Ischemic Brain Tissue: Asymptomatic or Symptomatic?. Stroke 2001; 32:1330-1335.

40. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, Schabitz W-R, Bozzao L, Bluhmki E, Hacke W, von Kummer R. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic? Stroke. 2001;32:1330.

41. Berlis A, Lutsep H, Barnwell S, Norbash A, Wechsler L, Jungreis, Woolfenden A, G Redekop, Hartman M, Schumacher M. Mechanicalthrombolysis in acute ischemic stroke with endovascular photoacoustic recanalization. Stroke 2004; 35:5:1112-1116.

42. Bernard Infeld, Stephen M. Davis, Geoffrey A. Donnan, Meir Lichtenstein, Alison E. Baird, David Binns, Peter J. Mitchell, and John L. Hopper. Streptokinase Increases Luxury Perfusion After Stroke. Stroke, Sep 1996; 27: 1524- 1529.

43. Bonita R, Beaglehole R. Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after Stroke. Stroke.1988. Dec. 19 (12):1497-1500.

44. Brott T. Thrombolysis for stroke. Arch Neurol, Dec 1996; 53: 1305 -1306.

45. Brott T.G., Adams H.P. Jr, Olinger C.P., Marler J.R., Barsan W.G., Biller J., Spilker J. Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke. 1998;20:964-970.

46. Butcher K. S., Parsons M., MacGregor L., Barber P. A., Chalk J., Bladin C., Levi C., Kimber Т., Schultz D., Fink J., Tress В., Donnan G., Davis S. for the EPITHET Investigators Refining the Perfusion-Diffusion Mismatch Hypothesis Stroke, May 2005.

47. Carlos A. Molina, MD, PhD; Juan F. Arenillas, MD; Marc Ribo, MD; Marta Rubiera, MD; Jose Alvarez-Sabin, MD, PhD. Stroke. 2004;35:486-490

48. Carrozzella J, Spilker J, Broderick J. Combined intravenous and intraarterial recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. Stroke. 2000;31:2552-2557.

49. Caspar Brekenfeld, Gerhard Schroth, Marwan EI-Koussy, Krassen Nedeltchev et al. Mechanical Thromboembolectomy for Acute Ischemic Stroke. Comparison of the CATCH Thromboectomy Device and the Merci Retriever In Vivo. Stroke. 2008;39:1213-1219.

50. Chimowitz M, Arbor A, Pessin M, Furlan A, Wolpert S, del Zoppo G (1994). The effect of source of cerebral embolus on susceptibility to thrombolysis. Neurology 44 (Suppl. 2): A356 (abstract).

51. Combined Intravenous and Intra-arterial Recanalization for Acute Ischemic Stroke: The Interventional Management of Stroke Study. The IMS Study Investigators. Stroke. 2004;35:904-912.

52. Cormack A.M. Early two-dimensional reconstruction and recent topics stemming from it // Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1971—1980. — World Scientific Publishing Co., 1992. — p. 551—563.

53. Cristina Motto, Alfonso Ciccone, Elisabetta Aritzu, Edoardo Boccardi, Carlo De Grandi, Alessandra Piana, and Livia Candelise. Hemorrhage After an Acute Ischemic Stroke. Stroke, Apr 1999; 30: 761 764.

54. Culebras A, Kase CS, Masdeu JC. Practice guidelines for the use of imaging in transient ischemic attacks and acute stroke: a report of the Stroke Council. American Heart Association. Stroke 1997:28:1480-1497.

55. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская JI.B. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002.-120 с.

56. Damasio Н, 1983. A computed tomographic guide to the identification of cerebral vascular territories. Arch Neurol 40: 138-42). (Savoiardo M, 1986. CT scanning. In: Barnett HJM, Mohr JP, Stein BMN, Yatsu FM, eds.

57. Stroke: Patophysiology. Diagnosis and managemen. New York: Churchill Livingstone, 189-219.

58. Demchuk A M, Hill M D,Barber P, Silver B, Suresh C. Patel, Steven R. Levine for the NINDS rtPA Stroke Study Group, NIH. Importance of Early Ischemic Computed Tomography Changes Using ASPECTS in NINDS rtPA Stroke Study.Stroke, Oct 2005; 36: 2110-2115.

59. Demchuk A, Morgenstern A et al; Serum Glucose Level and Diabetes Predict Tissue Plasminogen Activator—Related Intracerebral Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke, Stroke. 1999;30:34-39.

60. Devin L. Brown, MD; Karen C. Johnston, MD, MSc; Douglas P. Wagner, PhD; E. Clarke Haley, Jr, MD. Predicting Major Neurological Improvement With Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment of Stroke. Stroke. 2004;35:147-150.

61. Donnan G, Tress B, Bladin P (1982). A prospective study of lacunar infarction using computerized tomography. Neurology 32: 49-56).

62. Bamford J (1992). Clinitial examination in diagnosis and subclassification of stroke. Lancet 339: 400-2.

63. Dubey N, Bakshi R, Wasay M, Dmochowski J: Early computed tomography hypodensity predicts hemorrhage after intravenous tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke. J Neuroimaging 2001;11:184-188.

64. Freitas G R, Carruzzo A et al; Massive haemorrhagic transformation in cardioembolic stroke: the role of arterial wall trauma and dissection, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:672-674.

65. Graeber MC, Jordan E, Mishra SK, Nadeau SE. Watershead infarction in computed tomographic scan: an unreliable sign of hemodynamic stroke. Arch Neurol. 1992; 49:311-313.

66. Grotta JC, Welch KMA, Fagan SC, Lu M, Frankel MR, Brott T, Levine SR, Lyden PD. Clinical deterioration following improvement in the N1NDS rt-PA Stroke Trial. Stroke. 2001;32:661-668.

67. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischemic Attack 2008. Cerebrovascular Disease 2008;25:457-507.

68. Hachinski V., Michael D. Hill. Stroke treatment: time is brain. The Lancet Vol. 352, October 1998, Pages S10-S14.

69. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with Alteplase 3 nj 4,5 hours after Acute Ischemic Stroke. The New England Journal of Medicine. September 25, 2008.

70. Hacke W, MD; Albers G, MD; Yasir Al-Rawi, MD et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). A Phase II MRI -Based 9-Hour Window Acute Stroke Thrombolysis Trial With Intravenous Desmoteplase. Stroke. 2005;36:66-73.

71. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E., Brozman M. et al. for the ECASS Investigators. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke. The New England Journal of Medicine. September 25, 2008. Vol 359, No 13.

72. Harold P. Adams Jr. Treating Ischemic Stroke as an Emergency. Arch Neurol, Apr 1998; 55: 457 461.

73. Heidi C. Roberts, William P. Dillon, Anthony J. Furlan, Lawrence R. Wechsler, Howard A. Rowley, Nancy J. Fischbein, Randall T. Higashida, Carlos Kase, Gregory A. Schulz, Ying Lu, Carolyn M. Firszt, and Allan J. Fox

74. Henkes H, Reinartz J, Lowens S, Miloslavski E, Roth C, Reith W, Kuhne D. A device for fast mechanical clot retrieval from intracranial arteries (Phenox clot retriever). Neurocrit Care. 2006;5(2): 134-40.

75. Hinchey Judith A.; Benesch C. Thrombolytic Therapy in Patients With Acute Ischemic Stroke. Arch Neurol, Oct 2000; 57: 1430 1436.

76. Hornig CR, Bauer T, Simon C, Trittmacher, S and Dorndorf W. Hemorrhagic transformation in cardioembolic cerebral infarction. Stroke, Mar 1993;24:465-468.

77. Hornig CR, Busse O, Buettner T, Dorndorf, Agnoli W A, and Akengin Z. CT contrast enhancement on brain scans and blood-CSF barrier disturbances in cerebral ischemic infarction. Stroke, Mar 1985; 16: 268 -273.

78. Horowitz SH, Zito JL, Donnarumma R, Patel M, and Alvir J. Computed tomographic-angiographic findings within the first five hours of cerebral infarction.Stroke, Oct 1991; 22: 1245 1253.

79. Hossmann KA: Neuronal survival and revial during and after cerebral ischemia. Am JEmergMed 1983;1:191-197.

80. Hossmann KA: Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia. Ann Neurol 1994;36:557-565.

81. Hounsfield G.N. Computed Medical Imaging // Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1971—1980. — World Scientific Publishing Co., 1992. — p. 568—586.

82. Howard G., Howard V.J. Stroke incidence, mortality, and prevalence/The prevention of stroke/edited by Philip B. Gorelick and Milton Alter . The Parthenon Publishing Group, 2002; 1:1-10.

83. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Study Group. Stroke 1997; 28:2109-2118.

84. Jaillaed A, Cornu C, Durieux A, Moulin T, Boutitie F, Lees KR, Hommel M: Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke : the MAST-E study. MAST-E Group. Stroke 1999; 30:1326-1332.

85. James P. Stansbury, Huanguang Jia, Linda S. Williams, W. Bruce Vogel, and Pamela W. Duncan.Ethnic Disparities in Stroke: Epidemiology, Acute Care, and Postacute Outcomes. Stroke, Feb 2005; 36: 374 386.

86. Jan Gralla; Gerhard Schroth, Luca Remonda et al. Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke. Thrombus Device Interaction, Efficiency, and Complication In Vivo. Stroke 2006; 37:3019-3024.

87. Ji Hoe Heo, Seo Hyun Kim, Kyung Yul Lee, Eun Нее Kim, Chong Kyu Chu, Jeong Mo Nam. Increased In Plasma Matrix Metalloproteinase-9 in Acute Stroke Patients With Trombolysis Failure. Stroke. 2003;34:e48-e50.

88. Katie D. V., Fernando Santiago, Weili Lin, Chung Y. Hsu, Yueh Lee, and Jin-Moo Lee. MR Imaging Enhancement Patterns as Predictors Of Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 24:674-679, April 2003.

89. Kaufmann AM, Firlik A.D., Fukui M.B, Lawrence R. Wechsler, Charles A. Jungries, and Howard Yonas. Ischemic Core and Penumbra in Human Stroke.Stroke, Jan 1999; 30: 93 99.

90. Kent DM, Hinchey J, Price LL, Levine SR, Selker HP. In acute ischemic stroke, are asymptomatic intracranial hemorrhages clinically innocuous? Stroke. 2004;35:1141-1146.

91. Keris V, Rudnicka S, Vorona V, Enina G et al. Combined Intraarterial/Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 22:352-358, February 2001.

92. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, Bernhard N, Heuschmann P. Epidemiology of Ischemic Stroke Subtypes According to TOAS Criteria. Population-Based Study. Stroke. Dec 2001;32:2735-2740.)

93. Kyung Yul Lee, Dong Ik Kim, Seo Hyun Kim, Seung Ik Lee. Sequental Combination of Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator and Intra-Arterial Urokinase in Acute Ischemic Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 25:1470-14-75, October 2004.

94. Launes J, Ketonen L: Dense middle cerebral artery sign: An indicator of poor outcome in middle cerebral artery area infarction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1550-1552.

95. Leys D, Pruvo JP, Godefroy O, Rondepierre P, and Leclerc X. Prevalence and significance of hyperdense middle cerebral artery in acute stroke. Stroke, Mar 1992; 23: 317 324.

96. Lodder J, Krijne-Kubat B, and Broekman J. Cerebral hemorrhagic infarction at autopsy: cardiac embolic cause and the relationship to the cause of death. Stroke, Jul 1986; 17: 626 629.

97. Lutsep H, Clark W, Nesbit G et al. Intraarterial Suction Thromboectomy in Acute Stroke. Am J Neuroradiol 2002; 23:783-786.

98. Maarten G. Lansberg, Gregory W. Albers, Christine A.C. Wijman. Symptomatic Intracerebral Hemorrhage following Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke: A Review of the Risk Factors. Cerebrovasc Dis 2007;24:1-10.

99. Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment. A Multicenter Transcranial Doppler Study. Stroke. 2007;38:69-74.

100. Mahouney FI, Barthel D. Functional evaluation: the Barthel Index. Maryland State Medical Journal. 1965; 14:56-61.

101. Manelfe C, Larrue V, von Kummer R, Bozzao L, Ringleb P, Bastianello S, Iweins F, Lesaffre E: Asociation of hyperdense middle cerebral artery sign with clinical outcome in patients with tissue plasminogen activator. Stroke 1999;30:769-772.

102. Marler JR, Tilley ВС, Lu M, et al. Early stroke treatment associated with better outcome: the NINDS rt-PA stroke study. Neurology. 2000;55:1649-1655.

103. Martin G., Jobs R, Susanne Schmulling et al. Early Intravenous Thrombolysis With recombinant Tissue-type Plasminogen Activator in Vertebrobasilar Ischemic Stroke. Arch Neurol. 1998;55:466-469.

104. Max Wintermark, Gregory W. Albers, Andrei V. Alexandrov, Jeffry R. Alger, Roland Bammer, Jean-Claude Baron, Stephen Davis, Bart M. Demaerschalk et al. Acute Stroke Imaging Research Roadmap.Stroke, May 2008; 39: 1621 -1628.

105. Min Lou, The 2nd Affiliated Hosp of Zhejiang Univ, Hangzhou, China; Magdy H Selim; Beth Israel Deaconess Med Cntr, Boston, MA. Does Stroke Patien Weight Influence The Response To Intravenous t-PA? Stroke Vol 39, No 2, Feb 2008.

106. Mori E, Yoneda Y, Tabuchi M, Yoshida T, Ohkawa S, Ohsumi Y, Kitano K, Tsutsumi A, Yamadori A. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology. 1992; 42:976-982.

107. Moulin T, Cattin F, Crepin-Leblond T, Tatu L, Chavot D, Piotin M, Viel JF, Rumbach L, Bonneville JF: Early CT sign inacute middle cerebral artery infarction: Predictive value for subsequent infarct location and outcome. Neurology 1996; 47:366-375.

108. Multicentre Acute Stroke Trial Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both intreatment of acute ischaemic stroke. Lancet. 346:1509-14. December 9, 1995.

109. Myron D. Ginsberg. Adventures in the Pathophysiology of Brain Ischemia: Penumbra, Gene Expression, Neuroprotection: The 2002 Thomas Willis Lecture.Stroke, Jan 2003; 34: 214 223.

110. New PFJ, Aronow S. Attenuation measurements of whole blood and blood fraction in computed tomography. Radiology 1976; 121:635-640.

111. Nighoghossian N., Hermier M., Adeleine P. Old Microbleeds Are a Potential Risk Factor for Cerebral Bleeding After Ischemic Stroke: A Gradient-Echo T2-Weighted Brain MRI Study. Stroke 2002;33;735-742.

112. NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue Plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587.

113. NINDS t-PA Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke: subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke. 1997;28:2119-2125.

114. Okada Y, Yamaguchi T, Minematsu K, Miyashita T, Sawada T, Sadoshima S, Fujishima M, and Omae T. Hemorrhagic transformation in cerebral embolism. Stroke, May 1989; 20: 598 603.

115. OzcanO, Andrew L, Miguel В, Hachinski V, and D Pelz. Hyperdense Internal Carotid Artery Sign. A CT Sign of Acute Ischemia. Stroke, May 2008;39:2011-2016.

116. Patel SC, Levine SR, Tilley ВС, Grotta JC, Lu M, Frankel M, Haley EC Jr, Brott TG, Broderick JP, Horowitz S, Lyden PD, Lewandowski CA, Marler JR, Welch KM: National institute of Neurological Disorders and

117. Stroke rt-PA Stroke Study Group. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001;286:2830-2838.

118. Pessin M, del Zoppo GJ, Estol C. Thtombolytic agents in the treatment of stroke. Clin Neuropharmacol. 1990; 13;271-289.

119. Pfleger MJ, Hardee EP, Contant CFJr, Hayman LA (1994). Sensivity and specificity of fluid-blood levels for coagulopaty in the acute intracerebral hematomas. An J Neuroradiol 15; 217-23.

120. Pooja Khatri, Lawrence R. Wechsler, and Joseph P. Broderick Intracranial Hemorrhage Associated With Revascularization Therapies. Stroke, Feb 2007; 38: 431 440.)

121. Rejane C. Lisboa, Borko D. Jovanovic, and Mark J. Alberts Analysis of the Safety and Efficacy of Intra-Arterial Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke Stroke, Dec 2002; 33: 2866 2871.

122. Ribo M., Joan M., Carlos A. Molina, Juan F. Arenillas. Admission Fibrinolytic Profile Is Associated With Symptomatic Hemorrhagic Transformation in Stroke Patients Treated With Tissue Plasminogen Activator. Stroke. 2004;35:2123-2127.

123. Ringleb P.A., Schellinger P.D., Schranz C., Hacke W. Thrombolytic Therapy Within 3 to 6 Hours After Onset of Ischemic Stroke. Stroke 2002;33:1437-1441.

124. Rosel A., Arantxa O., Jose A., Israel F., Marc R., Carlos A. Molina. Increased Brain Expression of Matrix Metalloproteinase-9 After Ischemic and Hemorrhagic Human Stroke. Stroke. 2006; 37:1399-1406.

125. Rubiera M., Alvarez-Sabin J., Ribo M., Montaner J. Predictors od Early Arterial Reocclusion After Tissue Plasminogen Activator-Induced Recanalization in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2005;36:1452-1456.

126. Sarti С, Rastenyte D, Cepaitis Z, Tuomilehto J. International trends in mortality from stroke, 1968 to 1994. Stroke 2000; 31:1588-601.

127. Sean I. Savitz, Robert Lew, Erich Bluhmki, Werner Hacke, and Marc Fisher.Shift Analysis Versus Dichotomization of the Modified Rankin Scale Outcome Scores in the NINDS and ECASS-II Trials.Stroke, Dec 2007; 38: 3205-3212.

128. Stefan Straub, MD; Ulrich Junghans, MD; Mario Siebler, MD. Systemic Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator and Tirofiban in Acute Middle Cerebral Artery Occlusion. Stroke. 2004;35:705-709.

129. Suarez JI, Zaidat OO, Sunshine JL, Tarr R, Selman WR, Landis DM. Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic agents for the treatment of patients with acute ischemic strokes. Neurosurgery. 2002;50:251-260.

130. The ATLANTIS, ECASS, AND NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004; 363: 768-774.

131. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127-2135.

132. The Lancet Neurology, Volume 8, Issue 2:141-150, February 2009

133. The National Institute of neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Intracerebral Hemorrhage after Intravenous t-PA for Ischemic Stroke. Stroke. 1997;28:2109-2118.

134. The NINDS rt-PA Stroke Study Group. Effect of rt-PA on ischemic lesion size by computed tomography. Stroke. 2000;31:2912-2919.

135. The Thrombolysis in Myocardial Infarction trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med 1985;312:932-936.

136. Group. Leukoaraiosis Is a Risk Factor for Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Thrombolysis for Acute Stroke. Stroke. 2006;37:2463-2466.

137. Tomsick T, Brott T, Barsan W, Broderick J, Haley C, Spilker J: Thrombus localization with emergency cerebral CT. AJNR Am Neuroradiol 1992;13:257-263.

138. Tomsick T, Brott T, Barsan W, Broderick J, Haley EC, Spilker J, Khoury J: Prognostic value of the hyperdense middle cerebral arteiy sign and stroke scale score before ultraearly thrombolytic therapy. AJNR Am J Neuroradiol 1996;17:79-85.

139. Trourillas P, von Kummer R. Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke. Stroke. 2006;37:556-561.

140. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. 2008. Stroke. 2008;39:1647-1652.

141. Von Kummer R, Holle R, Gizyska U, Hofmann E, Jansen O, Petersen D, Schumacher M, Sartor K: Interobserver agreement in assessing early CT signs of middle cerebral artery infarction. AJNR AM J Neuroradiol 1996;17:1743-1748.

142. Von Kummer R, Meyding-Lamade U, Forsting M, Rosin L, Rieke K, Hacke W, Sartor K: Sensitivity and prognostic value of early CT in occlusion of middle cerebral artery trunk. AJNR Am J Neuroradiol 1994;15:9-15.

143. Von Kummer R. Brain hemorrhage after thrombolysis: good or bad? Stroke. 2002;33:1446-1447.

144. Von Kummer R. Early Major Ischemic Changes on Computed Tomography Should Preclude Use of Tissue Plasminogen Activator. Stroke, Mar 2003; 34: 820-821.

145. Wade S. Smith; Gene Sung; Jeffrey Saver et al. Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke. Final Result of the Multi MERCI Trial. Stroke. 2008;39:1205-1212.

146. Warach S and Jean-Claude B. Neuroimaging. Stroke, Feb 2004; 35: 351 -353.

147. Warach S, Lautour LL. Evidence of reperfusion injury, exacerbated by thrombolytic therapy, in human focal brain ischemia using a novel imaging marker of early blood-brain barrier disruption. Stroke. 2004;35(suppl 1):2659-2661. Epub 2004 Oct 7.

148. Warach S. Stroke Neuroimaging. Stroke, Feb 2003; 34: 345 347.

149. Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.

150. Wijdicks EF, Nichols DA, Thielen KR, et al. Intra-arterial thrombolysis in acute basilar artery thromboembolism: the initial Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 1997;72;1005-1013.

151. Wolf-Dieter Heiss, Jan Sobesky, and Volker Hesselmann Identifying Thresholds for Penumbra and Irreversible Tissue Damage. Stroke, Nov 2004;35:2671 -2674.

152. Wolf-Dieter Heiss. Best Measure of Ischemic Penumbra: Positron Emission Tomography. Stroke, Oct 2003; 34: 2534 2535.

153. Yamaguchi T, Hayakawa T, Kiuchi H, for the Japanese Thrombolysis Study Group. Intravenous tissue plasminogen activator ameliorates theoutcome of hyperacute embolic stroke. Cerebrovascular Dis. 1993:3:269272.

154. Yasaka M, Chambers BR, Davis SM, Donnan GA. Streptokinase in acute stroke: effect on reperfusion and recanalization. Australian Streptokinase Trial Study Group. Neurology. 1998 Mar;50(3):626-32.

155. Yolanda B, Joan M.-F., Dolores Cocho et al. Influence of Antiplatelet Pre-Treatment on the Risk of Symptomatic Intracranial Haemorrhage after Intravenous Thrombolysis. Cerebrovascular Disease. 2008;26:126-133.

156. Young H. Sohn, Hwa Y. Cheon, Pyoung Jeon, Suk Y Kang. Clinical Implification of Cerebral Artery Calcification on Brain CT. Cerebrovascular Dis 2004;18:332-337)

157. Zorzon M, Mase G, Pozzi-Mucelli F, Biasutti E, Antonutti L, IonaL, Cazzato G: Increased density in the middle cerebral artery by nonenhanced computed tomography: Prognostic value in acute cerebral infarction. Eur Neurol 1993;33:256-259.